ChemPharm

BEYOND COMPLIANCE

Chuan Yao 姚川 Principal Consultant 首席諮詢顧問

2

國際藥品生產質量管理規範

3

透視圖

生產商

始料 客戶

概念設計 市場監查

4

透視圖

生產商

US FDA

HSA

MHRA

NADFC

美國

？？

歐洲

印尼

新加坡

香港

5

透視圖

NPCB

US FDA

生產商 馬來西亞

6

透視圖

生產商 包裝材料

倉儲和分銷

合同服務

原料

7

透視圖

生產商 監管部門

生產商

供應商

審計

審計

倉儲和分銷 審計

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產品的 ISPE

产品

特徵 安全

純淨 功效

Identity Safety

Efficacy Purity

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什麼是 “GMP”

良好藥物規範

良好市場規範

良好生產規範

抓住...製造...包裝...

(a) Good Medicinal Practices

(b) Good Marketing Practices

(c) Good Manufacturing Practices

(d) Grab it…Make it…Pack it...

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法規條例,指南和 GMP

PIC/s - GMP – 除了那些被記載在條規裡的方法之外,仍有其它的方法可滿足條例的要求。 這

個條例並不是為了束縛任何已經被驗證過並且符合條規確保品質的新構思及新科

技

FDA - GMP.

(a) 陳述在此章以及211到226章的條例是對目前良好生產規範的最低要求...

(b) 無論是生產,工藝,包裝若沒有遵從這章和211到226章的條例,或者是這類 藥品

的擁有者,根據章節501(a)(2)(B)的規定均需按摻雜劣質藥品上繳。違 規方的

負責人將會面對法律的制裁

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為什麼需要GMP?

• 保護消費者

• 保護製造商

• 持續提供優質產品

• 將品質建立在整個產品的供應鏈中

你不能靠測試來保證產品的品質！

You cannot test quality into products !

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GMPs 的歷史

1906 Upton Sinclair's “The Jungle” First FOOD and DRUG ACT (Law of Purity)

1937 Sulphanilamide elixir 1938 F, D and C ACT (Law of Safety)

1962 Thalidomide (Law of Efficacy) 1972-75 LVP Deficiencies (Validation/QA)

1980’s Sterilisation deficiencies (Orange Guide) 1982 Tylenol Tampering – Packaging (Tamper Evidence) 1989 Generic Drug Scandal - Enforcement (PAIs)

1992 Breast Implants - Devices Recalled (Design Qualification)

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* 法案 * 法規 * 指南 * 工業界建議

當前國際GMP法規

TGA

EU

MHRA

HPB

FDA

WHO

JPMA

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治療物品的法規

馬來西亞

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藥品和化妝品控制法1984

國家製藥管理局

（National Pharmaceutical Control Bureau）

PIC/S 指南文件

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ICH Q7

採用了以下的“指南文件”：

PIC/s GMP 指南

馬來西亞 - NPCB

官方機構 負責:

•GMP 許可證

•藥品和器械註冊

•產品上市後的管理 審計

•產品測試(隨機抽樣)

專業中心:

• 產品註冊中心

• 產品註冊後管理中心

• 組織發展中心

• 合規性和申請許可證中心

• 品質控制中心

• 行政管理中心

馬來西亞 - NPCB

治療物品的法規 新加坡

新加坡 - HSA

官方機構 負責:

• GMP許可證

• 申請 藥品和器械註冊

• GMP審計

http://www.hsa.gov.sg/

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新加坡

藥品法條例 毒物法規則 藥品濫用法規

為對GMP的非合規性行為採取 法律行動提供了依據

PIC/S GMP 指南

藥品推銷法令 藥品銷售法令

ICH Q7

新加坡 - HSA

專業中心:

• CDA – 藥品行政部門中心

• CMDR – 醫療器械法規中心

• CRP – 輻射保護中心

• CTM – 輸液藥物中心

• CFM – 法醫藥物中心

• CFS – 法醫學中心

• CAS – 分析科學中心

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行政權力

HSA 的行政權力包括:

•對使用和供應的產品清單或註冊藥品制定附加條件

•對生產制定附加的條件

•取消產品的登記

•禁止上市供應

•吊銷或暫停生產執照

•吊銷或暫停API 的生產許可證

•強制藥品的召回

•對涉嫌違反的事件進行調查，如有被定罪將會被處以罰款或入獄

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歐洲

為對GMP的非合規性行為

採取法律行動提供了依據 藥品法規(第一冊)

-人用藥

歐洲GMP-2006

歐洲當局(EMEA)已頒佈以下GMP 為其 “指南文件”

