Chirurgia Endocrinologica Completo Stefano Bottosso

5/16/2018 Chirurgia Endocrinologica Completo Stefano Bottosso - slidepdf.com

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Chirurgia Endocrinologica IV° anno Stefano Bottosso

NEOPLASIE DELLA TIROIDE

Le neoplasie tiroidee benigne e maligne possono originare da ognuno dei tipi cellulari che popolano la tiroide:

‐ Follicoli tiroidei ‐ Cellule parafollicolari o cellule C che producono calcitonina Carcinomi midollari ‐ Linfociti Linfomi tiroidei ‐ Cellule stromali e vascolari ‐ Cellule metastatiche da altre sedi.

Si possono dividere in: Benigne:

o Adenomi follicolari: Macro Micro Trabecolari

A cellule di Hurtle Maligni:

o Follicolari Ben differenziati:

• Papilliferi

• Follicolari Anaplastici

o Carcinoma midollare (dalle cellule C) o Linfomi o Sarcomi o Metastasi.

NEOPLASIE BENIGNE Si tratta principalmente di neoplasie di origine ghiandolare Adenomi. Il 5‐10% degli adulti è portatore di adenomi. Molti non vengono trovati e quindi l’incidenza è in realtà maggiore. L’ecografia è un importante strumento diagnostico. Possono essere:

‐ Ipofunzionanti ‐ Normofunzionanti ‐ Iperfunzionanti o tossici Possono causare ipertiroidismo Adenoma di Plummer.

Presentano aspetti scintigrafici tipici.

Il rischio di carcinoma è molto basso per gli adenomi macro‐ e normo‐follicolari. Le varianti micro follicolare, trabecolare ed a cellule di Hurtle hanno talora quadro istologico di interpretazione più difficile. Più di 1/3 dei noduli tiroidei palpabili sono cisti tiroidee, definibili come tali per il loro aspetto ecografico o per l’aspirazione di liquido o di tipo cellulare: Molte sono miste Cisto/solide Perciò è utile l’esame citologico se punte sotto guida ecografica. Molte recidivano dopo puntura evacuativa, anche ripetuta (escissione chirurgica indicata, anche in caso di citologia sospetta). Terapia (simile a quella del gozzo multi nodulare):

• Soppressione del TSH con levotiroxina Diminuisce il volume del 30% dei noduli e può prevenire un’ulteriore crescita

• Controllo volumetrico senza terapia soppressiva

• Se non diminuisce entro 6‐12 mesi si sospende la terapia soppressiva e il paziente viene operato.

• Se l’adenoma è tossico la terapia ideale è con iodio radioattivo (131), soprattutto per pazienti che non possono fare intervento.




CARCINOMA DELLA TIROIDE È il più frequente carcinoma nel sistema endocrino. È meno dell’1% di tutte le neoplasie e la mortalità è meno del 0.5% della totalità. L’incidenza è pari a circa 9/100.000 persone per anno e aumenta fino all’età del 50 anni. Incidenza autoptica parti al 2%.

L’età è un importante fattore prognostico Prognosi peggiore sotto i 20 anni e maggiore di 45 anni. Il sesso femminile è colpito 2 volte in più rispetto al sesso maschile. Il sesso maschile è inoltre associato a prognosi peggiore. Nella maggior parte dei casi, se trattato in maniera appropriata, ha una sopravvivenza maggiore dell’80% a 10 anni. Eziopatogenesi

Fattore genetico: o Mutazione del proto‐oncogene RET per il carcinoma midollare con trasmissione autosomica

dominante ad alta penetranza e si associa per il 5% ad altri tumori endocrini o Associazione carcinomi tiroidei con rara malattia familiare FAP (poliposi adenomatosa

familiare) comporta un rischio 100 volte più elevato di carcinoma capillifero, malattia di

Cowden (amartomi). o Storia familiare di carcinoma capillifero (3%) Le anomalie cromosomiche consisterebbero

in questi casi nell’alterazione strutturale del cromosoma 10 nel carcinoma papillifero e del cromosoma 3 nel carcinoma follicolare.

Mutazioni: o Attivazione di geni oncogeni o Inattivazione di antioncogeni

Ruolo ormonale Grande differenza tra i sessi. Donne in età fertile sono le più colpite. Incremento di rischio per :

o Multiparità o Età avanzata prima gravidanza o

Recente allattamento. Patologia tiroidea benigna: o RR (rischio relativo) 2,8 in presenza di tiroidite o RR 27,1 in presenza di adenoma o RR 8,2 in presenza di gozzo o RR 3,8 in presenza di ipertiroidismo

RR 6,4 con Graves RR 3,9 con gozzo tossico multinodulare RR 4,4 con gozzo tossico uninodulare Vicino di solito.

o RR 1,5 in presenza di ipotiroidismo. Radiazioni ionizzanti Esposizione a iodio radioattivo nei bambini porta alla formazione di

carcinoma papillifero. È importante la dose e l’età: sotto ai 15 anni il rischio è molto maggiore. Abitudini alimentari Non è dimostrata alcuna associazione significativa tra alimentazione e carcinoma tiroidea e tra fumo e carcinoma tiroideo.

Istotipi

• Papillifero Più frequente

• Follicolare

• Cellule Hurtle

• Midollare

• Indifferenziato Raro. Prognosi peggiore.

Carcinoma papillifero Il PTC origina dai follicoli e forma delle papille. I corpi psammomatosi sono presenti nel 50% dei casi. Spesso è multifocale (30%). Se diametro inferiore a 1cm Microcarcinoma




Istotipi (varianti) Follicolare, diffusa sclerosante, a cellule alte. La diffusione locale extratiroidea (14%) può essere:

o Mucolare(8%) o Ricorrenziale (6%) o Tracheale (5%).

La diffusione a distanza può essere: o Linfonodale cervicale (35%) o A distanza (2% alla diagnosi, 4% nel follo‐up post chirurgico) Sono quasi sempre polmonari, ma

possono colpire anche altri sedi. Il tipico paziente è una donna giovane (30‐50 anni) con una massa cervicale palpabile (tiroidea o linfonodale) senza metastasi a distanza e senza storia di esposizione cervicale a radiazione (4‐10% di positività) o anamnesi familiare positiva per carcinoma tiroideo (5‐10% di positività). Esordio clinico:

• Più frequente In 2/3 dei casi si presenta come un nodulo tiroideo isolato, di comparsa recente, di consistenza dura, forma ovalare (1‐4cm di diametro), margini irregolari senza ipertrofia evidente della ghiandola all’E.O.

• Più classico Nel 10% dei casi si ha linfoadenopatia cervicale isolata (1/3 dei pazienti con PTC hanno linfadenopatia alla diagnosi. Sotto i 17 anni, il 90% dei casi di pazienti ha metastasi linfonodali presenti.

• Più raro Massa neoplastica di diametro >4cm

• Più grave Metastasi a distanza

• Più attuale Riscontro occasionale in corso di ecografia cervicale eseguita nel sospetto di patologia non tiroidea.

Carcinoma follicolare Il FTC ha 30% di incidenza nelle lesioni follicolari di diametro >3cm (è più frequente nelle regioni a carenza di iodio).

Minimamente invasivo Istotipi (varianti) A cellule chiare, a cellule ossifile (di Hurtle). Il criterio istologico maggiore per definire la malignità è la valutazione capsulare. Difficile la diagnosi, se non impossibile, su “frozen section”; idem per esami citologici (a meno di FTC scarsamente differenziato). Introduzione del termine di “follicular lesion of unknown malignant behaviour” anche per lesioni valutate sul pezzo operatorio. FTC è generalmente monofocale (se multifocale si impone DD con variante follicolare del PTC). Il tipico paziente con FTC è una donna giovane (30‐50 anni) con un nodulo o una massa tiroidea isolata, che può presentare le stesse caratteristiche semiologiche del PTC (consistenza meno dura per eventuale emorragia intralesionale). Il riscontro di linfoadenopatia metastatica è pari a 15‐20%

Metastasi a distanza più frequenti rispetto al PTC 10‐15%. Metastasi polmonari ma anche ossee che causano fratture patologiche (tipiche).

Segni e sintomi di PTC e FTC Massa o nodulo tiroideo e/o linfadenopatia cervicale. Sintomi da compressione locale:

o Disfonia, raucedine o voce bitonale (paralisi corda vocale da infiltrazione del nervo laringeo inferiore)

o Dispepsia (compressione o infiltrazione tracheale) o Disfagia (compressione o infiltrazione esofagea)

Metastasi a distanza sintomatiche <1% dei casi e soprattutto nei bambini.




