Prof. Dr. Norbert Gattermann

Klinik für Hämatologie, Onkologie und Klinische Immunologie

Heinrich-Heine-Universität Düsseldorf

Chronische transfusionsbedingte Eisenüberladung bei

Patienten mit myelodysplastischen Syndromen (MDS)

Novartis:

Teilnahme an Advisory Boards

Vortragshonorare

Interessenkonflikte

Pro Tag: ca. 200 Milliarden neue Erythrozyten (ca. 20 ml Blut)

Pro Sekunde: ca. 2 Millionen neue Erythrozyten (ca. 2 x 1015 Eisenatome)

AML

‘Maladapted

clones‘ mit

Überlebens-

vorteil

Klonale

Evolution

Immun-

reaktion

Zytokinproduktion

Entzündungs-

milieu

Imm

unog

enitä

t

Abnormer

Selektions-

druck

Alteriertes

KM-

stroma

Epi

gene

tisch

e

Rep

rogr

amm

ieru

ng

Klone mit

multiplen

Mutationen

Genetische

Instabilität

(MSI, CIN)

Mutierte

Stammzelle

Chemikalien

Oxidativer Stress

Replikativer

Stress

T-Zell-

Angriff

Strahlung

MDS-Pathogenese

AML

‘Maladapted

clones‘ mit

Überlebens-

vorteil

Klonale

Evolution

Immun-

reaktion

Zytokinproduktion

Entzündungs-

milieu

Imm

unog

enitä

t

Abnormer

Selektions-

druck

Alteriertes

KM-

stroma

Epi

gene

tisch

e

Rep

rogr

amm

ieru

ng

Klone mit

multiplen

Mutationen

Genetische

Instabilität

(MSI, CIN)

Mutierte

Stammzelle

Chemikalien

Oxidativer Stress

Replikativer

Stress

T-Zell-

Angriff

Strahlung

Replikativer Stress

Chemikalien

OxidativerStress

Strahlung

T-Zell-Angriff

MDS-Pathogenese

200–250 mg

iron

100 EK: ≥ 20 g Eisen

Normales

Gesamtkörpereisen: 3-4 g

200–250 mg

Eisen

Wichtigste Ursache der Eisenüberladung bei Erkrankungen

der Blutbildung: Chronische Transfusionsbehandlung

Moderate

Transfusionsbedürftigkeit:

2 EK pro Monat

24 EK pro Jahr

~ 100 EK / 4 Jahre

Starke

Transfusionsbedürftigkeit:

4 EK pro Monat

48 Ek pro Jahr

~ 100 EK / 2 Jahre

O2-Transport und -Austausch

Hämoglobin und Myoglobin

Mitochondriale Atmungskette

Komplex I und III

Biosynthese

Hämsynthese

Fe/S-Proteine

DNA-Synthesis und Reparatur

Ribonukleotid-Reduktase

Endonuklease III

Zellwachstum und -proliferation

Elektronenüberträger

Produktion freier O2-Radikale

Fenton-Reaktion:

Fe2+ + H2O2 Fe3+ + OH− + .OH

ROS

Mitochondriale

Schäden

DNA-SchädenLipid-

peroxidation

Protein-

denaturierung

Lysosomen

Eisen ist essentiell Eisen ist toxisch

“Nur die Dosis macht, daß ein Ding kein Gift ist.“

Oder kurz:

“Die Dosis macht das Gift.“

Paracelsus (1493-1541)Arzt, Philosoph, Astrologe,

Botaniker, Alchemist,

Begründer der Toxikologie

Eisenüberladung

NTBI entsteht bei einer

Transferrinsättigung >70%

LPI = labiles Plasmaeisen:

• redox-aktiv

• chelierbar

• membrangängig

100%

30%

Normal:

Kein NTBI Eisen-

überladung

LPI

NTBI

Oxidativer Stress durch freies Eisen

NTBI (non-transferrin-bound iron) und LPI (labiles Plasmaeisen)

