胃がんの予防と治療：最近の進歩と展望神奈川県立がんセンタ 消化器外科 円谷 彰神奈川県立がんセンター 消化器外科 円谷 彰

疫学・自然史疫学・自然史

予防・検診予防・検診

治療治療 全般全般

がんの自然史と介入効果1012

細胞数

10

1010診断

症状108

106

症状

106

104

遺伝子変異

100

遺伝子変異vs. 修復網

癌化

10

0対策型／任意 0

１次予防 ２次予防(検診） 根治的治療 緩和的治療

対策型／任意

１０年以上 年単位 ⇒ 月単位

がんの性格に関する考えの変化ハルステッド派 フィッシャー派ハルステッド派 フィッシャー派

がんの進展 規則的 不規則

リンパ節転移 がんの広がり がんと人の関係リンパ節転移 がんの広がり がんと人の関係

局所リンパ節 バリアー バリアーとならず

血行性転移 非重要 重要血行性転移 非重要 重要

手術可能乳癌 局所病 全身病

局所治療と生存 最も生存を左右 あまり関係ない局所治療と生存 最も生存を左右 あまり関係ない

化学療法全身

手術の意義

胃がんでは”局所コントロール”

化学療法身

もかなり大事！手術

内視鏡治療放射線療法

局所 内視鏡治療

根治 緩和

世界の重荷： がん2008年

新規患者(万人/年) 死亡(万人/年)

胃 99 74大腸 124 61大腸 124 61肺 161 138計 1266 756計 1266 756

毎年1300万人が癌になり 760万人が癌死している 毎年1300万人が癌になり、760万人が癌死している 予防可能ながんの要因： 喫煙が癌死亡の1/5以上に関与 感染症関連の癌は全体の約18%を占める 感染症関連の癌は全体の約18%を占める

① ヒトパピローマウイルス：子宮頚癌等の原因、癌全体の6.1%② ヘリコバクターピロリ菌：胃癌の原因として癌全体の5 4%

GLOBOCAN 2008

② ヘリコバクタ ピロリ菌：胃癌の原因として癌全体の5.4%

がん・自殺 国際比較標準人口構成で調整 (10万人当たり） がん死亡の実数は高齢化により増加標準人口構成で調整 (10万人当たり）： がん死亡の実数は高齢化により増加

OECD Health Data 2009, 2010

年齢調整罹患率: 人口の構成が基準（ 標準 ）人口と同じ、と仮定して算出

粗死亡率⇒ ほとんどのがんで上昇； 胃がん、子宮がんで横ばい

胃がんの年齢別死亡率・数

消化管がん 病因・リスク因子 比較

食道癌 胃癌 大腸癌

喫煙、飲酒 ピロリ菌（非噴門部） 家族歴・大腸腺腫症喫煙、飲酒

熱い飲食物

胃食道逆流・肥満（噴門部）

野菜 果物で予防

ピロリ菌（非噴門部）

喫煙、食塩

飲酒・肥満（噴門部）

野菜 果物で予防

家族歴 大腸腺腫症

過体重、肥満

加工肉、飲酒、喫煙

運動 （野菜） 果物で予防野菜・果物で予防 野菜・果物で予防 運動・（野菜）・果物で予防

胃癌の動向• 年齢調整死亡率や罹患率は低下するも、実死亡数や罹患数

は横ばい、高齢者の胃癌死亡数は著明に増加 （85歳以上の胃がん死亡数はここ30年間で約3倍）の胃がん死亡数はここ30年間で約3倍）

• 1947-49年生まれの団塊の世代が胃癌発症のピークを迎える2020年頃には、胃癌死亡数は7万人に達すると推測されるる2020年頃には、胃癌死亡数は7万人に達すると推測される（以降は欧米化か：胃接合部がんの増加）

• 浅香教授の提言： 除菌とABC検診を組み合わせで浅香教授の提言 除菌と 検診を組み合わせで5年間で15万人の胃癌死亡を抑制・医療コストも削減できるが、政策（胃癌対策基本法）のめどは立たず

• ピロリ除菌治療のがん抑制効果は、男性40代で93％，50代76％，60代50％，70代以上で45％と、70歳以上に対する効果は薄い70歳以上に対する効果は薄い

