CHEMIOTERAPIA

Terapia con prodotti chimici

•Farmaci ottenuti per sintesi chimica: chemioterapici•Farmaci ottenuti dal metabolismo di microrganismi: antibiotici

Definizione:

Con il termine antibiotico si definiscono sostanze prodotte da batteri o funghi in grado di inibire la crescita di altri microrganismi. Dal momento che attualmente molte molecole vengono prodotte per via sintetica o semisintetica è preferibile utilizzare il termine CHEMIOANTIBIOTICO

A poster from World War Two

Requisito fondamentale per un antibiotico o chemioterapico

Colpire la cellula microbica con estrema selettività, senza interferire con le cellule

eucariote dell’organismo ospite

TOSSICITA' SELETTIVA

E' la capacità degli antibiotici di risultare tossici esclusivamente nei confronti dei microrganismi e non nei confronti delle cellule eucariotiche.

I disinfettanti non presentano tossicità selettiva, non possono pertanto, essere impiegati nel trattamento sistemico delle malattie infettive. Gli antibiotici debbono la loro tossicità selettiva:

1)Assenza nelle cellule eucariotiche di particolari siti che rappresentano il bersaglio dell'azione degli antibiotici (es. parete cellulare)

2) Diversa capacità di penetrazione del farmaco nelle cellule eucariotiche e procariotiche (es. tetracicline)

3) Diversa affinità del farmaco per strutture simili funzionalmente, ma non strutturalmente. (es. antibiotici che bloccano la sintesi proteica, per la diversa struttura del ribosoma procariotico)

N.B. Gli antibiotici antibatterici non possiedono attività nei confronti dei virus per l'assenza in quest'ultimi di bersagli specifici che possono indirizzare un'azione specificatamente tossica.

Un antibiotico può essere attivo verso un microrganismo:

A: inibendone la crescita –

attività batteriostatica

B: determinandone la morte – attività battericida

I farmaci battericidi sono ulteriormente divisi in base alla velocità d’azione:

farmaci rapidamente battericidi (o dose-dipendenti):per esempioAMINOGLICOSIDI FLUOROCHINOLONICI

farmaci battericidi lenti (o tempo-dipendenti):per esempioBETALATTAMICI

Un antibiotico può essere batteriostatico per un microrganismo e battericida per un altro. Per valutare l'efficacia di un antibiotico su un certo microrganismo:Si inoculano in diverse provette concentrazioni fisse del microrganismo da studiare e concentrazioni decrescenti di antibiotico.Dopo 24 ore di incubazione si misura la concentrazione più bassa alla quale non c'è più crescita batterica, cioè la concentrazione minima inibitoria (MIC = MinimumInhibitory Concentration).

Dalle provette si toglie l'antibiotico e si ricoltivano i batteri; se ricominciano a crescere in tutte le provette l'antibiotico è solo un batteriostatico, altrimenti è un battericida. In questo caso si misura la concentrazione più bassa che uccide il 99% dei batteri, cioè la concentrazione minima battericida (MBC = Minimum Bactericidal Concentration).

Gli antibiotici possono avere effetto battericida:

concentrazione dipendente, se il tasso di microrganismi uccisi aumenta con l'aumentare della concentrazione;

tempo dipendente, se il tasso non aumenta in modo significativo con l'aumento della concentrazione.

Nel primo caso si somministrano con bolo di farmaco ad alte dosi, nel secondo caso per infusione continua.

I capostipiti

1935 PRONTOSIL ROSSO(Domagk)

1941 PENICILLINA G(1929) (Fleming, Chain, Florey)

1944 STREPTOMICINA(Waksman, Shatz, Bugle)

1945 CEFALOSPORINE P,N,C(Brotzu)

1947 CLORTETRACICLINA(Duggar)

1947 CLORAMFENICOLO(Burkholder)

1952 ISONIAZIDE(Fox)

1952 ERITROMICINA(Mc Guire)

1955 VANCOMICINA

1955 AMFOTERICINE A,B(Gold)

1959 RIFAMICINE A,B,C,D,E(Sensi)

1959 STAFILOMICINA(Vanderhaege)

1962 AC. NALIDIXICO(Lesher)

1987 DuP 721

(Mc Cormick)

Classificazione in FAMIGLIE Vengono classificati in "famiglie" molecole che presentano caratteristiche simili (es. penicilline, cefalosporine etc.)

Classificazione secondo l' ORIGINE

Estrattiva: da batteri e funghi (Penicillium, Cephalosporium, Streptomyces);

Semisintetica: partendo da una struttura base, ottenuta per estrazione (fermentazione) e aggiungendo catene di sintesi; Sintesi chimica: molti composti si ottengono per sintesi chimica (chinoloni, monobattami,cloramfenicolo etc).

Classificazione in base al meccanismo d’azione 

Gli antibiotici possono agire secondo differenti modalità: possono agire in modo selettivo sulla membrana o sulla parete cellulare del batterio, oppure possono bloccare la sintesi delle proteine o di altre molecole vitali della cellula batterica.

