Ciclo Urea

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    ERRORES INNATOS DEL METABOLISMO DE LOS CICLOS ESPECFICOS

    5.1. ENFERMEDADES DEL CICLO DE LA UREA (ECU)

    Los tomos de nitrgeno contenidos en los alimentos slo se utilizan con fines biosintticos,para el crecimiento o la reparacin de los tejidos. El exceso de nitrgeno de la dieta debe sereliminado, puesto que no existe ninguna forma de almacenamiento de ste y, adems, cons-tituye un sustrato potencialmente txico para el ser humano. Para evitar este problema, losmamferos (animales ureotlicos) han desarrollado una va de excrecin del nitrgeno sobrantemediante la formacin de urea (1) (Figura 1). La formacin de urea, o ciclo de la urea com-pleto, tiene lugar en el hgado y constituye una va bioqumica esencial para eliminar el nitr-geno de desecho. Comprende un sistema cclico de seis reacciones metablicas, en el quese eliminan dos moles de amonio txicas en forma de una molcula de urea (hidrosoluble yno txica) en cada vuelta del ciclo (Figura 2). La urea constituye el vehculo ms importantepara la excrecin del nitrgeno, y su produccin aumenta a medida que lo hace la ingesta deprotenas. El amonio tambin es atrapado por determinados compuestos como el glutamato,el piruvato y el aspartato, y tambin se utiliza para la sntesis de compuestos que contienennitrgeno (glicina y pirimidinas, incluido el cido ortico). Se puede producir un bloqueo de es-te ciclo, ya sea por una deficiencia enzimtica (carbomilfosfato sintetasa [CPS], ornitintrans-carbamilasa [OTC], N-acetil glutamato sintetasa [NAGS], arginosuccnico sintetasa [AS], argi-nosuccinato liasa [AL] o arginasa [A]), o por deplecin de un aminocido (AA) esencial para elnormal funcionamiento del ciclo, debido a un defecto del transportador, como ocurre en el sn-drome HHH o en la lisinuria con intolerancia a las protenas (2). Cuando se produce un bloqueode la ureagnesis, van a ocurrir dos hechos: una sntesis inadecuada de urea y, lo que es msimportante, una acumulacin de amonio en todas las clulas del organismo, que es un com-puesto txico, fundamentalmente para el cerebro. Tambin se van a acumular compuestosque amortiguan y transportan el exceso de nitrgeno, sobre todo glutamina y alanina.

    Puesto que no existe un sistema de eliminacin secundario del amonio que sea efectivo,se produce una rpida acumulacin de ste y de otros metabolitos precursores que dan

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  • lugar a un edema cerebral agudo con un grave compromiso neurolgico que puede llegara ser letal. En general, cuanto ms prximo sea el defecto enzimtico, ms severa y re-sistente al tratamiento es la hiperamoniemia (las deficiencias de CPS y OTC son las msseveras), aunque existe una gran variedad, que depende tambin del grado de deficien-cia enzimtica.

    El hgado es el nico rgano donde el ciclo es completo. Como grupo, los trastornos delciclo de la urea (TCU) son frecuentes, y se estima una incidencia de 1/25.000 recin na-cidos, aunque, dado que se sospecha que existen bastantes casos no diagnosticados, suincidencia real debe de hallarse alrededor de 1/15.000 recin nacidos. Estos trastornosse heredan con carcter autosmico recesivo, salvo la deficiencia de OTC, que tiene unaherencia ligada al cromosoma X (sin embargo, actualmente se estn diagnosticando mu-chos casos en mujeres, que podran corresponder a mutaciones de novo). Su patogeniano es bien conocida y parece deberse al aumento del amonio y de la glutamina, la glicinay la alanina, que originan cambios osmolares (edema cerebral) y que desencadenaran laencefalopata aguda o crnica, as como la alteracin de los neurotransmisores.

    Aspectos clnicos

    a) Comienzo agudo neonatal (forma clsica): tras un periodo libre de sntomas, a las 24-48 horas del inicio de la alimentacin aparece un cuadro neurolgico tipo intoxi-

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    TRATAMIENTO NUTRICIONAL DE LOS ERRORES INNATOS DEL METABOLISMO

    Figura 1. Relaciones entre las pro-tenas de la dieta, las protenascorporales y la sntesis de urea. Elnitrgeno de la dieta que no se uti-liza para el crecimiento o la repa-racin tisular debe ser excretado,pues no existe ninguna forma fi-siolgica de almacenamiento. Losmamferos lo eliminan mediantela sntesis y la excrecin de urea.Solamente los tomos de nitr-geno contenidos en el amonio(que deriva de diferentes ami-nocidos) y en el aspartato (pro-veniente de la transaminacin deloxalacetato y del glutamato) es-tn destinados a la produccin deurea, y por ello se denominan to-mos de nitrgeno de desecho.Cualquier agente farmacolgicoque secuestre aminocidos delpool libre disminuir los requeri-mientos de sntesis de urea.

  • cacin que evoluciona rpidamente a convulsiones generalizadas. Si el amonio su-pera los 250 mol/L, sobreviene el coma y el enfermo puede evolucionar hacia elexitus.

    b) Forma crnica de presentacin tarda: desencadenado por factores ambientales (in-fecciones, alta ingesta proteica, etc.), aparece un cuadro insidioso y potencialmen-te grave que va desde los vmitos y la somnolencia a las convulsiones y el coma,del que se mejora con el ayuno. A menudo se halla una hipertransaminasemia no ex-plicable.

