Ciclo Urea

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ERRORES INNATOS DEL METABOLISMO DE LOS CICLOS ESPECÍFICOS

5.1. ENFERMEDADES DEL CICLO DE LA UREA (ECU)

Los átomos de nitrógeno contenidos en los alimentos sólo se utilizan con fines biosintéticos,para el crecimiento o la reparación de los tejidos. El exceso de nitrógeno de la dieta debe sereliminado, puesto que no existe ninguna forma de almacenamiento de éste y, además, cons-tituye un sustrato potencialmente tóxico para el ser humano. Para evitar este problema, losmamíferos (animales ureotélicos) han desarrollado una vía de excreción del nitrógeno sobrantemediante la formación de urea (1) (Figura 1). La formación de urea, o ciclo de la urea com-pleto, tiene lugar en el hígado y constituye una vía bioquímica esencial para eliminar el nitró-geno de desecho. Comprende un sistema cíclico de seis reacciones metabólicas, en el quese eliminan dos moles de amonio tóxicas en forma de una molécula de urea (hidrosoluble yno tóxica) en cada vuelta del ciclo (Figura 2). La urea constituye el vehículo más importantepara la excreción del nitrógeno, y su producción aumenta a medida que lo hace la ingesta deproteínas. El amonio también es atrapado por determinados compuestos como el glutamato,el piruvato y el aspartato, y también se utiliza para la síntesis de compuestos que contienennitrógeno (glicina y pirimidinas, incluido el ácido orótico). Se puede producir un bloqueo de es-te ciclo, ya sea por una deficiencia enzimática (carbomilfosfato sintetasa [CPS], ornitintrans-carbamilasa [OTC], N-acetil glutamato sintetasa [NAGS], arginosuccínico sintetasa [AS], argi-nosuccinato liasa [AL] o arginasa [A]), o por depleción de un aminoácido (AA) esencial para elnormal funcionamiento del ciclo, debido a un defecto del transportador, como ocurre en el sín-drome HHH o en la lisinuria con intolerancia a las proteínas (2). Cuando se produce un bloqueode la ureagénesis, van a ocurrir dos hechos: una síntesis inadecuada de urea y, lo que es másimportante, una acumulación de amonio en todas las células del organismo, que es un com-puesto tóxico, fundamentalmente para el cerebro. También se van a acumular compuestosque amortiguan y transportan el exceso de nitrógeno, sobre todo glutamina y alanina.

Puesto que no existe un sistema de eliminación secundario del amonio que sea efectivo,se produce una rápida acumulación de éste y de otros metabolitos precursores que dan

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lugar a un edema cerebral agudo con un grave compromiso neurológico que puede llegara ser letal. En general, cuanto más próximo sea el defecto enzimático, más severa y re-sistente al tratamiento es la hiperamoniemia (las deficiencias de CPS y OTC son las másseveras), aunque existe una gran variedad, que depende también del grado de deficien-cia enzimática.

El hígado es el único órgano donde el ciclo es completo. Como grupo, los trastornos delciclo de la urea (TCU) son frecuentes, y se estima una incidencia de 1/25.000 recién na-cidos, aunque, dado que se sospecha que existen bastantes casos no diagnosticados, suincidencia real debe de hallarse alrededor de 1/15.000 recién nacidos. Estos trastornosse heredan con carácter autosómico recesivo, salvo la deficiencia de OTC, que tiene unaherencia ligada al cromosoma X (sin embargo, actualmente se están diagnosticando mu-chos casos en mujeres, que podrían corresponder a mutaciones de novo). Su patogeniano es bien conocida y parece deberse al aumento del amonio y de la glutamina, la glicinay la alanina, que originan cambios osmolares (edema cerebral) y que desencadenarían laencefalopatía aguda o crónica, así como la alteración de los neurotransmisores.

Aspectos clínicos

a) Comienzo agudo neonatal (forma clásica): tras un periodo libre de síntomas, a las 24-48 horas del inicio de la alimentación aparece un cuadro neurológico tipo intoxi-

316

TRATAMIENTO NUTRICIONAL DE LOS ERRORES INNATOS DEL METABOLISMO

Figura 1. Relaciones entre las pro-teínas de la dieta, las proteínascorporales y la síntesis de urea. Elnitrógeno de la dieta que no se uti-liza para el crecimiento o la repa-ración tisular debe ser excretado,pues no existe ninguna forma fi-siológica de almacenamiento. Losmamíferos lo eliminan mediantela síntesis y la excreción de urea.Solamente los átomos de nitró-geno contenidos en el amonio(que deriva de diferentes ami-noácidos) y en el aspartato (pro-veniente de la transaminación deloxalacetato y del glutamato) es-tán destinados a la producción deurea, y por ello se denominan áto-mos de nitrógeno de desecho.Cualquier agente farmacológicoque secuestre aminoácidos delpool libre disminuirá los requeri-mientos de síntesis de urea.

cación que evoluciona rápidamente a convulsiones generalizadas. Si el amonio su-pera los 250 µmol/L, sobreviene el coma y el enfermo puede evolucionar hacia elexitus.

b) Forma crónica de presentación tardía: desencadenado por factores ambientales (in-fecciones, alta ingesta proteica, etc.), aparece un cuadro insidioso y potencialmen-te grave que va desde los vómitos y la somnolencia a las convulsiones y el coma,del que se mejora con el ayuno. A menudo se halla una hipertransaminasemia no ex-plicable.

317

EIM DE LOS CICLOS ESPECÍFICOS

Figura 2. Ciclo de la urea. CPS: carbamil-fosfato sintetasa; OTC: ornitina-transcarba-milasa; AS: arginosuccínico sintetasa; AL: arginosuccinato liasa; A: arginasa; NAGS:

N-acetilglutamato sintetasa.

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En niños mayores, adolescentes y adultos existe una sintomatología neurológica dife-rente (migraña, disartria, ataxia), o bien una sintomatología psiquiátrica (alucinaciones,trastornos del comportamiento).

Esta variabilidad clínica y la existencia de formas paucisintomáticas hace que los TCU pro-bablemente sean infradiagnosticados.