Herz

Leber

Endokrine Organe

• Herzinsuffizienz, Rhythmusstörungen

• Fibrose, Zirrhose, Karzinom

• Diabetes mellitus, Hypothyreose,

Hypogonadismus

• Gestörte Endothelfunktion

Infektabwehr • Begünstigtes Bakterienwachstum

Blutgefäße

Mögliche Folgen der Eisenüberladung

Die Toxizität der Eisenüberladung …

… steigt nicht nur in Abhängigkeit von der

Eisenkonzentration im Gewebe

… sondern auch mit der

Dauer der Exposition gegenüber NTBI/LPI ROS

Ein Patient mit einem Serumferritin von 2500 ng/ml

ist wahrscheinlich über eine längere Zeit erhöhtem

oxidativem Stress ausgesetzt gewesen als ein

Patient mit einem Serumferritin von 1500 ng/ml.

Ferritin <1500 ng/mL (n=10)

Ferritin 1500–2500 ng/mL (n=14)

Ferritin >2500 ng/mL (n=8)

Follow-up (years)

Dis

ea

se-f

ree s

urv

iva

l (%

)

Telfer PT et al. Br J Haematol 2000;110:971–977

0

20

40

60

80

100

0 2.5 5 7.5 10 12.5 15

Cunningham MJ et al. Blood 2004;104:34–39

Klinische Folgen der Eisenüberladung

Hirnanhangsdrüse → Wachstumsstörung

Herz → Kardiomyopathie, Herzversagen

Leber → Leberzirrhose

Pankreas → Diabetes mellitus

Gonaden → Hypogonadismus, Unfertilität

Eisenüberladung hat einen starken negativen Einfluss

auf das Überleben von Patienten mit -Thalassämie

Modell B, et al. Lancet. 2000;355:2051-2

Die verbesserten Überlebenschancen der später Geborenen beruhen

auf der Behandlung mit Eisenchelatoren und steigender Therapietreue

Borgna-Pignatti C et al. Haematologica 2004;89:1187–93

Eisenchelation hat einen starken positiven Einfluss

auf das Überleben von Patienten mit -Thalassämie

Quelle: pixabay, taburi

Oxidativer Stress: ein klinisches Problem bei MDS-Patienten

mit transfusionsbedingter Eisenüberladung?

1. Die Dauer der Eisenüberladung ist bei MDS

deutlich kürzer

Die Transfusionsbehandlung beginnt erst in höherem

Lebensalter

Viele Patienten mit MDS leben nicht lang genug, um

klinische Komplikationen der Eisenüberladung zu

entwickeln

2. Eisen-assoziierte Komplikationen überlappen sich

bei älteren MDS-Patienten stark mit altersbedingten

medizinischen Problemen

Warum lässt sich die Erfahrung mit -TM nicht

einfach auf MDS übertragen?

Herzinsuffizienz

Infektanfälligkeit

Vaskuläre Probleme

Eisen-

überladung

Leberschädigung

Summationseffekt

mit Beeinträchtigung

der Prognose

Bei älteren Patienten mit MDS überlappen sich die eisenbedingten

Komplikationen stark mit altersbedingten medizinischen Problemen

Altersbedingte

Todesursachen

Eisen-

überladung

Herzinsuffizienz

Infektanfälligkeit

Vaskuläre Probleme

Leberschädigung

Summationseffekt

mit Beeinträchtigung

der Prognose

Bei älteren Patienten mit MDS überlappen sich die eisenbedingten

Komplikationen stark mit altersbedingten medizinischen Problemen

Malcovati L, et al. Haematologica. 2006;91:1588-90HR = hazard ratio; RA = refractory anemia;

RARS = RA with ring sideroblasts.

Patients with

RA/RARS/5q−(HR = 1.42;

p<0.001)

Erhöhtes Serumferritin (> 1000 ng/ml) hat bei Niedrigrisiko-MDS

einen dosisabhängigen ungünstigen Einfluss auf das Überleben

Malcovati L, et al. Haematologica. 2006;91:1588-90

Iron burden affects survival

> 1,000 µg/L SF threshold

p = 0.001 p = 0.003

0

0.5

1.0

1.5

Overall Transfusion-adjusted

Non-iron overload

Iron overload

Oberhalb eines Schwellenwertes von 1,000 µg/L findet sich für jeden Anstieg

des SF um 500 µg/L eine Erhöhung des Sterberisikos um 30%

Ove

rall

surv

ival

haz

ard

rat

io

(per

500

µg

/Lse

rum

fer

riti

n)

Serumferritin ist ein unabhängiger Prognosefaktor bei MDS

de Swart L, et al. Blood. 2011;118:abstract 2775.