Carcinoma anaplastico (indifferenziato) di origine follicolare L’ATC rappresenta il 3‐5% dei carcinomi primitiva. Picco a 60‐70 anni (completamente diverso dai precedenti). M:F=2:1 Classificazione istologica difficile per la scomparsa di quasi ogni struttura che ricordi il tessuto normale. Sono state descritte molte varianti istologiche (le più frequenti sono quelle a piccole cellule ed a grandi

cellule). Con le tecniche immunoistochimiche si è evidenziato come la maggioranza degli ATC a piccole cellule siano linfomi (o carcinomi midollare o FTC poco differenziati) Il riscontro frequente (30%) di coesistenti foci di carcinoma differenziato (PTC o FTC) evidenzia la possibilità che l’ATC origini in un carcinoma differenziato non diagnostico e/o non trattato (>20% dei casi di ATC hanno anamnesi positiva per preesistente PTC o FTC o gozzo multinodulare). Nel 60% degli ATC vi è diffusione loco regionale e/o a distanza. Il tipico paziente con ATC è una donna anziana, spesso con una storia di gozzo multinodulare che improvvisamente nota il rapido aumento di volume della tumefazione cervicale (o che in assenza di gozzo preesistente, nota un rapido e costante aumento del volume di una tumefazione tiroidea recente) con senso di pressione cervicale. Altri sintomi tipici sono:

‐

Disfagia ‐ Raucedine ‐ Dispnea ‐ Dolore cervicale ‐ Tosse, sindrome di Horner ‐ Tireotossicosi (in ATC è presente necrosi cellulare che può determinare il quadro clinico).

All’E.O. cervicale l’ATC si presenta in genere come voluminosa tumefazione (nel 50% dei casi il diametro è >5cm), dura, a margini irregolari, fissa alla strutture circostanti. Dato che la diffusione locoregionale è frequente, sarà possibile apprezzare una linfadenopatia cervicale. La diffusione metastatica avviene tipicamente al polmone. Diagnosi

Il quadro clinico è diagnostico. FNAC Può confermare il sospetto clinico (studi immunoistochimici) La biopsia tiroidea diagnostica deve essere evitata per non dar luogo a diffusione locale

incontrollata MRI o CT cervicali servono per lo stading e la pianificazione dell’eventuale trattamento chirurgico

(valutazione di eventuale infiltrazione tracheale , laringea, esofagea e carotidea) Prognosi Infausta Sopravvivenza media 4‐6 mesi Ogni sopravvivenza >5 anni deve far riconsiderare la diagnosi iniziale in favore di un linfoma o di un carcinoma midollare poco differenziato. Terapia

Il mantenimento della pervietà delle vie aeree è l’obiettivo fondamentale. Chirurgia Utile, specialmente se R0 (no massa visibile dopo chirurgia) ma eccezionalmente. In genere un “debulking”, dopo chemio‐ o redioterapia (riduzione della massa nel 30% dei casi) offre la possibilità di migliore di un controllo ragionale della malattia (terapia multinodale Unici casi di ATC a sopravvivenza >1anno).

Carcinoma midollare della tiroide L’MTC rappresenta il 3‐15% dei carcinomi tiroidei. Può essere sporadico (80%) o familiare (20%). Vi sono 3 forme familiari:

o MEN 2a e 2b Sindromi endocrine multiple o

Forma familiare di MTC. Origina dalle cellule C o parafollicolari presenti soprattutto nella parte posteriore della tiroide, laddove il nervo ricorrente passa sotto il legamento di Berry ed entra nella laringe. L’MTC può essere multicentrico e bilaterale.




Cellule C Sono cellule neuroendocrine. Non captano e non sono TSH‐regolate. Rappresentano lo 0.1% della massa tiroidea. Producono calcitonina. Ma il carcinoma può produrre anche prostaglandina, serotonina, ACTH, CEA e peptide correlato al gene della calcitonina. La loro identificazione sicura è ottenuta con tecniche istochimiche ed immunoistochimiche.

Clacitonina Polipeptide che ha un ruolo minimo nell’omeostasi calcica. MTC sporadico Il tipico paziente con MTC sporadico ha 40‐50 anni d’età con nodulo tiroideo isolato, duro, dolente con linfadenopatia cervicale nel 50% dei casi. Rare le metastasi. Raramente presenti sintomi da pressione. Compare diarrea acquosa nel 20% ed è il sintomo paraneoplastico più evidente (da rilascio di PG, chinine e VIP). Rari i Cushing e sindrome da carcinoide paraneoplastici. Diagnosi Accurata anamnesi (per esclusione di MTC familiare) Si basa sui libelli sierici di CT sia basali sia dopo test di stimolazione (con calcio gluconato, pentagastrina o ambedue). Se >10 volte il normale, significa che sono presenti metastasi.

In caso di valori normali

Iperplasia delle cellule C (riscontrata occasionalmente nelle adiacenze di adenomi o carcinomi follicolari o nella Hashimoto) Ripetizione dei test in 3‐6 mesi perché può essere il precursore del carcinoma. Diagnosi:

• FNAC Positiva su nodulo freddo alla scintigrafia. Utile per prelievo ematico selettivo su sospetta metastasi a distanza e/o malattia.

• Dosaggio del CEA (utile nel follow‐up postopratorio come la CT)

• Test specifici per escludere feocromocitoma (MEN2) La tiroidectomia, in caso di feocromocitoma concomitante, può aver esisto disastroso a causa delle manovre anestesiologiche.

• Ecotomografia, TAC, MRI e Octreoscan. Terapia

Operazione MTC Tiroidectomia totale con linfoadenecromia (centrale o mono o bilaterale) RT se intervento difficile o incompleto CT si normalizza in 24h Utile per follow‐up. Sopravvivenza a 10 90% se N0, 45% se N+.

Linfoma tiroideo È usualmente un linfoma non Hodgkin a cellule B (grandi cellule di solito). Si tratta del 5% dei carcinomi tiroidei. Si presenta nell’80% dei casi nel corso di una tiroidite di Hashimoto (che aumenta di 67 volte il rischio di sviluppare un linfoma tiroideo). Il linfoma a piccole cellule era erroneamente assimiliato al carcinoma anaplastico a piccole cellule (a

prognosi nettamente peggiore). Origina in genere nella 6 decade (circa il 50% ha però esordio inferiore a 60 anni). F:M=4:1. Diagnosi con immunoistochimica per identificare gli antigeni leucocitari. Il tipico paziente è donna con più di 60 anni con anamnesi positiva di tiroidite di Hashimoto di vecchia data (50% ipotiroidismo trattato) che presenta un noduli o massa che aumenta di volume velocemente spesso adesa, talvolta dolente, e con sintomi compressivi. Linfoadenopatia sempre presente. Il quadro clinico è simile a quello dell’ATC: Terapia

‐ Se linfoma esclusivamente intratiroideo (raro) Chirurgia di exeresi associata a successiva RT e/o chemioterapia

‐ Linfoma extratiroideo In primis radio‐chemioterapia e solo successivamente eventuale exeresi

chirurgica. Importante per mantenere le vie libere. Prognosi a 5 anni 85% di sopravvivenza




Sarcomi tiroidei Eccezionale.Possono essere di tutti i tipi istologici (angiosarcoma, leiomiosarcoma, …) DD difficile con ATC. Prognosi infausta

Metastasi tiroidee Rare. Le più frequenti sono di origine renale FNAC Utile per la diagnosi In rari casi è indicata la tiroidectomia, se il tumore primario è ben controllato. La prognosi dipende dal tipo di tumore primitivo.




CANCRO DELLA TIROIDE

Epidemiologia In Italia il 3% della popolazione nel decennio scorso era affetta da una patologia tiroidea. Per la maggior

parte si tratta di malattie benigne. In Europa il cancro rappresenta solo l’1% delle patologie cancerose. L’incidenza è 4 su 100.000 abitanti mentre la mortalità è inferiore a 1 su 100.000. Nelle aree dove c’è stata contaminazione con iodio radioattivo, come per esempio Chernobyl, l’incidenza è di 11 su 100.000 abitanti. In Italia l’incidenza è circa 4 su 100.000 abitanti, come in USA. I tumori maligni della tiroidi sono quindi abbastanza rari, a dispetto della grande frequenza delle patologie benigne della tiroide. Siccome i noduli sono espressione sia delle patologie benigne che di quelle maligne, è importante distinguerli e saperli identificare.

Definizione

Nodulo Ogni lesione discreta che è distinguibile dal parenchima circostante che è normale. Frequenza clinica (nodulo palpabile) 1% per ogni decade di età. Diagnosi ecografica 10% per ogni decade. Si identificano noduli di 2‐3mm. L a sfida è identificare in un nodulo tiroideo (molto frequente) il cancro che è raro.

Criteri di identificazione Anamnesi:

o Radiazioni ionizzanti: Esposizione accidentale Giappone, Chernobyl. Il numero dei carcinomi tiroidei,

soprattutto papilliferi nei bambini, è aumentato di 30 volte. Il rischio aumenta molto se si è irradiati in età inferiore a 15 anni.

Esposizione terapeutica (per il trattamento dei linfomi) Negli Usa si esponevano per un certo periodo anche per l’acne e si è notato un aumento dei carcinomi.

o Anamnesi familiare: Carcinoma midollare della tiroide FAP (poliposi adenomatosa familiare) Carcinoma midollare in MEN (MEN2A/2B).

Esame obiettivo Di solito il cancro si presenta come un nodulo: o Fisso o Duro o Crescita rapida o Associazione con linfoadenopatia cervicale

Sono fattori poco predittivi di malignità. Creano solo il sospetto. Test di laboratorio:

o Tireoglobulina sierica (aspecifico) o Calcitonina (nel 59% dei casi ha dei falsi positivi)

Scintigrafia Il cancro si riscontra nel 0‐4% dei noduli caldi e il 5‐16% dei noduli freddi. Solo quando il TSH non è normale si effettua una scintigrafia.