• 高齢者の胃がん治療は困難例が多く、外科医の減少傾向を鑑みると外科医の減少傾向を鑑みると、今後20年間の胃癌治療は重い課題

“がん”とはがん とは

遺伝 傷 加齢 ↑• 遺伝子の傷：加齢で↑

• 原発巣：最初に癌が発生たと ろしたところ

• 転移巣：転移したところ

• 広がり方：浸潤、リンパ行性転移、血行性転移、播種性転移種性転移

• 再発：根治手術（肉眼的に取りきれた） 後に 微小に取りきれた） 後に、微小転移が顕在化

ピロリ菌と胃がん

多くの疫学研究や動物実験等により、胃粘膜にすみつく細菌と

ピロリ菌

して知られるヘリコバクター・ピロリ（HP: Helicobacter Pylori) の持続感染は 確立した胃がん

リ菌の持続感染は、確立した胃がんのリスク要因 （因果関係）

この関連は、部位別には非噴門部がんでより強く、組織型によっては差がない

表層性胃炎 ⇒ 萎縮性胃炎 ⇒ 腸上皮化成 ⇒ 早期胃がん

ては差がない

Mototsugu Kato and Masahiro Asaka, Jpn J Clin Oncol 2010;40(9)828

感染症に関連するがん：

感染源 部位 新規 / 年 割合

ピロリ菌 胃がん 49万人 5 4%ピロリ菌 胃がん 49万人 5.4%

パピローマ 子宮頚がん他 55万人 6.1%

ヒト パピローマウイルス (HPV)

ヘリコバクターピロリ (H. pylori)

HBV, HCV 肝臓がん 39万人 4.3%

HHV-8 カポジ肉腫 5.4万人 0.6%

Epstein-Barr ウイルス(EBV)

カポジ肉腫関連ウイルス

感染症関連 計 160万人 17.7%

全がん 計 (1995) 900万人 100%

(KSHV/HHV8)

肝炎ウイルス (HBV; HCV) J Clin Oncol 23:392-403, 2008

T細胞リンパ腫 (HTLV-1)

胃がん予防の例： 科学的証拠＠内視鏡治療後の臨床試験＠内視鏡治療後の臨床試験

3年間に見つかった新たな胃がん

対照 (255例) 24例対照 (255例) 24例

除菌群 (250例) 9例.危険率の比 = 0.339 （約76％低下） 浅香 他95％CI：0.157-0.729, p=0.003

香Lancet 2008; 372: 392–97JJCO 2010;40: 828–837

胃がん ABC検診スクリーニング A B C D

1

ピロリ菌抗体 ― ＋ ＋ ―

1 血液中ペプシノーゲン* ― ― ＋ ＋

年間 がん発生確率 0% 0.1% 0.2% 1.25%

リスク 最低 低 高 最高

2 予防, 検査 なし ピロリ除菌 ⇒内視鏡

3 追加 内視鏡 なし なし 3~5年毎 1~2年毎

*ペプシノーゲン I と I / II 比ペプシノーゲン I と I / II 比

費用対効果*:ABC(D) 法: 183万円ABC(D) 法: 183万円X線: 331~709万円*1人のがん発見に要する

Helicobacter Research 11:554-561,200720~ 30~ 40~ 50~ 60~ 70~ 80~

胃解剖

手術により 逆流防手術により、逆流防止機能が失われる

入口部分：噴門部 中心部分：体部 出口部分：幽門部• 入口部分：噴門部、中心部分：体部、出口部分：幽門部• 食物をためて少量ずつ12指腸に送り、胃液は酸による殺菌作用と、消化酵素（ペプシン）により消化を助ける、栄養の消化吸収は主に12指腸以下の小腸で

胃体部は胃酸や内 （ビタ B12吸収）を分泌 幽門前庭部は胃液 分泌• 胃体部は胃酸や内因子（ビタミンB12吸収）を分泌、幽門前庭部は胃液の分泌を調節するホルモン（ガストリン）を分泌