OS of transfusion-dependent patients by baseline SF status (n=1,000)

0.5

0.75

1.00

0 6 12 18

SF level

< 300 μg/L

300–1,000 μg/L

≥ 1,000 μg/L p < 0.0001

Su

rviv

al

months

Neben der Transfusionsfrequenz waren auch steigende Ferritinwerte ein hochsignifikanter

unabhängiger Prognosefaktor bei transfusionsbedürftigen Patienten mit Niedrigrisko-MDS

European Leukemia Net (ELN) Prospective MDS Registry:

Unabhängiger Einfluss des SF auf das Überleben

LPI detectable

LPI not detectable

de Swart L, et al.

Haematologica 2018; 103:69-79

ELN Prospective MDS Registry: Verkürztes Überleben bei

Nachweis von labilem Plasmaeisen (LPI)

LPI < LLOD, TI

LPI < LLOD, TD

LPI ≥ LLOD, TI

LPI ≥ LLOD, TD

Hoeks et al., Abstract S838, EHA 2019

Transfusion dependency is

associated with presence

of toxic iron species and

inferior survival in patients

with lower-risk MDS

ELN Prospective MDS Registry: Verkürztes Überleben bei

Nachweis von labilem Plasmaeisen (LPI)

Eisen-

überladung

Gesamt-

überleben

Transfusions-

abhängigkeit

Gesamt-

Überleben

Hämatopoetische

Insuffizienz

Infektionen

Blutungen

Anämie

Möglicher Zusammenhang zwischen Knochenmarkinsuffizienz,

Eisenüberladung und Prognose bei Patienten mit MDS

Eisen-

überladung

Gesamt-

überleben

Transfusions-

abhängigkeit

Gesamt-

Überleben

Hämatopoetische

Insuffizienz

Infektionen

Blutungen

Anämie

Kardiale

Probleme

Möglicher Zusammenhang zwischen Knochenmarkinsuffizienz,

Eisenüberladung und Prognose bei Patienten mit MDS

Iron values

derived from

animal studies

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100

15

10

5

0

Card

iac iro

n(m

g/g

dry

wt)

LV

EF

(%

)

Cardiac T2* (ms)

Wood JC, et al. Circulation 2005

Relationship between cardiac T2*, cardiac function, and cardiac iron

Klinisch relevante kardiale Dysfunktion entsteht schon

bei deutlich geringeren Gewebseisenkonzentrationen

als klinisch relevante Leberfunktionsstörungen

Das Herz reagiert empfindlicher auf

Eisenüberladung als die Leber

In this retrospective, non-controlled

analysis, for lower IPSS risk MDS

patients receiving RBC transfusions,

receiving iron chelation therapy was

associated with superior overall

survival. Though number and type

of infections were similar between

groups and despite similar

neutrophil counts, time to first infection was significantly longer in ICT patients.These results should be confirmed

in larger, prospective analyses.

Wong C et al., Leuk Res. 67:75-81, 2018

Ein weiteres Problem der Eisenüberladung:

Häufigere Infektionen

AML

‘Maladapted

clones‘ mit

Überlebens-

vorteil

Klonale

Evolution

Immun-

reaktion

Zytokinproduktion

Entzündungs-

milieu

Imm

unog

enitä

t

Abnormer

Selektions-

druck

Alteriertes

KM-

stroma

Epi

gene

tisch

e

Rep

rogr

amm

ieru

ng

Klone mit

multiplen

Mutationen

Genetische

Instabilität

(MSI, CIN)

Mutierte

Stammzelle

Chemikalien

Oxidativer Stress

Replikativer

Stress

T-Zell-

Angriff

Strahlung

Replikativer Stress

Chemikalien

OxidativerStress

Strahlung

T-Zell-Angriff

Fe2+

Fe2+

Eisenüberladung gehört wahrscheinlich zu den genotoxischen Faktoren,

die sowohl hämatopoetische Zellen als auch das KM-Stroma schädigen

Bei allen Erkrankungen ohne Anämie:

Aderlässe

Mutet zwar „mittelalterlich“ an,

ist jedoch die wirksamste Methode,

um innerhalb kurzer Zeit viel Eisen

aus dem Körper zu entfernen

(das meiste Eisen befindet sich im Hämoglobin).

