Chemische Karzinogenese

Definition: Karzinogen Definition: Karzinogen

Agens, das durch eine Veränderung an der DNA

eine Umwandlung von einer normalen Zelle in eine Tumorzelle

bewirkt

Arten der KarzinogeneseArten der Karzinogenese

1. Chemische Karzinogenese: durch chemische Substanzen

2. Physikalische Karzinogenese: durch Strahlen

3. Biologische Karzinogenese: durch Viren

Historische Aspekte der Historische Aspekte der chemischen Karzinogenesechemischen Karzinogenese

1761 John Hill: Nasale Tumoren durch Schnupftabak

1775 Persival Pott: Scrotum Tumoren bei Schornsteinfegern

1895 Rehn: Blasenkrebs bei Anilin-Arbeitern

1915 Yamogiwa und Ichikawa: Hautkrebs bei Kaninchen durch Kohleteer

1930 Cook, Hewitt, Hieger: Identifikation von 3,4-Benzo(a)pyren in Kohleteer

Sarkomentstehung Sarkomentstehung nach s.c. Injektion in C3H Mäusennach s.c. Injektion in C3H Mäusen

(nach Bryan und Shimkin, 1943)

Weitere Definitionen Weitere Definitionen Primäre Karzinogene: ohne metabolische

Aktivierung krebserzeugend

Sekundäre Karzinogene: erst durch Biotransformation krebserzeugend (= Präkanzerogene)

Kokarzinogene: direkte Erhöhung karzinogener Effekte, z. B. durch Induktion biotransformierender Enzyme

Promotoren: indirekte Erhöhung karzinogener Effekte durch Proliferationsreiz

Polyzyklische aromatische Polyzyklische aromatische KohlenwasserstoffeKohlenwasserstoffe

Dibenzanthracen Benzanthracen

3-Methylcholanthren Benzo(a)pyren

(nach Mutschler)

Aromatische AmineAromatische Amine

OH

NH2

H2N

NH2

NH2NH2

HN

(nach Mutschler)

o-Toluidin Diphenylamin(4-Aminophenyl)

Benzidin

-Naphthylamin(2-Amino-naphthalin) 2-Acetylaminofluoren

Buttergelb(4-Dimethylamino-azobenzol)

N-Nitroso-VerbindungenN-Nitroso-Verbindungen

N-N=ON-N=O

Dimethylnitrosamin N-Nitroso-N-methylharnstoff

(nach Mutschler)

Karzinogene NaturstoffeKarzinogene Naturstoffe

Aflatoxin B1 Aristolochiasäure Safrol

(nach Mutschler)

Metabolische Aktivierung von Aflatoxin Metabolische Aktivierung von Aflatoxin B1B1

Endo-Epoxid Exo-Epoxid

Aflatoxin B1

Konjugation mit GlutathionDNA Bindung (nach Mutschler)

Alkylierende SubstanzenAlkylierende Substanzen

OHN

Ethylenoxid

Alkylsulfonsäureester

StickstofflostEthylenimin-Derivat

(nach Mutschler)

DNA-Schädigung durch DNA-Schädigung durch Karzinogene Karzinogene

1. Aktivierung von Proto-Onkogenen

2. Inaktivierung von Tumorsuppressorgenen

3. DNA-Schädigung in- Regulatorsequenzen- offenen Chromatinbereichen- nukleärer Matrix

Initiation

Promotion

Phase I enzymes

Oxidative damageFree radicals

Lycopene, Lutein,Zeaxanthin and Beta carotene

Procarcinogens

CarcinogensElectrophiles

DNA Damage

Phase II enzymesGlutathione S-transferase

Tumor

Elektrophile ProdukteBinden an DNA, RNAund Proteine

Persistierende DNA-Läsionen(initiierte Zelle)

Mehrstufen-Modell:Mehrstufen-Modell:Initiation, Promotion und ProgressionInitiation, Promotion und Progression

Umwelt KARZINOGEN

Entgiftung/Exkretion

Phase I enzymes

INITIATION DNA-ReplikationDNA-Replikation DNA-Reparatur/Apoptose

PromotionProgression

PräneoplastischeZelle

neoplastischeZelle

Phase II enzymes

Initiation und Promotion Initiation und Promotion

I ---------------------------------> -PPP -----------------------------> -IPPP ----------------------------> +PPPI ----------------------------> -I --------------------- PPP ------> +I ------ P ------ P ------ P ------> -

I = Initiator P = Promotor

Epigenetische Mechanismen der Epigenetische Mechanismen der TumorinitiationTumorinitiation

1. Bindung an Proteine- Wachstumsfaktoren und -rezeptoren- molekulare Chaperone- Transkriptionsfaktoren- Zellzyklusproteine