Classificazione in base alla colorazione di Gram 

La colorazione di Gram è un metodo  per l'identificazione dei batteri, messo a punto dal medico danese Hans Christian Joachim Gram.A seconda di alcune caratteristiche della parete cellulare, alcuni ceppi batterici (classificati come Gram positivi) si colorano di violetto, mentre altri rimangono completamente incolori,o diventano rossi, a seconda della tecnica utilizzata (classificati come Gram negativi).

Staphylococcus aureus (cocco, Gram positivo) e Escherichia coli (bacillo Gram negativo bacilli).

Si intende per spettro d'azione, il ventaglio delle specie batteriche nei riguardi delle quali l'antibiotico mostra attività.

Lo spettro d'azione sarà:

ampio: la molecola è attiva verso batteri Gram positivi e negativi;medio: la molecola è attiva ad es. verso batteri Gram positivi e verso taluni Gram negativi (o viceversa);ristretto: la molecola è attiva ad es. solamente verso batteri Gram positivi o solo verso Gram negativi.

SPETTRO D’AZIONE

Piastra insemenzata con una coltura batterica, su cui sono stati posti dischetti di carta bibula impregnati con antibiotici diversi. Il diametro dell’alone di inibizione fornisce laMisura della sensibilità all’antibiotico (Metodo Kirby-Bauer).

Meccanismi principali

•Inibitori sintesi parete cellulare batterica: i batteri hanno una pressione osmotica molto elevata, per questo, oltre alla membrana cellulare, necessitano di una parete cellulare rigida, che negli eucarioti non è presente.•Inibitori sintesi proteica batterica →legano le subunità ribosomiali 30S e 50S: i batteri hanno ribosomi più piccoli, 70S (formati dalle subunità 30S e 50S) mentre nei mammiferi ci sono gli 80S (formati dalle subunità 60S e 40S).•Inibitori replicazione DNA batterico →alterano il metabolismo degli acidi nucleici: i batteri utilizzano enzimi diversi da quelli eucariotici per la sintesi degli acidi nucleici; questi enzimi sono indispensabili per la replicazione del DNA.•Inibitori metabolismo batterico →bloccano vie metaboliche essenziali per i batteri: nei batteri ci sono vie metaboliche fondamentali non presenti negli eucarioti.•Inibitori membrana cellulare batterica

Meccanismi principali

La resistenza agli antibiotici sta raggiungendo «livelli senza precedenti» e nuovi antibiotici non sono ancora stati realizzati per far fronte ai batteri resistenti. Si è arrivati «ad un punto critico» e c'è il rischio di tornare indietro nel tempo, «in un'epocapre-antibiotica, dove anche le infezioni più semplici non rispondono ai trattamenti».

È l'allarme lanciato da Zsuzsanna Jakab, direttore regionale dell'Oms per l'Europa, alla vigilia della Giornata Mondiale della Salute 2011 che si celebra domani e ha come slogan "Nessuna azione oggi, nessuna cura domani".

L'Oms lancia un appello alle industrie farmaceutiche, ai politici, ai medici e a tutte le parti in causa per promuovere un uso corretto degli antibiotici per la cura delle malattie. Da un'indagine informale dell'Oms su 21 Paesi europei, è emerso che in 14 di questi, l'acquisto di antibiotici al banco è pratica comune. Solo 7 dei 21 Stati hanno un piano d'azione nazionale sulla resistenza agli antibiotici e hanno un istituito un comitato di coordinamento nazionale. Inoltre, meno della metà ha delle linee guida nazionali per l'igiene in ambito sanitario e solo un terzo dispone di un sistema nazionale di sorveglianza e di un database nazionale. 

Zsuzsanna Jakab, direttore regionale dell'Oms

Meccanismo d’azione battericida e batteriostatico

Antibiotici Attività Conseguenze in terapia

Battericidi Determinano rapida lisi e Effetto terapeutico rapido.

morte dei microrganismi Preferibili in tutte le infezioni.

patogeni. Obbligatori in quelle gravi.

Batteriostatici Detrminano l’arresto della. Effetto terapeutico lento.

dei microrganismi patogeni. Da non usare nelle infezioni gravi (in

particolare nell’endocardite batterica

e nelle meningiti). In tutte le altre da

usare tenendo conto di questa caratteristica

Principali antibiotici battericidi e batteriostatici

Battericidi Batteriostatici Note

Penicelline Tetracicline Alcuni antibiotici batteriostatici (eritromicina, acidoCefalosporine Cloramfenicolo fusidico) possono essere battericidi in vitro adMonobattami Macrolidi elevate concentrazioni, difficilmente raggiungibiliCarbapenemi Lincosamidi nella pratica clinica. L’associazione cotrimossazoloAminoglucosidi Acido fusidico possiede azione battericida sebbene i due componentiRifamicine Sulfamidici (trimetoprim e sulfametossazolo) impiegatiFosfomicina Trimetoprim separatamente possiedono azione batteriostaticaCotrimossazoloTeicoplaninaColistinMetronidazoloChinoloni

Vie di somministrazione, assorbimento e livelli sierici

Via di Assorbimento Livelli sierici Notesomministrazione

Orale Buono per alcuni farmaci; Variabili in proporzione Adatta solo permediocre ed incostante per all’assorbimento. Soli- infezioni nonaltri; nullo per altri ancora. tamente inferiori a quelle gravi e per alcuni

ottenibili per via parenterale antibiotici ben as-sorbibili. Il clo-ramfenicolo si as-sorbe meglio per via orale che per via i.m.

