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全球癌症治療大突破 免疫療法

台灣大學 台成幹細胞治療中心

台大醫院 內科部血液科

林建廷

Oct 1, 2016

台灣癌症趨勢: - 年紀越大，發生率越高 - 現代比以前的年代，逐漸攀高 - 男性比女性，發生率高

男性 女性

年齡 年齡

摘自台灣癌症登記中心

發 生 率

發 生 率

2012年國人十大癌症排行

1900

1950

2000 2010

2015

手術

電療

化療

小分子標靶 (如:基利克)

單株抗體 (如: 莫須瘤)

免疫檢查點抑制劑

(如:益伏)

異體移植 細胞治療

(如:Sipuleucel-T)

癌症治療重要里程碑

CART細胞治療

癌症，跟羅馬一樣，不是一天造成的

時間

體內第一顆 癌細胞

一段時間後，腫瘤也呈現多樣性，單一治療不一定可以消滅全部癌細胞。 因此，併用多種治療、或多種藥物是當今主流想法。

癌症治療

手術& 電療

化療

小分子標把

單株 抗體

免疫 檢查點 抑制劑

細胞 治療

癌症 疫苗

癌症

癌細胞

T細胞、 免疫細胞

DC樹突細胞

對抗

談免疫治療前，先想一想…

癌症

因為免疫力低下?

補強自身免疫力

談免疫治療前，先想一想…

癌細胞

T細胞、 免疫細胞

DC樹突細胞

對抗

癌症

免疫力正常、但癌細胞逃脫免疫系統監控?

因為免疫力低下?

補強自身免疫力

重新教育免疫系統認識癌細胞

談免疫治療前，先想一想…

癌細胞

T細胞、 免疫細胞

DC樹突細胞

對抗

癌症治療

手術& 電療

化療

小分子標把

單株 抗體

免疫 檢查點 抑制劑

細胞 治療

癌症 疫苗

免疫療法 分類

代表藥物 美國 現況

台灣 現況

單株抗體 莫須瘤 (Mabthera) 賀癌平 (Herceptin) 爾必得舒 (Erbitux) Blincyto

O O O O

O O O X

免疫檢查點 抑制劑

益伏 (Yervoy) 吉舒達 (Keytruda) 保疾伏 (Opdivo)

O O O

O O O

細胞治療 自然殺手細胞(NK) CIK細胞 CART細胞

O O 實驗中

X X X

癌症疫苗 Provenge O X

人體的免疫系統 1.殺死入侵的細菌、病毒 2.殺死癌細胞

免疫系統會殺死入侵的細菌、病毒

免疫系統會殺死入侵的細菌、病毒

免疫系統還會殺死癌細胞，這就是免疫治療

免疫系統還會殺死癌細胞，這就是免疫治療

DC樹突細胞 (T細胞的教練)

癌細胞

毒殺T細胞 T細胞 NK自然 殺手細胞

B細胞

腫瘤特異抗原

PD-L1

MHC+腫瘤特異抗原

免疫系統的調控

• T細胞攻擊時，須藉助MHC幫忙才認得癌細胞 • 癌細胞通常減少MHC表達，逃避T細胞追殺 • 癌細胞可能表達PD-L1，阻止T細胞追殺

淋巴結等 免疫器官

免疫治療(1): 癌症疫苗

18

如:WT1疫苗 或 OBI-822

樹突細胞 T細胞

受教育 活化T細胞

癌細胞

癌細胞

X

提供病人『腫瘤細胞抗原』，經由樹突細胞(DC)教育T細胞認識癌細胞，活化病人本身的免疫系統。

癌症疫苗，目前最成功的，不是消滅已經發生的癌症。 而是利用: - HPV疫苗(人類乳突病毒疫苗)，減少/預防子宮頸癌。 - B肝疫苗，減少肝癌

免疫治療(2):單株抗體

20

以四大機轉殺死癌細胞。

需要NK自然殺手細胞參與毒殺癌細胞。

需要補體在細胞上打洞。

直接讓癌細胞產生自殺的訊號。

需要巨噬細胞吞掉癌細胞。

4

對彌漫型大B細胞淋巴癌(DLBCL)而言，傳統化療組合，可以有約59%無事件/惡化存活率

Mint Trial (18—60 year old DLBCL, first line)

化療

化療+單株抗體標靶

對彌漫型大B細胞淋巴癌(DLBCL)而言，莫須瘤(Mabthera)加到傳統化療組合裡，可以多增加20%無事件/惡化存活率，達到79%。

Mint Trial (18—60 year old DLBCL, first line)