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澳大利亞

為對GMP的非合規性行為

採取 法律行動提供了依據 生產原理

TGA採用以下GMP 為其 “指南文件”

ISO 13485

ICH Q7

PIC/s GMP

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美國

* 聯邦食品藥品和化妝品法規

• CFR 210/211 藥品及生物藥

• CFR 820 醫療器械

• 目前的GMPs

為對GMP的非合規性行為

採取 法律行動提供了依據

差異在於：

“指南文件”=法律強制

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行政權力

FDA的行政權力包括:

•禁止產品進入美國市場

•產品召回

•罰款

•監禁

•暫停生產

•對使用和供應的產品清單或註冊藥品制定附加條件

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法令? 條例? 法則?指南 ?

• GMP的法則並沒有法律約束力 (除了美國) 但是代表了最低限度的標準

• 指南方針並無條例地位、 只是為了協助cGMPs的解讀。例如在新加坡、 藥品法、 毒物法、 藥品濫用條例、 藥品推銷和銷售法等均具有法律約束力，PIC/s GMP 法則與這些法令/條例相關聯

• 歐洲和澳大利亞使用自己特定的法令

總結::

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•包括大多數的EU和EFTA國家-例如,新加坡,馬來西亞,澳大利亞和加拿大

•以前是擁有合法效力的協定,如今只有歐盟(EU)能批准國家與國家之間的協定

•制定檢查標準,方法,法則,指南以致力于標準化 •制定GMP 政策以及培訓GMP 監察員

藥品檢查合作計畫(PIC/s)

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http://www.picscheme.org/

藥品檢查合作計畫(PIC/s)

協定可在不同的程度:

• 檢查報告

• 資訊

• 藥物評價

• 器械評價

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PIC/S –Part I

PIC/s 法則 (相等於EUcGMP)

第一章 品質管制

第二章 人員

第三章 廠房和設備

第四章 文件

第五章 生產製造

第六章 品質控制

第七章 外包生產和分析

第八章 投訴和產品召回

第九章 內部稽核

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PICs 法則 (附件)

• 附件一 無菌藥品的生產 • 附件二 生物藥的生產(人用) • 附件三 放射性藥物的生產 • 附件四 獸藥的生產(除免疫藥) • 附件五 免疫獸藥的生產 • 附件六 醫用氣體的生產 • 附件七 草藥的生產 • 附件八 始料及包材的取樣 • 附件九 液體製劑,霜劑及膏藥 的生產 • 附件十 噴霧劑的生產 • 附件十一 電腦系統 • 附件十二 使用電離輻射的藥品生產 • 附件十三 研究性藥品的生產 • 附件十四 人類血液/血漿製品的生產 • 附件十五 確認和驗證 • 附件十六 品質授權人和批產品放行 • 附件十七 參數放行 • 附件十八 API GMP指南(參考 ICHQ7) • 附件十九 參考樣品和 保留樣品 • 附件二十 品質風險管理

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PIC/S成員

澳洲 奥地利 比利时 加拿大 捷克共和国

丹麦 爱沙尼亚 芬兰 法国 德国 希腊 匈牙利

冰岛 爱尔兰

挪威 波兰 葡萄牙 罗马尼亚 新加坡

斯洛伐克

意大利 拉脱维亚 列支敦士登 马来西亚

荷兰

马耳他

阿根廷

瑞典 瑞士 英国 南非

塞浦路斯

西班牙

美国

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PIC/S的參與者/觀察者

European Medicines Agency

UNICEF

World Health Organization

European Directorate for the Quality

of Medicines and Healthcare

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International Conference On Harmonisation (ICH)

•ICH 由藥監管理部門及工業界共同發起

•基於科學的測試步驟的協約、 以保證藥品的安全、 品質及效用

•關注于新藥品的科技需求

•ICH 對產品註冊所需的技術要求進行解讀以期取得各方的共識

•減少或者除去新藥研發過程中不必要的重複試驗

http://www.ich.org

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ICH 指南 (1) ICH課題被分成四個重要課目

• Q“品質Quality” 課題, 那些和化學和製藥有關

的品質保證

例如Q1穩定性試驗,Q3 雜質檢驗

• S“安全Safety” 課題, 臨床前實驗

例如S1致癌性試驗

http://www.ich.org

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ICH 指南 (2) ICH課題被分成四個重要課目

• E“功效Efficacy” 課題, 臨床實驗

例如: E4劑量反應研究

• M“多學科Multidisciplinary” 課題,

例如: M1:藥物用辭(MedDRA)