Ante una clínica sugestiva, incluidas las crisis neurológicas repetitivas sin diagnóstico, debesospecharse un TCU, que se diagnostica por la presencia de hiperamoniemia (por encima delos 150 µmol/L durante el periodo neonatal y posteriormente superior a 80 µmol/L), con glu-cemia normal, cetonuria negativa y ácido láctico normal; suele existir alcalosis respiratoria omixta y una moderada afectación hepática en las fases agudas o de descompensación. Eldiagnóstico se realiza mediante la determinación de AA. Los defectos más frecuentes sonlos de la parte alta del ciclo, las deficiencias de OTC y CPS, que cursan con citrulina baja y sediferencian entre sí por la eliminación urinaria de ácido orótico en la deficiencia de OTC (quese debe confirmar con una prueba de sobrecarga con alopurinol). Las deficiencias de enzimascitoplasmáticas se caracterizan por un aumento de la citrulina, la cual ésta mucho más ele-vada (por encima de 250 µmol/L) en las deficiencias de AS (citrulinemia) que en las de AL (aci-duria arginosuccínica) (100-250 µmol/L); la deficiencia de argininemia (A) cursa con citrulina yarginina muy elevadas, e hiperamonemia discreta. La deficiencia de NAGS es el trastorno me-nos frecuente. El diagnóstico definitivo se realiza mediante el estudio genético (Tabla I).

318


Enfermedades del ciclo de la urea (diversos déficits enzimáticos)

Grupo fisiopatológico • Tipo II

Incidencia (casos/RN) • 1/15.000 (déficit de OTC)

Edad de debut • Neonatal (24-72 horas de vida)• Formas tardías

Clínica • Clínica neurológica tipo intoxicación: succión débil,hipotonía, vómitos, somnolencia, coma, EEG alterado

• Formas paucisintomáticas

Tratamiento • Dieta hipoproteica suplementada con arginina ycitrulina con o sin quelantes de amonio (benzoatosódico, fenilbutirato sódico)

• Fase aguda: quelantes de amonio, hemodiálisis,hemofiltración o diálisis peritoneal

• Trasplante hepático

Pronóstico y complicaciones • Buen pronóstico con diagnóstico precoz y tratamiento dietético

• Mal pronóstico con diagnóstico tardío

Tabla I. EIM de los aminoácidos y de las proteínas. Enfermedades del ciclo de la urea (3-6)

Manejo

Estrategias para el abordaje terapéutico de estos pacientes

Restringir la ingesta de proteínas

El objetivo de esta restricción es disminuir las necesidades de excretar nitrógeno. La to-lerancia proteica dependerá del grado de déficit enzimático y de la edad del niño. Comosiempre, se debe buscar el techo de tolerancia proteica de cada paciente (aquel que per-mita un adecuado crecimiento sin desestabilización metabólica).

Tras el nacimiento, el objetivo es estabilizar al niño en una ingesta de proteínas de1,5 g/kg/día (3), empezando con cantidades de 0,5-0,7 g/kg/día, que se irán aumentandogradualmente (incrementos progresivos no mayores del 10% cada vez). Los requeri-mientos proteicos de los recién nacidos cambian durante los primeros meses, con un pe-riodo inicial de “luna de miel” en que toleran una alta ingesta de proteínas; a partir de losseis meses, los requerimientos por peso corporal disminuyen. Para confirmar que la in-gesta proteica es adecuada, además de los parámetros clínicos (crecimiento, signos dedesnutrición, etc.), se utilizan parámetros bioquímicos que incluyen las determinacionesplasmáticas de amonio, aminoácidos esenciales, glutamina, hemoglobina, hematocrito,albúmina, prealbúmina, transferrina, ferritina y proteínas totales. En la Tabla II se expo-nen los objetivos bioquímicos para un adecuado control (7).

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• Amonio plasmático <40 µmol/L (otros autores: <80 µmol/L)

• Glutamina plasmática <1.000 µmol/L

• Niveles plasmáticos de alanina, glicina, lisina Normales, salvo en la deficienciay arginina de arginasa

• Concentraciones de aminoácidos En el límite bajo de la normalidad

• Excreción de orotato urinario Normal (<3 µmol/mmol de creatinina)

• Concentración de proteínas plasmáticas (albúmina, Normalprealbúmina, transferrina y proteínas totales)

Estos objetivos a veces no son alcanzables y el tratamiento debe ser siempre individualizado.De todas estas investigaciones de laboratorio, el amonio plasmático y la cuantificación de aminoácidosresultan muy útiles, aunque los niveles de amonio están sujetos a numerosos factores (ingesta deproteínas, hora de la última comida, etc.), así como a los artefactos de recogida de la muestra; por ello,puede no ser un buen índice de control a largo plazo, y se utiliza la glutamina plasmática como una guía másfiable.Unos niveles elevados de glutamina y amonio pueden reflejar que el amonio corporal está elevado por unaelevada ingesta proteica, pero también se debe considerar la posibilidad de una ingesta de proteínas ycalorías insuficiente.La excreción urinaria de orotato resulta útil en el déficit de OTC.

Tabla II. Objetivos bioquímicos para un control óptimo de las ECU

Aunque es necesario alcanzar el mínimo proteico recomendado, en las formas más se-veras de déficit enzimático la gran restricción proteica puede no cubrir el mínimo protei-co indispensable. En otros casos, los pacientes no ingieren sus necesidades proteicas,pues sufren aversión a las proteínas. En ambos grupos, una determinada cantidad de pro-teínas (entre un 25% y un 50%) puede ser reemplazada por una mezcla comercial deaminoácidos esenciales que se añaden a la fórmula o, en el caso de los niños mayores,se ingieren como bebida o pasta. Se empieza con una cantidad de 0,2-0,5 g/kg/día de pro-teínas, hasta alcanzar un máximo de 0,7 g/kg/día dividido en 2-3 comidas. De esta ma-nera, las necesidades de aminoácidos esenciales pueden alcanzarse, con la ventaja de lamenor densidad de nitrógeno que éstos poseen; además, al limitar la ingesta de los ami-noácidos no esenciales, el nitrógeno sobrante se utiliza para sintetizar éstos, gracias a locual se consigue el objetivo de reducir el flujo de nitrógeno a través del ciclo de la urea.Cuando los pacientes están clínicamente estables, incluso aquellos con formas severas,existe cierta flexibilidad para proporcionar proteínas adicionales sin provocar un aumen-to de los niveles de amonio y de glutamina. Esto no es posible en aquellos con un malcontrol, pues su estatus metabólico se deterioraría rápidamente.