對癌症治療而言，這是顯著的進展。

化療

化療+單株抗體標靶

91歲的美國前總統卡特，2015年8月發現黑色素細胞癌轉移到腦部。 他接受放射線治療和免疫檢查點抑制劑，以對抗癌細胞。卡特宣布：「我這禮拜回診，他們找不到任何癌細胞，這是好消息。」。 卡特說，雖然癌細胞已消失，他還是會繼續接受免疫療法。

免疫細胞 (殺手T細胞)

癌細胞

癌細胞逃脫免疫細胞監視，產生免疫耐受性，治療無效。

阻斷PD-1、PD-L1、或CTLA-4，也就是拔掉剎車(未涉及基因改造)，恢復免疫細胞功能，攻擊癌細胞，治療有效。

CTLA-4 B7

免疫治療(3):免疫檢查點抑制劑

26

復發之非小細胞肺癌 (麟狀細胞癌) 免疫檢查點抑制劑 vs 化療

新診斷之黑色素細胞癌 免疫檢查點抑制劑:併用vs 單用

免疫檢查點抑制劑

化療

併用

單用 存活曲線平台~20% 存活曲線平台~20%

存活曲線平台~50%

月

無 惡 化 存 活 率

月

細胞治療

未改造

NK 自然殺手細胞

DC 樹突細胞

T細胞

(含CIK)

基因改造

CART

TCRT

• 細胞治療類型多樣，安全性、療效、費用差異極大。

• 在美國，CART、TCRT尚未獲得FDA批准。

• 國內目前沒有任何CART、TCRT的臨床試驗。

治療安全性高、療效較低。

醫院須設有GTP實驗室才能進行細胞治療。

治療危險性較高、療效較好。

免疫治療(4):未基改細胞治療

28

治療型蓮見疫苗

提供未改裝的免疫細胞(T細胞、NK自然殺手細胞、或DC樹突細胞)來殺死癌細胞

刺激

免疫細胞的質與量，孰輕孰重?

?

免疫細胞的質與量，孰輕孰重?質

艾蜜莉(Emily Whitehead)的故事

31

嵌合抗原受體 (Chimeric antigen receptor)

抗體 (來自B細胞)

T細胞受體

完全是無中生有，自然界不存在的結構

嵌合抗原受體 (Chimeric antigen receptor)

抽血取出體內的T細胞

將T細胞武裝特別設計能辨認癌細胞的蛋白質— 稱為CART

在體外將CART培養、增加數量。 回輸病人體內

CART是活的細胞，不但在體外可以擴增， 在體內也可以擴增，甚至達1000倍。 CART一旦認出癌細胞，就會發動攻擊，消滅癌細胞。 但是萬一誤傷正常細胞，後果也很嚴重。

實務上，這個改造過程更為複雜，是透過類似HIV病毒(Lentivector、慢病毒) 將改裝基因帶入免疫細胞中，概念上就像基改T細胞。

T細胞被改造為CART，擁有神奇的力量。 病人不會因此得到HIV感染。

T細胞

免疫治療(5):基改T細胞 CART

39

復發與難治型 B細胞 急性淋巴性白血病

提供改裝過的免疫細胞(CART)來殺死癌細胞。

存活曲線平台~78%

月

整體存活率

免疫治療(6):基改T細胞 TCRT

40

挑病人(須有特定HLA) 挑癌細胞種類 挑癌細胞特定抗原 已知對多發性骨髓瘤、子宮頸癌、食道癌、泌尿道癌患者可能有效

提供改裝過的免疫細胞(TCRT)來殺死癌細胞。

癌細胞

CART

TCRT

免疫治療(7):特殊設計單株抗體 BiTE

41

存活曲線平台~70%

復發與難治型 B細胞急性淋巴性白血病

X

高凌風

•白血球過高(12萬)、貧血，友人力勸放棄治療，選擇另類治療，喝抗癌飲品。

• 2012-11 診斷: 急性骨髓性白血病。接受化療。

• 2013-12 赴深圳進行『免疫細胞療法』，移植女兒的免疫細胞，花費500萬台幣。

• 2014-2 病逝

42

魏則西

• 2014-4 診斷:滑液膜肉瘤。 手術、化療、電療。

• 2015-9 自體『 DC樹突細胞、CIK(細胞激素誘發殺手細胞)免疫療法』*4次

• 2015-11 肺轉移

• 2016-4 病逝

現階段免疫治療不是人人有效

併用免疫治療可以幫助更多人

2016-3新聞

2015-12新聞

分子標記 預後因子 預測藥物敏感性

預測免疫治療有效

免疫治療可能會走向個人化醫療

結論: 免疫療法

•已展現強大的治療潛力…

•未來看好，但現在不是萬靈丹

•不是每種癌症都適用

•區分:呼嚨提升免疫力?吹噓神奇自癒力?療效?

•不要病急亂投醫

•接受治療前多徵詢意見