2. Bindung an RNA

Mutagenitätsnachweis mit dem Ames Mutagenitätsnachweis mit dem Ames TestTest

(Pitot und Dragan, 1996)

Promotion Promotion

- Proliferation und klonale Expansion genotypisch und phänotypisch veränderter Zellen

- Ursache für die Tumorheterogenität

Promotoren der KarzinogenesePromotoren der Karzinogenese

(Tannock und Hill, 1998)

Tetradecanoyl Phorbolacetat (TPA)

Phenobarbital

Wy-14,6432,3,7,8-Tetrachlorodibenzo-p-dioxin(TCDD)

Eigenschaften der Eigenschaften der Tumorprogression Tumorprogression

1. Genetische Instabilität erzeugt chromosomale Anomalien

- Aneuploidie- Translokation- Genamplifikation - Deletion

2. Aggressivität- Invasion- Metastasierung

Experimentelle Karzinogenese-Experimentelle Karzinogenese-ModelleModelle

1. mouse skin carcinogenesis

Onkogen-Aktivierung Initiator Promotor Suppressor-Inaktivierung

Haut -----> -----> benigne ----------------> Squamösesquamöse Zell-Papillome karzinome

Experimentelle Karzinogenese-Experimentelle Karzinogenese-ModelleModelle

2. rat multistage liver carcinogenesis

Initiator PromotorLeber- -------> präneo- --------> neo- -------> hepato-paren- plastischer plastischer zelluläreschym Knoten Knoten Karzinom

Genetisches Modell Genetisches Modell der kolorektalen Karzinogeneseder kolorektalen Karzinogenese

(Fearon und Vogelstein, 1990)

OnkogeneOnkogene

- Klassifizierung:1. Wachstumsfaktoren (int-1, sis)2. Wachstumsfaktor-Rezeptoren (erbB)3. Membran-assoziierte Tyrosinkinasen (abl,src)4. Membran-assoziierte G-Proteine (ras)5. Zytoplasmatische Serin/Threonin-Proteinkinasen (mos, raf)6. Nukleäre Transkriptionsfaktoren (myc)7. Andere (bcl-2)

ras Mutationen ras Mutationen im Hautkarzinogenese-Modell der Mausim Hautkarzinogenese-Modell der Maus

1. Tumor-spezifisch:A -> T (Codon 61) TumorinitiationG -> T (Codon 13) Tumorprogression

2. Karzinogen-spezifisch:MNNG/MNU: G -> A (Codon 12)DMBA: A -> T (Codon 61)MCA: G -> T (Codon 13)

A -> T (Codon 61)

(Brown et al., 1990)

ras Mutationen in menschlichen ras Mutationen in menschlichen TumorenTumoren

Pancreas Ca: 90 %Colon Ca: 50 %Thyroid Ca: 50 %Bronchial Ca: 30 %myeloische Leukämien: 30 %Ovarial Ca: 15 %Blasen Ca: 6 %

Tumorsuppressor-GeneTumorsuppressor-Gene

Gen Tumor hereditäres Syndrom

p53 verschiedene Li Fraumeni SyndromRB1 Retinoblastom RetinoblastomAPC Colon Ca FAPDCC Colon CahMSH2 Colorectal Ca HNPCCNF1 Fibrome Neurofibromatose Typ 1NF2 Schwannome, Menningiome Neurofibromatose Typ 2MEN1 Insulinom multiple endokrine Neoplasie 1MEN2 Phäochromozytom multiple endokrine Neoplasie 2WT1 Wilms‘ Tumor Wilms‘ TumorVHL Renalzell Ca u.a. von Hippel Lindau Syndrom

Funktionen des Tumorsuppressors p53Funktionen des Tumorsuppressors p53 DNA-Schädigung

-> p53 Induktion -> Bindung an DNA (Transkriptionsfaktor-Funktion)

-> Bindung an Proteine (Interaktion mit dem DNA-Replikationsapparat)

-> Hemmung von Replikations- und Proliferationsgenen (PCNA, DNA Pol , c-myb, Histon H3)

-> Zellzyklus-Arretierung-> DNA-Reparatur

-> Hemmung anti-apoptotischer Gene (bcl-2)-> Apoptose

-> Genetische Stabilität

p53 Mutationen in menschlichen p53 Mutationen in menschlichen TumorenTumoren

- Mutationen in ca. 50 % aller Tumoren- Mutationen besonders häufig in: kolorektalen Ca (70 %) Bronchial Ca (50 %) Mamma Ca (40 %)- Mutationen seltener in: Prostata Ca Cervix Ca Sekundärleukämien- Mutationen haben prognostische Relevanz- Mutationen sind spätes Ereignis in kolorektaler Karzinogenese- Mutationen sind frühes Ereignis in bronchialer Karzinogenese