M3和臨床實驗有關的臨床前學習

時間表

M4通用技術文件(CTD)

http://www.ich.org

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International Conference for Harmonisation (ICH)

• Q1 — 穩定性

• Q2 — 分析方法驗證

• Q3 — 雜質第

• Q4 — 藥典

• Q5 — 生物技術產品的品質

• Q6 — 指標

• Q7 — API GMP指南

• Q8 — 藥物研發

• Q9 — 品質風險管理

http://www.ich.org

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ICH 指南的近期發展

• ICH Q8: 藥物研發

• ICH Q9: 品質風險管理

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ICH指南的近期發展

• ICH Q10 製藥品質體系

ICH Q10 是為了協調連接不同地區的藥品監管法規以説明達成品質體系的統一性。這個新的ICH指南關注于融合ICHQ8「藥品研發」和ICHQ9 “品質風險管理”的品質系統以充分體現這兩個指南的優點。

ICH Q10 適用于原料藥及製劑並涵蓋了工藝研發,技術轉讓及日常生產等整個產品生命週期。

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世界衛生組織(WHO)

• 成立于1948年4月7日的世界衛生組織是專屬聯合國的健康機構,WHO關注于整體人類的健康情況

• 世衛組織通過世界衛生大會由192名成員國管理，世界衛生大會由WHO 會員國代表組成。世界衛生大會的主要功能是確定組織的政策、 任命總幹事、 監督財政政策、 並審查和批准擬議方案預算。衛生大會每年在瑞士日內瓦舉行一次

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歐洲

英國藥物和保健產品監管署

(MHRA)

• 之前稱藥物控制監管署

• 其中一個最古老的監管機構

• 監管藥品及器械

• 和歐洲監管法規一體化

• 對生物製品實行集中評估

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歐洲

歐洲藥品評價局(EMEA)-

EMEA 協調在歐洲註冊藥品的安全, 功效及品質

的評估

其主要的任務是:

加強對目前所使用藥物的監督(協調各國藥物警

戒和檢查活動)

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歐盟的醫藥管制規則

• 第一冊 – 人用藥製藥法規

• 第二冊 – 人用藥申請者回執

• 第三冊 – 人用藥指南

• 第四冊 – 人用藥及獸藥GMP

• 第五冊– 獸藥製藥法規

• 第六冊–獸用藥申請者回執

• 第七冊– 獸用藥指南

• 第八冊– 獸藥最高殘留物界限

• 第九冊 –人用藥及獸藥的藥物警誡

EudraLex – 歐盟醫藥管制的規則

http://ec.europa.eu/enterprise/pharmaceuti

cals/eudralex/index.htm

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http://www.hc-sc.gc.ca/hpfb-dgpsa/inspectorate

GMP 指南 • GMP指南2002年第二版 指南的例子： • 藥品倉儲和運輸的溫度控制 • 附件二:近期GMP方針版:臨床實驗用藥的GMP 指南 • 附件十一:計算機系統 • 獸用藥GMP 指南 • 草藥生產的補充指南 • 指南-0023:GMP觀察的風險分類 • PIC/S-附件六-醫用氣體的生產 • 參數放行指南 • 醫用氣體的GMP

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FDA 監管的物品包括：

食物 以食物為媒體營養品, 膳食補

充劑

藥品 處方藥, 非處方藥(OTC), 基因

藥物

醫療器械 起搏器, 隱形眼鏡, 診斷儀等

生物藥 疫苗 , 血液製品

獸藥 牲畜, 寵物用藥

化妝品 安全, 標籤

合置物品 藥品和器械合置

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FDA法規

各種法令: 食物藥品化妝品法令 聯邦合規法規則 處方藥銷售法令

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FDA法規

聯邦法規 1 CFR – 總則

50 CFR – 野生物和魚類

21 CFR – 食品和药品FDA

21 CFR Part: 1 – 1499 !!!

• 21 CFR Part 211,211 – 醫藥產品生產,製劑產品

• 21 CFR Part 11 – 電子記錄和簽名

• 21 CFR Part 820 – 醫療器械

• 21 CFR Part 606 – 血液和組織

注意:在美國這一切都具法律約束力

50

法規和指南- 不同點？

目前有超過100 個指南為美國FDA所採用 為業界提供參考

www.fda.gov/CDER/GUIDANCE

請注意一些指南系為業界而設計的(consultation) 但有一些是為了檢查官而設計的(no consultation)

