ORMONI CORTICOSTEROIDEI

Fonte: Corteccia delle capsule surrenali.

Saggio biologico: Saggio di sopravvivenza su animali surrenoectomizzati (nessuna U.I.)

Isolate circa 50 sostanze di natura steroidica a partire dal 1934 (Reichstein, Kendall, Wintersteiner)

Capsule surrenali:

3 zone istologiche: glomerulare (esterna) -> mineralcorticoidi

fascicolata (media) -> glicocorticoidi

reticolare (interna) -> androgeni

CORTICOSTEROIDI (MC & GC)

3

Liberazione di aldosterone dalla corticale del

surrene e meccanismi di controllo della PA

PLASMA

Angiotensinogeno

(a-globulina)Bradichinina

(Callidina)

Angiotensina I

Angiotensina II

Renina

ACE

P.A.

RENE

+-

ab

Adrenalina

Innervazione adrenergica

Aldosterone

Mid.Surrene

VASI

Cort.Surrene

+ Na+ , - K+

- Na+ + K+

MINERALCORTICOIDI (MC)Funzione: regolano il ricambio idrico e salino (trattengono H2O e Na+, eliminano K+)Uso terapeutico: Cura del morbo di Addison (DOC ass. a glicocorticoidi). Ipotensione (estratti corticosurrenalici)

4

GC

Biosintesi e metabolismo di glicidi, lipidi, proteine

IPOTALAMO

ADENOIPOFISI

CORTICALE SURRENE

AdrenalinaStress

CRF (corticotropine RF)

ACTHFBI

Biosintesi e liberazione di glucocorticoidi (GC)

5

FUNZIONI FISIOLOGICHE DEI GLUCOCORTICOIDI

Mantenimento dei livelli ematici del glucosio: stimolazione della formazione di glucosio e diminuzione della sua utilizzazione, aumento della sintesi di glicogeno nel fegato, attraverso la sintesi di enzimi coinvolti in questi processi. Es: nella gluconeogenesi, aumento di piruvato carbossilasi e piruvato chinasi nella via mitocondriale di sintesi piruvato-fosfoenolpiruvato

C

CH3

O

COO-

CO2C

CH2

O

COO-

COO-

C

CH2

OPO32-

COO-

Piruvatocarbossilasi

a-D-glucosio

Piruvato Ossalacetato Fosfoenolpiruvato

Piruvato chinasi

Prevenzione e riduzione delle reazioni infiammatorie, stimolo della produzione di lipocortina che inibisce l’attività della fosfolipasi A2 (enzima che libera l’acido arachidonico, precursore di prostaglandine e leucotrieni) e riduce la produzione e la liberazione del fattore di attivazione delle piastrine.

6

• Aumento del catabolismo proteico e diminuzione della sintesi proteica.

• Diminuzione dell’assorbimento intestinale e del riassorbimento renale del

calcio, azione catabolica diretta sul tessuto osseo, blocco dell’azione protettiva

della calcitonina.

• Soppressione delle risposte immunitarie, nei macrofagi inibiscono la

sintesi di IL-1 e quindi interferiscono con la proliferazione dei linfociti B,

importanti per la produzione di anticorpi.

FUNZIONI FISIOLOGICHE DEI GLUCOCORTICOIDI

Risultato metabolico globale: incremento della GLICOGENOLISI >>

IPERGLICEMIA

Usi terapeutici (Idrocortisone e ormonoidi sintetici):

• Cura del morbo di Addison (assoc. a mineralcorticoidi). Artrite reumatoide, febbri reumatiche. Malattie immunologiche (del collageno, allergie). Malattie neoplastiche (leucemia, ecc.) (palliativo). Malattie infiammatorie (pemfigo, eczemi, dermatiti, ecc. anche per uso topico).

7

IPOFUNZIONALITA’ SURRENALE

(ipocorticalismo, ridotta disponibilità di CS)

SINDROME DI ADDISON

Astenia (diminuzione di glicogeno epatico e di mobilizzazione ed

utilizzazione dei grassi, ipoglicemia, iponatriemia), perdita di peso, anoressia, anemia, asistolia, nausea, ipotensione, depressione,

pigmentazione bruna della pelle

IPERSURRENALISMO

SINDROME DI CUSHING

Tumori ipofisari con incremento di ACTH.