Bei Erkrankungen mit Anämie:

Eisenchelation

Behandlung der Eisenüberladung

Fe2+

Chelator Eisen (toxisch) Chelat (untoxisch)

+Ausscheidung

aus dem Körper

Zwei Moleküle

binden ein Eisenatom.

Das Chelat wird über die

Galle ausgeschieden.

Das Prinzip der Eisenchelation

Chelatbildner können eine negative Eisenbilanz und tolerable

Eisenkonzentrationen im Gewebe erzielen.

Sie können das schädliche „non-transferrin-bound iron“ (NTBI)

neutralisieren.

Zu beachten: es ist stets nur ein kleiner Teil des Eisens für Chelator-

moleküle zugänglich. Der Chelator muss möglichst kontinuierlich

anwesend sein. Die intermittierende Verabreichung hoher Dosen ist

ineffizient.

Für den klinischen Einsatz stehen drei Eisenchelatoren zur Verfügung:

Deferoxamin, Deferipron und Deferasirox.

Therapie mit Chelatbildnern

Deferoxamin (DFO) Deferipron (DFP) Deferasirox (DFX)

Chelatormoleküle:Eisenatom 1:1 3:1 2:1

Übliche Dosierung 20-60 mg/kg 75-90 mg/kg (7-)14-28 mg/kg

Verabreichung subkutan, intravenös (8-12 h),

5-7 Tage in der Woche

oral, 2-3x täglich oral, 1x täglich

Plasmahalbwertszeit 20-30 Min. 3-4 h 12-16 h

Ausscheidung renal und biliär renal (biliär) biliäre Exkretion

Nebenwirkungen* lokale Entzündungsreaktionen,

Seh- und Hörstörungen,

Knochenwachstumsstörungen,

allergische Reaktionen, pulmo-

nale, renale und neurologische

Symptome (selten, hpts. bei

hoher Dosierung)

gastrointestinale Symptome,

Agranulozytose/Neutropenie,

Arthralgie, erhöhte

Leberenzyme

gastrointestinale Symptome,

Hautausschlag, Kreatininanstieg,

Seh- und Hörstörungen (selten)

Zulassung* zugelassen zur Behandlung der

chronischen Eisenüberladung

bei Anämien mit

Transfusionsbedürftigkeit wie

z.B. Thalassämien, SZA, DBA,

PK-Mangel, MDS etc.

zugelassen bei Thalassaemia

major, falls der Einsatz von

DFO kontraindiziert oder

unangemessen ist.

zugelassen zur Behandlung der

chronischen Eisenüberladung

aufgrund häufiger Transfusionen

für: alle ß-Thalassaemia- major-

Patienten älter als 6J. und für

jüngere ß-Thal.-major- Patienten

(2-5 Jahre) sowie Patienten mit

anderen Anämien, wenn eine

Deferoxamintherapie kontraindiziert

oder unangemessen ist.

Eigenschaften zugelassener Eisenchelatoren

Fachinformation Deferoxamin, Fachinformation Deferipron, Fachinformation Deferasirox

SZA: Sichelzellenanämie, DBA: Diamond-Blackfan-Anämie, PK: Pyruvatkinase, MDS: Myelodysplastisches Syndrom, *: Auszug aus den Fachinformationen

DFO steht seit etwa vier Jahrzehnten als Eisenchelator zur Verfügung.

DFO kann mit entsprechender Dosierung bei Thalassämie und anderen "iron loading

anemias" trotz anhaltender Transfusionbehandlung eine ausgeglichene Eisenbilanz

erreichen.

