Chimiothérapie adjuvante des cancers de la vésicules et des voies biliaires

L.Debbah, H.Djedi CAC Annaba CIC Alger le 11/03/2017

Introduction •  Pathologie rare: -< 1% de tout les cancers dans le monde - 3% des cancers digestifs en France - Plus fréquent chez les asiatiques. -En DZ: incidence brut à 3,5 (F) , F>H, âge médian 57 ans, 3 X fréquent en DZ plus qu’en Tunisie et au Maroc. •  Diagnostic très souvent tardif •  Cancers de pronostic catastrophique: La survie à long terme

après résection à visée curative ne dépassant pas 20-30 % , survie à 5 ans < 5%.

•  Pas de dépistage des formes à risques. •  La question des traitement adjuvants: posée avec force afin d’améliorer ces chiffres.

Cancers biliaires : des tumeurs hétérogènes

VBP

– Tumeurs de la vésicule biliaire – Cholangiocarcinomes intra-hépatiques – Cholangiocarcinomes extra-hépatiques • Hilaires :Tumeur de Klatskin (60%) • De la voie biliaire principale (25%)

Classification

Suspicion d’un Cancer biliaire clinique ou

biologique

Resecable Non

resecable

Résultats

• Amélioration non significative de la survie globale avec un traitement adjuvant quel qu'il soit;

(CT, RT ou RCT) / à la chirurgie à visée curative seule (HR : 0,74 ; p = 0,06). • Aucune différence entre les tumeurs de la vésicule

biliaire et celles des voies biliaires (p = 0,68)

L'association devenait significative lorsque les deux registres de cancer ont été exclus, avec un bénéfice significativement supérieur de la CT ou de la RCT par rapport à la RT seule (OR : 0,39, 0,61 et 0,98, respectivement ; p = 0,02). Le plus grand bénéfice des traitements adjuvants était observé en cas de statut N+ (OR : 0,49 ; p = 0,004) ou R1 (OR : 0,36 ; p = 0,002) [Horgan 2012]

Chimiothérapie adjuvante 1/– Une seule étude de phase III: Takada t , Cancer 2002 - Mitomycine C - 5FU (MF) vs Chirurgie seule

Pancréas (n = 156) Voies biliaires (n = 118) Vésicule (n = 112) Ampoule de Vater (n = 48)

Bénéfice pour les tumeurs de la Vésicule Survie à 5 ans 26.0% versus 14.4% (P = 0.0367) DFS à 5 ans 20.3% versus 11.6% (P = 0.0210)

Voies Biliaires, Pancréas, Ampullome Pas de bénéfice DFS et OS « Tendance à » diminution de la mortalité RR 0.654; P =0.08 « Tendance à » diminution de la rechute RR 0.626; P = 0.06

Takada t , Cancer 2002: Essai méthodologiquement critiquable et d’interprétation délicate :

•  inclusion de cancers ampullaires et pancréatiques. •  nombreux patients exclus de l’analyse (stade I). •  critères d’éligibilité non respectés. •  L’analyse globale de tous les patients avec cancer

biliaire ne montrait pas de bénéfice de survie avec la CT adjuvante, que ce soit après résection R0 ou non

2/Quelques études non randomisées – Séries rétrospectives monocentriques, – évaluent l’impact sur la survie et la survie sans

récidive. – nombreux biais : petits effectifs, des périodes

longues d’observation, sélection des patients, des traitements post opératoires différents.

– Résultats variables, impact parfois favorable • soit pour tous les malades • soit pour ceux qui présentaient certains facteurs

péjoratifs (R1; N+, T peu différentiée….)

commentaires •  Un traitement adjuvant (RT ou CRT) peut être proposé aux

patients mais uniquement après évaluation du bénéfice risque vue le niveau de preuve faible. (ESMO).

•  Un bénéfice en survie a été rapporté chez les patients présentant un cancer des VB surtout avec facteurs de mauvais pc (R1, N+) dans la méta analyse de Horgan 2012.

•  Si CT adjuvante: monothérapie Gemcitabine ou 5 Fu. •  Aucune étude randomisé de phase III soutien la prescription

d’un traitement adjuvant (NCCN). •  L’inclusion dans un essai thérapeutique est a privilégier

(NCCN+ESMO)

En France – Une enquête de pratiques nationale a été réalisée avec 453 centres FFCD et FNCLCC à la recherche de: • nombre de patients opérés à visée curative (R0 ou R1) • réalisation ou non d’un TT adjuvant (chimio, radiochimio)

– 45 % jamais de traitement adjuvant – 40 % si N+ ou une résection R1 – 15 % systématiquement un traitement.

Les centres > 10 patients par an (n=12) – RTCT : 5FU-CDDP dans 48,7% – Chimiothérapie dans 51,3% des cas , 90,0% à base Gemcitabine : Gemzar ou Gemox

Essais randomisés en cours

Publié

Adjuvant chemotherapy with gemcitabine and cisplatin compared to observation after curative intent resection of cholangiocarcinoma and muscle invasive gallbladder carcinoma (ACTICCA-1 trial) - a randomized, multidisciplinary, multinational phase III trial.

Recrutement en cour

•  Objectif principal: survie à 2ans •  Objectifs secondaires: survie à

5ans, SSR, QOL, Toxicités, impact économique.

•  Tumeurs de la vésicule et des voies biliaires uniquement

•  Résultats en attente

ETUDE Phase III PRODIGE 12 multicentrique randomisé • Comparant l’effet d’une chimiothérapie

adjuvante de 6 mois par gemcitabine-oxaliplatine à 85mg/m² (GEMOX 85) à une surveillance, chez des patients opérés d’un cancer des voies biliaires.

-  Tumeurs de la vésicule et des VB voies/ pas de tumeurs pancréatiques.

- Objectif principal: SSR, QOL dans les 2 bras.

Gemox versus surveillance following surgery of localized biliary tract cancer: Results of the PRODIGE 12-ACCORD 18 (UNICANCER GI) phase III trial

•  Publié en Janvier 2017. -  Pas de différence en médiane PFS entre les 2 bras 30,4 mois

(Gemox) vs 22 mois (surveillance) P=0,31 -  Taux de PFS à 4 ans 39% (Gemox) vs 32 % (surveillance). -  Pas de différence en QOL à 12 et à 24 mois; pas de bénéfice

clinique

Résultat décevant

Traitement néo-adjuvant •  Un traitement néo-adjuvant est fréquemment

impossible du fait de l’ictère et de l’altération de l’état général.

•  Il n’existe pas d’essai randomisé de chimiothérapie (CT), radiothérapie (RT) ou radiochimiothérapie (RCT) néo-adjuvante.

•  Une courte étude de phase II a montré une réponse tumorale locale suivie d’une résection chirurgicale R0 après thérapie photodynamique (TPD) chez 7 patients, avec toutefois récidive chez 17 % à 1 an

Take home message §  Intérêt de la chimiothérapie adjuvante dans les cancers

des voies biliaires est en cour d’évaluation . §  Prodige 12 est négative: Gemox en adjuvant ne fait mieux § Essais prospectifs randomisés: - Démontrer l’utilité de la chimiothérapie adjuvante dans

les cancers des voies biliaires resecable. - déterminer des groupes à risque, peut-être plus

susceptibles d’en bénéficier (localisation, statut R0 ou R1, statut ganglionnaire).

-Définir les drogues et les protocoles à prescrire § En attendant discuter les patients en RCP