Chronische Leukämien: CML, CLL, Haarzell-Leukämie · Chronische Leukämien: CML, CLL, Haarzell-Leukämie Dr. S. Dressler Universitätsklinik für Innere Medizin 5 – Schwerpunkt

Chronische Leukämien:

CML, CLL, Haarzell-Leukämie

Dr. S. DresslerUniversitätsklinik für Innere Medizin 5 –

Schwerpunkt Hämatologie und Onkologie

Facharztkurs 02. Mai 2018

© Paracelsus Medizinische Privatuniversität | Nürnberg

CML – Diagnostik


CML

Befunde und Symptome zum Diagnosezeitpunkt

Befunde Symptome

Zytogenetik t9; 22 100% Asymptomatisch 10-30%

Molekulargenetik bcr/abl 100%

Leukozytose 98% Leistungsabfall 61%

ALP-Index erniedrigt 86% Abdominalbeschwerden 30%

Splenomegalie 72% Gewichtsverlust 21%

LDH erhöht 72% Fieber 6%

Anämie 72%

Thrombozytose 48%

Inzidenz: ca.1200 / a in Deutschland, Erkrankungsgipfel 55-60 Jahre,Sterblichkeit ca 1,5% / a


CML – Diagnostik

Blutbild mit mikroskopischer Differenzierung, ALPKnochenmarkuntersuchung:

ZytologieZytogenetikFISHMolekulargenetikHistologie: Fibrose?

Molekulargenetik/FISH aus peripheren Blut möglich


CML: Diagnostik


CML: Diagnostik

Typisch für CML

ALL CML

CMLIndolenter Verlauf

2-5% haben andere Fusionstypen: e1a2, e13a3, e14a3


CML – Diagnostik: Zytologie



CML – Diagnostik: Zytogenetik

Philadelphia -Chromosom


CML: Diagnostik: Floureszenz-in-situ-Hybridisierung

(FISH)

Weitere zytogentische oder molekulargentische Veränderungen

Erhöhte Proliferation funktionsfähiger Zellen

DifferenzierungsblockNicht funktionsfähige Blasten

Jahre

11

Chronische Myeloische LeukämieKrankheitsverlauf


Chronische myeloische Leukämie – Stadien WHO / ELN


• Klinisch und KM-zytologisch Nachweis einer CML mit Philadelphia Chromosom,

• Keine Akzelerationszeichen

Chronisch

akzeleriert

• Blasten in Blut oder KM > 20% /> 30%

• Extramedulläre Blasteninfiltration (außer Milz)

• Cluster von Blasten in KM-Biopsie (WHO)

Blastenphase

Chronische myeloische Leukämie – Stadien WHO

© Paracelsus Medizinische Privatuniversität | Nürnberg Arber Blood 2016; 127: 2391 ff

• Persistierende oder ansteigende Leukozyten, > 10/nl, ohne Ansprechen auf Therapie

• Persistierende Thrombozytopenie < 100/nl unabh von Therapie

• Persistierende Thrombozytose > 1000/nl, ohne Ansprechen unterTherapie

• Basophilie ≥ 20% im peripheren Blut

• 10 – 19 % Blasten im peripheren Blut und/oder KM

• Persistierende oder zunehmende Splenomegalie ohne Ansprechen unter Therapie

• Zusätzliche klonale Chromosomenaberrationen in Ph+ Zellen bei Diagnose, beinhaltend „Major route“ Anomalien (zweites Philadelphia Chromosom, Trisomie 8, Isochromosom 17q, Trisomie 19), komplexer Karyotyp oder 3q26.2

• Jede neue klonale Chromosomenaberration in Ph+ Zellen unter Therapie

• Provisorische Kriterien: Ansprechen auf TKI

• Hämatologische Resistenz oder kein Erreichen einer kompletten hämatologischen Ansprechen (= L < 10/nl, Thr < 450/nl, keine Vorstufen in PB, Milz nicht tastbar) auf 1. TKI

• Jedes hämatologische, zytogenetisches oder molekulare Resistenz auf 2. sequentielle TKI