Ecografia Mi da informazioni su: o Numero dei noduli L’incidenza di tumore maligno è del 10‐15% nei noduli solitari. Nelle

patologie multi nodulari il range è 2‐5%. o Dimensioni Le dimensioni sono correlate al rischio di carcinoma.

<1cm 1‐4%

>3cm 30% Più grande è il nodulo, più grande è il rischio.

o Contenuto Può essere:




Solido Cistico Misto

Passando da solido verso i cistici passando attraverso i misti, il rischio di cancro diminuisce. o Struttura:

Isoecogenici Raro che siano maligni. Iperecogenici Molto raro che sia espressione di carcinoma (<1%) Ipoecogeno Quasi uno su 4‐5 è carcinoide.

L’ecografia da sola non ci consente di dire con certezza se il nodulo è benigno o maligno. Nei noduli freddi alla scintigrafia, l’uso del Power Doppler (valuta la vascolarizzazione) ha una sensibilità del 100% e specificità del 78% (elemento di sospetto). Le neoplasie maligne hanno grande vascolarizzazione.

FNAC (Fine Needle Aspiration Citology) È il sistema diagnostico principale. Deve essere usato per ogni nodulo superiore agli 8mm. Nelle patologie multinodulari, si effettua nel nodulo dominante. Può essere:

o Diagnostico Le cellule consentono di dire se la lesione è:

Benigna Maligna Indeterminata Carcinomi follicolari in cui è difficile definire se è adenoma o

carcinoma follicolare L’unico modo è operare. o Non diagnostico Ci sono poche cellule, non sufficienti, o l’anatomopatologo non è in

grado di definire se la lesioni è benigna o maligna. Stratificazione dei livelli:

o T0 Non c’erano cellule sufficienti o T5 Cellule carcinomatose.

Tra 1 e 4 c’è una gamma di rischio di neoplasia maligna crescente. T4 e T5 sono sempre operati, mentre c’è una discussione per il T3.

La FNAC può essere effettuata: o Mano‐guidato Non si fa più o mEco‐guidato Si vede l’ago che penetra nel nodulo.

Falsi negativi 30%. L’ecografia in un nodulo dopo radioterapia non fornisce molte informazioni. Si opera comunque perché il rischio è molto elevato.

Classificazione istologica dei carcinomi

• Di derivazione follicolare o Papillari Uno dei meno mortali. o Follicolari o

Cellule di Hurtle • Midollari

• Anaplastici Uno dei peggiori

• Rari Linfomi.

Criteri prognostici o Infiltrazione extratiroidea Si valuta la capsula. Più importante delle presenza di metastasi

linfonodali o Presenza di metastasi linfonodali o Metastasi a distanza Molto importante o Grandezza

o Infiltrazione vascolare Molto importante. I tre principali sono quindi infiltrazione vascolare, infiltrazione della capsula e metastasi a distanza. Score con MACIS system Metastasis, Age, Completness of surgical resection, Invasion extrathyroide, Size.




È per i carcinomi follicolari. Se nessun fattore Sopravvivenza 83%. Man mano che si sommano la sopravvivenza diminuisce. Carcinoma anaplastico Sopravvivenza media di 4‐6mesi. Per i linfomi Ann Arbor Classification. Se all’interno della ghiandola la sopravvivenza è nettamente più alta. Sopravvivenza globale a 5 anni 35‐54%.

Trattamento Sospetto di carcinoma Tiroidectomia totale, associata a linfoadenectomia nei casi selezionati (per esempio linfonodi palpabili).




TUMORI ENDOCRINI DIGESTIVI (ted)

Modernamente non si parla più di tumori neuro‐endocrini digestivi né di APUDomi (amine precursor uptake and decarboxilastion) ma di tumori endocrini digestivi. Originano da cellule endocrine disseminate. Si riconoscono:

TE neuroectodermici (MTC [carcinoma midollare della tiroide], feocromocitomi) TE GEP (gastroeneteropancreatici) (a prognosi globalmente migliore) Gruppo eterogeneo di

neoplasie che differiscono tra loro per: o Proprietà secretorie e funzionali o Patogenesi o Presentazioni clinica o Evoluzione o Prognosi.

Epidemiologia Sono rari. Sono meno dell’1% dei tumori. L’Incidenza è in aumento in USA, Italia, Svezia, Svizzera, Francia.

L’età media è più bassa rispetto agli altri tumori digestivi 67 anni per l’uomo, 65 per la donna . Il 72% dei tumori endocrini digestivi sono non funzionanti (non producono ormoni). Non hanno quindi un quadro clinico legato all’espressione ormonale, ma i sintomi sono solo legati alla massa, al sanguinamento o alle metastasi epatiche. L’85,8% sono mediamente o ben differenziati Non aggressivi.

Localizzazione

• 1/3 al di fuori del tubo digerente: o Laringe o Timo o Bronchi

• 2/3 nel tubo digerente e ghiandole annesse o Intestino anteriore

Stomaco Duodeno Pancreas

o Intestino medio Ileo Colon Appendice

È un tratto colpito da molti TED, in particolare dal carcinoide o Intestino posteriore

Retto Più raro.

Classificazione del WHO per valutare il rischio di malignità Criteri:

Grado di differenziazione istologica: o Ben differenziato Tipico del tumore benigno e del carcinoma ben differenziato. o Non ben differenziato Tipico del carcinoma scarsamente differenziato.

Necrosi: o Assente Tipica del tumore benigno, tumore a malignità incerta e del carcinoma ben

differenziato. o Presente Tipica del carcinoma scarsamente differenziato.

Taglia Più un tumore è grande più è probabile che sia un carcinoma e non un tumore benigno o a malignità incerta.

o Stomaco e tenue Se <1cm Meno probabile che sia un carcinoma




o Appendice, colon, retto, pancreas Se <2cm Meno probabile che sia un carcinoma. Invasione locale:

o Limitata Tipica della forma benigna o del carcinoma ben differenziato o Estesa Tipica del carcinoma scarsamente differenziato

Angioinvasione

o Assente Tipica delle neoplasie benigne o Può essere presente Tipica nei tumori a malignità incerta, del carcinoma ben o

scarsamente differenziato. Indice mitotico Numero di mitosi su 10 campi ad alto ingrandimento.

o Se >2 Carcinoma o Se >10 Carcinoma altamente aggressivo.

Indice di proliferazione Percentuale di cellule marcate con MIB‐1 o <2 Benigno o >2 Carcinoma ben differenziato o >15 Carcinoma poco differenziato.

Metastasi:

o

Assenti

Tipico del tumore benigno o a malignità incerta o Possibili Carcinoma ben o scarsamente differenziato.

Sopravvivenza a 5 anni varia: ‐ Quasi nulla Carcinoma scarsamente differenziati ‐ 50% Carcinomi ben differenziati.

Secrezioni Gli ormoni che producono dipendono dalla sede:

‐ Intestino anteriore: o Cromogranina A

‐ Pancreatici funzionali: o

Gastrinomi

Anche parete duodeno o Insulinomi o Glucagonomi o Vipomi o Somatostatinomi o ACTHomi Tumori che producono glucocorticoidi S. di Cusching o Carcinoide Sindrome da carcinoide Anche tenue e appendice.

‐ Intestino medio: o Appendice Serotonina o Cromogranina A S. da carcinoide

‐ Intestino posteriore Secrezioni ormonali eccezionali.

Fattori prognostici e sopravvivenza a 5 anni Localizzazione:

o 30‐60% nelle neoplasie pancreatiche ben differenziate o 31‐94% nelle neoplasie appendicolari ben differenziate o 36‐65% nelle neoplasie digiuno‐ileali ben differenziate

Differenziazione del carcinoma: o 56,8 nei carcinomi ben differenziati o 5,2 nei carcinomi poco differenziati

Presenza di metastasi a distanza (in genere epatiche) Taglia tumorale

Presenza di metastasi linfonodali Indice mitotico Tipo di resezione chirurgica della neoplasia iniziale (R0 vs R1)




Indicazioni alla chirurgia Si distinguono due tipi di chirurgia:

Curativa Aggressiva Palliativa Ha come finalità:

o Allungamento della sopravvivenza rispetto alla non‐resezione

o Controllo delle complicanze quali occlusione intestinale ed emorragia o Controllo dell’ipersecrezione ormonale e miglioramento della qualità di vita.

Un corretto trattamento medico preoperatorio è molto importante. La presenza di metastasi epatiche non controindica l’exeresi del TED primitivo, sempre che esistano prospettive terapeutiche mediche o interventstiche per le metastasi.

Prima della chirurgia Prima dell’intervento è importante:

‐ Verifica della diagnosi clinica e di laboratorio ‐ Esecuzione di biopsie per valutare la differenziazione e l’indice mitotico e di proliferazione ‐ Trattamento dei sintomi

‐

Definizione del carattere sporadico o genetico della neoplasia ‐ Staging ‐ Ricerca di altro carcinoma o neoplasia associata ‐ Identificazione di un’eventuale cardiopatia ‐ Valutazione del potenziale evolutivo con 2 scanner (TC, a volte con inserimento di ormoni) eseguiti

a 6 mesi di intervallo.