Das Medikament muss parenteral verabreicht werden und hat eine sehr kurze Plasma-

Halbwertszeit (20 Minuten). Deshalb sind parenterale Dauerinfusionen (subkutan oder

intravenös) erforderlich, meistens über Nacht (8-10 h), möglichst täglich.

Vor allem wegen der unbequemen parenteralen Dauerinfusionen und der lokalen

Nebenwirkungen ist die Compliance ein Hauptproblem der DFO-Behandlung.

Bei Patienten mit MDS kann die subkutane Verabreichung zu Hämatomen führen, wenn

eine ausgeprägte Thrombozytopenie und/oder Thrombozyten-funktionsstörung besteht.

Deferoxamin (DFO), parenteraler Eisenchelator

Deferipron wird gastrointestinal resorbiert.

Im randomisierten Vergleich zwischen DFP und DFO zeigte sich bei 144 Patienten mit

Thalassaemia major und einem Ferritin zwischen 1500 und 3000 ng/ml nach

einjähriger Behandlung kein signifikanter Unterschied in der Abnahme des Ferritins, im

bioptisch ermittelten Lebereisengehalt und in der kernspintomographisch beurteilten

Eisenbelastung von Herz und Leber.1

Mehrere Studien deuten darauf hin, daß Deferipron besser als Deferoxamin in der

Lage ist, kardiale Eisenüberladung zu verhindern oder zu reduzieren.2,3,4

Die wichtigste Nebenwirkung ist eine Agranulozytose (Granulozyten < 500/μL), die

aber selten vorkommt (0,5% bzw. 0,2 Fälle pro 100 Therapiejahre). Milde

Neutropenien sind häufiger (8,5% bzw. 2,8 Fälle pro 100 Therapiejahre)3. In einer

Studie mit MDS-Patienten trat eine Agranulozytose bei 4% der Patienten auf 5.

Deferipron (DFP), oraler Eisenchelator

1. Ceci A, et al. The safety and effectiveness of deferiprone in a large-scale, 3-year study in Italian patients. British Journal of Haematology. 2002;118:330.

2. Anderson LJ, et al. Comparison of effects of oral deferiprone and subcutaneous desferrioxamine on myocardial iron concentrations and ventricular function in beta-

thalassaemia. Lancet. 2002;360:516-20.

3. Cohen AR, et al.. Safety and effectiveness of long-term therapy with the oral iron chelator deferiprone. Blood. 2003;102:1583-7.

4. Pennell DJ et al. Randomized controlled trial of deriprone or deferoxamine in beta-thalassemia major patients with asymptomatic myocardial siderosis. Blood.

2006;107:3738-44

5. Cermak J, et al. A comparative study of deferasirox and deferiprone in the treatment of iron overload in patients with myelodysplastic syndromes. Leuk Res 2013;37:1612-15

Die Zulassung bezieht sich neben der ß-Thalassämie auch auf chronische,

transfusionsbedingte Eisenüberladung bei Patienten mit anderen Anämien,

wenn eine Deferoxamin-Therapie kontraindiziert oder unangemessen ist.1

Bei MDS senkt DFX zuverlässig das Ferritin und unterdrückt labiles Plasmeisen.2

Die initiale Dosierung sollte sich nach dem Behandlungsziel im Sinne einer

ausgeglichenen oder negativen Eisenbilanz richten.2,3,4

Die Änderung der Darreichungsform (früher: Tabletten zur Herstellung einer

Suspension zum Einnehmen; jetzt: Filmtabletten) hat zu einer spürbaren Minderung

der gastrointestinalen Nebenwirkungen geführt.

Deferasirox (DFX), oraler Eisenchelator

1. Gattermann N, Musch A. Deferasirox. Orale Therapie bei transfusionsbedingter Eisenüberladung. Arzneimitteltherapie. 2007;25:240-7.