• Auftreten von ≥ 2 Mutationen in BCR-ABL 1 während TKI

ak

zele

rie

rt

EUTOS-Score: 1. Milzgröße 2. Basophile

Wahrscheinlichkeit einer CCyR nach 18 Monaten Imatinibtherapie

Ansprechen und Überleben unter Interferontherapie

2-Jahresüberleben unter Busulfantherapie

(1984)

(1998)

(2011)

Valid

iert auch

für Im

atinib

14

Chronische Myeloische LeukämiePrognoseparameter


CML Scores


Der EUTOS long-term survival (ELTS) Score kann verwendet werden, um die Langzeitprognose erwachsener Patienten mit chronischer myeloischer Leukämie (CML) unter Erstlinien-Therapie mit Imatinib zu berechnen.

Chronische myeloische Leukämie - Therapieziele


Definition des molekularen Ansprechens


Erstlinientherapie


Dosisreduktionen sind möglich, minimale effektive Dosierungen: Imatinib 300mg, Nilotinib 2x200mg, Dasatinib 20mg, Bosutinib 300mg, Ponatinib 15 mg

Toxizitätsspektrum


Imatinib

Flüssigkeitsretention,

Gewicht↑, Übelkeit,

Diarrhoe, Exantheme,

Periorbitalödeme,

Knochen- und

Muskelschmerzen

(Krämpfe) bei 10-20%

Dasatinib

(src / abl Inhibitor)

Myelosuppression

(Thrombozyten) 20-30%,

Pleuraergüsse 10-25% und

Perikardergüsse, QT

Nilotinib (ähnlich

Imatinib, 30x potenter)

kardiovaskuläre

Ereignisse (pAVK,

KHK, Apoplex), QT

Hyperbilirubinämie,

Hyperglykämie (10-

20%) und Pankreatitis

Bosutinib (src / abl

Inhibitor)

Diarrhoe (sehr häufig >

80%!), gastrointestinale

Beschwerden

Exanthem

Myelosuppression,

Ponatinib

Vasospastische/vaso-

okklussive Ereignisse,

Exanthem, Thrombopenie,

Cephalgie

3. Generation

1. Generation

2. Generation

Toxizitätsspektrum der TKI


© Paracelsus Medizinische Privatuniversität | Nürnberg Baccarani Blood 2013; 122: 872 ff

Warning: intensiviertes monitoring, um Versagen rechtzeitig zu erkennen

CCA/Ph+Insbesondere major route Chromosomenanomalien wie Trisomie 8, Trisomie 19, Isochromosom 17, Trisomie Ph, ider 22)

In Studien: Ansprechen nach 3 Monaten (bcr-abl < 10% prognostisch signifikant, jedoch Panel: Bestätigung durch 2. Messung nach 6 Monaten, Therapiewechsel

© Paracelsus Medizinische Privatuniversität | Nürnberg Hughes Blood 2014; 123: 1353 ff

- MR4.5 seltener - höhere Progressionsrate- PFS verschlechtert- schlechteres Überleben: 4 Jahres

Überleben 87 vs 97 %

Nilotinib 300mg x2 Imatinib

Frühes molekulares Ansprechen – EMR (early molecular response): bcr-abl > /< 10%

- MMR, MR4.5 seltener- höhere Progressionsrate- 4 Jahren Überleben 84 vs 99%

Imatinib als Erstlinientherapie, IRIS und CML IV Studie,

Gesamtüberleben, 10 Jahres Daten


CML IV Studie (n=1500 Pt), Imatinib 400mg / + AraC / + IFN /Imatinib 800mgNach 10 Jahren: 62% nahmen weiterhin Imatinib

Hehlmann, Leukemia (2017) 31, 2398-2406 / Hochhaus, NEJM (2017) 376; 917-927

IRIS Studie (n= 1100 Pt)Imatinib vs IFN + Arac, Cross over von 363 Pt (65%)Nach 10 Jahren: 47% nahmen weiterhin Imatinib

Imatinib als Erstlinientherapie, CML IV Studie

© Paracelsus Medizinische Privatuniversität | Nürnberg Hehlmann, Leukemia (2017) 31, 2398-2406

Imatinib als Erstlinientherapie, CML IV Studie – Molekulares

Ansprechen

© Paracelsus Medizinische Privatuniversität | Nürnberg Hehlmann, Leukemia (2017) 31, 2398-2406