Effetti (anche in seguito a prolungato trattamento con CS): faccia di luna, acne, osteoporosi, ipertensione, aumento di peso, diminuita resistenza alle infezioni.

STATI PATOLOGICI

HO

H

CH3

H H

CH3

Colesterolo

BIOGENESI DEI CORTICOSTEROIDI

O

O

CH3H

CH3

H H

OH

17a-Idrossi-5-pregnendione

O

HO

CH3H

CH3

H H

Pregnenolone

O

HO

CH3H

CH3

H H

OH

17a-Idrossipregnenolone

17a-Idrossiprogesterone

O

O

CH3H

CH3

H H

OH

21-Idrossiprogesterone (M.C.)

O

CH3 H

CH3

O

HH

OHO

CH3 H

CH3

O

HH

OHOH

11-Desossicortisolo

Corticosterone (MC/GC)

O

CH3 H

CH3

O

HH

OH

HO

Analogo idrossimetilico

del corticosterone

O

CH3 H

O

HH

OH

HO

HO

Aldosterone (M.C.)

O

CH3 H

O

HH

OH

HO

O

CH

O

CH3 H

CH3

O

HH

Progesterone

Forma acetalica

dell’aldosterone

CH3 H

O

HH

OHO CH

HOO

Idrocortisone (G.C.)

O

CH3 H

CH3

O

HH

OHOH

HO

Torna all’indice Prec. Succ.

Desossicorticosterone

CO

CH2OH

O

CH3

CH3

Corticosterone

CO

CH2OH

O

CH3

CH3

HO

Deidrocorticosterone

CO

CH2OH

O

CH3

CH3

O

Idrocortisone o cortisolo

CO

CH2OH

O

OHCH3

CH3

HO

Cortisone

CO

CH2OH

O

OHCH3

CH3

O

GlicocorticoidiMineralcorticoidi

Aldosterone

CO

CH2OH

O

CH

CH3

HO

O

CO

CH2OH

O

CH

CH3

O

Mineralcorticoidi / glicocorticoidi poco attivi

Importanza terapeutica Importanza fisiologica

11beta-idrossisteroide-

deidrogenasi

OH

SOVRAPPOSIZIONE DI ATTIVITÀ IN CORTICOSTEROIDI

Aldosterone

DOC

Corticosterone

Cortisone

Idrocortisone

Att. Mineralcorticoide

10.000

100

15

5

10

Att. Glicocorticoide

50

1

50

100

150

EFFETTO DI VARIAZIONI STRUTTURALI SUL DOC

11b-OH

17a-OH

D1

6a-CH3

9a-F

9a-Cl

16-a,b-CH3

16a-OH

Att. Mineral.

--

-

-

- - -

+ + +

+ +

- - - -

- - - - -

Att. glico-antiflog.

+ + +

+

+

+

+ +

+

+

-

CO

CH2OH

O

CH3

CH3

MIGLIORARE L’ATTIVITÀ

PROLUNGARE L’EMIVITA

MODIFICHE STRUTTURALI NEI CORTISONICI VOLTE A:

13

Introduzione di un

doppio legame in D1

O

OH

OH

H H

O OH

O

OH

OH

H H

O OH

Introduzione di un

atomo di fluoro in 9aF

Introduzione di un

di F o Me in 6aF

Introduzione di un metile

o di un ossidrile in 16a

CH3, OH

Esterificazione della funzione alcolica primaria

per incrementare la lipofilia del composto (pro-farm)

OR

14

Aldosterone

DOC

Idrocortisone

Fludrocortisone

Prednisolone

Triamcinolone

Desametasone

Betametasone

Glico-antiflog.

50

1

150

1500

600

800

4000

5000

Mineral.