2. Gattermann N, Finelli C, Porta MD, Fenaux P, Ganser A, Guerci-Bresler A, et al. Deferasirox in iron-overloaded patients with transfusion-dependent myelodysplastic

syndromes: Results from the large 1-year EPIC study. Leuk Res. 2010;34:1143-50

3. Cappellini MD, Porter J, El-Beshlawy A, Li CK, Seymour JF, Elalfy M, Gattermann N, et al. Tailoring iron chelation by iron intake and serum ferritin: the prospective

EPIC study of deferasirox in 1744 patients with transfusion-dependent anemias. Haematologica. 2010;95:557-66

4. Nolte F, Angelucci E, Breccia M, Gattermann N, Santini V, Vey N, Hofmann WK. Updated recommendations on the management of gastrointestinal disturbances during

iron chelation therapy with Deferasirox in transfusion dependent patients with myelodysplastic syndrome - Emphasis on optimized dosing schedules and new

formulations. Leuk Res. 2015;39:1028-33

Studie mit Deferoxamin bei MDS-PatientenThe effect of iron chelation on haemopoiesis

in MDS patients with transfusional iron overload

11 Patienten mit MDS und transfusionsbedingter Eisenüberladung

wurden bis zu 60 Monate lang beobachtet

(während und nach Behandlung mit DFO)

Eine Reduktion des Transfusionsbedarfs um ≥ 50% entwickelte sich

bei 7/11 (64%) Patienten

Fünf Patienten verloren ihre Transfusionsbedürftigkeit (46%)

Alle Patienten mit deutlich negativer Eisenbilanz zeigten eine

Verbesserung der Erythropoese

Fehlender Therapieerfolg war hauptsächlich bedingt durch hohen

Transfusionsbedarf, teilweise kombiniert mit Hypersplenismus,

oder unzureichender Eisenchelation.

Jensen PD et al., Br J Haematol 1996:94:288-299

Retrospektive Studie mit Deferipron bei MDSA comparative study of deferasirox and deferiprone in the

treatment of iron overload in patients with myelodysplastic syndrome

Cermak J. et al. Leuk Res. 2013;37:1612-5

„The results confirmed the usefulness of deferasirox as an effective and safe iron chelator

in MDS patients and indication of deferiprone as an alternative treatment only in patients

with mild or moderate iron overload clearly not indicated for deferasirox.“

113 Pat. mit <10% Blasten im KM DFX (n=65) DFP (n=48)

Dosierung 10-40 mg/kg 40-90 mg/kg

Mediane Behandlungsdauer 13,7 Monate 10,9 Monate

Rückgang des Serumferritins um >50% 27,7% 0%

Nebenwirkungen 56,9% 62,5%

Gastrointestinale Symptome 33,8% 37,5%

Verschlechterung der Nierenfunktion 20% 0%

Erhöhte Leberenzyme 0% 18,3%

Granulozytopenie (<v500/µl)

Agranulozytose (< 100/µl)

0%

0%

9%

4%

Eisenchelation mit Deferasirox verbessert bei

manchen MDS-Patienten die Erythropoese

Study Risk IPSS RBC responseNeutrophil

responsePLT response

List A et al. J Clin Oncol. 2012;

30:2134-9

Low/Int-115%

(n=173)

15%(n=52)

22%(n=77)

Gattermann N et al. Haematologica 2012;

97:1364-71

Low/Int-121.5%(n=247)

22%(n=50)

13%(n=100)

Nolte F et al. Ann Hematol. 2013;

92:191-8

Low/Int-111%(n=50)

NR NR

Angelucci E et al. Eur J Hematol 2014;

92:527-36

Low/Int-1

Transfusion

independence in

15.5%(n=152)

NR NR

Meunier M et al. Oncotarget 2017;

8:105510-105524

Low/Int-1

Transfusion

independence in

100%(n=6)

NR NR

Verringerte Inzidenz kardialer Ereignisse

Verminderte Infektanfälligkeit

Verbesserte Knochenmarksfunktion

Bessere Ergebnisse der allogenen SCT

Seltenere leukämische Transformation

Längeres

Überleben?

Potentieller Nutzen der Eisenchelation bei MDS

Retrospektive Auswertungen und Register-Studien

zum Überlebensvorteil der Eisenchelation

bei transfusionsbedürftigen Patienten mit MDS

Delforge M, et al. Leuk Res 2014;38:557-63 Komorokji RS, et al. Blood. 2011;118:abstract 2776. Leitch H, et al. Clin Leuk. 2008;2:205-11. Lyons RM, et al. Blood.