Aunque una importante restricción proteica puede dar lugar a un déficit de aminoácidosesenciales, probablemente existe un mayor riesgo de deficiencia de micronutrientes, enespecial de hierro y zinc. Por ello es necesario utilizar suplementos de vitaminas y mine-rales.

También es importante asegurar un aporte calórico adecuado, para evitar la movilizaciónendógena de proteínas y conseguir un ahorro nitrogenado máximo. Ello se consigue conalimentos de muy bajo contenido proteico. La limitada cantidad de proteínas que se pue-den aportar nunca debe ser considerada como fuente calórica, sino exclusivamente ana-bólica. Proporcionar más energía de la necesaria no va a reducir aún más el catabolismoproteico, y lo único que se conseguirá es un sobrepeso.

Emplear fármacos que utilicen vías alternativas para la excreción de nitrógeno

Se trata de compuestos que se conjugan con los aminoácidos y se excretan rápidamen-te. El motivo de su uso es que el nitrógeno se elimina como compuestos diferentes a laurea, con lo que disminuye la cantidad de los que entran en el ciclo de la urea. Se utilizanel benzoato sódico (250 mg/kg/día cada 6-8 horas), que se conjuga con la glicina formandohipurato, el cual se excreta rápidamente. Por cada mol de benzoato se excreta un mol denitrógeno. Los principales efectos secundarios son náuseas, vómitos e irritabilidad.

El fenilbutirato sódico (Ammonaps®) se oxida en el hígado a fenilacetato, y éste se con-juga con la glutamina formando fenilacetilglutamina; por cada mol de fenilbutirato se ex-cretan dos moles de nitrógeno. La dosis es de 200-600 mg/kg/día, en función de si seutiliza en combinación con el benzoato o solo. La excreción de hipurato y fenilacetilglu-

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tamina aumenta la pérdida urinaria de potasio, lo que puede originar hipopotasemia y al-calosis metabólica. Una sobredosificación de estos compuestos puede dar lugar a sínto-mas que imitan una crisis hiperamoniémica, tales como agitación, confusión, e hiper-ventilación (8).

Reemplazar los nutrientes deficitarios

La arginina es un aminoácido no esencial, pues se sintetiza en el ciclo de la urea. Entodos los pacientes con trastornos del ciclo de la urea, excepto en el caso del défi-cit de arginasa, la arginina se convierte en semiesencial o esencial a causa del blo-queo metabólico, por lo que es necesario suplementarlo. Las dosis empleadas osci-lan entre los 100 y los 170 mg/kg/día, aunque los pacientes con citrulinemia y aciduriaarginosuccínica tienen unos requerimientos mayores (400-700 mg/kg/día) a causa dela importante pérdida de ornitina a través de la orina, que debe ser restablecida. Losniveles plasmáticos de arginina deben mantenerse entre 50 y 200 µmol/L. Los pre-parados comerciales habituales son en forma de clorhidrato (orales o ev) y hay quevigilar la tendencia a la acidosis hiperclorémica. Puede aumentar los niveles de ci-trulina y ácido arginosuccínico que, al eliminarse por la orina, arrastran nitrógeno conellos.

En ocasiones, en variantes muy graves de deficiencia de CPS y OTC puede sustituirse laarginina por citrulina a dosis de 170 mg/kg/día, con la cual se consigue además la elimi-nación suplementaria de un nitrógeno procedente del aspartato.

Restauración del ciclo de la urea

En la deficiencia de NAGS se produce una alteración de la síntesis de N-acetilglutamato,que actúa como cofactor de la enzima carbamilfosfato sintasa I (CPS I). El ácido carglú-mico (Carbaglu®) activa la CPS I en ausencia de su cofactor endógeno (9) y restituye elciclo. El tratamiento permite una mayor tolerancia proteica.

Otros tratamientos

• Citrato: reduce la elevación postprandial de amonio y podría desempeñar un papel im-portante en el control de la aciduria arginosuccínica al corregir el déficit de aspartato,pero su efecto a largo plazo es desconocido.

• Carnitina: durante las crisis de descompensación hiperamoniémicas se produce una de-pleción de carnitina por consumo, por lo que se recomienda su empleo a 100 mg/kg/día.En las fases de estabilidad clínica también es útil la administración de carnitina a dosisde 30-50 mg/kg/día, en función del déficit plasmático.

En la Tabla III se resume el tratamiento de las ECU.

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Tratamiento de urgencia del coma hiperamoniémico inicial

y de las descompensaciones agudas

El coma hiperamoniémico es una emergencia médica, por lo que se debe instaurar untratamiento inmediato y agresivo en un intento de prevenir o minimizar el daño cere-bral (10, 11). Unos niveles plasmáticos de amonio de 100-200 µmol/L ya se puedenasociar con síntomas clínicos de letargia, confusión y vómitos, y niveles mayores des-embocan en coma. En los déficits de OTC (la más frecuente de las ECU), más de la mi-tad de los pacientes que sobreviven presentan un daño neurológico severo, y los ni-veles de amonio plasmático al diagnóstico constituyen el único factor de pronósticoneurológico (12, 13).

Fases del tratamiento (4-16)

• Establecer vía aérea: ventilación asistida (hiperventilación), pues estos pacientes pre-sentan inicialmente una alcalosis respiratoria.

• Perfusión intravenosa: conseguir una buena hidratación del paciente (vigilar el posibleedema cerebral) y aportar calorías no proteicas con soluciones glucosadas (8-10 mg/kg/mi-nuto) y emulsiones lipídicas (Intralipid® o Lipofundina® a 1-2 g/kg) para alcanzar aportescalóricos superiores a 80 kcal/kg/día, y minimizar así la proteólisis endógena.

• Supresión total del aporte proteico durante 24-48 horas. Si el paciente presenta buenatolerancia enteral, se iniciará alimentación por sonda nasogástrica o transpilórica conmódulos de carbohidratos y lípidos. El aporte será complementario al endovenoso.