10.000

100

10

6000

6

0

0

0

Rapporto G/M

0,005

0,01

15

0,25

100

∞

∞

∞

9a-F

D1

D1, 9a-F, 16a-OH

D1, 9a-F, 16a-CH3

D1, 9a-F, 16b-CH3

RAPPORTO DI ATTIVITÀ G/M IN ORMONI E ORMONOIDI

CO

CH2OH

O

OHCH3

CH3

HO

Idrocortisone o cortisolo

D1 Prednisolone

(Meticortelone, Soludacortin)

9a F Fludrocortisone

D1, 9a F Fluprednisolone

D1, 9a F, 16a CH3 Desametasone

(Decadron, Luxazone, Visumetazone)

D1, 9a F, 16b CH3 Betametasone

(Celestone, Bentelan, Celestone, Ecoval, Diprosone)

D1, 6a F, 16a CH3 Parametasone

D1, 9a F, 6a F, 16a CH3 Flumetasone

(Locorten)

D1, 9a F, 16a OH Triamcinolone

(Ledercort, Kenacort)

D1, 9a F, 6a F, 16a OH Fluocinolone

(Localin)

Inibizione della funzione corticosurrenalica (soppressione dell’asse ipotalamo - ipofisi - surrene)

Effetti metabolici :• aumento di peso, deposito di grasso (obesità del tronco, faccia lunare)• riduzione delle masse muscolari (aumento del catabolismo proteico e

diminuzione della sintesi proteica)• iperglicemia (aumento della glicogenolisi e della gluconeogenesi)• osteoporosi (diminuzione dell’assorbimento intestinale e del

riassorbimento renale del calcio, azione catabolica diretta sul tessuto osseo, blocco dell’azione protettiva della calcitonina)

Altri effetti :• ulcere gastriche• psicosi (problemi di comportamento)• cataratta• glaucoma• ipertensione (ritenzione salina)• ipocalcemia

GLICOCORTICOIDI COME ANTINFIAMMATORI: EFFETTI COLLATERALI

ORMONOIDI CORTICOSURRENALICI (glicocorticoidi-antiflogistici)

Scheletro comune:

4-pregnen-3,20-dione (progesterone)

NomePrednisoneMepredinsoneFludrocortisonePrednisolonePrednilidenePrednacinolone9a-fluoroprednisoloneDesametasoneBetametasoneFluprednideneTriamcinoloneBeclometasoneMetilprednisoloneFluprednisoloneParametasoneFlumetasoneFluocinoloneFluocortoloneDiclorisoneFlucloroloneFlurogestoneFluorometoloneMedrisone

R (21)OHOHOHOHOHOHOHOHOHOHOHOHOHOHOHOHOHOHOHOHHHH

6aHHHHHHHHHHHH

CH3

FFFFFHFH

CH3

CH3

9aHHFHHHFFFFFClHHHFFHClClFFH

16H

b-CH3

HH

=CH2

a-OHH

a-CH3

b-CH3

=CH2

a-OHb-CH3

HH

a-CH3

a-CH3

a-OHa-CH3

Ha-OH

HHH

Uso sistemico++

(Addison)++

++-+-+++--+--

Progestativo--

11 (b)OHOHOHOHOHOHOHOHOHOHOHOHOHOHOHOHOHOHClClOHOHOH

17 (a)OHOHOHOHOHOHOHOHOHOHOHOHOHOHOHOHOHH

OHOHOHOHH

1D

D

-D

D

D

D

D

DD

D

D

D

D

D

D

D

D

D

D-D-

Uso topico

+

+++++

+++++

++

CH2R

64

18

1716

1514

1312

11

109

8

753

21

O

O

19

21

20CH3

CH3

CORTICOSTEROIDI SISTEMICI USATI IN TERAPIA

Desossicorticosterone M.C. (Cortiron)

Cortisone G.C. (Cortone acetato)

Idrocortisone G.C. (Flebocortid)

Betametasone G.C. (Bentelan, Celestone)

Desametasone G.C. (Decadron, Soldesam)

Metilprednisolone G.C. (Depomedrol, Medrol, Urbason, Solumedrol)

Prednisone G.C. (Deltacortene)

Triamcinolone G.C. (Kenacort, Ledercort)

Deflazacort G.C. (Deflan, Flantadin)

ORMONOIDI GLICOCORTICOIDI

R = H Prednisolone

(Etaproctene, antiemorroidario;