Intervento Il tipo di intervento dipende dalla sede e da altre caratteristiche della lesione:

• Pancreas o Distante dal Wirsung e <1cm Enucleazione

o Se coda

Si toglie solo la porzione sinistra del pancreas o Sul corpo Pacreasectomia centrale o Se sulla testa o in profondità (vicino Wirsung) Duodenocefalopancreasectomia.

• Stomaco: o Se piccolo <1cm Escissione locale o Se grande >2cm Gastrectomia

• Tenue: o Se piccola <0,5 Resezione locale o Se grande>1cm Si toglie una parte più grande con linfonodi di drenaggio

• Appendice: o Appendicectomia

o Emicolectomia destra se infiltra il mesenteriolo. • Colon Resezione

• Retto Se <1cm Polipectomia endoscopica

Carcinoidi Localizzazioni:

Intestino anteriore e organi extradigestivi: o Albero bronchiale o Timo o Ovaio o Stomaco (4‐8%).

In queste sedi generano un sindrome da carcinoide caratterizzata da rash cutanei su tutto il corpo, lacrimazione, rinite, orticaria anche in assenza di metastasi. In queste aree spesso si inseriscono in quadri di malattie endocrine ereditarie (sindromi poliendocrine).




IPERGASTRINEMIA Associata a ipersecrezione gastrica:

o Iperproduzione di gastrina: Gastrinoma S. di Zollinger‐Ellison Carcinoma ovarico Iperplasia delle cellule antrali (che

la producono normalmente)

Stenosi pilorica con stasi (può essere complicanza di ulcera)

o Turbe del metabolismo della gastrina: IRC Cirrosi Resezione.

Non associata a ipersecrezione gastrica o Gastrite atrofica o Cancro gastrico o Ulcera o Vagotomia o Casi particolari di iperparatiroidismo.

Intestino medio Si tratta della localizzazione più frequente di questi tumori. Presentano una sindrome da carcinoide con sintomi più deboli e solo se ci sono metastasi epatiche e/o polmonari. In questi organi infatti normalmente ci sono le MAO che distruggono le ammine e quindi impediscono l’azione della serotonina.

Retto Localizzazione rara. Sindrome da carcinoide eccezionale.

Sono tumori che producono serotonina, ma oltre alla serotonina possono produrre anche altri ormoni, a seconda della loro localizzazione: o Timo ACTH

o Bronchi Anche ACTH, CRF, ADH, gastrina o Duodeno Gastrina, istamina o Retto Gonadotropina corionica.

Il quadro clinico è legato dal tipo di ormone. Più si scende verso il basso, più diventa tipica la sindrome da carcinoide pura. La sindrome si presentano con:

‐ Rash cutanei ‐ Diarrea

‐

Cardiopatia da fibrosi valvolare (in genere insufficienza tricuspidale) ‐ Fibrosi mesenterica e retro peritoneale, cachessia e denutrizione. Marker tumorali:

5‐HIAA urinario Acido 5‐idrossiindolacetico, metabolita finale della via di degradazione della serotonina.

Cromogranina sierica.

Gastrinoma Tumore che produce gastrina Sindrome di Zollinger‐Ellison Aumento di produzione di acido:

‐

Dolore da ulcera ‐ Diarrea ‐ Esofagite, in genere da reflusso

Diagnosi:

• Sintomi

• Concentrazione della gastrina a digiuno. Se >400pg/ml Si misura con un sondino naso gastrico la produzione per ore di acido basale. Se >15mEq Probabile il

gastronoma. Test alla secretina Se gastrine mia >400pg/ml Gastrinoma.

• Scintigrafia con somatostatina Ideale per localizzare preoperatorialmente. Localizzazione:

40% duodeno o 56% D1 o 32 o 6

60% pancreas o Coda 48

o Testa 30 o Corpo 22

Esami: Non invasivi:




o TC Molto più sensibili per i pancreatici che per i duodenali o Octroscan 88%. Non riesce a volte a discernere bene tra pancreas e duodeno.

Invasivi: o Ecoendoscopia Quasi la totalità dei casi. o Angiografia Alte percentuali di diagnosi ma non localizza con precisione.

Intraoperatoriamente o Palpazione o Ecografia Fondamentale.

Percentuale alta di malignità. Il 20% vanno inseriti nella MEN. La chirurgia è una buona soluzione per coloro che hanno una sindrome di Zollinger‐Ellison nei casi sporadici e nei pazienti con MEN se il tumore è >2.5cm. Nel duodeno Se <5mm Si asportano Prognosi favorevole sia nei casi sporadici che quelli ereditari

Insulinoma Deriva dalle cellule β del pancreas e quindi produce insulina Sintomi da ipoglicemia (scatenati dal

digiuno): ‐ Neuroglicemici Confusione, cefalea, disorientamento, difficoltà visive, comportamento irrazionale, coma.

‐ Da eccesso secondario di catecolamina Sudorazione, tremore e palpitazioni. Diagnosi Digiuno per 72 ore con supervisione. La concentrazione dell’insulina è il dato più importante. Se >5µU/ml e ci sono sintomi di ipoglicemia Si tratta di insulinoma. Si localizza solo nel pancreas. Di solito si trova a sinistra dove c’è la massima concentrazione di cellule insulari. Esami:

Non invasivi: o TC e octroscan SI localizza nell’80% dei casi o

RM addominale Esami invasivi o Ecoendoscopia 90% di localizzazione o Angiografia selettiva stimolando la secrezione di insulina con calcio Si dosa la

concentrazione di insulina nei vari vasi per vedere dove è aumentata. Il 10‐20% delle neoplasie non viene diagnosticata in fase preoperatoria. Diagnosi intraoperatoria:

‐ Palpazione ‐ Ecografia Quasi 100%

Solo l’1% non si trova. Non si può asportare alla ceca. Raramente è maligno.

Nel 10% dei casi rientra nelle MEN.

Vipoma Produce il VIP Sintomi:

‐ Diarrea acquosa ‐ Ipocaliemia ‐ Ipocloridia

La diagnosi si basa sul dosaggio del’ormone. Localizzazione pancreas e duodeno. Malignità discreta 50%

Raramente rientra nelle MEN.

Glucagonoma Deriva dalle cellule α del pancreas e produce glucagone. I sintomi sono:

‐ Calo di peso




‐ Rash cutaneo Eritema necrolitico migrante è una manifestazione tipica. ‐ Diabete ‐ Mal nutrizione.

Il dosaggio del glucagone permette la diagnosi. Localizzazione pancreatica esclusiva.

Nel 70% dei casi è maligno.

Somatostatinoma Produce somatostatina.

‐ Diabete ‐ Calcolosi biliare ‐ Steatorrea.

Per la diagnosi la concentrazione della somatostatina decisiva. Si localizza:

50% pancreas 50% duodeno.

Alta probabilità di malignità (70%).

Altri più rari CRFoma Ormone della crescita Acromegalia ACTHoma ACTH Sindrome di Cushing PTHoma Neurotensinoma Calcitoninoma PPoma Polipeptide P Dolore, sanguinamento, nausea.




MULTIPLE ENDOCRIN NEOPLASIA (MEN)

MEN Serie di patologie molto differenti tra cui ricordiamo:

• MEN1

• MEN2

• Iperparatiroidismo familiare (PHP)

• Sindrome da carcinoma tiroideo non midollare familiare

• Feocromocitoma familiare non MEN2

• Altre sindromi endocrino‐neoplastiche. Le MEN si definiscono come un gruppo sincrono o metacrono nello stesso individuo o in più membri di una famiglia di lesioni iperplastiche o neoplastiche, benigne o maligne, in genere ipersecernenti, in due o più diversi tessuti endocrini non legati tra loro da interrelazioni funzionali evidenti. Sono malattia familiari, trasmesse geneticamente, caratterizzate da un coinvolgimento:

‐ Multifocale nell’ambito della stessa ghiandola ‐ Multicentrico Più lesioni nell’ambito di una singola serie di ghiandole ‐ Multighiandolare.

Approccio generale alle MEN

Va sospettata in presenza di: Feocromocitoma Neoplasia del pancreas endocrino Iperparatiroidismo Nodulo tiroideo.

SI deve sempre valutare: o Anamnesi, soprattutto familiare o Sintomi Spesso variano da caso a caso. A volte le neoplasie si sommano, altre volte una o più

possono rimanere silenti. Si deve quindi sempre ricercare la presenza di neoplasie non secernenti. Una volta diagnosticata si deve effettuare controlli pluriennali sul paziente e sulla sua discendenza. Il trattamento di una MEN deve essere diretto non ad una neoplasia d’organo ma ad un tessuto patologico o potenzialmente tale. Si verificano sempre:

‐ Plurifocalità intraghiandolare del danno ‐ Lesioni multi ghiandolari ‐ Lesioni ectopiche, extraghiandolari.

È sempre richiesta un’analisi genetica del paziente e dei suoi parenti.