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    EIM DE LOS CICLOS ESPECFICOS

    Figura 2. Ciclo de la urea. CPS: carbamil-fosfato sintetasa; OTC: ornitina-transcarba-milasa; AS: arginosuccnico sintetasa; AL: arginosuccinato liasa; A: arginasa; NAGS: N-acetilglutamato sintetasa.

    Acetil-CoA

    Carbamil-P

    Ornitina

    Arginina

    Citrulina

    Arginosuccinato

    Amonio

    Benzoato

    FenilbutiratoOrina

    Orina

    Glutamina

    Glicina

    Otros AA

    cido ortico(orina)

    Urea(orina)

    NAGS CPS

    OTC

    AS

    AL

    A

  • En nios mayores, adolescentes y adultos existe una sintomatologa neurolgica dife-rente (migraa, disartria, ataxia), o bien una sintomatologa psiquitrica (alucinaciones,trastornos del comportamiento).

    Esta variabilidad clnica y la existencia de formas paucisintomticas hace que los TCU pro-bablemente sean infradiagnosticados.

    Ante una clnica sugestiva, incluidas las crisis neurolgicas repetitivas sin diagnstico, debesospecharse un TCU, que se diagnostica por la presencia de hiperamoniemia (por encima delos 150 mol/L durante el periodo neonatal y posteriormente superior a 80 mol/L), con glu-cemia normal, cetonuria negativa y cido lctico normal; suele existir alcalosis respiratoria omixta y una moderada afectacin heptica en las fases agudas o de descompensacin. Eldiagnstico se realiza mediante la determinacin de AA. Los defectos ms frecuentes sonlos de la parte alta del ciclo, las deficiencias de OTC y CPS, que cursan con citrulina baja y sediferencian entre s por la eliminacin urinaria de cido ortico en la deficiencia de OTC (quese debe confirmar con una prueba de sobrecarga con alopurinol). Las deficiencias de enzimascitoplasmticas se caracterizan por un aumento de la citrulina, la cual sta mucho ms ele-vada (por encima de 250 mol/L) en las deficiencias de AS (citrulinemia) que en las de AL (aci-duria arginosuccnica) (100-250 mol/L); la deficiencia de argininemia (A) cursa con citrulina yarginina muy elevadas, e hiperamonemia discreta. La deficiencia de NAGS es el trastorno me-nos frecuente. El diagnstico definitivo se realiza mediante el estudio gentico (Tabla I).

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    TRATAMIENTO NUTRICIONAL DE LOS ERRORES INNATOS DEL METABOLISMO

    Enfermedades del ciclo de la urea (diversos dficits enzimticos)Grupo fisiopatolgico Tipo II

    Incidencia (casos/RN) 1/15.000 (dficit de OTC)

    Edad de debut Neonatal (24-72 horas de vida) Formas tardas

    Clnica Clnica neurolgica tipo intoxicacin: succin dbil,hipotona, vmitos, somnolencia, coma, EEG alterado

    Formas paucisintomticas

    Tratamiento Dieta hipoproteica suplementada con arginina ycitrulina con o sin quelantes de amonio (benzoatosdico, fenilbutirato sdico)

    Fase aguda: quelantes de amonio, hemodilisis,hemofiltracin o dilisis peritoneal

    Trasplante heptico

    Pronstico y complicaciones Buen pronstico con diagnstico precoz y tratamiento diettico

    Mal pronstico con diagnstico tardo

    Tabla I. EIM de los aminocidos y de las protenas. Enfermedades del ciclo de la urea (3-6)

  • Manejo

    Estrategias para el abordaje teraputico de estos pacientes

    Restringir la ingesta de protenas

    El objetivo de esta restriccin es disminuir las necesidades de excretar nitrgeno. La to-lerancia proteica depender del grado de dficit enzimtico y de la edad del nio. Comosiempre, se debe buscar el techo de tolerancia proteica de cada paciente (aquel que per-mita un adecuado crecimiento sin desestabilizacin metablica).

    Tras el nacimiento, el objetivo es estabilizar al nio en una ingesta de protenas de1,5 g/kg/da (3), empezando con cantidades de 0,5-0,7 g/kg/da, que se irn aumentandogradualmente (incrementos progresivos no mayores del 10% cada vez). Los requeri-mientos proteicos de los recin nacidos cambian durante los primeros meses, con un pe-riodo inicial de luna de miel en que toleran una alta ingesta de protenas; a partir de losseis meses, los requerimientos por peso corporal disminuyen. Para confirmar que la in-gesta proteica es adecuada, adems de los parmetros clnicos (crecimiento, signos dedesnutricin, etc.), se utilizan parmetros bioqumicos que incluyen las determinacionesplasmticas de amonio, aminocidos esenciales, glutamina, hemoglobina, hematocrito,albmina, prealbmina, transferrina, ferritina y protenas totales. En la Tabla II se expo-nen los objetivos bioqumicos para un adecuado control (7).

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    EIM DE LOS CICLOS ESPECFICOS

    Amonio plasmtico

  • Aunque es necesario alcanzar el mnimo proteico recomendado, en las formas ms se-veras de dficit enzimtico la gran restriccin proteica puede no cubrir el mnimo protei-co indispensable. En otros casos, los pacientes no ingieren sus necesidades proteicas,pues sufren aversin a las protenas. En ambos grupos, una determinada cantidad de pro-tenas (entre