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千葉大学医学部附属病院 神経内科
助教 内山智之
光線（低反応レベルレーザー）を用いた光線（低反応レベルレーザー）を用いた排尿障害の新規治療法および治療排尿障害の新規治療法および治療機器機器
研究研究背景背景 （１）（１）
（我々が研究を行っている）排尿障害には、
1. 急に強い尿意をもよおす（尿意切迫感）、我慢できずに尿をもらしてしま
う（切迫性尿失禁）、トイレが近い（頻尿）といった過活動膀胱
2. トイレが近い（頻尿）、膀胱や下腹部が強く痛む（膀胱痛、下腹部痛）と
いった間質性膀胱炎 というものがある。
これらの背景には以下のメカニズムによる膀胱の知覚過敏が存在する。
① 末梢からの膀胱感覚の脊髄入力部での感受性を調節している脊髄内
の下行性抑制系の障害
② 膀胱感覚を伝える線維のＡδ線維からＣ線維へのシフト
③ 膀胱壁内での神経伝達物質やその受容体の異常
④ 膀胱感覚に関与する膀胱の圧・伸展刺激に対する受容器の興奮性の
増大 などが報告されている。
→ これらは慢性神経因性疼痛の機序に類似している。
過活動膀胱過活動膀胱 overactive bladderoveractive bladder：： OABOAB
アメリカ70万人～100万人、日本20万人～40万人
間質性膀胱炎間質性膀胱炎
研究研究背景背景 （２）（２）
過活動膀胱の治療には、従来、薬物療法があるが、無効例や排出障害の
増悪、口渇・便秘・注意力の低下・物忘れといった副作用が問題となること
が少なくない。
間質性膀胱の治療に関しても、未だ確立された治療法がない。
そこで、我々は、これらに対する新しい治療法を開発することを考え、神経
因性疼痛とこれらの機序が類似しているといった新しい観点に注目し、新し
い治療法として、神経因性疼痛の治療法が応用できないかと考えた。
なかでも従来の治療法にはない組織選択性を有し、有効かつ効果が持続し、
低侵襲で安全（副作用少）、さらには簡便、安価で、使用する機器も小型で
ホームユースも可能であるといった特徴をもつ光線照射療法に注目した。
研究研究背景背景 （３）（３）
光線（低反応レベルレーザー）の照射は、末梢神経系において痛みを伝え
る感覚線維（Ａδ、Ｃ線維）の神経伝達を選択的に抑制する効果を有するた
め疼痛の治療に用いられている。
光線の照射によって、膀胱の感覚を伝える感覚神経線維（Ａδ、Ｃ線維）の
神経伝達を選択的に抑制することができれば、膀胱の感覚異常による膀胱
の知覚過敏、尿意の異常、排尿筋過活動といった尿意切迫感、頻尿・尿失
禁、膀胱痛をきたしうる蓄尿障害の各病態を、膀胱の収縮を調節している運
動神経の機能（排出機能）に影響を及ぼすことなく、調整（修正・改善）しうる
と考えられる。
しかし、従来、このような検討は行われていない。
目的目的
低反応レベルレーザー照射の正常の排尿機能への影響の有無
とその詳細について検討する
低反応レベルレーザー照射療法が、膀胱の感覚異常による膀胱感覚亢進
（過敏）、尿意の異常、排尿筋過活動といった、尿意切迫感、頻尿・尿失禁、
膀胱痛をきたしうる排尿障害（蓄尿障害）の各病態を、膀胱の収縮を調節
している運動神経の機能（排出機能）に影響を及ぼすことなく、改善しうるか
検討する
低反応レベルレーザー照射の排尿機能への影響に
対する機序について検討する
Ｌ６/Ｓ１椎間孔（Ｌ６神経根）への低反応レベルレーザー
照射の安全性について検討する
方法方法 （１）（１） 影響・効果についての検討対象：
ＳＤラット（雄） 250-300ｇ前後