MEN 1 Sindrome da neoplasia endocrina multipla più comune in assoluto. Prevalenza 2‐20 casi su 100.000 abitanti. Si presenta in età giovanile 42 anni. Il 10% non presenta anamnesi familiare (primo caso in famiglia). Presentazione molto variabile:

o 36% 2 ghiandole coinvolte o 36% 3 ghiandole coinvolte o 23% 4 ghiandole coinvolte o 5% 5 ghiandole coinvolte.

Nell’ordine le ghiandole interessate sono: Paratiroidi Coinvolte nel 90% dei casi Isole entro pancreatiche Coinvolte fino all’80% dei casi. Ipofisi anteriore Tumori dell’ipofisi anteriore, soprattutto prolattinomi Carcinoidi Localizzati a:

o Intestino anteriore Composti da cellule enterocromaffini e enterocromaffini‐like.




o Timo o Bronchi

Corticale del surrene Manifestazioni cutanee.

Eziologia Come per tutte le sindromi neoplastiche, si tratta di mutazioni che possono interessare diversi geni. La trasmissione è autosomica dominante (ogni figlio ha il 50% di probabilità di presentare la malattia). La penetranza e l’espressività sono variabili (non tutti i pazienti presentano la malattia e non tutti i pazienti la presentano allo stesso modo nonostante le stesse alterazioni). Quadro clinico Il quadro clinico iniziale dipende dalla lesione che si manifesta per prima. Di solito l’iperfunzione tiroidea è il primo sintomo. I quadri possono essere molteplici e differenti. Iperparatiroidismo primitivo Endocrinopatia più frequente nella MEN1. Non sempre si tratta di una neoplasia , ma spesso è sufficiente un’iperplasia che è riscontrabile nel 90% dei pazienti sopra ai 50 anni e nel 95% delle autopsie. Si tratta quindi di una neoplasia molto comune.

Il quadro è determinato da una iperplasia di una o più paratiroidi, essendo spesso nella MEN il quadro multifocale. Per questo anche se il quadro è apparentemente unifocale si rimuovono quasi tutte le paratiroidi. Sintomatologia tipica Ipercalcemia:

Astenia Anoressia Poliuria Stipsi Irritabilità Turbe della personalità, soprattutto depressione e confusione Litiasi urinaria recidivante

Dolori articolari legati spesso alla demineralizzazione dell’osso. La gastrina inoltre aumenta i livelli di gastrina che però possono essere elevati anche per la presenza di un gastrinoma. Diagnosi Calcio sierico aumentato e livelli di PTH normali. Neoplasie enteropancreatiche Si tratta di solito di manifestazioni sincrono o poco successive a quelle dell’iperparatiroidismo primitivo. Sono neoplasie che originano dal pancreas e dalla mucosa duodenale. Sono multicentriche e spesso in modo metacrono. Nel 305 dei casi sono maligne già alla diagnosi e il comportamento clinico può essere molto rilevante in associazione all’ormone prodotto Le neoplasie riscontrabili in questo ambito sono:

Gastrinoma Si manifesta con la sindrome di Zollinger‐Ellison. Nelle MEN non è proprio uguale alla

forma sporadica: o Si colloca nella mucosa duodenale tanto che un tempo quando si parlava di triangolo del

gastronoma si intendeva una porzione tra la seconda porzione duodenale (ipotenusa) e i due cateti a livello della testa e del corpo del pancreas

o Spesso difficili da individuare e scambiati con carcinomi duodenali o Nel 50% dei casi è maligno In percentuale minore rispetto alle forme sporadiche.

La diagnosi precoce è fondamentale. Insulinoma Si inserisce nella MEN nel 8‐10% dei casi. Compare in forma multifocale nel pancreas

nel 92% dei casi, molto di più di quanto avvenga nelle forme sporadiche, dove la multifocalità si ha solo nel 12% dei casi. Maligno in un caso su 4‐5 al momento della diagnosi.

Glucagonoma Anche nella MEN1 si tratta di una patologia rara. Nel 50% dei casi si presenta con

glucagone aumentato ma non sempre presenta i sintomi. I sintomi sono quelli della glucagonoma syndrome.




Vipoma Causa la sindrome di Verne‐Morrison caratterizzata da diarrea acquosa. È un evento raro. È tipicamente presente nel pancreas ed è più frequente nella MEN1. La sindrome di Verne‐Morrison (detta una volta colera pancreatico) si caratterizza per:

o Perdita di potassio Ipocaliemia o Ipocloridia

o Ipercalcemia Può essere legata a: Iperfunzione della paratiroide Azione del VIP sull’osso.

o Malattie infiammatorie e infettive intestinali. Essendo difficilmente diagnosticabile raggiunge spesso dimensioni elevate causando sintomi da schiacciamento delle strutture vicine ed emorragia.

Neoplasie producenti CRH Ormone che induce il rilascio di corticotropina causando una sindrome di Cushing.

Neoplasie producenti GHRH Induce il rilascio di ormone della crescita e quindi può causare acromegalia.

Neoplasie ipofisarie

La prevalenza nella MEN1 è incerta (circa 42%). Solo il 15% si manifesta clinicamente. Sono spesso multifocali. Generalmente si tratta di adenomi. Si possono avere:

o Prolattinoma È il più comune e il maggiormente diagnosticato. Si sospetta la sua presenza in caso di aumento di prolattina sierica, anche in assenza di una massa ipofisaria identificabile alla RM.

o A cellule somatotrope Producono GH e quindi causano acromegalia. o A cellule corticotrope Producono ACTH e quindi provocano il morbo di Cushing o Tireotropi

Altre localizzazioni Le altre neoplasie potenzialmente coinvolte nella MEN1 sono:

• Endocrine:

o Corticale del surrene

Possono essere: Adenomi Iperplasie Carcinomi

o Intestino tenue primitivo anteriore: Carcinomi timici Carcinomi bronchiali Carcinomi mediastinici Carcinomi duodenali e ileali.

o Tiroide o Gonadi

• Extraendocrine: o Cute Ricordiamo:

Lipomi Leiomiomi Angiofibromi Collagenomi cutanei.

o Gastrica Malattia di Menetrier o gastrite ipertrofica gigante. Ci sono pliche gastriche ipertrofiche.

Diagnosi Il sospetto diagnostico deve emergere in presenza di:

‐ Due neoplasie sincrone o metacrone nei tre siti più caratteristici

‐

Parente con MEN1 ‐ Iperparatiroidismo in presenza di un coinvolgimento multifocale. Nella diagnosi si deve sempre valutare:

Funzioni delle paratiroidi Calcemia, PTH e fosforemia.




Funzione del pancreas endocrino HPP, gastrinemia, glicemia a digiuno, insulinemia e peptide C. Funzione dell’ipofisi Prolattinemia e RM della sella turcica.

Le mutazioni sono presenti in più del 90% dei pazienti con tale sindrome. Quasi ogni individuo che eredita la mutazione del gene MEN1 presenta almeno una manifestazione clinica della malattia. Gli organi coinvolti nella MEN1 (paratiroidi, pancreas, ipofisi) sono difficili da studiare e

quindi spesso la diagnosi definitiva è intraoperatoria e spesso sono necessari vari interventi nel corso della vita. Terapia Per quanto riguarda la terapia medica, si possono effettuare al giorno d’oggi molte cose:

‐ Inibitori di pompa protonica per la sindrome di Zollinger‐Ellison ‐ Terapia per il paratiroidismo ‐ Terapia per il carcinoide.

Gli obiettivi sono poi quelli di ridurre morbilità e mortalità anche tramite interventi chirurgici. Iperparatiroidismo L’intervento è consigliato solo se la calcemia supera i 12mg/dl in presenza di un:

‐ Aumento del PTH circolante

‐

Sintomi di ipercalcemia ‐ Età inferiore a 50 ani. In assenza di sintomi si tende ad osservare il quadro e di correggere eventuali alterazioni ioniche o simili. Molto spesso il coinvolgimento è multighiandolare e quindi il controllo del coinvolgimento delle paratiroidi è fondamentale. L’assenza delle paratiroidi condiziona la calcemia. Spesso la calcemia tende a non regolarizzarsi subito e può causare gravi danni come:

o Tetani o Contrazioni dei muscoli respiratori costali e quindi apnea o Aritmie cardiache.

In sala operatoria si valuta la concentrazione del PTH prima dell’intervento, al momento dell’invio del

campione bioptico, 20 minuti dopo la rimozione. La riduzione registrata deve essere almeno del 50% rispetto al valore preoperatorio. Di solito si lascia in sede una porzione di ghiandola:

‐ Dopo 10 anni il 60% dei pazienti curanti non presenta ipercalcemia ‐ Dopo 15 anni il 51% dei pazienti curanti non presenta ipercalcemia.