• Eliminación del amonio acumulado: el método más rápido es la diálisis y, dentro de és-ta, los sistemas más rápidos son la oxigenación con membrana extracorpórea conec-tada a una máquina de hemodiálisis (ECMO/HD), y la hemofiltración (14). La exangui-notransfusión no es efectiva. La diálisis debe suspenderse cuando los niveles de amoniocaigan por debajo de 200 µmol/L.

• En segunda línea de tratamiento están los fármacos que utilizan las vías alternativas deeliminación del amonio. En la Tabla IV se detallan las dosis de ataque y de manteni-miento durante la fase previa al diagnóstico definitivo, según el defecto enzimático delque se trate (14). La dosis de arginina se ha aumentado respecto a los protocolos pre-vios (250-500 mg/kg), debido a que parece que su infusión rápida ejerce un impacto po-sitivo en la deficiencia de AS y AL, y es relativamente segura en los pacientes con dé-ficit de OTC, CPS y NAGS. Los fármacos quelantes de amonio se diluyen en solucionesglucosadas, ya que 1 g de benzoato sódico contiene 160 mg de sodio, y un gramo defenilbutirato sódico incluye 147 mg de sodio, por lo que no es necesario sodio adicio-nal. Sin embargo, se debe incorporar potasio por la depleción secundaria que se pro-duce con el empleo de estos fármacos. Las dosis de mantenimiento ev se mantendránhasta que se pase a la vía oral, una vez que el paciente se haya estabilizado (niveles deamonio de 100-200 µmol/L) y haya reiniciado la alimentación. Estos fármacos se pue-den emplear como de primera línea, si los niveles de amonio no son muy elevados o

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no se dispone de métodos dialíticos inmediatos. También se pueden utilizar combina-dos con la diálisis, pues los efectos se suman.

En ocasiones se utiliza la citrulina por vía enteral (150-200 mg/kg/día), para los RN condeficiencias de OTC y CPS, pues, al combinarse con el aspartato, aumenta el aclara-miento del nitrógeno. No debe administrarse en los defectos de AS y AL, ya que con-tienen cantidades excesivas de ésta, si bien la citrulina no es tóxica.

• Reintroducción de las proteínas una vez se han estabilizado las concentraciones de amo-nio plasmático (por debajo de 100 µmol/L), empezando por dosis de 0,25-0,5 g/kg/día.

• Recordar que no se debe emplear el ácido valproico para el tratamiento de las convul-siones, puesto que disminuye la actividad del ciclo de la urea, lo que agrava la hipera-moniemia.

Tratamiento de la hiperamoniemia intercurrente

Cualquier situación de estrés, como un proceso infeccioso, el ayuno prolongado, una ci-rugía, etc., puede precipitar una crisis de hiperamoniemia. Es importante que los padresestén informados e instruidos sobre lo que deben hacer en estos casos de riesgo, o an-te la sospecha de descompensación.

Será necesario disminuir el aporte proteico a la mitad (a veces suspenderlo), se iniciaráun régimen de emergencia (con polímeros de glucosa y/o soluciones azucaradas), y semantendrá el tratamiento farmacológico. Si el paciente no tolera los líquidos orales o suestado general empeora, se recomienda el ingreso hospitalario.

Otros tratamientos

Trasplante hepático

Se debe considerar en cualquier paciente que no pueda cumplir las restricciones dieté-ticas necesarias, o que sufra episodios recurrentes de hiperamoniemia pese a seguir unadecuado tratamiento médico. En el subgrupo de pacientes con formas severas de de-ficiencia de OTC y CPS está indicada una evaluación temprana para iniciar un programade trasplante, ya que la historia natural de estas enfermedades se caracteriza por un di-fícil control. En cambio, a medida que el niño crece, los afectados de citrulinemia y de-ficiencia de arginosuccinato liasa tienen una mayor tolerancia a las proteínas y presen-tan una disminución de la frecuencia de las crisis de hiperamoniemia. Tras el trasplantehepático, los niveles de amonio se controlan con rapidez, y ya no es necesaria la res-tricción proteica o el uso de medicaciones. Dado que no se corrigen los defectos enzi-máticos del ciclo de la urea en el resto del cuerpo (intestino, riñón), la deficiencia de labiosíntesis de arginina persiste, por lo que puede ser necesaria la suplementación (15).

325


Terapia génica

Actualmente, aún se halla en estudio con vectores adenovirales.

Dietas tipo

MENÚ PARA NIÑOS DE UN AÑO CON ECU (OTC) (Tabla V)

Media semanal

Componente Cantidad Porcentaje

Proteína bruta (g) 16,5 6%Lípidos totales (g) 47 38%Carbohidratos (g) 158 56%Energía (kcal) 1.121

Proteína total 16,5 gEquivalente proteico 9,25 gProteína natural: 7,25 g• Almirón-1® 1,92 g• Fruta-verdura 5,33 gCálculo proteico 1,5 g/kg

Menú semanal

a) Lunes:

• Desayuno: 10 g de Dialamine®; 5 g de Almirón-1®; 10 g de Maizena®; 5 g de azúcar.• Comida: triturado con 100 g de patata, 20 g de cebolla, 25 g de zanahoria, 50 g de

judías verdes, 15 g de pasta y 20 mL de aceite de oliva; 50 g de mandarina; 4 g deAlmirón-1®; 9 g de Dialamine®.

• Merienda: 9 g de Dialamine®; 4 g de Almirón-1®; 5 g de azúcar; 15 g de galletas.• Cena: triturado con 50 g de pasta, 50 g de calabacín, 50 g de zanahoria y 15 mL de

aceite de oliva; 50 g de melocotón en almíbar; 5 g de Almirón-1®; 9 g de Dialamine®.

b) Martes:

• Desayuno: 10 g de Dialamine®; 5 g de Almirón-1®; 15 g de galletas; 5 g de azúcar.• Comida: triturado con 100 g de patata, 50 g de zanahoria, 50 g de judías verdes

y 20 mL de aceite de oliva; 50 g de melocotón; 4 g de Almirón-1®; 9 g de Diala-mine®.

• Merienda: 9 g de Dialamine®; 4 g de Almirón-1®; 5 g de azúcar; 20 g de pan; 5 mLde aceite de oliva.

