Chimica Farmaceutica II - ?· Fonte: Corteccia delle capsule surrenali. Saggio biologico: Saggio di…

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ORMONI CORTICOSTEROIDEI

Fonte: Corteccia delle capsule surrenali.

Saggio biologico: Saggio di sopravvivenza su animali surrenoectomizzati (nessuna U.I.)

Isolate circa 50 sostanze di natura steroidica a partire dal 1934 (Reichstein, Kendall, Wintersteiner)

Capsule surrenali:

3 zone istologiche: glomerulare (esterna) -> mineralcorticoidi

fascicolata (media) -> glicocorticoidi

reticolare (interna) -> androgeni

CORTICOSTEROIDI (MC & GC)

3

Liberazione di aldosterone dalla corticale del

surrene e meccanismi di controllo della PA

PLASMA

Angiotensinogeno

(a-globulina)Bradichinina

(Callidina)

Angiotensina I

Angiotensina II

Renina

ACE

P.A.

RENE

+-

ab

Adrenalina

Innervazione adrenergica

Aldosterone

Mid.Surrene

VASI

Cort.Surrene

+ Na+ , - K+

- Na+ + K+

MINERALCORTICOIDI (MC)Funzione: regolano il ricambio idrico e salino (trattengono H2O e Na

+, eliminano K+)Uso terapeutico: Cura del morbo di Addison (DOC ass. a glicocorticoidi). Ipotensione (estratti corticosurrenalici)

4

GC

Biosintesi e metabolismo di glicidi, lipidi, proteine

IPOTALAMO

ADENOIPOFISI

CORTICALE SURRENE

AdrenalinaStress

CRF (corticotropine RF)

ACTHFBI

Biosintesi e liberazione di glucocorticoidi (GC)

5

FUNZIONI FISIOLOGICHE DEI GLUCOCORTICOIDI

Mantenimento dei livelli ematici del glucosio: stimolazione della formazione di glucosio e diminuzione della sua utilizzazione, aumento della sintesi di glicogeno nel fegato, attraverso la sintesi di enzimi coinvolti in questi processi. Es: nella gluconeogenesi, aumento di piruvato carbossilasi e piruvato chinasi nella via mitocondriale di sintesi piruvato-fosfoenolpiruvato

C

CH3

O

COO-

CO2C

CH2

O

COO-

COO-

C

CH2

OPO32-

COO-

Piruvatocarbossilasi

a-D-glucosio

Piruvato Ossalacetato Fosfoenolpiruvato

Piruvato chinasi

Prevenzione e riduzione delle reazioni infiammatorie, stimolo della produzione di lipocortina che inibisce lattivit della fosfolipasi A2 (enzima che libera lacido arachidonico, precursore di prostaglandine e leucotrieni) e riduce la produzione e la liberazione del fattore di attivazione delle piastrine.

6

Aumento del catabolismo proteico e diminuzione della sintesi proteica.

Diminuzione dellassorbimento intestinale e del riassorbimento renale del

calcio, azione catabolica diretta sul tessuto osseo, blocco dellazione protettiva

della calcitonina.

Soppressione delle risposte immunitarie, nei macrofagi inibiscono la sintesi di IL-1 e quindi interferiscono con la proliferazione dei linfociti B,

importanti per la produzione di anticorpi.

FUNZIONI FISIOLOGICHE DEI GLUCOCORTICOIDI

Risultato metabolico globale: incremento della GLICOGENOLISI >>

IPERGLICEMIA

Usi terapeutici (Idrocortisone e ormonoidi sintetici):

Cura del morbo di Addison (assoc. a mineralcorticoidi). Artrite reumatoide, febbri reumatiche. Malattie immunologiche (del collageno, allergie). Malattie neoplastiche (leucemia, ecc.) (palliativo). Malattie infiammatorie (pemfigo, eczemi, dermatiti, ecc. anche per uso topico).

7

IPOFUNZIONALITA SURRENALE

(ipocorticalismo, ridotta disponibilit di CS)

SINDROME DI ADDISON

Astenia (diminuzione di glicogeno epatico e di mobilizzazione ed utilizzazione dei grassi, ipoglicemia, iponatriemia), perdita di peso, anoressia, anemia, asistolia, nausea, ipotensione, depressione,

pigmentazione bruna della pelle

IPERSURRENALISMO

SINDROME DI CUSHING

Tumori ipofisari con incremento di ACTH.

Effetti (anche in seguito a prolungato trattamento con CS): faccia di luna, acne, osteoporosi, ipertensione, aumento di peso, diminuita resistenza alle infezioni.

STATI PATOLOGICI

HO

H

CH3

H H

CH3

Colesterolo

BIOGENESI DEI CORTICOSTEROIDI

O

O

CH3 H

CH3

H H

OH

17a-Idrossi-5-pregnendione

O

HO

CH3 H

CH3

H H

Pregnenolone

O

HO

CH3 H

CH3

H H

OH

17a-Idrossipregnenolone

17a-Idrossiprogesterone

O

O

CH3 H

CH3

H H

OH

21-Idrossiprogesterone (M.C.)