2014;124:abstract 1350. a Neukirchen J, et al. Leuk Res. 2012;36:1067-70. b Neukirchen J, et al. Haematologica. 2012;97 Suppl 1: abstract 0359. Remacha A, et al. Ann

Hematol 2015;94:779-87. Rose C, et al. Leuk Res. 2010;34:864-70. de Witte T, et al. EUMDS Registry. Presented at ELN 2012. Zeidan AM, et al. Blood. 2012;120:abstract

426.

Study N Design SurvivalNon-chelated

patients Chelated patients p value

Leitch 2008 36 Retrospective Median OS 40 mo Not reached 0.003

4-year survival rate 43% 64% 0.003

Rose 2010 97 Prospective follow-up Median OS from diagnosis 53 mo 124 mo < 0.0003

Median OS with adequate vs weak chelation

NA 124 vs. 85 mo < 0.001

Neukirchen 2012a

188 Matched pair analysis Median OS 49 mo 75 mo 0.002

Neukirchen 2012b

417 Retrospective, registry Median time to death in TD patients

30 mo 67 mo NR

Komrokji 2011 97 Retrospective Median OS 34 mo 59 mo 0.013

Zeidan 2012 4,226 Retrospective, registry Median survival 47 wk 110 wk 0.003

HR for 27-52 wks on DFX 1 0.77 NR

HR for ≥ 53 wk on DFX 1 0.34 NR

de Witte T 2012 1,000 Prospective, registry Adjusted HR 1 0.51 (0.19-1.32) NS

Delforge 2014 127 Retrospective Median OS in Low/Int-1 3.1 yrs 10.2 yrs < 0.001

Lyons 2014 600 Prospective, registry Median OS from diagnosis 47.8 mo All 88.0 moICT > 6 mo100.0 mo

< 0.0001

Remacha 2015 263 Retrospective Median OS 105 mo 133 mo <0.001

Canadian MDS Registry:Significant survival benefit of ICT

in all patients

restricted to IPSS-R very low, low and intermediate,

and excluding RARS, RARS-T and RCMD-RS

excluding pts. receiving

HMA and/or lenalidomide

OS measured from start of transfusion dependence

Leitch HA et al., Br J Haematol. 2017; 179:83-97

Overall survival with and without ICTin matched pairs

P = 0.02 P = 0.02

including receiving hypomethylating agents (HMA)

and/or lenalidomide in the matching, and further

excluding pts. receiving HMA

including receiving hypomethylating agents (HMA)

and/or lenalidomide in the matching

restricted to IPSS-R very low, low and intermediate,

and excluding RARS, RARS-T and RCMD-RS

in matched pairs

P = 0.2

P = 0.01 at 2.5 yrs from TDP = 0.03

Leitch HA et al., Br J Haematol. 2017; 179:83-97

http://www.haematologica.org/content/early/2019/07/05/haematol.2018.212332

European MDS Registry:

Überlebensvorteil durch Eisenchelation

http://www.haematologica.org/content/early/2019/07/05/haematol.2018.212332

European MDS Registry:

Überlebensvorteil durch Eisenchelation

Overall survival by ICTas time-dependent variable

adjusted OS

Hoeks M et al. Haematologica 2019

Alle Registerstudien deuten in die gleiche Richtung

(Überlebensvorteil durch ICT bei Niedrigrisiko-MDS)

Zwei Registerstudien haben ein hohes Qualitätsniveau erreicht, so

dass sich der demonstrierte Nutzen der Eisenchelation kaum noch

bestreiten lässt.