Gesamtüberleben besser:- bcr-abl < 10% nach 3 Monaten (68%)- Bcr-abl < 1% nach 6 Monaten (61%)- Bcr-abl < 0,1% nach 12 Monaten (54%)

Unterschied 6 %

Erstlinientherapie – DASISION: Dasatinib vs Imatinib

MMR und MR4.5 nach 5 Jahren


Je 250 Pt/ArmMMR (bcr-abl < 0,1%) 76 vs 64%

12%

Cortes, JCO (2016) 34: 2333-2340

MR4,5 (bcr-abl < 0,0032%) 42 vs 33% 10%

Erstlinientherapie – DASISION:

OS und PFS nach molekularen Ansprechen nach 3 Monaten (EMR)

© Paracelsus Medizinische Privatuniversität | Nürnberg Cortes, JCO (2016) 34: 2333-2340

5 Jahres Überleben:90% unter Dasatinib und Imatinib

5 Jahres PFS85% Dasatinib und Imatinib

Abfall von bcr-abl < 10% unter Dasatinib häufiger 84 vs 64%

Chronische myeloische Leukämie – Stp Imatinib


Erstlinientherapie – ENESTnd: Nilotinib vs Imatinib nach 5 Jahren

Gesamtüberleben

© Paracelsus Medizinische Privatuniversität | Nürnberg Hochhaus, Leukemia (2016) 30: 1044-1054

92% / 94% / 96 % 5 Jahres OS

Erstlinientherapie – ENESTnd: MMR (bcr-abl < 0,1 %)

Nilotinib vs Imatinib


20% Unterschied im Erreichen einer MMR

Erstlinientherapie – ENEST: MR 4.5 (< 0,0032%) durch Nilotinib vs

Imatinib


20%

Erstlinientherapie


Chronische myeloische Leukämie – Ansprechkriterien

© Paracelsus Medizinische Privatuniversität | Nürnberg Arber Blood 2016; 127: 2391 ff

► Erreichung aller Therapieziele: regelmäßige Kontrollen durch PCR

► Hinweise auf Therapieversagen: KM-Untersuchung mit Zytogenetik

und Mutationsanalyse

► Zytogenetisches Rezidiv: Therapieumstellung

► Molekulare Schwankungen, anhaltende CCyR: intensiviertes

Monitoring und Compliance überprüfen

CML -Therapieziele

© Paracelsus Medizinische Privatuniversität | Nürnberg Jabbour Am J Hematol 2018:93: 442 -459

Zweitlinientherapie


Zweitlinientherapie / Therapieumstellung


Therapieumstellung:

- BCR-ABL > 10% nach 6 Monaten- Keine Reduktion von bcr-abl nach 3

Monaten: engmaschiges Kontrollieren, nach 6 Monaten TKI Wechsel

- Keine Erreichung eines kompletten zytogenetischen Ansprechens nach 12 Monate

- 2. Generation TKI: Keine Erreichung einer CCyRnach 6 Monaten

- Nach 3 Monaten keine hämatologische Remission- Bisher keine Daten dass Umstellung bei Verlust

einer MMR (bcr-abl > 0,1%) besser ist als bei Verlust eines zytogentischen Ansprechens

BCR-ABL > 10% nach 6 Monaten

Keine CCyR nach 12 Monaten

Zweitlinientherapie


Zweitlinientherapie


Zweitlinientherapie: Nilotinib nach Imatinib (intolerant/resistent)


PFS 64%

Zulassungsstudie für Nilotinib in der 2. Linie: 2 x 400mg

Zweitlinientherapie – Dasatinib nach Imatinib


Nach 6 Jahren mit 100mg:- PFS 50%- OS 70%- Ansprechen (zytogenetisch und molekular) nach 3 (und 6) Monaten entscheidend

hinsichtlich PFS/OS- MMR nach 6 Jahren wurde von 43% der Pt erreicht (100mg)

Ponatinib in der Zweit-/Drittlinientherapie


Zulassung: refraktär oder intolerant auf andere TKI und bei T315I Mutation

PACE Studie: Ponatinib 45 mg, CML oder Ph+ ALL r/intolerant to TKI (Dasa/Nilo) oder bei T315I.