È possibile reinserire una parte della paratiroide in sedi alternative, come l’arto superiore o il muscolo sternocleidomastoideo. Neoplasie insulari enteropancreatiche Sono multicentriche, tendono alla recidiva, maligne nel 33% dei casi e mortalità del 10‐20% dei casi. L’intervento di scelta quindi dovrebbe essere la pancreasectomia totale. Le conseguenze sono però importanti:

• Diabete mellito difficile da controllare

• Mortalità postoperatoria importanti. Purtroppo non ci sono delle linee guide per questo tipo di neoplasia:

Insulinomi, glucagonomi, vipomi, GHRHomi e GRHomi Trattamento chirurgico. Neoplasie non secernenti o secernenti PP Non danno manifestazioni cliniche e quindi vengono

operati solo se superano i 3cm di diametro. Gastrinomi Resecati anche se sono presenti metastasi epatiche, che possono essere trattate

medicalmente. Neoplasie ipofisarie Il trattamento è lo stesso di quelle isolate e non inserite nella MEN.

‐ Prolattinoma Terapia farmacologica con agonisti della dopamina

‐

Adenomi non produttori

Asportati per via transfenoidale. Generalmente si tratta parallelamente con somatostatina.




Screening Viene iniziato con la positività al test genetico nel paziente individuato sporadicamente. Nei pazienti con MEN nota lo screening inizia a 8 anni. Si effettua:

Paratiroide Si effettuano dosaggi annuali di PTH e calcemia.

Tumori enteropancreatici Screening dai 20 anni. Per l’insulinoma si inizia invece a 5 anni. Ipofisi RM dall’età dei 20 anni ogni 3‐5 anni. Dosaggio di prolattina ogni anni dai 5 anni.

MEN 2 Può essere suddivisa

• MEN2A Sindrome di Diplle Tre manifestazioni: o Carcinoma midollare tiroideo o Feocromocitoma o Iperparatiroidismo primario

• Associazioni con amiloidosi licheniforme cutanea

• MTC familiare Almeno 10 o più portatori o casi di malattia in un nucleo familiare, con età >50 anni e senza evidenza di altre lesioni MEN2

• MEN2B Sindrome di Gorlin MTC, feocromocitoma, diminuito rapporto tra parte superiore e inferiore del corpo, aspetto marfanoide, ganglioneuromatosi.

Eziologia Sono malattie genetiche. Le mutazioni tra A e B sono diverse. Nell’ambito della 2A ci possono essere mutazioni diverse che danno malattia ad espressività e gravità diversi. Screening e terapia sono diverse. Penetranza ed espressività è globalmente alta con sviluppo metacrono delle neoplasie.

‐ Nella 2A penetranza e espressività sono variabili. Il quadro clinico può essere completo all’individuazione della sindrome. Spesso compaiono dopo 40 ma soprattutto dopo i 50 anni. Le alterazioni biochimiche sono molto frequenti già all’età di 30 anni, anche in assenza di chiari segni

clinici. ‐ Nella 2B penetranza ed espressività sono elevate. Le manifestazioni sono presenti già nei primi anni

di vita, spesso morte precoce prima di poter avere figli. Quadro clinico

MEN2A Esordio determinato di una delle componenti della sindrome MEN2B L’esordio può essere determinano dai segni addizionali o dalle complicanze della

ganglioneuromatosi prima dello sviluppo o della diagnosi di endocrinopatia. Alcune famiglie presentano soltanto MTC. MEN2A

• MTC Manifestazione più comune. Generalmente inizia nell’infanzia sotto forma di iperplasia delle cellule C. È localizzato tra 1/3 superiore ei 2/3 inferiori di ogni lobo. È multifocale e bilaterale

nel 100% dei casi. Se >1cm, ha una grande associazione con metastasi linfonodali o a distanza. Gran tendenza alla metastasi linfondale. L’iperplasia iniziale può diffondere nei linfonodi (10%). Ci può essere un MTC occulto (<8mm) la metà ha già metastasi linfondali. Il 90% dei tumori palpabili hanno metastasi linfondali. Sintomi:

o Flash cutaneo o Diarrea rara

Dosaggio della calcitonina sierica dopo somministrazione con pentagastrina o calcio rende possibile diagnosticare MTC anche in stadio early.

• Feocromocitoma Presente in circa il 50% dei casi, talora anche nella prima decade di vita. Generalmente inizia sotto forma di iperplasia diffusa (ipertrofia midollare che causa un’ipotrofia

della corticale). Multifocale nella stessa ghiandola e bilaterale nel 50‐70% dei casi. Il 50% dei pazienti trattati con surrenalectomia monolaterale sviluppano entro una decade un




feocromocitoma controlaterale. In genere metacrono rispetto al MTC. Ha sede quasi sempre nel surrene, a differenzia dei paragangliomi. Sintomi Cefalea, palpitazioni, irritabilità, sudorazione , ipertensione arteriosa. L’analisi della metanefrina nel sangue va abbinata all’analisi urinaria, soprattutto dosaggio durante tutta una notte.

• PHP Iperparatiroidismo primario. Presente nel 20‐30% dei casi. Picco in 3‐4 decade. Asintomatico nel 70% dei casi. Iperplasia sincrona multighiandolare (sino a 4 ghiandole) è il quadro istologico più frequente. Nelle malattie di lunga data vi può essere trasformazione adenomatosa. Quadro clinico e di laboratorio tipico delle altre forme Ipercalcemia, ipercalciura, ipofosfatemia, aumento paratormone.

MEN 2B MTC Sviluppo più precoce (fin dai primi anni di vita) e più aggressivo. Metastasi descritte anche

prima del primo anno di età. Feocromocitoma Presente in più del 50% dei casi. Non vi sono differenze con la MEN 2A.

Ipercalcemia eccezionale Neuromatosi o ganglioneuromatosi intestinale e mucosa Colpisce soprattutto occhi, mucosa

buccale (noduli), mucosa digerente (ipertrofia dei plessi). Possono colpire anche i bronchi e l’apparato urinario. Sindrome marfanoide o dismorfica Spesso associata a neuromatosi da “un aria di famiglia”.

Magrezza degli arti, mani lunghe e sottili, volto allungato, stretto, cifosi. Terapia MTC è la più frequente causa di morte nella MEN2. Va trattato precocemente. È bene fare una tiroidectomia totale sempre, associata o meno ad una linfadectomia. Studio genetico per valutare le mutazioni 3 livelli di rischio a seconda del locus.

‐ Rischio 1 (alto) Tiroidectomia totale nel primo anno di vita. ‐ Rischio 2 (basso) Entro il 5 anno di età ‐ Rischio 3 (basso) Non prima i 10 anni e non dopo i 20 anni.

Feocromocitoma

La cosa migliore sarebbe togliere la midollare risparmiando la corticale. o Se il feocromocitoma è bilaterale Surrectomia bilatere e corticoterapia sostitutiva. o Se unilaterale e >3cm e c’è un quadro di malattia familiare Si tolgono entrambe le surrene. C’è il

rischio che ne sviluppi un altro entro 10 anni. o Se <3cm si toglie il surrene e si controlla.

Iperparatiroidismo Rimozione di 3,5 paratiroidi. Si reimpianta la restante porzione nell’arto non dominante. Screening Identificare nell’ambito di una famiglia con un caso diagnosticato chi è il portatore della mutazione.

‐ Genetico Il mappaggio genetico permette anche di classificare il rischio di MTC. ‐ Biochimico:

o MTC

Calcitonina sierica e CEA

o Feocromocitoma Metanefrine plasmatiche e urinarie notturne o PHP Calcio sierico e PTH.

Annuale in tutti i casi di MEN2 (anche se non clinicamente evidente). o Rischio 1 e 2 Inizia a programmazione di tiroidectomia totale. o Negli altri casi si inizia a 5‐7 anni. o Donne in gravidanza vanno testate perché un feocromocitoma non diagnosticato può

causare morte materna durante il parto ‐ MRI e TC vanno riservati ai casi con screening biochimico patologico o con sintomatologia

suggestiva per feocromocitoma.




INCIDENTALOMA SURRENALICO

Definizione Tumefazione o massa surrenalica riscontrata incidentalmente durante esame radiologico effettuato in

pazienti che presentino una patologia extrasurrenalica come indicazione all’esame radiologico, senza sintomi che possano evocare una patologia surrenalica né sintomi, segni o dati anamnestici positivi per carcinoma (es: ecotomografia addominale per litiasi biliare sintomatica che riveli una neoplasia del surrene destro).

Incidenza Circa l’11% dei pazienti che si sottopongono ad un imaging dell’addome presentano masse surrenaliche. Circa il 6% degli adulti presentano adenomi corticosurrenalici all’autopsia. Non vi è predilezione di lato e sono bilaterale nel 3% dei casi. Diametro compreso tra 3 e i 5/6cm. L’incidenza di adenomi surrenalici con quadro clinico è rara (10/1.000.000).

È evidente che la gran parte delle tumefazioni trovate nelle ghiandole surrenaliche sono asintomatiche. Perciò è necessaria un’attenta strategia per identificare quelle che necessitano di indagini e/o intervento e quelle che si possono ignorare.

• 5%Neoplasie maligne

• Piccola percentuale Metastasi da carcinoma occulto (CUP)

• 33% Adenomi corticali benigni (funzionanti e non)

• 5% Feocromocitomi.

