CHIMICA FARMACEUTICA E TOSSICOLOGICA La chimica farmaceutica si interessa della scoperta, progettazione,

  • View
    0

  • Download
    0

Embed Size (px)

Transcript

  • CHIMICA FARMACEUTICA E TOSSICOLOGICA I

    Corso M-Z per Farmacia (Prof. G. Ortar)

    Appunti sulla Parte Generale

  • INTRODUZIONE

    Generalità sui farmaci

    La chimica farmaceutica si interessa della scoperta, progettazione, identificazione e prepa- razione dei composti biologicamente attivi, dello studio delle loro proprietà, del loro metabolismo, dell’ interpretazione del loro meccanismo d’ azione a livello molecolare, della costruzione delle re- lazioni struttura-attività. E’ una disciplina fondata sulla chimica che coinvolge anche numerosi aspetti delle scienze biologiche, farmacologiche e mediche e che applica i principi di tali scienze alla creazione di conoscenze finalizzate all’ introduzione di nuovi utili farmaci.

    I farmaci sono tutte quelle sostanze di natura organica, metallorganica od inorganica, ottenute per via estrattiva, fermentativa o sintetica che vengono impiegate per la diagnosi, la prevenzione e il trattamento delle malattie umane o animali.

    Più in dettaglio i farmaci possono essere impiegati per uno dei seguenti scopi: ●Somministrazione di elementi di cui l’ organismo è carente (vitamine, sali, ormoni, idrolizzati

    proteici); ●Prevenzione di una infezione (sieri, vaccini); ●Trattamento di una infezione (chemioterapici); ●Blocco temporaneo di una funzione fisiologica (anestetici locali, contraccettivi); ●Correzione di una funzione fisiologica alterata (antiipertensivi, antiaritmici); ●Detossicazione dell’ organismo (antidoti); ●Diagnosi della funzionalità o dello stato di mantenimento di un organo (tests di funzionalità,

    mezzi di contrasto). Le principali classi di farmaci sono: ●Farmaci agenti sul sistema nervoso; ●Agenti farmacodinamici (farmaci che agiscono sui processi dinamici dell’ organismo, ad esempio

    sistema cardiovascolare, apparato respiratorio e gastrointestinale); ●Chemioterapici; ●Farmaci agenti su funzioni endocrine e su malattie metaboliche (ad esempio antiinfiammatori,

    antiartritici, antidiabetici). La grande maggioranza dei farmaci impiegati attualmente è costituita da composti organici e

    loro sali. Alcuni sono prodotti dal metaboli- smo di particolari microrganismi e vengono isolati dai brodi di coltura nei quali questi mi- crorganismi crescono (antibiotici); altri sono isolati da organi animali, da parti di piante, da prodotti di queste. La maggior parte dei farmaci però viene ottenuta per sintesi, totale o parziale (questo ultimo termine si riferisce a modificazioni chimiche di sostanze di origine naturale). Con riferimento alla loro origine è mostrata a fianco la distribuzione percentuale dei farmaci essenziali elencati dalla Organiz- zazione Mondiale della Sanità (OMS) (i far- maci essenziali, circa 300, sono i farmaci che soddisfano le esigenze sanitarie della maggior parte della popolazione e che dovrebbero per- ciò essere sempre disponibili in adeguata quantità e nelle opportune forme di dosaggio). Negli ultimi 15 anni sono emerse come impor- tante fonte di nuovi agenti terapeutici le bio-

    SIERI 2%

    VACCINI 5%

    MICROORGANISMI 7%

    SINTESI 52%

    ANIMALI 6%

    MINERALI 8%

    SINTESI PARZIALE 11%

    PIANTE 8%

    ORIGINE DEI FARMACI ESSENZIALI DELL' OMS

    1

  • tecnologie e circa una cinquantina sono i farmaci approvati ottenuti in questo modo. I farmaci, intesi come principi attivi, vengono commercializzati in forme adeguate alla som-

    ministrazione (forme farmaceutiche) e nelle quantità necessarie a dare una risposta farmacologica (dose terapeutica). La forma farmaceutica nel suo assieme (principio attivo + ingredienti inerti con funzioni varie, di riempimento, lubrificante, legante, conservante, antiossidante) costituisce il

    medicamento. Una forma farmaceutica può contenere più principi attivi (preparato in associazione).

    50

    50

    DE DLIT = Una indicazione piuttosto sommaria del margine di sicurezza di un farmaco

    è fornita dal suo indice terapeutico IT, definito come il rapporto tra dose letale nel 50% degli animali da esperimento e dose efficace nel 50% degli individui.

