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Chimica Farmaceutica e Tossicologica II

Antibiotici

Prof. F. Campagna

UNIVERSITÀ DEGLI STUDI DIUNIVERSITÀ DEGLI STUDI DIBARIBARI

Facoltà di FarmaciaFacoltà di Farmacia

Antibiotici e antimicrobici

AntibioticiMetaboliti microbici (funghi, batteri, etc.) o Metaboliti microbici (funghi, batteri, etc.) o sostanze la cui sintesi si è ispirata ad essi, che hanno la capacità di inibire la crescita o la sopravvivenza di batteri ed altri microorganismi

AntimicrobiciChemioterapici sintetici, che non sono Chemioterapici sintetici, che non sono strutturalmente correlati a prodotti di originenaturale, capaci di ininbire la crescita o la sopravvivenzadi batteri ed altri microorganismi

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1877 1904 1928

ANTIBIOTICI ASPETTI STORICI

1877PasteurScoperta della inibizione di crescita di colonie batteriche

1904EhlrichNascita della chemioterapia

1928 FlemingInibizione di crescita di una colonia batterica contaminata da Penicillium1935 Prontosil: primo agente antibatterico

1940 Isolamento della penicillina1944 Streptomicina1944 Streptomicina1945 Bacitracina, Cloramfenicolo1948Tetracicline1952 Eritromicina1955 Cicloserina, Cefalosporina C1962 Acido nalidissico1987 Ciprofloxacina

“ Nel campo della osservazione il caso favorisce

solo le menti preparate”

Louis Pasteur

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I tre principi base della terapia antimicrobica

•Tossicità selettiva - utilizzo delle differenze di •Tossicità selettiva - utilizzo delle differenze di struttura e metabolismo tra patogeno e cellula ospite

•Raggiungimento del sito di infezione in concentrazione inibitoriaconcentrazione inibitoria

•Penetrazione e legame con il target, evitando la inattivazione e la eliminazione

CRITERI DI CLASSIFICAZIONE DEGLI ANTIBIOTICI

•Microrganismo produttore

•Origine biogenetica

•Struttura chimica

•Spettro antimicrobico

•Uso terapeutico

•Meccanismo di azione

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CLASSIFICAZIONEBiogenesiBiogenesi gruppigruppi antibioticiantibiotici

•Cicloserina•CAF e analoghiDa 1 a.a.Da 1 a.a.

A da aminoacidi

A + B

•Penicilline•Cefalosporine

•Bacitracina, Tirotricina, Polimixina ecc.

•Lincomicina

Da 2Da 2--3 a.a.: 3 a.a.: ββ--lattamicilattamici

Da molti a.a.: Da molti a.a.: polipeptidicipolipeptidici

B da glicidi

A + B •Lincomicina•DALBH (vanco, teicopl.)

•Streptomicine•Kanamicina, Gentamicina•Neomicina, Paromomicina

Amminoeterosidi di Amminoeterosidi di amminociclitoli: amminociclitoli: amminooligosaccaridiciamminooligosaccaridici

CLASSIFICAZIONE

B

BiogenesiBiogenesi gruppigruppi antibioticiantibiotici

•Eritromicina•Oleandomicina•Altri macrolidi

MacrolidiMacrolidiB + C

•Altri macrolidi•Macrolidi polienici

•Novobiocina

•Daunomicina, Adriamicina

MacrolidiMacrolidi

CumarineCumarine

AntraciclineAntracicline

Amminoeterosidi di :

Cda unità acetiche

e propioniche

•Tetracicline

•Rifamicine

•Griseofulvina

NaftaceniciNaftacenici

AnsamicineAnsamicine

SpiraniciSpiranici

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Spettro antimicrobico dei principali antibiotici

Cicloserina + + (+)

Cloramfenicolo + + +

Penicilline + + (-) +

Cefalosporine + +

Bacitracine +

Polimixine +

Lincomicina + +

Streptomicina + +

Kanamicina/Gentamicina + + (+)

Neomicina/Paromomicina + + +Neomicina/Paromomicina + + +

Eritromicina + (+) +

Macrolidi polienici + +

Novobiocina +

Rifamicine + + + (+)*

Tetracicline + + + + + +

Griseofulvina + * Attive su DNA-virus

•Antibatterici

Classificazione degli antibiotici secondo le indicazioni terapeutiche

•Antibatterici•Antivirali•Antineoplastici•Antifungini•Antiprotozoari•Antiprotozoari•Antielmintici

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Attività degli antimicrobici

Siti di azione degli antimicrobici

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Modello schematico della parete cellulare batterica (cell wall)

Gram +(Stafilococcus aureus)

Gram -(Proteus vulgaris)

Acido teicoico (polifosfogliceroribitolo)

Peptidoglicano

Strato lipoproteico e lipopolisaccaridico

esterno esterno

Peptidoglicano

Membrana plasmatica

Peptidoglicano

Membrana plasmatica

citoplasma citoplasma

ACIDO TEICOICOPolifosfogliceroribitolo

P

O

OOC C CH C

H H

C

H H

Unità di

P

O

O

OOC C CH

ORH

H

H

H

P

O

OOC C CH

O

C

H H O

C

O

R2 R3 R4

Unità di fosfoglicerolo

fosoforibitolo

O ORH H

n

O

OH

OH

NHAc

CH2OHR = COCH(CH3)NH2 (Ala)

R = NAGR2, R3, R4 = H o, almeno uno uguale ad R

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PARETI DEI BATTERI GRAM(+) E GRAM(-)

Teichoicacid

CrosslinksCrosslinks

Goodman and Gilman, 9th ed.