胃解剖とリンパ節

MM

SMSM

MPMP

SSSSSS

所属リンパ節の主な分布

N1：胃周囲規約では、郭清効果を加味して（頻度 ｘ 5年生存）群別していた

後 N2：膵上縁に沿う血管周囲

N3：大動脈周囲、膵後面

改訂後⇒分布：レベル１～３N:個数（TNMに準ずる）

胃癌治療の柱胃癌治療の柱

手術

幽門側切除幽門輪温存幽門輪温存

全摘局所切除

腹腔鏡手術

化学療法

緩和治療

腹腔鏡手術

内視鏡治療 放射線療法

緩和治療

胃癌治療アルゴリズム

胃Ｘ線、内視鏡、病理検査、ＣＴ、ＥＵＳなど

Stage IA Stage IVStage II-IIIStage IBStage IA Stage IVStage II IIIStage IB

分化2cm>

内視鏡切除

分化 c

縮小手術 定型手術 化学療法 他

No

内視鏡切除 縮小手術 定型手術 化学療法 他

pStage II-III p IVp I

術後Ｓ１経過観察 化学療法 他

pp I

p: 病理組織学的ステージ

胃がん手術とリンパ節リンパ節

D2：2群リンパ節まで切除

D1：1群リンパ節を切除群リン 節を切除

D3:3群リンパ節まで切除

新規約では、リンパ節郭清範囲D1/D2を術式郭清範囲D1/D2を術式ごとに定義：Ｘ群の呼称はなくなる

オランダのオランダの無作為化比較試験：

D1対D２対

D1 D2 PD1 D2 P15年生存 21% 29% 0.34 胃癌死亡 48% 37% <0 05胃癌死亡 48% 37% <0.05手術死亡 3.9% 9.7% 0.004

台湾の無作為化比較試験D1対D3（ほぼ日本のD2)

全生存

JCOG9501：拡大手術の意義

胃癌

sT2b-sT4 Cur A/B07/1995-04/2001sT2b-sT4, Cur A/B,

Cy0, age ≤ 75, sN0-3 24施設

術中ランダム化術中ランダム化

T2b / T3-4, Type 0,1,2 / 3,5, 施設

G A (標準群) G B (拡大群)Group A (標準群)D2 胃切除

Group B (拡大群)+ 大動脈周囲ＬＮ郭清

LN:リンパ節

JCOG9501: D2 対 D31

D2

0.75D2 + 大動脈周囲

生存

0.5

率

P=0.574, HR=1.03 (0.77-1.37)

0.253年 5年 手術死亡

D2 (263) 76.4% 69.2% 0.8％

0

0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12

D2 + PAND (259*) 76.4% 70.3% 0.8％

0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12

年

T2以上の胃がんでは ”D2”が標準T2以上の胃がんでは、 D2 が標準海外の専門施設も追随

JCOG 手術死亡 (%)

D tch

MRC臨床試験と

MSKCC

Dutch

D3D2

実地医療での胃癌手術合併症

Medicare-2

D2D1(D0)

胃癌手術合併症日・欧米比較

0 5 10 15

Medicare-1

JCOG: 本邦の比較試験

試験と群 合併症 死亡 5年生存率JCOG-D2 21% 0 8% 約70％JCOG: 本邦の比較試験

MRC: 英国の比較試験Dutch: オランダの比較試験MSKCC: ｽﾛｰﾝケタリング がんセンター

JCOG D2 21% 0.8% 約70％JCOG-D3 28% 0.8% 約70％MRC-D1 28% 6.5% 35%MRC-D2 46% 13% 33%MSKCC: ｽﾛ ﾝケタリング がんセンタ

Medicare: 米国の健康保険MRC D2 46% 13% 33%Dutch-D1 25% 4% 45%Dutch-D2 43% 10% 47%

手術成績とコスト国際比較虫垂炎の手術費用

術式 平均値

開腹幽門側胃切除（ODG)腹腔鏡補助下幽門側胃切除（LADG)

術式 平均値手術料 ODG 55.8万円

LADG 62.3万円材料費 ODG 22.7万円

LADG 40 1万円LADG 40.1万円手術差益 ODG 48.1万円

LADG 38.1万円

手術法に対するコンセンサス

Operate on My Stomach Cancer?

Oh N N t Y N t Y t!Oh, No - Not You, or Not Yet! : Jaffer A. Ajani

☺NCCN（米国がんネットワーク）のガイドラインではD2を推奨

☺ Intergroup 116 試験では化学放射線治療の効果が示されたが☺ Intergroup 116 試験では化学放射線治療の効果が示されたが、

（米国標準）ベースとなる手術はほとんどD1以下

→ 日本やヨ ロッパの友人は 化学放射線治療は品質の悪い手術→ 日本やヨーロッパの友人は、化学放射線治療は品質の悪い手術

を補っているだけではないのかと批評

Correspondence, JCO 2004

最良の手術とは ？胃癌では

– あなたは専門施設で D2 手術を受けますか？

それとも 普通の施設でD1＋抗癌剤+放射線– それとも、普通の施設でD1＋抗癌剤+放射線を受けますか？

2005 ASCO GI Cornelis J H van de Velde

本邦 開発した は 欧米 も専門施設 は採用され 腫瘍

2005 ASCO GI, Cornelis J.H. van de Velde

• 本邦の開発したD2 は、欧米でも専門施設では採用され、腫瘍内科医からも待望されている

拡大郭清（D3 大動脈周囲郭清)の効果はなか た• 拡大郭清（D3：大動脈周囲郭清)の効果はなかった

• 本邦の消化器外科のレベルは高く、諸外国と比べて均一

手術の要件

Art： Science:Artテクニック

Science:エビデンス：臨床試験等イノベーションの要件イノベ ションの要件

Skills:安全確保のスキル

システム, チーム, 教育

Skill: the ability to do something wellTechnical: of or involving applied and industrial science