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• Cena: triturado con 50 g de pasta, 25 g de tomate, 25 g de zanahoria y 15 mL deaceite de oliva; 50 g de plátano; 5 g de Almirón-1®; 9 g de Dialamine®.

c) Miércoles:

• Desayuno: 10 g de Dialamine®; 5 g de Almirón-1®; 10 g de Maizena®; 5 g de azúcar.

• Comida: triturado con 50 g de pasta, 50 g de salsa de tomate y 20 mL de aceite deoliva; 50 g de uvas; 4 g de Almirón-1®; 9 g de Dialamine®.

• Merienda: 9 g de Dialamine®; 4 g de Almirón-1®; 5 g de azúcar; 20 g de cereales.• Cena: triturado con 100 g de patata, 50 g de calabacín, 25 g de judías verdes y 15 mL

de aceite de oliva; 50 g de mandarina; 5 g de Almirón-1®; 9 g de Dialamine®.

d) Jueves:

• Desayuno: 10 g de Dialamine®; 4 g de Almirón-1®; 20 g de galletas; 5 g de azúcar.

• Comida: triturado con 50 g de tapioca, 15 g de cebolla, 25 g de puerro, 15 g de tomate y 20 mL de aceite de oliva; 50 g de manzana; 4 g de Almirón-1®; 9 g deDialamine®.

• Merienda: 9 g de Dialamine®; 4 g de Almirón-1®; 5 g de azúcar; 20 g de galletas.• Cena: triturado con 100 g de patata, 20 g de acelgas, 50 g de judías verdes y 15 mL

de aceite de oliva; 50 g de pera; 5 g de Almirón-1®; 9 g de Dialamine®.

e) Viernes:

• Desayuno: 10 g de Dialamine®; 5 g de Almirón-1®; 10 g de Maizena®; 5 g de azúcar.

• Comida: triturado con 50 g de patata, 25 g de cebolla, 25 g de coliflor, 25 g de za-nahoria, 20 g de pasta y 20 mL de aceite de oliva; 50 g de melocotón en almíbar; 4 gde Almirón-1®; 9 g de Dialamine®.

• Merienda: 9 g de Dialamine®; 4 g de Almirón-1®; 5 g de azúcar; 20 g de galletas.• Cena: triturado con 50 g de pasta, 25 g de tomate, 25 g de champiñón y 15 mL de

aceite de oliva; 50 g de plátano; 5 g de Almirón-1®; 9 g de Dialamine®.

f) Sábado:

• Desayuno: 10 g de Dialamine®; 5 g de Almirón-1®; 20 g de galletas; 5 g de azúcar.• Comida: triturado con 50 g de pasta, 30 g de salsa de tomate y 20 mL de aceite de

oliva; 50 g de mandarina; 4 g de Almirón-1®; 9 g de Dialamine®.• Merienda: 9 g de Dialamine®; 4 g de Almirón-1®; 20 g de pan; 5 g de azúcar; 5 mL

de aceite de oliva.

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• Cena: triturado con 100 g de patata, 100 g de calabacín y 15 mL de aceite de oliva;75 g de melón; 5 g de Almirón-1®; 9 g de Dialamine®.

g) Domingo:

• Desayuno: 10 g de Dialamine®; 5 g de Almirón-1®; 10 g de Maizena®; 5 g de azúcar.• Comida: triturado con 100 g de patata, 25 g de puerro, 25 g de zanahoria, 10 g de pas-

ta y 20 mL de aceite de oliva; 50 g de plátano; 4 g de Almirón-1®; 9 g de Dialamine®.• Merienda: 9 g de Dialamine®; 4 g de Almirón-1®; 5 g de azúcar; 20 g de galletas.• Cena: triturado con 50 g de pasta, 15 g de judías verdes, 15 g de zanahoria y 15 mL

de aceite de oliva; 50 g de naranja; 5 g de Almirón-1®; 9 g de Dialamine®.

Los alimentos recomendados en todos los menús son bajos en proteínas: pasta, arroz,galletas, cereales, pan y harina.

MENÚ PARA NIÑOS DE 6-7 AÑOS CON ECU (OTC) (Tabla VI)

Media semanal


Proteína bruta (g) 25,4 6%Lípidos totales (g) 60,5 31%Carbohidratos (g) 282,6 64%Energía (kcal) 1.777

Proteína total 25,4 gEquivalente proteico 17, 5 gProteína natural 7, 9 gCálculo proteico 1 g/kg

Menú semanal

a) Lunes:

• Desayuno: 20 g de Dialamine®; 20 g de galletas; 10 g de azúcar.• Media mañana: 50 g de pan; 10 mL de aceite de oliva; 20 g de mermelada.• Comida: espagueti con champiñón (60 g de pasta, 25 g de champiñón, 30 g de salsa de

tomate y 20 mL de aceite de oliva); 15 g de pan; 100 g de plátano; 15 g de Dialamine®.• Merienda: 15 g de Dialamine®; 200 mL de sucedáneo de leche; 10 g de azúcar; 20 g

de galletas.• Cena: hervido valenciano (75 g de patata, 50 g de judías verdes y 20 mL de aceite

de oliva); ensalada (50 g de lechuga y 10 g de aceitunas); 15 g de pan; 100 g de pe-ra; 20 g de Dialamine®.

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b) Martes:

• Desayuno: 20 g de Dialamine®; 20 g de galletas; 10 g de azúcar.• Media mañana: 50 g de pan; 30 g de membrillo.• Comida: lasaña vegetal (60 g de pasta, 25 g de berenjena, 25 g de calabacín, 15 g de

cebolla, 30 g de salsa de tomate y 20 mL de aceite de oliva); 15 g de pan; 100 g demandarina; 15 g de Dialamine®.

• Merienda: 15 g de Dialamine®; 100 g de melocotón en almíbar; 15 g de ga-lletas.

• Cena: sopa de pasta y verdura (30 g de pasta, 50 g de patata, 20 g de judíasverdes, 60 g de zanahoria y 20 mL de aceite de oliva); ensalada (50 g delechuga y 10 g de aceitunas); 15 g de pan; 100 g de melón; 20 g de Diala-mine®.

c) Miércoles:

• Desayuno: 20 g de Dialamine®; 20 g de cereales; 10 g de azúcar.• Media mañana: 50 g de pan; 10 mL de aceite de oliva; 10 g de azúcar.• Comida: arroz con acelgas (70 g de arroz, 50 g de acelgas, 15 g de salsa de to-

mate y 20 mL de aceite de oliva); 15 g de pan; 75 g de uvas; 15 g de Diala-mine®.