O

CH3 H

CH3

O

HH

OHO

CH3 H

CH3

O

HH

OHOH

11-Desossicortisolo

Corticosterone (MC/GC)

O

CH3 H

CH3

O

HH

OH

HO

Analogo idrossimetilico

del corticosterone

O

CH3 H

O

HH

OH

HO

HO

Aldosterone (M.C.)

O

CH3 H

O

HH

OH

HO

O

CH

O

CH3 H

CH3

O

HH

Progesterone

Forma acetalica

dellaldosterone

CH3 H

O

HH

OHO CH

HOO

Idrocortisone (G.C.)

O

CH3 H

CH3

O

HH

OHOH

HO

Torna allindice Prec. Succ.

Desossicorticosterone

CO

CH2OH

O

CH3

CH3

Corticosterone

CO

CH2OH

O

CH3

CH3

HO

Deidrocorticosterone

CO

CH2OH

O

CH3

CH3

O

Idrocortisone o cortisolo

CO

CH2OH

O

OHCH3

CH3

HO

Cortisone

CO

CH2OH

O

OHCH3

CH3

O

GlicocorticoidiMineralcorticoidi

Aldosterone

CO

CH2OH

O

CH

CH3

HO

O

CO

CH2OH

O

CH

CH3

O

Mineralcorticoidi / glicocorticoidi poco attivi

Importanza terapeutica Importanza fisiologica

11beta-idrossisteroide-

deidrogenasi

OH

SOVRAPPOSIZIONE DI ATTIVIT IN CORTICOSTEROIDI

Aldosterone

DOC

Corticosterone

Cortisone

Idrocortisone

Att. Mineralcorticoide

10.000

100

15

5

10

Att. Glicocorticoide

50

1

50

100

150

EFFETTO DI VARIAZIONI STRUTTURALI SUL DOC

11b-OH

17a-OH

D1

6a-CH3

9a-F

9a-Cl

16-a,b-CH3

16a-OH

Att. Mineral.

--

-

-

- - -

+ + +

+ +

- - - -

- - - - -

Att. glico-antiflog.

+ + +

+

+

+

+ +

+

+

-

CO

CH2OH

O

CH3

CH3

MIGLIORARE LATTIVIT

PROLUNGARE LEMIVITA

MODIFICHE STRUTTURALI NEI CORTISONICI VOLTE A:

13

Introduzione di un

doppio legame in D1

O

OH

OH

H H

O OH

O

OH

OH

H H

O OH

Introduzione di un

atomo di fluoro in 9aF

Introduzione di un

di F o Me in 6aF

Introduzione di un metile

o di un ossidrile in 16a

CH3, OH

Esterificazione della funzione alcolica primaria

per incrementare la lipofilia del composto (pro-farm)

OR

14

Aldosterone

DOC

Idrocortisone

Fludrocortisone

Prednisolone

Triamcinolone

Desametasone

Betametasone

Glico-antiflog.

50

1

150

1500

600

800

4000

5000

Mineral.

10.000

100

10

6000

6

0

0

0

Rapporto G/M

0,005

0,01

15

0,25

100

9a-F

D1

D1, 9a-F, 16a-OH

D1, 9a-F, 16a-CH3

D1, 9a-F, 16b-CH3

RAPPORTO DI ATTIVIT G/M IN ORMONI E ORMONOIDI

CO

CH2OH

O

OHCH3

CH3

HO

Idrocortisone o cortisolo

D1 Prednisolone

(Meticortelone, Soludacortin)

9a F Fludrocortisone

D1, 9a F Fluprednisolone

D1, 9a F, 16a CH3 Desametasone

(Decadron, Luxazone, Visumetazone)

D1, 9a F, 16b CH3 Betametasone

(Celestone, Bentelan, Celestone, Ecoval, Diprosone)

D1, 6a F, 16a CH3 Parametasone

D1, 9a F, 6a F, 16a CH3 Flumetasone

(Locorten)

D1, 9a F, 16a OH Triamcinolone

(Ledercort, Kenacort)

D1, 9a F, 6a F, 16a OH Fluocinolone

(Localin)

Inibizione della funzione corticosurrenalica (soppressione dellasse ipotalamo - ipofisi - surrene)

Effetti metabolici : aumento di peso, deposito di grasso (obesit del tronco, faccia lunare) riduzione delle masse muscolari (aumento del catabolismo proteico e

diminuzione della sintesi proteica) iperglicemia (aumento della glicogenolisi e della gluconeogenesi) osteoporosi (diminuzione dellassorbimento intestinale e del

riassorbimento renale del calcio, azione catabolica diretta sul tessuto osseo, blocco dellazione protettiva della calcitonina)

Altri effetti : ulcere gastriche psicosi (problemi di comportamento) cataratta glaucoma ipertensione (ritenzione salina) ipocalcemia

GLICOCORTICOIDI COME ANTINFIAMMATORI: EFFETTI COL