Problem: arterielle okklusive Ereignisse

5 Jahres Ergebnis: CP-CML, 80% hatten 15mg/d als letzte Dosierung

PFS/OS nach 5 Jahren 47%/77%, unabhängig von der Dosisreduktion

AE 30% bei 45 mg / 17% bei Dosisreduktion- Bei guten zytogenetischen Ansprechen sollte Dosisreduktion in Betracht

gezogen werden, insbesondere sind die NW dosisabhängig- Dosisreduktion auf 15mg tgl

Allogene Stammzelltransplantation


- Versagen einer 2. Linientherapie- T315I Mutation- Akzelerierte / Blastenphase- Unzureichende Kapazität der Hämatopoese (rez. Zytopenie)

Allogene Stammzelltransplantation

70% to 77%

1. Gratwohl A, et al. Lancet. 1998;352:1087-1092.

2. Shah NP, et al. Blood. 2014;123:2317-2324.

3. Kantarjian H, et al. Blood. 2009;114. Abstract 1129.

SCT[1]

Slide credit: clinicaloptions.com

0 12

FFS

24 36 48 60 720

25

50

75

100

84

Mos

OS

(%

)

Score 0 or 1 (n = 634)

Score 2 (n = 881)

Score 3 (n = 867)

Score 4 (n = 485)

Score 5-7 (n = 275)

12 24

100 mg QD

140 mg QD

50 mg BID

70 mg BID

Alter, Stadium, Zeit bis Tx, Spendereigenschaft

Optimal EBMT Score 1-2

http://www.clinicaloptions.com/oncology

Therapiefreie Remission


Therapiefreie Remission: STIM (Stop Imatinib) Studie (nach 7,5

Jahren)


n=100, 2 Jahre molekular nicht detektierbare Erkrankung (MR >5) = UMRD, bei MR (Molekularen Wiederauftreten) erneut TKI- Mediane Zeit von Diagnose bis Absetzen: 72 Monate (36-243)- Mediane Therapiedauer: 59 Monate (35-112)- Therapiebeginn IM bis UMRD: 18 Monate (3-68)

Etienne et al, JCO (2017); 35:298 ff

Rezidiv im Median nach 2,5 Monaten

Molekulares rückfallfreies Überleben 38% nach 60 Monaten

Bei 57/61 wieder TKI, davon 55 zweites UMRD nach 4,3 Monaten,Keiner verstarb an CML Progression

Monat 0-6: 49 Pt

Monat 4-7: 9 Pt

Monat 18-22: 3 Pt

Therapiefreie Remission – STIM Studie


Risikofaktoren für molekulares Wiederauftreten:- Sokal high risk- Imatinib Therapiedauer < 54 Monate

Etienne et al, JCO (2017); 35:298 ff

Imatinib Patienten: Wahrscheinlichkeit für eine Therapiefreie Remission - 20% nach 6 Jahren Imatinib, auf der Basis eine stabilen tiefen mol.

Remission- Damit bei ca. 10% der Imatinib-Patienten stabile Therapiefreien Remission

möglich

Therapiefreie Remission – Twister Studie


Therapiefreie Remission – ENESTfreedom (Nilotinib)


190 Pt, mind. 2 Jahre Nilotinib Therapie und 1 Jahr Mr4,5 (bcr-abl < 0,0032%) Bei Verlust MMR (bcr-abl ≥ 0,1) Wiederaufnahme Nilotinib

- Verlust der MMR innerhalb 6 Monaten- 86 erneut Nilotinib: 85 MMR, 76 MR4.5- Keine Progression AP/BC

Mediane Vorbehandlung 3,6 Jahre Nach 4 Jahren 52% in TFR (n=98)

Therapiefreie Remission –ENESTop (Nilotinib nach Imatinib)


ENESTop: 3 Jahre Behandlung und MR4.5: 58% in therapiefreier Remission 98% bei erneuter Therapie wieder MMR

Nilotinib: zugelassen für Absetzen

Therapiefreie Remission – EURO-SKI (European Stop Kinase

Inhibitor)


Voraussetzung: 3 Jahre TKI-Therapie und 1 Jahr MR4 (bcr-abl < 0,01%)

• 755 Patienten, molekulares rezidivfreies Überleben (MRFS)

– nach 36 Mo bei 47%.