• Merienda: 15 g de Dialamine®; 20 g de galletas.• Cena: tortilla de patata (100 g de patata, 50 g de cebolla, 20 g de sucedáneo de hue-

vo y 20 mL de aceite de oliva); ensalada con 50 g de tomate; 15 g de pan; 100 g denaranja; 20 g de Dialamine®.

d) Jueves:

• Desayuno: 20 g de Dialamine®; 20 g de galletas; 10 g de azúcar.• Media mañana: 50 g de pan; 15 g de margarina; 10 g de azúcar.• Comida: macarrones (60 g de pasta, 50 g de calabacín, 50 g de salsa de tomate y

20 mL de aceite de oliva); ensalada con 30 g de lechuga; 15 g de pan; 100 g de piñaen almíbar; 15 g de Dialamine®.

• Merienda: 15 g de Dialamine®; 200 mL de sucedáneo de leche; 100 g de plátano.• Cena: pizza (100 g de harina, 20 g de champiñón, 30 g de cebolla, 30 g de salsa de

tomate, 15 g de aceitunas y 30 mL de aceite de oliva); 100 g de naranja; 20 g de Dia-lamine®.

e) Viernes:

• Desayuno: 20 g de Dialamine®; 20 g de cereales; 10 g de azúcar.• Media mañana: 50 g de pan; 10 g de aceite; 30 g de membrillo.

331


• Comida: ensalada de pasta (60 g de pasta, 30 g de zanahoria, 50 g de tomate;30 g de maíz y 20 mL de aceite de oliva); 15 g de pan; 100 g de melocotón enalmíbar; 15 g de Dialamine®.

• Merienda: 15 g de Dialamine®; 20 g de galletas.• Cena: hamburguesa vegetal (50 g de patata, 20 g de nabo, 25 g de zanahoria, 20 g de

acelgas, 15 g de champiñón, 10 g de sucedáneo de huevo y 20 mL de aceite de oliva);ensalada con 50 g de lechuga; 15 g de pan; 100 g de manzana; 20 g de Dialamine®.

f) Sábado:

• Desayuno: 20 g de Dialamine®; 20 g de galletas; 10 g de azúcar.• Media mañana: 50 g de pan; 10 mL de aceite de oliva; 10 g de azúcar.• Comida: menestra (75 g de patata, 20 g de alcachofa, 50 g de judías verdes, 20 g de

cebolla, 30 g de salsa de tomate y 20 mL de aceite de oliva); 15 g de pan; 100 g deplátano; 15 g de Dialamine®.

• Merienda: 15 g de Dialamine®; 15 g de galletas; 100 g de pera.• Cena: sopa de arroz y verdura (40 g de arroz, 30 g de zanahoria, 30 g de calabacín,

15 g de champiñón y 20 mL de aceite de oliva); ensalada con 50 g de tomate; 15 gde pan; 100 g de melocotón en almíbar; 20 g de Dialamine®.

g) Domingo:

• Desayuno: 20 g de Dialamine®; 20 g de cereales; 10 g de azúcar.• Media mañana: 100 g de plátano.• Comida: paella de verduras (100 g de arroz, 20 g de coliflor, 40 g de nabo, 25 g

de judías verdes, 25 g de zanahoria, 15 g de tomate y 20 mL de aceite de oliva);ensalada con 25 g de lechuga; 15 g de pan; 100 g de melocotón; 15 g de Diala-mine®.

• Merienda: 15 g de Dialamine®; 50 g de pan; 5 g de azúcar; 10 g de margarina.• Cena: bocadillo de verdura rebozada (70 g de pan, 75 g de berenjena, 75 g de cala-

bacín, 15 g de sucedáneo de huevo y 20 mL de aceite de oliva); 100 g de mandari-na; 20 g de Dialamine®.

MENÚ PARA NIÑOS DE 10-12 AÑOS CON ECU (OTC) (Tabla VII)

Media semanal


Proteína bruta (g) 42 7%Lípidos totales (g) 80,5 31%Carbohidratos (g) 370,3 62%Energía (kcal) 2.373

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Proteína total 42,0 gEquivalente proteico 31,5 gProteína natural 10,5 gCálculo proteico 1 g/kg

Menú semanal

a) Lunes:

• Desayuno: 35 g de Dialamine®; 20 g de galletas; 10 g de azúcar.• Media mañana: 60 g de pan; 15 mL de aceite de oliva; 10 g de azúcar.• Comida: espagueti con champiñón (100 g de pasta, 50 g de champiñón, 50 g de ca-

labacín y 20 mL de aceite de oliva); ensalada con 50 g de lechuga; 15 g de pan; 100 gde naranja; 28 g de Dialamine®.

• Merienda: 28 g de Dialamine®; 200 mL de sucedáneo de leche; 40 g de pan; 20 g demermelada; 20 g de margarina.

• Cena: hervido valenciano (100 g de patata, 50 g de judías verdes, 50 g de cebolla y20 mL de aceite de oliva); ensalada con 50 g de tomate; 15 g de pan; 100 g de pe-ra; 35 g de Dialamine®.

b) Martes:

• Desayuno: 35 g de Dialamine®; 20 g de cereales; 10 g de azúcar.• Media mañana: 60 g de pan; 40 g de membrillo.• Comida: lasaña vegetal (100 g de pasta, 50 g de berenjena, 50 g de calabacín, 25 g

de cebolla, 50 g de salsa de tomate y 20 mL de aceite de oliva); 15 g de pan; 100 gde plátano; 28 g de Dialamine®.

• Merienda: 25 g de Dialamine®; 40 g de pan; 10 mL de aceite de oliva; 10 g deazúcar.

• Cena: sopa de pasta y verdura (50 g de pasta, 30 g de patata, 30 g de judías verdes,30 g de zanahoria y 20 mL de aceite de oliva); ensalada con 50 g de tomate; 15 g depan; 100 g de melocotón almíbar; 35 g de Dialamine®.

c) Miércoles:

• Desayuno: 35 g de Dialamine®; 200 mL de sucedáneo de leche; 10 g de azúcar; 20 gde galletas.