Caratteristiche Le masse possono essere divise in:

Funzionali o Corteccia

Adenomi Noduli iperplastici Carcinoma

o Midollare Feocromocitoma Ganglioneuroma Ganglioneuroblastoma

Non funzionali o Mielolipoma o Cisti o Amartoma o Lipoma o Mielofibroma o Metastasi Polmone, mammella, linfoma, leucemia o Masse che in realtà non sono surrene Linfonodi renali, splenopancreatici. o Artefatti.

Diagnosi 1. Il passo iniziale nella valutazione consiste in un’accurata anamnesi al fine di valutare la presenza di

neoplasia maligna (anche se già trattata e definita “guarita”). Se anamnesi positiva, nel 50% dei casi sarà una metastasi della mammella, polmone, rene, mieloma multiplo e linfoma. In caso di

anamnesi negativa la percentuale scende al 21%. Va indagata con l’anamnesi familiare la possibilità di un malattia endocrina ereditaria. L’anamnesi e E.O. vanno eseguiti con gran attenzione, cercando i sintomi ed i segni del morbo di Cushing,




un’eventuale ipertensione, il diabete e qualsiasi altro piccolo sintomi e/o segno che potrebbe identificare uno squilibrio dell’asse ipofisi‐surrene. Semplici indagini come un emocromo con formula, un dosaggio degli elettroliti sierici (kaliemia) e dell’azotemia, un RX del torace possono portare alla diagnosi.

2. Il secondo passo consiste nel determinare se il “tumore” è funzionante: non lo è nel 70‐80% dei

casi. a. Tutti i pazienti con incidentaloma devono essere sottoposti a screening per feocromocitoma (dosaggio delle catecolamine urinarie e delle metanefrine plasmatiche libere) indipendentemente dalla presenza o meno di imaging radiografico considerato tipico per adenoma surrenalico. Dosaggi positivi se le catecolamine plasmatiche > 2000pg/ml e metanefrinte urinarie >1.6mg/24h. Nel caso che le catecolamine plasmatiche siano tra 1000 e 2000pg/ml va usato il test di soppressione con clonidina Test positivo se catecolamine ancora elevate (anche se nella zona grigia).

b. Tutti i pazienti con incidentaloma devono essere sottoposti a screening per sindrome di Cushing mediante dosaggio dell’ACTH, del cortisolo urinario e plasmatico. In caso di Cushing preclinico o subclinico, sindrome secretoria più frequente negli incidentalomi, i

dosaggi di ACTH e cortisolo potrebbero essere normali e andrà quindi effettuato un test di soppressione notturna con desametasone. Questi pazienti possono beneficiare dell’asportazione della massa.

c. Tutti i pazienti con ipertensione arteriosa o ipocaliemia devono essere sottoposti a screening per sindrome di Conn o iperaldosteronismo primario, con dosaggio di aldosterone plasmatico o dell’attività plasmatica di renina.

d. Tutte le donne con segni da eccesso di androgeni e gli uomini con femminizzazione devono essere testati con dosaggio degli steroidi in causa.

Se qualcuno di questi screening si dimostra positivo va attuata la terapia del caso (in genere surrenalectomia).

Bilancio minimo Dosaggio dei derivati metossilati plasmatici e/o urinari, testi di soppressione con

desametasone e dosaggio della caliemia.

La maggior parte degli incidentalomi sono adenomi benigni non funzionanti. La probabilità che si abbia un carcinoma della corteccia surrenalica (ACC) è molto bassa <0,01%. Cattiva prognosi. La caratterizzazione radiografica di una massa surrenalica è molto importante per identificare un ACC. Criteri sospetti per ACC sono:

>4‐6cm di diametro Margini irregolare Disomogeneità Calcificazioni dei tessuti molli nella TC >10HU (indice che indica la struttura tissutale) (in genere >18) alla TC

MRI senza perdita in T2 dell’intensità del segnale

FNA Utile solo se anamnesi positiva per neoplasia maligna. MRI dinamica con Gandolino può esser utile per predire la natura della massa, ma solo la combinazione di TAC, MRI e FNA identifica la maggior parte dei casi la natura istologica dell’incidentaloma.

Strategia terapeutica Ogni pazienti con massa iperfunzionante di qualsiasi dimetro deve venir trattato con asportazione della massa. Le opzioni variano se la massa non è funzionante.

‐ >6cm Si toglie

‐

Se tra 3 e 6

Valutare altri parametri ‐ <3cm Follow up di tre mesi Se non cambia dopo un anno.




Incidentaloma

Metanefrine plasmatiche

Se positive, resezioneSe negative, anamnesi per

neoplasie maligne?

Se positiva, FNASe negativa, valutazione

degli ormoni corticossurrenalici

Se positivi, resezioneSe negativi, valutazione

radiologiche

>6cm

Resezione

Tra 3 e 6cm

Valutare altre caratteristiche come HU.

Se indici di malignità considerare resezione

<3cm

Follow up dopo 6 mesi, se non cambia ripetere TC

dopo un anno




SINDROMI PARANEOPLASTICHE

Le cellule neoplastiche producono una serie di peptidi che possono dare risposte:

• Ormonali

• Ematologiche • Dermatologiche

• Neurologiche. Col termine di sindrome paraneoplastica si definiscono i disturbi che accompagnano neoplasie benigne o maligne, ma che non sono direttamente correlati all’effetto massa o all’invasione neoplastica. Ogni tipo di neoplasia maligna può produrre ormoni o citochine o indurre risposte immunologiche. Sono piuttosto sottovalutate e quindi un’anomalia in un paziente con carcinoma dovrebbe essere attentamente valutata. Ovviamente non sempre si sà che c’è la neoplasia e infatti la sindrome paraneoplastica può essere il quadro di presentazione della patologia oncologica.

Caratteristiche La produzione ectopica può restare anche senza espressione clinica (es. calcemia che non è un segno clinico). Però quando si basa su molecole come ACTH, PTHrp o la vasopressina il quadro clinico diventa evidentissimo. Tipi comuni:

Ipercalcemia Iperproduzione di PTHrp e altri fattori Sindrome da secrezione inappropriata di ADH Iperproduzione di vasopressina con iponatriemia Sindrome di Cushing Iperproduzione di ACTH o CRH.

Ipercalcemia Colpisce il 20% dei pazienti affetti da carcinoma. È più frequente nei tumori di:

‐ Polmone Principale.

‐ Testa, collo e cute ‐ Mammella ‐ Genitourinario ‐ Mieloma multiplo e linfomi.

Inoltre le metastasi possono degradare l’osso (osteolisi) L’ipercalcemia può essere:

• Legata alla secrezione di PTHrp Peptide simile al PTH, ma diverso. Nei feti animali regola il transfer transplacentare di calcio. Si lega ai recettori del PTH dando dei quadri sovrapponibili all’iperparatiroidismo.

• Non PTHrp correlata Può esserci o Eccessiva produzione di 1,25‐deidrossivitamina D. Il linfoma può produrre enzimi in grado

di provocare questa eccessiva produzione. o Produzione di citochine osteolitiche.

Si presenta quindi: Segni e sintomi legati al carcinoma Ipercalcemia Non sempre sintomatica. È molto più frequente che venga individuata in

laboratorio quando è ancora asintomatica. Quando è maggiore di 14mg/dl i pazienti presentano: o Stanchezza o Cambiamenti del quadro mentale o Disidratazione o Urolitiasi.

Diagnosi differenziale con l’iperparatiroidismo primario:

Neoplasia maligna già diagnosticata Esordio recente di ipercalcemia Livelli sierici di calcio molto alti




Importante il dosaggio del PTH Livelli molto alti, mentre nell’iperparatiroidismo primario sono alti.

Livelli aumentati di PTHrp Valutazione di 1,25‐deidrossivitamina D.

L’ipercalemia si considera lieve quando è tra 11 e 11,5mg/dl, severa quando è sopra i 12mg/dl.

Il trattamento prevede: ‐ Eliminazione di calcio dalla dieta ‐ Somministrazione di fosforo per via orale ‐ Idratazione e diuretico ‐ Bifosfonati ‐ Dialisi Quando gli altri metodi non funzionano ‐ Glucocorticoidi Nei linfomi.

Sindrome da secrezione inappropriata di ADH (SIADH) L’ADH è normalmente prodotta da ipofisi posteriore insieme all’ossitocina. La SIADH si verifica nei 50% dei pazienti con SCLC (tumore a piccole cellule del polmone). Meno frequentemente si verifica nei tumori del

SNC e del tratto gastrointestinale. Esistono meccanismi di compenso Calo della sete e dell’aldosterone, aumento dell’ANP. Il quadro clinica presenta:

• Iposodiemia Può portare a: o Debolezza o Letargia o Nausea o Confusione o depressione dello stato mentale o Convulsioni.

• Sete soppressa. Più rapido è l’esordio, più rapido è il galoppo verso l’iponatriemia e più deboli sono i sistemi di compenso.

Diagnosi Iponatriemia vera Glicemia normale (se sale cala la natremia) e decremento dell’osmolarità plasmatica. Diagnosi differenziale dell’iponatrtiemia:

‐ Insufficienza renale, surrenalica e tiroidea ‐ Cirrosi epatica ‐ Farmaci (chemioterapia) ‐ Ecc…

La terapia prevede il trattamento della neoplasia alla base, che può ridurre la produzione ectopica, ma la risposta è clinica.