• Imatinib-Patienten: MRFS (molekulares Rückfall freies Überleben) war

signifikant besser

– Längere Dauer der Imatinib Therapie (optimal ≥ 5.8 Jahre)

– Längere Dauer von MR4 (Cut off 3,1 Jahre)

– Längere Dauer einer vorhergehenden Therapie mit IFN

• Re-Therapie mit TKI nach Verlust MMR

– 86% erreichten MMR

– 80.1% erreichten MR4

– Keine Progresse, keine Akzeleration, keine Todesfälle

Mahon FX, et al. ASH 2016. Abstract 787.

Therapiefreie Remission –

© Paracelsus Medizinische Privatuniversität | Nürnberg www.leben-mit-cml.de

Therapiefreie Remission –

© Paracelsus Medizinische Privatuniversität | Nürnberg www.leben-mit-cml.de

Ca. 50% bleiben in TFR

© Paracelsus Medizinische Privatuniversität | Nürnberg Hughes, Blood (2016) 128: 17-23

CML –

Lebens-

erwartung

© Paracelsus Medizinische Privatuniversität | Nürnberg Kantarjian H, et al. Harrison’s Principles of Internal Medicine 2014.

CML – Lebenserwartung


CML – Lebenserwartung



Chronische lymphatische Leukämie




Befunde Symptome

Lymphozytose Müdigkeit, Abgeschlagenheit

Anämie Nachtschweiß

Thrombozytopenie Fieber

Lymphadenopathie (> 50%) Gewichtsabnahme

Hepatosplenomegalie

Immunologische Störungen (10-75%)

•Hypogammaglobulinämie mit Infektneigung

•Autoimmunhämolytische Anämie u/o Thrombozytopenie

•Positiver Coombstest

CLL – Befunde und Symptome

CLL - Diagnose


> 5/nl B-Lymphozyten im periperen Blut, anhaltend für 3 Monate, Klonalität durch Flowzytometrie, mit passender Morphologie (reifzellige Lymphozyten) im Ausstrich (> 55% Prolymphozyten: PLL!)

Immunphänotypisierung: Expression der B-Zell Marker CD19, 20 und 23, Koexpression CD5/19, sIg schwach exprimiert, Leichtkettenrestrikion

Zytogenetik (FISH, Karyogramm), Molekulargenetik (TP53), ggf. Wiederholung vor jeder neuen Therapie: del17p/TP53, IGHV Mutationsstatus

Knochenmarkpunktion nicht notwendig (evtl Abklärung Zytopenie, bedingt durch Infiltration DD Toxizität)

Lymphknotenpunktion nicht notwendig

Hallek, Blood 2018

CLL Blutausstrich:

Lymphozytose, Gumprecht´sche Kernschatten

Paracelsus Medizinische Privatuniversität | Klinikum Nürnberg

Lymphozyten vermehrt vulnerabel, bei

CLL Gumprecht´sche Kernschatten.

Kernschatten auch bei Virusinfekten,

Sepsis oder langen Transportzeiten

möglich

CLL - Durchflußzytometrie


CLL - Stadieneinteilung


CLL - IPI


4

2

2

1

1

CLL - Risikofaktoren

© Paracelsus Medizinische Privatuniversität | Nürnberg Hallek, Blood 2018

Lymphozytenverdopplungszeit < 12 Monate

ß2-Mikroglobulin > 3,5 mg/l

Thymidinkinase > 7U/L

Durchflußzytometrie CD 38 Expression > 30%

Zytogenetik del 17p, (del 11q)

Molekulargenetik TP53 Mutation

ZAP 70 > 20%

Immunoglobulinstatus unmutiert

CLL - Therapieindikation


Anämie < 10g/dl, Thrombopenie < 100/nl

Symptomatische, progressive Splenomegalie (> 6 cm unter Rippenbogen)

Symptomatische Lymphadenopathie

50% Lymphozytenanstieg innerhalb von 2 Monaten / Lymphozytenverdopplungszeit < 6 Monate

Autoimmunanämie/-thrombopenie mit mangelnden Ansprechen auf Steroide

Symptomatische / funktionelle extranodale Beteiligung

Krankheitsbedingte Symptome (Gewichtsverlust, Abgeschlagenheit, Fieber, Nachtschweiß)

© Paracelsus Medizinische Privatuniversität | Nürnberghttps://www.onkopedia.com/de/onkopedia/guidelines/chronische-lymphatische-leukaemie-cll/@@view/html/index.html

CIRS: Cumulative illness rating scale:Einteilung von 14 Organsystemen in 4 Schweregraden



79 68 0,001

81 69 0,002

74 61 n.s.