• Media mañana: 60 g de pan; 15 mL de aceite de oliva; 10 g de azúcar.• Comida: arroz con acelgas (100 g de arroz, 75 g de acelgas, 30 g de salsa de toma-

te y 20 mL de aceite de oliva); ensalada con 50 g de lechuga; 15 g de pan; 100 g demelocotón; 28 g de Dialamine®.

• Merienda: 28 g de Dialamine®; 50 g de pan; 50 g de tomate; 10 g de aceite; 200 mLde zumo.

333


• Cena: tortilla de patata (100 g de patata, 100 g de cebolla, 20 g de sucedáneo de hue-vo y 20 mL de aceite de oliva); ensalada (50 g de lechuga y 15 g de aceitunas); 15 gde pan; 100 g de ciruela; 35 g de Dialamine®.

d) Jueves:

• Desayuno: 35 g de Dialamine®; 20 g de cereales; 10 g de azúcar.• Media mañana: 60 g de pan; 15 g de margarina; 20 g de mermelada.• Comida: macarrones (100 g de pasta, 50 g de calabacín, 75 g de salsa de tomate y

20 mL de aceite de oliva); ensalada con 50 g de lechuga; 15 g de pan; 75 g de uvas;28 g de Dialamine®.

• Merienda: 28 g de Dialamine®; 40 g de pan; 10 mL de aceite de oliva; 20 g de mer-melada.

• Cena: pizza (100 g de harina, 40 g de champiñón, 30 g de pimiento, 50 g de salsa detomate y 10 g de aceitunas); ensalada (50 g de lechuga y 30 mL de aceite de oliva);100 g de naranja; 35 g de Dialamine®.

e) Viernes:

• Desayuno: 35 g de Dialamine®; 20 g de galletas; 10 g de azúcar.• Media mañana: 60 g de pan; 10 mL de aceite de oliva; 50 g de tomate; 200 mL de

zumo.• Comida: ensalada de pasta (100 g de pasta, 50 g de zanahoria, 50 g de tomate, 30 g

de maíz, 25 g de lechuga y 20 mL de aceite de oliva); 15 g de pan; 100 g de albari-coque; 28 g de Dialamine®.

• Merienda: 28 g de Dialamine®; 20 g de cereales; 10 g de azúcar.• Cena: hamburguesa vegetal (100 g de patata, 30 g de nabo, 25 g de berenjena, 20 g

de acelgas, 15 g de champiñón, 20 g de sucedáneo de huevo y 20 mL de aceite deoliva); ensalada con 50 g de lechuga; 15 g de pan; 100 g de manzana; 35 g de Diala-mine®.

f) Sábado:

• Desayuno: 35 g de Dialamine®; 20 g de galletas; 10 g de azúcar.• Media mañana: 60 g de pan; 40 g de membrillo.• Comida: menestra (75 g de patata, 20 g de alcachofa, 50 g de judías verdes, 20 g de

cebolla, 20 g de pimiento, 50 g de salsa tomate y 20 mL de aceite de oliva); 15 g depan; 100 g de plátano; 28 g de Dialamine®.

• Merienda: 28 g de Dialamine®; 40 g de pan; 15 g de margarina; 20 g de mermelada.• Cena: sopa de arroz y verdura (70 g de arroz, 50 g de zanahoria, 50 g de calabacín,

30 g de judías verdes y 20 mL de aceite de oliva); ensalada (50 g de tomate y 10 gde maíz); 15 g de pan; 100 g de chirimoya; 35 g de Dialamine®.

334


335


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g) Domingo:

• Desayuno: 35 g de Dialamine®; 40 g de pan; 15 mL de aceite de oliva; 10 g deazúcar.

• Media mañana: 100 g de plátano.• Comida: paella de verduras (100 g de arroz, 50 g de coliflor, 25 g de alcachofa,

50 g de judías verdes, 15 g de salsa tomate y 20 mL de aceite de oliva); ensalada(25 g de lechuga y 15 g de aceitunas); 20 g de pan; 100 g de fresas; 28 g de Dia-lamine®.

• Merienda: 28 g de Dialamine®; 40 g de pan; 15 mL de aceite de oliva; sal.• Cena: bocadillo de verdura rebozada (100 g de pan, 75 g de berenjena, 75 g de ca-

labacín, 15 g de sucedáneo de huevo, 50 g de tomate y 20 mL de aceite de oliva);100 g de cerezas; 35 g de Dialamine®.

Total de Dialamine® al día: 80 g repartidos en 3-4 tomas.

Pautas de seguimiento de las enfermedades del ciclo de la urea

Debut

• Normalmente, el debut se produce durante los primeros días de vida, y su presenta-ción es aguda y grave.

• El tratamiento y los controles iniciales dependen de la gravedad del cuadro:

- Se deben estabilizar las constantes.- Se utilizarán depuradores de amonio: fenilbutirato, benzoato sódico, diálisis perito-

neal o hemofiltración.- Se ha de asegurar un aporte calórico adecuado, mediante soluciones glucosadas y li-

pídicas ev y/u orales.

En todos los casos

• Eliminar las proteínas naturales de la dieta durante 24-48 horas (valorar el momento desu reintroducción según los niveles de amonio).

• Iniciar arginina a 100-200 mg/kg (excepto en la acidemia argininsuccínica).• Iniciar tratamiento con ácido carglúmico (Carbaglu®) en la deficiencia de NAGS. Dosis

inicial: 100-250 mg/día. A largo plazo: 10-100 mg/día. Se debe ajustar la dosis según elpaciente.

• Facilitar el contacto con la Asociación de Padres de ECM de la comunidad.• Controles: amonio, carnitina, aminoácidos (del ciclo de la urea y un aminoácido esen-

cial), y parámetros nutricionales (vitamina B12).

336


Controles ambulatorios

La determinación de amonio sólo puede realizarse en sangre total. Cada control suponeuna venopunción.

a) Durante los dos primeros meses:

• Controlar el amonio y los aminoácidos cada 7-15 días.• Control por el Servicio de Nutrición cada 7-15 días.

b) De los dos a los seis meses:

• Controlar el amonio y los aminoácidos cada 30 días.• Control por Nutrición cada 30 días.

c) De los seis a los doce meses:

• Controlar el amonio y los aminoácidos cada tres meses.• Control por Nutrición cada tres meses, con especial vigilancia en el momento de la

introducción de alimentos.

d) Del primer al segundo año:

• Controlar el amonio y los aminoácidos cada tres meses.• Control por Nutrición cada tres meses.

e) A partir de los dos años:

• Controlar el amonio y los aminoácidos cada 4-6 meses.• Control por Nutrición cada 4-6 meses.