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兽药法规

• 在歐洲, 新加坡, 美國 , 獸藥與人用藥採用相同的cGMPs 標準

• 出口的獸藥都要符合PIC/S GMP法則, 執照審計必須由PIC/s 審計者來執行

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國際GMP

• EU GMP 2006

• PIC/S GMP 2009

• 美國- FDA CFRs

– 210/211 cGMP

– 820 醫療器械cGMP

• ICH Q7 - API

• ISO 13485醫療器械

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工业指南

• ISPE 製藥工程指南

• ISPE GAMP 5 – 基於風險分析的電腦系統合規

化

• PDA 技術報告46: 藥品優良分銷規範 2009

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新加坡

MRAs / MOUs / PIC/s

协议

紐西蘭

美國

Singapore

加拿大

歐盟

中國

Singapore 日本

Singapore PIC/S 會員

歐洲

Mutual Recognition Agreements (MRAs)互認協定 Memorandum of Understanding (MOU)諒解備忘錄

MRA

MOU MRA

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練習 1

分組討論：

背景: GMP私人有限公司在馬來西亞設廠生產藥品。產品主要銷往馬來西亞和新加坡,但偶爾會出口到美國。當評估工廠GMP合規性時,審計人員將使用什麼GMP標準做為參考?如果發現嚴重的違規,哪國的藥監管理部門可以對GMP公司採取行動?

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現場主文件

• 生產商必須遞交一份「現場主檔案」到監管機構-請參閱PIC/S 的解釋說明 -如何準備一份現場主文件

• 現場主文件是一個由生產廠家製作的專門提供關於在指定生產現場和任何附近的設施和建築物內生產操作的品質保證、生產和品質控制的真實信息的文件

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GMP合規綜述

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品質管理法則(1)

•生產授權的廠商生產的產品必須符合藥物申明的功效,與報批的資訊一致,其安全性,品質和功效都應得到保證以使病人得到充分的保護

•高級管理層對品質負最終責任。員工, 供應商及分銷商需共同參與...

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品質管理法則(2)

• 一個全面的品質保證系統再加上GMP及品質控制, 為高品質的產品提供了充分的保證, 所有步驟的實施都需記錄並觀察其功效

• 生產授權人和品質授權人承擔額外的法律責任

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合規

GMP

• 印刷品控制

• 鑒別試驗

• 收率

• 生產線清潔

• 清潔的設備

• 無交叉污染

• 控制微生物的生長

• 按批生產記錄(BMR)生產

• 變更控製

• 確認原料

• 避免污染

• 查對配方

• 工藝驗證

• 測試項目

安全 功效

特徵 純淨

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邁向合規管理

計畫

執行

檢查

行動

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cGMP 文件管理

• 文件管理是品質保證體系的重要組成部分

• 清楚的書面記載能避免由於口頭交流所造成的錯誤,並能追溯產品生產的歷史

• 指標, 製造配方和工序指示, 步驟等等都要有書面記載

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cGMP 培训

• 所有生產和品質控制部門的員工均需接受培

訓...所有那些會影響到產品品質的有關員工亦應包括在培訓計畫中

• 基本的GMP 培訓(理論和實踐)應與員工的職責相匹配

• 對危害污染物的控制需進行特殊的培訓

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cGMP

內部審計 • 企業應進行內部稽核以檢查GMP執行的情況,並提

出必要的糾正措施

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cGMP 糾正措施

• 所有的內部稽核都應記錄, 報告需包括所有檢查時的觀察結果並提出糾正措施的方案

66

註冊資料信息

嚴格按照註冊的資訊進行生產:

•配方

•生產程工序

•指標

•標籤和印刷

•穩定性

•API的來源

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總結

藥品的生產國(來源),藥品在哪國銷售?

• PIC/S

• Orange Guide

• 21 CFR

• ASEAN

• WHO

例子:

68

總結

合規性是通過以下來證明…

• 品質政策和目標 • 品質手冊和現場主文件 • 組織機構圖和工作執責 • 品質管理 • 品質體系 • 基於風險的方法 • 持續改進

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監管機構及業界的網址

• PIC/s www.picscheme.org

• FDA - www.fda.gov

• EU Code of GMP - www. pharmacos.eudra.org

• European Medicines Agency www.emea.eu.int

• HPB Canada - http://www.hc-sc.gc.ca/hpfb-dgpsa/inspectorate

• HSA www.hsa.gov.sg

• International Conference for Harmonization (ICH) - http://www.ich.org

• Medicines & Healthcare products Regulatory Agency - www.mhra.gov.uk

• Malaysian National Pharmaceutical Control Board (NPCB) - www.bpfk.gov.my

• PDA - www.pda.org