Sindrome di Cushing

Il 10% dei casi di sindrome di Cushing sono legati a tumori. Ci può essere secrezione di: ACTH Principalmente secreto da SCLC. Poi timo, insulari, carcinoidi (spesso bronchiale) CRH Più raro. Sempre gli stessi. Se viene prodotto, può dare iperplasia dell’ipofisi.

Alcune neoplasie producono sia ACTH che CRH. Talvolta i peptidi sono uguali ad ACTH che CRH ma sono presenti anche altre molecole. Quadro clinico:

• Difficilmente si avrà l’accumulo di grasso se il paziente è cachettico, ma si avranno le strie rubre

Incremento di peso molto modesto.

• Ritenzione di liquidi

• Ipertensione

• Ipocaliemia

• Acidosi metabolica • Intolleranza glucidica

• Psicosi da steroidi (spesso)




• Iperpigmentazione cutanea Solo se ACTH molto elevata.

• Fragilità cutanea Solo se glucocorticoidi molto elevati.

• Infezioni favorite Si deve stare attenti alle infezioni opportunistiche. Diagnosi:

Precedente diagnosi di neoplasia maligna

Cortisolo libero e urinario Non c’è la soppressione dell’ACTH con il desametasone se viene prodotto ACTH. Nei carcinoidi

bronchiali e altri carcinoidi invece ci sarà soppressione. Si cerca la localizzazione stimolando con CRH e si vede si aumenta l’ACTH. Localizzazione mediante

imaging. È possibile fare biopsie per valutare la concentrazione di ormone nel microambiente.




PARATIROIDI

Cenni di anatomia Normalmente le paratiroidi sono quattro e si trovano di solito nel retro della ghiandola tiroide.

‐ Paratiroidi superiori Superficie posteriore della porzione media o superiore del lobo tiroideo.

‐ Paratiroidi inferiori Sono più ventrali, vicine al polo inferiore della tiroide e al legamento tireotimico.

L’irrorazione è garantita di solito dall’arteria tiroidea inferiore, ma può originare anche dall’arteria tiroidea superiore, arterie laringee, della trachea, dell’esofago o del mediastino. Sono di solito piatte o ovoidali. Misurano di norma 5‐7mm x 3‐4mm x 0,5‐2mm.

Iperparatiroidismo Può essere:

Primario Non si conosce la causa. C’è una disregolazione del feedback di controllo del calcio. Secondario Insufficienza renale o compenso ad una vera ipocalcemia. Terziario Ghiandola iperplastica che diventa autonoma dopo stimolazione compensatoria

prolungata.

Ipertiroidismo primario L’incidenza è 25 casi su 100.000 abitanti. Eziologia Ignota:

• Adenoma

• Stimolo esogeno o difetto genetico se la sindrome è multi ghiandolare

• Alterazione della soglia di sensibilità della ghiandola

• Perdita cronica di calcio Con la vecchiaia si ha una perdita cronica di calcio a livello renale che stimola cronicamente la secrezione di PTH

• Cancro della paratiroide Meno dell’1% dei pazienti. Quadro clinico Ormai le manifestazioni dell’ipercalcemia non si vedono quasi più grazie ai numerosi test di screening che si eseguono. I sintomi che possono comparire sono:

o Debolezza muscolare (70%) Soprattutto i gruppi muscolari prossimali. o Mialgia e artralgia (50%) o Stipsi (30%) o Nefrolitiasi (30%) o Poliuria o Alterazioni psichiche Variano dalla depressione o ansia fino alla psicosi e il coma. Sono sfumati e

non si risolvono con la paratiroidectomia. o Ulcera peptica L’ipercalcemia stimola la secrezione gastrica. È stato inoltre dimostrato che

l’infusione di PTH nell’arteria gastroepiploica causa un aumento di secrezione.

Le possibili complicanze sono: Complicanze renali Sono le complicanze più gravi. Alcuni pazienti hanno solo poliuria, ma spesso i

sintomi sono legati alla nefrolitiasi (30%). Il 5‐10% dei pazienti con nefrolitiasi presenta iperparatiroidismo. I pazienti lamentano dolore con irradiazione posteriore ed ematuria con passaggio di calcoli (fosfato e ossalato di calcio). 5‐20% dei pazienti con iperparatiroidismo Nefrocalcinosi Calcificazione del parenchima renale. Difficile da trattare e anche dopo il trattamento dell’iperpartiroidismo non regredisce. Il danno renale è più grave nei pazienti con nefrocalcinosi e non tende a migliorare dopo il trattamento. Ipertensione Correlazione con iperparatiroidismo. Causa sequele cardiovascolari e renali aggravando il danno del paziente. Sembrerebbe legato all’insufficienza renale.

Complicanze ossee Le prime descrizioni dell’iperparatiroidismo presentavano un quadro patognomonico che era l’osteite fibrosa cistica generalizzata. Ormai l’interessamento osseo in questi pazienti si vede raramente (5%) mentre una volta si vedeva spesso (50‐90%).




I siti più colpiti sono: o Mani Riassorbimento sottoperiosteo nel versante radiale della falange media del

secondo e terzo dito. Nei casi avanzati sono presenti cisti ed un interessamento generalizzato delle falangi distali.

o Cranio Aspetto chiazzato, spesso con granulosità diffusa e lesioni cistiche.

Laboratorio La diagnosi di iparparatiroidismo si basa sul riscontro di elevati livelli di calcio sierico, di solito con elevati livelli di PTH. La maggior parte dei pazienti presenta anche ipofosfatemia, ma se il deficit renale è grave si può avere un aumento. I livelli di fosfatasi alcalina sono spesso elevati. Questi pazienti presentano inoltre un’acidosi metabolica ipercloremica al momento della diagnosi. L’escrezione di calcio è quasi sempre elevata Differenzia l’iperpartiroidismo dall’ipocalciuria ipercalcemica familiare. Vanno valutati altri ormoni perché l’iperparatiroidismo può inserirsi nelle MEN. Esami strumentali La densitometria della colonna vertebrale e dell’anca è utile per la diagnosi.

Iperpartiroidismo secondario (osteodistrofia renale) Nell’IRC si sviluppa iperparatiroidismo. La ritenzione di fosfati e l’iperfosfatemia, assieme al decremento

della produzione di 1, 25‐deidrossivitamina D riducono il calcio sierico causando iperparatiroidismo secondario.

Diagnosi differenziale La malattie associate a ipercalcemia sono molte:

Neoplasie maligne Patogenesi: o Metastasi ossee o Rilascio di PTHrp.

Ipertiroidismo Mieloma multiplo Ig sieriche aumentate. Intossicazione da vitamina D

Sarcoidosi e altre patologie granulomatose

Caratteristiche alterazioni radiografiche. Immobilizzazione prolungata

Diuretici tiazidici.

Trattamento L’intervento chirurgico è indicato per tutti i pazienti sintomatici. Per i pazienti asintomatici si consiglia la terapia chirurgica se:

‐ Ipercalcemia severa ‐ Clearance creatinina ridotta ‐ Presenza di calcoli renali ‐ Riduzione della massa ossea

‐

Peggioramento della funzionalità renale ‐ Mancanza della possibilità di proseguire la terapia medica o il follow‐up. Intervento Paratiroidectomia. Strategie di trattamento Il 95% dei pazienti con paratiroidismo primario viene operato senza localizzazione preoperatoria. Le nuove tecnologie permettono:

1. Scanning con tecnezio‐sestamibi preoperatorialmente e mapping nuclare intraoperatorio con sonda gamma manuale

2. Dosaggio intraoperatorio veloce del PTH per la conferma della rimozione del tessuto 3. Esplorazione e paratiroidectomia in videoscopia.

Il trattamento operatorio dipende dal numero di paratiroidi ingrossate. Se solo una ghiandola è aumentata

la rimozione di quella ghiandola è risolutivo in quasi tutti i pazienti. Se le ghiandole ingrossate sono 2 o 3 la maggior parte dei chirurghi le asporta lasciando quelle normali in sede. Se tutte le ghiandole sono aumentate (iperplasia delle paratiroidi) il trattamento è più difficoltoso e i risultati meno soddisfacenti. L’iperplasia delle paratiroidi può essere:




• Iperplasia delle cellule water‐clear Tutte e quattro le ghiandole aumentate di volume, di colorito marrone scuro, superficie irregolare e numerosi pseudopodi.

• Iperplasia delle cellule principali Grande variabilità nelle dimensioni, ghiandole spesso nodulari, rosso‐marroni con setti fibrosi nel parenchima.

Il trattamento è paratiroidectomia radicale subtotale 3 ghiandole e mezzo.

Spesso però il tasso di recidiva è alto, soprattutto nelle MEN e quindi è consigliato la paratiroidectomia totale con autotrapianto. Si reimpianta una porzione di ghiandola nell’avambraccio non dominante.

Ipoparatiroidismo La causa più frequente è il danno dopo intervento alle tiroide, soprattutto tiroidectomia totale. È probabilmente causato da una contusione dell’apporto ematico alle ghiandole.

BOTTOSSO STEFANO

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Chirurgia Endocrinologica Completo Stefano Bottosso