Meticortelone cpr, sistemico)

R = OH De-fluoro-triamcinolone

CO

CH2OH

O

OHCH3

CH3

HOR

CO

CH2OCOCH3

O

NCH3

CH3

HOO

CH3

Deflazacort

Deflan cpr,gocce, Flantadin cpr

(sistemico, minori effetti collaterali

sul metabolismo osseo)

Rimexolone

(Vexol topico oftalmico senza effetti atrofogenici; anche

sistemico in artrite reumatoide, tendinite, ostoartrite)

CO

CH2

O

CH3

CH3

HOCH3

CH3

CH3

20

L’incremento dell’attività è stato attribuito alla

diversa conformazione assunta dall’anello A in

seguito alla doppia insaturazione:

sedia semisedia barca appiattita

ORMONOIDI GLICOCHETALICI

Rhinocort (spray nasale nella rinite allergica)

Pulmaxan turbohaler (polvere secca per inalazione orale nell'asma allergico)

CO

CH2OH

O

OCH3

CH3

HOO

CH3

Budesonide

Syntaris bronchiale

(aerosol predosato nell'asma allergico)

CO

CH2OH

O

OCH3

CH3

HO

F

O

CH3

CH3

Flunisolide Triamcinolone acetonide

CO

CH2OH

O

OCH3

CH3

HO

F

O

CH3

CH3

Aftab cpr (ulcere aftose, stomatiti, gengiviti);

Kenacort fiale (sistemico)

22

E’ un prodotto per uso topico a bassa potenza e quindi utilizzabile per

applicazioni croniche perché non espone il paziente a rischi sistemici.

GLICOCORTICOIDI PER LA TERAPIA DELL'ASMA

Betametasone

(Bentelan sistemico)

CO

CH2OH

O

OHCH3

CH3

HOCH3

F

(Becotide aerosol predosato

nell'asma allergico)

Beclometasonedipropionato

CO

CH2

O

OCH3

CH3

HOCH3

Cl

C

O

CH3CH2

O

O

CH3CH2

C

(Topico nasale nella rinite allergica; aerosol nell'asma cronico)

Fluticasone propionato

CH2F

CO

S

O

OCH3

CH3

HOCH3

F

C

O

CH3CH2

F

Mometasone furoato

ANTIORMONI

Anticorticoidi

CH3

CO

CH3

H2N NH2

N CH3

CO

CH3

N

Amfenone Metirapone

Sostanze non steroidee che bloccano la biosintesi dei corticosteroidi

inibendo uno o più enzimi CYP450 (CYP11B1, 11-betahydroxylase)

Antialdosteronici specifici(diuretici)

SCOCH3O

O

O

Spironolattone

(diuretico)

Aldactone, Spirolang cpr

O

O

O-K

+

OH

Potassio Canrenoato

(diuretico)

Kanrenol cpr

O

O

O-K

+

OH

Potassio Prorenoato

(diuretico)

3-5 volte più attivo di K-Canr.

Gli antagonisti degli adrenocorticoidi competono con essi per il legame

con i recettori citosolici degli steroidi (antimineralcorticoidi, risparmiatori

del potassio).

Antialdosteronici aspecifici

N

N N

N

NH2

H2N NH2 N

N Cl

NH2H2N

NH

H2N

ONH

Agiscono sul tubulo distale, bloccando il riassorbimento di Na+

e l’escrezione di K+

Triamterene (pteridin deriv.)

(diuretico)Fluss 40 cpr (triamterene +furosemide)

Amiloride

(diuretico)Moduretic cpr (amiloride + idroclortiazide)

HNCl

H2NO2S

O

COOHS

NH

HNCl

H2NO2SO O

Clortiazide (saluretico)Furosemide (diuretico dell’ansa)

ALTRI DIURETICIAlcaloidi xantinici

Mercuriali R-Hg+ X-

N

N N

HN

O

O

H3C

CH3

N

N N

N

O

O

H

CH3

CH3

N

N N

N

O

O

H3C

CH3

CH3

Teofillina Teobromina Caffeina

> >

Inibiscono il riassorbimento attivo di Na+ e Cl- nel tubulo prossimale, senza alterare il pH urinario o inibire l’A.C.