Otros controles sugeridos

• Control por Neurología, si se producen secuelas tras el debut.• Control de las funciones hepática y renal.• Control de la osteoporosis: densitometría a los diez años.• Control psicológico.

Hoja de control

Para un mejor seguimiento del niño, se puede cumplimentar una hoja de control comola que se muestra a continuación:

337


Fecha

Edad

Talla PC (<3 años)

Arginina

Citrulina

Amonio/glutamina

Carnitina:• Total• Libre• E

Vitamina B12

Tipo de fórmulaCantidad (mL/g/cazos)

Proteínas sintéticas (g/kg)

Proteínas naturales (g/kg)

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ValinaL-Valina SHS®

IsoleucinaL-Isoleucina SHS®

ArgininaL-Arginina SHS®

Citrulina L-Citrulina SHS®

Polivitamínico:• Tipo• Cantidad

Carnitina: 50-100 mg/kgCarnicol® solución 40 mL(1 mL= 300 mg)Secabiol® gotas 40 mL(1 mL= 300 mg)

Benzoato Na+

250 mg/kg/día

Fenilbutirato Na+

Ammonaps®

200-600 mg/kg/día

Ácido carglúmicoCarbaglú®

10-100 mg/kg

338


Parámetros de control

Se deben solicitar controles de aminoácidos en sangre, de amonio y de carnitina.

Parámetros bioquímicos

Para hallarse dentro de la normalidad, los valores de amonio deben ser inferiores a 80 µmol/Ldurante el primer mes, e inferiores a 60 µmol/L a partir de entonces.

Los niveles de glutamina deben ser inferiores a 800-1.000 µmol/L, los de arginina deben hallar-se por encima de los 100 µmol/L y, finalmente, los de citrulina deben oscilar entre 13 y 33 µmol/L.

Dispensación

El tipo de dispensación varía según la comunidad autónoma y puede consistir en diver-sos productos:

• L-Arginina SHS®/L-Citrulina SHS®, bote de 100 g: se puede obtener en farmacia hospi-talaria, en oficinas de farmacia con receta o como nutrición enteral domiciliaria. Esteproducto está financiado por el Sistema Nacional de Salud.

• Essential Amino Acid Mix® y Dialamine®: se obtienen en forma de nutrición enteral do-miciliaria, en farmacia hospitalaria o en oficinas de farmacia, y también reciben finan-ciación del Sistema Nacional de Salud.

• Módulos nutricionales: se pueden obtener en farmacia hospitalaria, en oficinas de far-macia con receta o como nutrición enteral domiciliaria; también están financiados.

• Productos especiales bajos en proteínas: se pueden adquirir en farmacias, tiendas dedietética o en las grandes superficies, pero no reciben ningún tipo de financiación.

• Benzoato Na+: el benzoato de sodio se obtiene con receta verde como fórmula magis-tral, a través de la farmacia hospitalaria y encapsulado a cargo de la familia. La finan-ciación se realiza mediante la petición del facultativo al inspector médico.

• Fenilbutirato: se obtiene mediante dispensación hospitalaria, con receta blanca o en far-macia hospitalaria, y no recibe financiación del Sistema Nacional de Salud.

Posología del fenilbutirato y de la arginina

Nombre Dosis Envase

Fenilbutirato: 200-600 mg/kg Polvo: 266 gAmmonaps® Comprimidos: 500 g

L-Arginina SHS®:Arginina clorhidrato 200-600 mg/kg Bote de 100 g, oralArginine Veyron® 200-600 mg/kg Ampollas de 1 g/5 mL ev

Arginina aspartato: Potenciator® 200-600 mg/kg Ampollas bebibles de 1 y 5 g vo

1 g de arginina clorhidrato= 1,66 g de arginina aspartato

339


Preparación

• Arginina 20 mg/mL: 100 mL de H2O + 2 g de arginina.• Citrulina 20 mg/mL: 100 mL de H2O + 2 g de citrulina.• Benzoato Na+ (250 mg/mL): 100 mL H2O + 31,25 g de benzoato.

Tiempo de permanencia en la nevera: 14 días.

Fórmulas especiales (100 g)

Fórmula AA Kcal Edad

Essential Amino Acid Mix® (SHS) 94,5 316 Niños menores de un año

Dialamine® (SHS) 30 360 Niños mayores de tres años

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CONCLUSIÓN

“Individualmente, los EIM son poco frecuentes, pero en conjunto son muy numerosos.”Esta aseveración es posiblemente el gran reto de los EIM. Sin ningún género de duda, setrata de un grupo de enfermedades que se están empezando a comprender y que se diag-nostican cada vez con mayor frecuencia. Probablemente, durante los próximos años seirá comprobando cómo diversos cuadros clínicos que hasta el momento no se habían cla-sificado se explican en sus aspectos etiológicos y clínicos a raíz del descubrimiento desus fundamentos metabólicos.

A la espera de la terapia génica que se aplicará en el futuro, en muchos casos el trata-miento de estas enfermedades se ha de basar en la dieta. En el momento actual, la for-mación de equipos de pediatras y dietistas especializados en el metabolismo, con la co-laboración de otros profesionales en ciertas ocasiones, constituye la mejor alternativa parael diagnóstico y el seguimiento de estos pacientes.

Este libro, como todo proyecto interdisciplinario, ha supuesto un reto apasionante paralos autores, que han tenido que responder a la necesidad de alimentar a los pacientesmetabólicos, teniendo en cuenta además, en muchas ocasiones, que esta dieta era te-rapéutica.

La presente obra acumula muchas horas de trabajo de pediatras, dietistas y otros profe-sionales que han tenido a su cargo a este tipo de pacientes. Al mostrar esta experiencia,se pretende facilitar la toma de decisiones clínicas y nutricionales a aquellos compañerosque, en cualquier parte del mundo, se van a enfrentar a situaciones similares.

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Ciclo Urea