Stadio Processo Sito Inibitori

SINTESI DELLA PARETE CELLULARE ED INIBITORI

1 Sintesi deiprecursori

Citoplasma FosfomicinaNovobiocinaCicloserina

2 Sintesi etrasporto delpeptidoglicanolineare

Membranacellulare Bacitracina

Vancomicinalineare

3 Formazione deilegamitrasversali delpeptidoglicano

Parete cellulareesterna

PenicillinaCefalosporina

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O

CH2OH

O

CH2OH

PeptidoglycanNAG

COSTITUENTI DEL PEPTIDOGLICANOAltre denominazioni: glicopeptide, mucopeptide, mureina

Legame 1,4-β-glicosidico

OH

NH

HO

COCH3

O

NH

O

COCH3

O

COOH

HCCH3

PeptidoglycandisaccharideNAG

NAM

amino acid side chain attached here

NH2CHHOOC NH2CHHNH2CHHOOC

(CH2)3

HOOC NH2CH

NH2CHH

(CH2)3

HOOC NH2CH

diaminopimelic acid lysine ����������� ����

SINTESI DEI PRECURSORI I

(N-ACETIL-D-GLUCOSAMMINA)

Piruvil transferasi

UDP-NAMA (Ac. N-ACETIL-MURAMICO)

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SINTESI DEI PRECURSORI II

FORMAZIONE DEL PEPTIDOGLICANO LINEARE

P

Peptidoglican sintetasi

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FORMAZIONE DEI LEGAMI TRASVERSALI DEL PEPTIDOGLICANO

Polimero glicopeptidico

Polimero glicopeptidico

-NAMA-NAG - polimero glicopeptidico

PEPTIDOGLICANO (MUCOPEPTIDE, MUREINA)

-NAMA-NAG - polimero glicopeptidico

Polimero glicopeptidico - NAMA-NAG

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• Fosfomicina ( Acidi fosfonici)

INIBITORI DELLA SINTESI DELLA PARETE CELLULARE

(inibitori della biosintesi del peptidoglicano)

• Fosfomicina ( Acidi fosfonici)• Cicloserina• Bacitracina• Penicilline• Cefalosporine• Altri antibiotici β-lattamici• Altri antibiotici β-lattamici• Dalbaeptidi (AB Glicopeptidici)

A. Biogenesi da amminoacidi(da un solo amminoacido)

O

OH

HH2N OHH2N

OHOH O

NH

L-Serina D-Cicloserina

CH2

COOH

NH2H

CH

CH2OH

NH

H

HO

COCHCl2

L-Fenilalanina D-(treo)-Cloramfenicolo(CAF)

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CICLOSERINA

• Prodotta da Streptomyces lavendulae, garyphalus, orchidaceus)• Meccanismo di azione: inibisce la Ala racemasi e la D-Ala-D-Ala sintetasi•Attiva su alcuni Gram +, diversi Gram- e su micobatteri (tbc, lebbra)•Tossicità: convulsioni, Jap: aumento della tendenza al suicidio (?)

Biochemistry 1998, 37, 10438-10445

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Biochemistry 1998, 37, 10438-10445

FOSFOMICINAAcido(-)-cis-1,2-epossi-propil-1-fosfonico

CH3

H H

P

OHSale disodico (i.m.), Sale di calcio (os).Sale di trometamina (os, > assorbimento)Trometamina: NH2-C( CH2OH)3

OP

OOH

• Prodotto dalla fermentazione di Streptomyces fradiae• Biogenesi glicidica (da Piruvato) • Analogo strutturale di Ac. Lattico e Ac. Piruvico

� ��������������

• Analogo strutturale di Ac. Lattico e Ac. Piruvico • Meccanismo di azione : inibisce la piruvato-UDP-NAG tranferasi ( reattività alchilante( reattività alchilantedel ciclo epossido: formazione di un legame covalente con l’ enzima) del ciclo epossido: formazione di un legame covalente con l’ enzima) • Spettro antibatterico ampio (battericida), molto attivo verso Prot., Pseudom. Salmon.• Config. assoluta 1R, 2S• Altamente polare: utilizza il sistema di trasporto dell’ L-α-glicerofosfato per attraversare la membrana cellulare

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Eur. J. Biochem. 271, 2682–2690 (2004) FEBS 2004

Biochemistry 2001, 40, 1550-1559

Acidi fosfonici

HN P

CH3 O

OHR

ALAFOSFALINA

Acido S-alanil-R-1-aminoetilfosfonico

Ampio spettro, in particolare vs. Gram -

H2NN P

O CH3

OHOH

*S

R*

Metab.

Ampio spettro, in particolare vs. Gram -

( Inibitori della Ala racemasi e DAla-DAla sintetasi)

N

OH

P

O

OH

OH

OAcido 3-(N-formil-N-idrossiamino)propilfosfonico

FOSFIDOMICINA

Sale sodico; ampio spettro, in particolare vs. Gram -

Biochemistry 1998, 37, 10438-10445