胃がん化学療法：標準治療の変遷胃がん化学療法：標準治療の変遷

5FU ≈ TS-1 :JCOG9901

TS 1 S 1 シスプラチンTS-1 < S-1 + シスプラチン :SPIRITS

5FU ci < TS-1 +シスプラチン5FU ci TS 1 シスプラチン

2剤併用治療が初めて標準となる

SS--11：本邦では：本邦ではTSTS--11（（ティーエスワン）ティーエスワン）

最近のランダム化比較試験最近のランダム化比較試験

S-1S-1+DTX

(START)

S-1S-1+CPT-11

(GC0301/TOP-002)

S-1CPT-11+CDDP

(JCOG9912 )

S-1S-1+CDDP

(SPIRITS)

生存期間中央値

11.1M13.0M

10.5M12.8M

11.4M12.3M

11.0M13.0M

１年生存46.0%52 5%

45.0%52 0%

49.7%52 5%

46.7%54 1%52.5% 52.0% 52.5% 54.1%

２年生存20.6% 22.5% - 15.3%

２年生存 23.7% 18.0% - 23.6%

SS--11：本邦では：本邦ではTSTS--11（（ティーエスワン）ティーエスワン）

全生存期間（OS)の延長MST（月）

TS

1+

イリノテ

XX

:

5

TS

1:

11.

0

+CDDP:

13.

0

5FU:

10

TS

1:

11.

4

テカン+

CDDP

15M

5FU:

7.

1M

0M 0M

.

8M

4MP:

12.

3M

JCOG JCOG SPIRITS TASC

M

欧州標準のECF、米国のFP、本邦の５FUのＯＳ中央値（ＭＳＴ）も、徐々に延長。本邦での伸びが最も顕著であるが 2次治療以降の関与が示唆

JCOG JCOG SPIRITS TASC9205 99121992- 2007 2007 2010

JCO 2006, 5475, etc

本邦での伸びが最も顕著であるが、2次治療以降の関与が示唆。

抗癌剤の作用点と分子マーカー

CDHPCapecitabine

5'DFURDPD

5FU

EniluracilLV

CarboxylesteraseCytidine deaminase

(liver) RFCMTA

RTX

degradation

TP

RTX

5-methyl THFCH2THF

MTA

FUMP

OPRT

FUDR

TK

TP

DPD

5FUFPGS

GG

RTX

MTA

FdUMP TS

MTHFR

RR FdUDPFUDP

FUMP

FUTP

degradationG G

GG G

FdUTP

nucleotidepools

imbalanceMTA

RNAdamage

DNAdamage

DHFR GARFT

SN-38Topo- I

damage

GSTpiERCC1

XPD

CEGSTDownstream Factors

MSI statusp53?

Modified from Longley DB et al. Clinical colorectal cancer 2(4):223-230, 2003

Cisplatin IrinotecanGS-Ptcomprex

p53?Others?

分子標的薬：ToGA 試験多施設・国際共同 ランダム化比較 第III相試験

カペシタビ

3807 スクリ ング1 HER2-陽性

5-FU or カペシタビンa

+ シスプラチン(n=290)

3807 スクリーニング1

810 HER2-陽性 (22.1%) RHER2 陽性進行胃癌(n=584) 5-FU orカペシタビンa

+ シスプラチン+ハーセプチン

(n=294)

1Bang et al; Abstract 4556, ASCO 2009

胃がんに対する分子標的治療の国際共同治験とその中心国：第Ⅲ相比較試験第Ⅲ相比較試験

薬剤 試験名 中心国 参加地域 登録状況

Trastuzumab ToGA 韓国 アジア・欧州・南米 終了・公表

Bevacizumab AVAGAST 日本 アジア・欧州・北米・南米 終了・公表Bevacizumab AVAGAST 日本 アジア 欧州 北米 南米 終了 公表