Forma idrosulubile: Aminofillina (sale di etilendiammina della teofillina)

Impiegati fino all’introduzione dei nuovi diuretici orali benzotiadiazinici (1957). Meccanismo: inibiscono i gruppi –SH di sistemi enzimatici preposti al riassorbimento attivo di Na+ da parte delle cellule tubulari a livello del tratto prossimale e dell’ansa di Henle. Reazioni tossiche: mercurialismo (stomatiti, gengiviti, ecc.), reazioni allergiche

INIBITORI SOLFONAMMIDICI

DELL’ANIDRASI CARBONICAIl loro sviluppo partì dall’osservazione che la solfanilamide (antibatterico) provocava acidosi sistemica, mentre le urine diventavano alcaline per eccessiva eliminazione di bicarbonato (1937)

Acetazolamide

(pKa = 7.2)

Diamox cpr

Clortiazide

SNH

NCl

H2NO2SO O

SO2NH2

NH2Cl

H2NO2S

NN

SH3COCHN SO2NH2

5-cloro-2,4-disulfamoilanilina

1,3-Benzendisulfonamidi 1,3,4-Tiadiazoli 1,2,4-Benzotiadiazine

Inibitori di A.C. Saluretici

Na+; Cl-X

INIBIZIONE DELLA ANIDRASI CARBONICA

L'inibizione dell'anidrasi carbonica blocca la produzione di H+ nella

parete e in conseguenza il riassorbimento di Na+ (e K+), dell'equivalente

di anioni (Cl- e HCO3-) e dell'equivalente osmotico di H2O.

Effetti secondari: acidosi, ipokalemia

PARETE DEL TUBULO LUME DEL TUBULO

Na+

HCO3-

Na+

HCO3- + H+

H2CO3

H2O + CO2

TESSUTI

Na+

H+ + HCO3-

H2CO3

CO2 + H2O

Carrier

AC

30

Meccanismo di azione della anidrasi carbonica

31

Carbonic anhydrase

32

OH

33

Schematic representation of

the active site region in the

hCA II–3 complex, showing

residues participating in

recognition of the

sulfonamide

inhibitor molecule.

Hydrogen bonds and the

active site Zn 2+ ion

coordination are also shown

(dotted lines).

S.A.R. TiazidiS

NH

NCl

H2NO2SO O

Clortiazide

SNH

NCl

H2NO2SO O

S

Benztiazide

SNH

NF3C

H2NO2SO O

Flumetiazide

SNH

HNCl

H2NO2SO O

Idroclortiazide

Clortiazide Flumetiazide Benztiazide Idroclortiazide

IC50 (A.C.) 210-6 410-5 10-7 210-5

Potenza Natriuretica*

0.8 0.7 1.3 1.4

Durata d’azione (ore)

6-10 12-18 8-12

*Orale nell’uomo; riferita ad una dose standard di meralluride (= 1)

S.A.R. (Idro)Tiazidi

Idroclortiazide Idroflumetiazide Ibrobenztiazide Politiazide

IC50 (A.C.) 210-5 210-4 710-7 510-7

Potenza Natriuretica*

1.4 1.3 1.3 2.0

Durata d’azione (ore)

8-12 18-24 24-36

*Orale nell’uomo; riferita ad una dose standard di meralluride (= 1)

SNH

HNCl

H2NO2SO O

Idroclortiazide SNH

HNF3C

H2NO2SO O

Idroflumetiazide

SNH

HNCl

H2NO2SO O

S

IdrobenztiazideSN

HNCl

H2NO2SO O

S CF3

CH3

Politiazide

36

Sintesi di 1,2,4-benzotiadazine

Cl NH2

SO2NH2H2NO2S

5-Cloro-2,4-disulfamoilanilina

RCOCl

ClHN

SO2NH2H2NO2S

O

R

SNH

NCl

H2NO2SO O

R

CLORTIAZIDE

(R = H)

RCHO

SNH

HNCl

H2NO2SO O

HR

IDROCLORTIAZIDE

(R = H)