Patienten < 65 Jahre: FCR besser als FC mit 10% besseres Überleben


Keine Rezidive nach 9 Jahren


IGHV mutiert und MRD negativ: 12 Jahres PFS 80%

Mit FCR anhaltende Remissionen in Subgruppen möglich

CLL10: Study Design

• International, randomized phase III trial by GCLLSG

• Primary endpoint: PFS

• Secondary endpoints: OS

Slide credit: clinicaloptions.comEichhorst B, et al. Lancet Oncol. 2016;17:928-942.

Eichhorst BF, et al. ASH 2016. Abstract 4382.

FCRFludarabine 25 mg/m2 IV Days 1-3 +

Cyclophosphamide 250 mg/m2 Days 1-3 +

Rituximab 375 mg/m2 IV Day 0, cycle 1;

500 mg/m2 IV Day 1, cycles 2-6

(n = 282)

BRBendamustine 90 mg/m2 IV Days 1-2 +

Rituximab 375 mg/m2 Day 0, cycle 1;

500 mg/m2 IV Day 1, cycles 2-6

(n = 279)

Pts with untreated,

active CLL without

del(17p) and good

physical fitness

(CIRS ≤ 6,

creatinine clearance

≥ 70 mL/min)

(N = 561)

Follow-up until PD;

long-term

observation in

GCLLSG registry

http://www.clinicaloptions.com/oncology


CLL 10 Studie: FCR vs Bendamustine-Rituximab

FCR vs BR: Schwere (Grad 3-4) Neutropenien: 88% (FCR) vs 68% (BR) Schwere (Grad 3-4) Infektionen: 40 % (FCR) vs 25% (BR) unter FCR längeres PFS (55 vs 42 Monate)

- < 65 Jahre 54 vs 38 Monate- > 65 Jahre kein signifikanter Unterschied (n.r. vs 48 Monate)

Unter FCR lang anhaltende Immunsuppression und Infektanfälligkeit auch nach Beendigung der Chemotherapie, antivirale und PCJ Prophylaxe, bis 5 Monate nach Therapieende

Kein Unterschied im Gesamtüberleben FCR für fitte Patienten (< 65 Jahre) Standard, ansonsten Bendamustin-

Rituximab Alternative

EndpointFCR

(n = 282)

BR

(n = 279)

Median PFS, mos

Aged ≤ 65 yrs

Aged > 65 yrs

57.6

57.6

57.9

42.3

38.2

48.5

5-yr OS, %

Aged ≤ 65 yrs

Aged > 65 yrs

85.6

70.9

81.1

78.8


CLL Erstlinientherapie: FCR vs Bendamustine-Rituximab


CLL – Erstlinientherapie für slow go Patienten

Obinutuzumab-Chlorambucil oder Ofatumumab-Chlorambucil


Patienten (n 781), CIRS > 6, med Alter 73 JahreCR Rate und PFS besser mit G-CLB

Hillmen, Lancet (2015) Volume 385, No. 9980, p1873–1883

G-Clb Ofa-Clb

Med PFS (Monate) 27 22

CR Rate 22% 12%

http://www.thelancet.com/journals/lancet/issue/vol385no9980/PIIS0140-6736(15)X6141-1

Ibrutinib und Idelalisib


CLL – Erstlinientherpie: Ibrutinib vs Clb – RESONATE-2


Ibrutinib: Gesamtüberleben besser: 98 vs 85 % Gesamtansprechen besser: 86 vs 35% PFS deutlich besser Zugelassen für Erstlinienbehandlung

CLL – Ibrutinib Nebenwirkungen


Lymphozytose häufig (75% der Pt), Anstieg um 50% und Dauer bis 14 Wochen Blutungen (Ekchymosen, Petechien, relevante Blutungen durch Aktivierung Thr.),

Achtung bei gleichzeitige Antikoagulation, perioperative Pause notwendig, Blutungsanamnese?