Cetuximab EXPAND ドイツ 欧州・アジア 登録終了

Lapatinib 初回 LOGiC 韓国 アジア・欧州・北米・南米 登録中

Lapatinib 2次 TYTAN 日本 アジア 登録中Lapatinib 2次 TYTAN 日本 アジア 登録中

Panitumumab REAL3 英国 欧州 登録中

everolimus GRANITE-1 日本 アジア・欧州・北米・南米 登録中

・胃癌国際共同治験の中心は日韓に移りつつある

SWOG 9008 / INT 0116

術後補助化学放射線療法

全生存 無病生存

術後補助化学放射線療法

pStage II III全生存 無病生存pStage II III

米国ではD２は専門病院でのみ行われている。一般病院： 根治切除後は、化学放射線療法が標準

JOHN S. MacDonald (N Engl J Med 2001;345:725-30.)

The MAGIC trial術前後補助化学療法術前後補助化学療法

cStage II III無再発生存 全生存

欧州では、術前後化学療法がオプション

David Cunningham, N Engl J Med 2006;355:11-20.

ACTS-GC 試験ACTS GC 試験根治切除 (D2)

術後6週以内

ランダム化 (dynamic balancing)進行度*(II, IIIA, IIIB), 施設

術単手術 ＋

術後 TS-1 80-120 mg/day

手術単独

経過観察g y

M Sasako et al: 2007 ASCO-GI (Abstract #8)

ACTS-GC: 全生存all randomized

NEJM (2007) ESMO (2010)

all randomized

100 100

val (

%)

ival

(%)

HR = 0.68 [0.52-0.87]50

vera

ll S

urvi

v

HR = 0.669 [0.540-0.828]50

vera

ll S

urvi

Ov

3-year OSS-1 80.1% Surgery only 70.1%

5-year OSS-1 71.7%Surgery only 61.1%

O0 1 2 3 4 5

0

Years since RandomizationN t i k

g y y g y y

0 1 2 3 4 50

Years since RandomizationNo. at riskS-1Surgery only

515504

529530

465438

416365

363327

316268Sakuramoto et al. N Engl J Med 2007; 357:1810-20

M Sasako et al, ESMO 2010 (#709PD)

SAMIT 試験漿膜浸潤胃癌に対する補助化学療法のランダム化比較

Q1: パクリタキセルの上乗せ効果の検証 (N=1480, 2005-追跡調査中)

Q2: 二つのフッ化ピリミジン製剤の優劣または同等性の検証

漿膜浸潤胃癌に対する補助化学療法のランダム化比較

TS-1UFT2X2 Factorial

Q2: 二つのフッ化ピリミジン製剤の優劣または同等性の検証

単剤治療単剤治療経口抗癌剤

11M 11M

逐次併用＋パクリタキセル

PTX 80 / 2

＋パクリタキセル(PTX) 3cycle → 8M 3cycle → 8M

PTX 80 mg/m2

TS-1 80 mg/m2

UFT 267 mg/m2

高度リンパ節転移高度リンパ節転移に対する

術前化学療法術前化学療法

JCOG 0405

Bulky N2: 奏効後根治手術Bulky N2: 奏効後根治手術

Bulky # 7 and 11 リンパ節

( ↓）Φ45mm ⇒ 38mm ⇒ 28mm (38%↓）

JCOG 0001

スキルス胃癌に対する術前化学療法

切除可能胃癌： 4型または大型３型

診断腹腔鏡

150人 150人ランダム化150人 150人

Group B : 術前化学療法Group A : 手術先行

Group B : 術前化学療法(S-1+CDDP）⇒手術

術後補助療法（S1) 術後補助療法（S1)

JCOG 0501

胃癌– 今後の方向性胃癌 今後の方向性

• 予防・手術:

– 胃癌罹患数は今後20年は増加、ポスト団塊では欧米型の可能性（ピロリ菌関連↓、食道胃接合部がん↑）：予防を組み入れた検診（ABC)診（ABC)

– 内視鏡治療・腹腔鏡手術も含めた世界レベルで技術の標準化・非技術系スキルアップ非技術系スキルアップ

• 抗癌剤治療:

分子標的薬 組 新 標準 治療 予測因子 確立– 分子標的薬を組み入れた新たな標準。治療の予測因子を確立、リスク / ベネフィットの向上。

補助化学療法• 補助化学療法:

– 現有薬剤での最も効果的な治療開発。進行癌での薬剤開発を、根治的な補助療法に還元 予測因子根治的な補助療法に還元。予測因子。