Parenterale Sermpre eccellente per via Elevati per via i.m. In linea generale e.v. Buono per via i.m. Solo Elevatissimi per via e.v. da preferire per il cloramfenicolo si assorbe un’azione rapida.meglio per via orale che per Da usare di pre-via i.m. ferenza nelle infe-

zioni gravi.

Legame dell’antibiotico con le proteine plasmatiche

Tipo di legame Quota di farmaco attiva Eliminazione

Basso Elevata Talora rapida (alcunepenicilline e cefalo-sporine); talora lenta(aminoglucosidi).

Elevato Modesta Generalmete lenta.

Emivita degli antibiotici

Tipo Caratteristiche Conseguenze Note

Emivita breve Scarsa permanenza Necessità di sommi- Legame sieroproteicoin circolo nistrazioni ravvicinate. variabile.

Maneggevoli nell’insuf-ficienza renale.

Emivita lunga Somministrazioni dis- Legame sieroproteicotanziate. In genere spesso elevato.inadatti alla terapianell’insufficienza renale.In caso di effetti collaterali,prolungamento nel tempo degli stessi.

Misure per ridurre la resistenza batterica

• Ridurre le prescrizioni: solo quando vi sia reale necessità

• Adottare negli ospedali misure di asepsi che possono ridurre l’incidenza delle infezioni nosocomiali

• Ricercare nuovi antibiotici con differente meccanismo d’azione

• Somministrare gli antibiotici per un periodo sufficiente per essere sicuri della scomparsa dell’agente patogeno

• Somministrare gli antibiotici ad intervalli di tempo idonei per avere sempre un efficace concentrazione

Principali famiglie di antibiotici attualmente in uso

Penicilline Cefalosporine Monobattami Carbapenemi Aminoglucosidi Tetracicline

Penicillina G Cefalotina Axtreonam Tienamicina Streptomicina TetraciclinaPenicillina V Cefaloridina Imipenem Kanamicina OssitetraciclinaPropicillina Cefazolina Meropenem Gentamicina ClortetraciclinaAmpicillina Cefalexina Tobramicina Demetil-clor-Amoxicillina Cefradina Amikacina tetraciclinaBacampicillina Cefamandolo Dibekacina DoxiciclinaCarbenicillina Cefoxitin Kanendomicina MinociclinaTicarcillina Cefuroxime Sisomicina RolitetraciclinaMezlocillina Cefonicid NetilmicinaAzlocillina Cefotetan NeomicinaPiperacillina Cefotaxime ParomomicinaMeticillina CeftriaxoneOxacillina CefoperazoneCloxacillina CefodizimeDicloxacillina CeftazidimeFlucloxacillina Ceftizoxime

Macrolidi Lincosamidi Chinoloni Glicopeptidi Vari

Eritromicina Lincomicina Acido nalidixico Vancomicina CloramfenicoloSpiramicina Clindamicina Acido pipemidico Teicoplanina TiamfenicoloJosamicina Norfoloxacin RifamicinaMiocamicina Enoxacin RifampicinaRoxitromicina Ofloxacin FosfomicinaAzitromicina Pefloxacin MetronidazoloClaritromicina Ciprofloxacin CotrimossazoloDiritromicina Sparfloxacin Acido fusicoFluritromicina Fleroxacin Colistin

GrepafloxacinLevofloxacinLomefloxacinMoxifloxacin

Effetto post antibiotico

L'effetto post-antibiotico (EPA o, in inglese, PAE, cioè post antibiotic effect) rappresenta, in farmacologia, il tempo in cui nonostante sia finita la cura antibiotica (e l'antibiotico ha quindi raggiunto una dose inferiore alla concentrazione minima inibitoria) viene ancora esercitato un effetto inibitorio sulla crescita dei batteri. Questo effetto è dovuto, in vitro, al recupero delle strutture cellulari danneggiate dall'antibiotico, alla sintesi di nuovi enzimi e alla presenza residua di un po' di antibiotico nell'ambiente attorno al batterio; in vivo, a questi tre fattori se ne aggiunge un quarto, che consiste nella crescita del numero di leucociti durante il periodo di azione dell'antibiotico (o PALE: post antibiotic leukocyte enhancement). Per questo, in vitro il PAE è minore che in vivo. Per misurare il PAE si applica la formula T-C, dove T rappresenta il tempo necessario perché una popolazione batterica dopo una terapia antibiotica aumenti di un decimo e C rappresenta lo stesso tempo in una popolazione batterica non sottoposta preventivamente ad una terapia antibiotica. Il PAE è considerato efficace se in vitro è maggiore a un'ora e mezza come quello dei fluorochinoloni o degli aminoglicosidi. La penicillina invece ha un PAE praticamente inesistente.

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