    Il tempo richiesto per la genesi di un nuovo farmaco si è progressivamente allungato nel corso degli ultimi 40 anni a causa, soprattutto, delle maggiori richieste regolatorie da parte delle autorità sanitarie e della complessità scientifica dello sviluppo di molecole i cui targets sono spesso patologie persistenti e degenerative. Esso è attual- mente compreso tra gli 8 e i 12 anni (figura a lato). Le molteplici e comples- se fasi richieste per l’ individua- zione di una promettente sostan- za biologicamente attiva e per il suo sviluppo completo a medica- mento sono alla base dell’ ele- vato costo di un nuovo farmaco (qualche centinaio di milioni di euro). Nella figura successiva

    sono indicate schematicamente le principali fasi di sviluppo di un nuovo farmaco ed il numero dei composti esaminati che superano le varie fasi.

    Anni

    TEMPO NECESSARIO PER LO SVILUPPO DI UN NUOVO FARMACO

    2

    4

    6

    8

    10

    12

    14

    1965 1975 1985 1995 2005

    +

    +

    +

    +

    + +

    Il numero di nuovi farmaci introdotti in commercio nel mondo ogni anno si aggira nell’ ul-

    2 4 6 8 10 12 14 16

    RICERCA DI BASE E APPLICATA

    SVILUPPO PRECLINICO

    FASE I DI SVILUPPO CLINICO

    FASE II DI SVILUPPO CLINICO

    FASE III DI SVILUPPO CLINICO

    AIC autorizzazione immissione

    in commercio

    Fasi 1 e 2

    Fase 3

    Fase 4

    NUMERO COMPOSTI PER STADIO

    5000-10000

    250

    1

    5

    PROBABILITA' DI SUCCESSO

    Tempo in anni

    2

  • timo quinquennio mediamente attorno ai 30. Il numero di farmaci e di loro associazioni in vendita in Italia (2005) è: ●sostanze singole: 1375 (sali esclusi); ●associazioni: 718. Quello delle specialita' medicinali è: ●confezioni a base di una sola sostanza: 7145; ●a base di piu' sostanze: 1412.

    Individuazione di nuovi farmaci e loro sviluppo a medicamenti Di norma, i farmaci di utilità clinica non vengono ‘scoperti’. Ciò che viene invece inizialmente individuato è il cosiddetto ‘lead compound’, o composto guida. Il lead compound è una molecola prototipo che possiede una attività biologica interessante, ma anche quasi sempre caratteristiche indesiderate quali bassa potenza, eccessiva tossicità, problemi di stabilità chimica e/o

    metabolica, di assorbimento, eccetera. Tali difetti fanno si che raramente un lead approdi alla approvazione e quindi alla commercializzazione. Esistono, ovviamente, delle eccezioni. Una di queste è rappresentata dal paclitaxel (chiamato precedentemente taxolo), approvato nel 1993, laddove l’ indagine iniziale sull’ estratto della corteccia del Tasso del Pacifico (Taxus brevifolia) che evidenziò una azione citotossica, dovuta al paclitaxel appunto, risale al 1962, mentre la delucidazione della struttura del principio attivo è del 1972.

    O

    H

    OH

    OCOCH3

    O

    O O

    CH3COO

    H3C

    HO

    O

    OH

    OO

    N H

    Paclitaxel

    Le vie più comuni per individuare un lead compound sono le seguenti (da tenere presente che diversi prodotti biologicamente attivi sono stati anche scoperti per caso, ad esempio le penicilline).

    a) Miglioramento di farmaci esistenti

    b) Screening sistematico

    Osservazioni cliniche degli effetti collaterali dei farmaci c) Sfruttamento di osservazioni biologiche

    Isolamento e sintesi di sostanze naturali

    d) Indagini sui meccanismi biochimici e patobiochimici nell' organismo

    e) Indagini riguardanti il metabolismo dei farmaci [Sintesi di profarmaci (prodrugs) o di farmaci labili (soft drugs)]

    L’ utilizzo di farmaci già noti come modelli (approccio a) per individuare altre molecole attive è una pratica largamente utilizzata a livello industriale. Questo approccio manca di originalità ed i prodotti così ottenuti rientrano nella categoria dei cosiddetti ‘me-too products’ che permettono a più ditte farmaceutiche di accedere, con limitati investimenti, a settori particolarmente remunerativi. Sebbene molto criticata, questa strategia ha anche una sua validità dal punto di vista

    3

  • scientifico, in quanto dalla somma di piccoli e graduali miglioramenti può discendere alla fine una innovazione sostanziale. Lo scrrening sistematico comprende lo screening estensivo e quello casuale (random). Nel primo caso, l’ indagine è condotta su una serie relativamente piccola di molecole chimicamente sofisticate e consiste in un’ ampia varietà di tests biologici e farmacologici. Nel secondo caso, il numero di molecole saggiate è molto ampio, mentre il tipo di attività cercata è unico. Queste due varianti sono state combinate a partire dagli anni '80 come conseguenza della robotizzazione e delle miniaturizzazione delle metodologie di screening (high-throughput screening, screening ad alta capacità) che consentono di valutare simultaneamente centinaia di composti in decine di tests biologici. Il problema di porre la sintesi dei composti al passo con le nuove potenzialità degli screenings è stato in parte risolto mediante l

Recommended

View more >