Kardial: Verschlechterung einer Hypertonie, einer Herzinsuffizienz Vorhofflimmern, bis 20% Infektionen Pneumonitis ALTER


Del17p/TP53

CLL – Idelalisib


Nebenwirkungen:- Infektionen (CMV. PCJ)- Kolitis/ Diarrhoen- Pneumonitis- Hepatotoxizität- Intestinale Perforation

CLL - Venetoclax


- Oraler BCL2 Inhibitor (entscheidender Regulator der intrinsischen apoptischen Signalkaskade)

- Wirksamkeit unabhängig von del17p/TP53- Zugelassen

- del17p/TP53: nach Versagen oder nicht geeignet für B-Zellrezeptor-Inhibitor- Ohne del17p/TP53 nach Versagen Chemo-immunotherpaie und B-Zell-Inh.

- Nebenwirkungen:- Tumorlysesyndrom: „ramp-up“ Dosierung über 5 Wochen- Zytopenie, insbesondere febrile Neutropenie: Dosisunterbrechung / -

anpassung

CLL - Venetoclax


Zulassungsstudie Venetoclax MonotherapieAnsprechen 80%MRD negativ ca 20%

CLL


Kombination Venetoclax-Rituximab sehr wirksam, hohe Rate an MRD-Negativität

© Paracelsus Medizinische Privatuniversität | Nürnberghttps://www.onkopedia.com/de/onkopedia/guidelines/chronische-lymphatische-leukaemie-cll/@@view/html/index.html

89© Paracelsus Medizinische Privatuniversität | Nürnberg

Haarzell-Leukämie


Haarzell-Leukämiec


• Inzidenz: 2-3 Fälle/1 000 000 Jahre

• Verteilung Männer : Frauen = 4:1

• Altersmedian 55 Jahre

Haarzell-Leukämiec


Symptome Befunde

Splenomegalie 75-95% Monozytopenie 90%

Hepatomegalie 40% Thrombopenie 80%

Krankheitsgefühl, Leistungsminderung 80% Neutropenie 66%

Infekte 30% Panzytopenie 40%

Haarzell-Variante: Leukozytose bis 400/nl

Haarzell-Leukämie

Maligne Erkrankung der B-Lymphozyten

Klassische Haarzell-Leukämie (variable Ig-Schwerkette, Aktivierung

der B-Zell-Rezeptors und der BRAF V600E Mutation)

Haarzell-Leukämie Variante (BRAF Wildtyp)

Über Zytokine und Adhäsionsmoleküle Interagieren Leukämiezellen

mit Knochenmarkstroma


Haarzell-Leukämie:


• Blutausstrich– Morphologie, Leukozytopenie, Monozytopenie

• Durchflußzytometrie (CD11c+, CD19+, CD103+, CD 25+ ↔ bei Variante CD25-

• Knochenmark Zytologie und Histologie (häufig Punctio sicca) und Durchflußzytometrie

• Molekulargenetik: BRAFV600E bei HZLc, kein BRAF V600E bei HZLv

Haarzell-Leukämie: Morphologie


Peripheres Blut Knochenmark

Tartrat resistente saure Phosphatase

Haarzell-Leukämie: Durchflußzytometrie


CD 19, CD 25, CD 103

Haarzell-Leukämie – Therapie


~ 10%

Haarzell-Leukämie – Therapie


Therapie vor kritischer Zytopenie beginnen Purin-Analoga: Cladribin und Pentostatin gleich gut wirksam, stark

immunsuppressiv und Zunahme der Zytopenie (CD4 Messung, antivirale und PCJ Prophylaxe

Cladribin: Vorteil der s.c. Gabe über 1 Woche, nicht bei aktiver Infektion Pentostatin: Gabe in 14tägigen Abstand, Dosisanpassung möglich, bei aktiver

Infektion

Haarzell-Leukämie - Lebenserwartung


1500 Patienten in den Niederlanden

Haarzell-Leukämie - Lebenserwartung


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