Registerstudien zur Eisenchelation bei MDS

Potentieller Nutzen der Eisenchelation bei MDS

Prospektive, placebokontrollierte Studien ...

mit Deferoxamin (DFO): nicht vorhanden

mit Deferipron (DFP): nicht vorhanden

mit Deferasirox (DFX): Telesto-Studie

Prospektive, placebokontrollierte TELESTO-Studie mit DFX: Kaplan-Meier Kurven für das ereignisfreie Überleben

Stratification: All patients

No. of patients still at risk

Pro

ba

bil

ity o

f E

FS

(%

)

100

80

60

40

0

20

149 104 82 61 23 13 4 1 076 43 27 15 8 0

DeferasiroxPlacebo

Patients

N

Events

n

Median EFS,

days

3-year EFS,

%

Deferasirox 149 62 1440 61.5

Placebo 76 37 1091 47.3HR (95% CI) = 0.636 (0.421, 0.961); nominal P=0.015

Randomized treatment

Deferasirox

Placebo

Censored

Time (days)

HR = 0.599 (95% CI: 0.38, 0.95)

1st sensitivity analysis

HR = 0.593 (95% CI: 0.39, 0.91)

3rd sensitivity analysis

HR = 0.537 (95% CI: 0.30, 0.97)

2nd sensitivity analysis

0 364 728 1092 1456 1820 2184 2548 2912

Angelucci E et al. ASH abstract 234, Blood 2018

Angelucci E et al. Annals of Internal Medicine 2020

Oxidativer Stress: ein klinisches Problem

bei MDS-Patienten mit transfusionsbedingter Eisenüberladung

kardiales

Time from first RBC transfusion to first cardiac event following onset of

RBC transfusion dependence by receipt of ICT in lower IPSS risk MDS

Time to first cardiac event is delayed

by receipt of ICT in patients with lower-risk MDS

In this retrospective analysis, for

lower IPSS risk RBC transfusion

dependent MDS patients,

time to first cardiac event following

RBC TD was significantly longer in

patients receiving ICT.

Receiving ICT was an independent

predictor for TTCE & OS in multi-

variate analyses.

These results suggest that ICT may

delay cardiac events in transfused

patients.

Wong & Leitch, MDS 2019, abstract 160

Nutzen-Risiko-Abwägung der Eisenchelation bei MDS

Nebenwirkungen der Eisenchelation treten bei älteren

Patienten mit MDS häufiger auf als bei jungen Patienten

mit Thalassaemia major.

Andererseits haben MDS-Patienten mehr Komorbidität

(vor allem kardiale Probleme),

die zu gesteigerter Vulnerabilität gegenüber Eisentoxizität

und daher zu einem besonderen Nutzen der Eisenchelation

führen kann.

Gemäß Leitlininen bei SF > 1000 ng/ml

oder nach Transfusion von 20 EK

TELESTO-Resultate unterstützen Beginn bei SF > 1000 ng/ml

Hauptziel der Eisenchelation:

Kontinuierliche Suppression des oxidativen Stress

Sollte die ICT früher begonnen werden als derzeit empfohlen?

Wann sollte mit der Eisenchelation begonnen werden?

Eisenüberladung ist bei älteren MDS-Patienten nicht weniger toxisch als bei jungen

Thalassämie-Patienten. Altersbedingte Komorbidität erhöht wahrscheinlich sogar die

Empfindlichkeit gegenüber der Toxizität des Eisens.

Das Herz reagiert empfindlich auf Eisentoxizität. Bei älteren MDS-Patienten ist dies

wegen der Häufigkeit kardiovaskulärer Komorbidität klinisch besonders relevant.

Bei älteren MDS-Patienten ist es allerdings schwierig, den ungünstigen prognostischen

Effekt der Eisenüberladung vom Einfluss der altersbedingten Probleme abzugrenzen.

Qualitativ hochwertige Registerstudien haben in den letzten Jahren bei Niedrigrisiko-

MDS übereinstimmend einen Überlebensvorteil durch ICT gezeigt.

Diese Ergebnisse wurden durch das verbesserte ereignisfreie Überleben in der

prospektiven, randomisierten Telesto-Studie untermauert.

Auch im Hinblick auf den Zeitpunkt des Beginns der Behandlung sollte beachtet

werden, dass die Vermeidung von oxidativem Stress durch toxische Eisenspezies wie

NTBI und LPI das Hauptziel der Therapie mit Eisenchelatoren ist.

Zusammenfassung

Diese Fortbildung wird Ihnen auf cme.medlearning.de mit freundlicher

Unterstützung von Novartis Pharma GmbH (9.650 €) angeboten.

Vielen Dank für Ihre Aufmerksamkeit!

gattermann@med.uni-duesseldorf.de