健常モデル： 正常膀胱炎・膀胱痛モデル： 生食の代わりに0.1%酢酸を膀胱内へ注入したモデル脊髄損傷モデル： 脊髄（Ｔ８）に予め傷害（切断）を与え、損傷後4週間経ち排尿反射が亢進しているモデルパーキンソン病ﾓﾃﾞﾙ： 両側の黒質に6-hydroxydopamineで傷害し、術後4週間経ち排尿反射が亢進しているモデル
方法：検査数日前： ペントバルビタール腹腔内注入麻酔下に
経腹壁的にPE 5Frの膀胱カテーテルを膀胱頂部に留置
検査当日： ウレタン（皮下＋腹腔内 1.5mg/kg）麻酔下に膀胱へ持続的に生食を注水し、連続的に膀胱機能を観察
膀胱の状態が安定した後、前値を計測
その後、両側のL6/S1椎間孔に、照射器を用いて（プローブを介して）経皮的または直接（露出後）、低出力の半導体レーザーを照射、または偽照射し、照射中および照射後の排尿機能の各値を計測
照射条件 出力180mW×10, 30, 60, 180秒 (1.8, 5.4, 10.8, 32.4J)排尿機能 排尿間隔と１回排尿量、膀胱内圧
レーザー 半導体レーザー（GaAlAs） 波長 810nmミナト医科学株式会社 Softlasery JQ 310
排尿機能排尿機能のの評価：排尿機能検査評価：排尿機能検査
蓄尿機能をみる検査
膀胱の弛緩や異常収縮の有無を評価するもの
膀胱内圧測定
排出機能をみる検査
膀胱の収縮力を評価するもの
排出時の 膀胱内圧
尿流測定
排尿後残尿
蓄尿時 排出時
蓄尿開始蓄尿開始 排出開始排出開始
膀胱内圧
蓄尿時
蓄尿開始蓄尿開始
排出時
方法方法 （２）（２） 機序についての検討
対象：ＳＤラット（雄） 250-300ｇ前後 （正常： 健常モデル）
健常モデル： 正常膀胱炎・膀胱痛モデル： 生食の代わりに0.1%酢酸を膀胱内へ注入したモデル
方法： ウレタン（皮下＋腹腔内 1.5mg/kg）麻酔下に
露出させた、L6/S1椎間孔、または坐骨神経片方に、低出力の半導体レーザーを照射、反対側に、偽照射し、照射（または偽照射）後すぐに、Ｌ６脊髄根を摘出
クリオスタットで切片（40µm)を作製した後、免疫染色法（ＡＢＣ法）にて、 c-Fos蛋白を染色し、脊髄後角の関心領域におけるc-Fos蛋白を発現している細胞の数を、照射群と偽照射群で、比較した
照射条件： 膀胱への注水直前と注水後30分毎に、180mW×180sec
方法方法 （３）（３） 安全性についての検討
対象：ＳＤラット（雄） 250-300ｇ前後 （正常： 健常モデル）
健常モデル： 正常
方法： ウレタン（皮下＋腹腔内 1.5mg/kg）麻酔下に
露出させた、L6/S1椎間孔、または坐骨神経片方に、低出力の半導体レーザーを照射、反対側に、偽照射し、照射（または偽照射）後すぐに、Ｌ６脊髄根、坐骨神経を摘出
神経横断の薄切切片を作製した後、照射群と偽照射群で、比較した
照射条件： 180mW×20min
結果結果（健常モデル：経皮的に照射を行った場合）（健常モデル：経皮的に照射を行った場合）排尿間隔におよぼす影響排尿間隔におよぼす影響 （増減の変化率）（増減の変化率）
-30
-20
-10
0
10
20
30
40
50
前 偽照射 10秒 30秒 60秒 180秒
照射時間
変化
率
Ave±SE ＊
＊
＊
＊: vs 偽照射 P < 0.01
（％）
照射後排尿間隔が延長！（膀胱に照射前より多くの尿を溜めることができるようになる）
-30
-20
-10
0
10
20
30
40
50
前 偽照射 10秒 30秒 60秒 180秒
照射時間
変化率
Ave±SE
結果結果（健常モデル：経皮的に照射を行った場合）（健常モデル：経皮的に照射を行った場合）排出時膀胱内圧におよぼす影響排出時膀胱内圧におよぼす影響 （増減の変化率）（増減の変化率）
（％）
照射後、排出時の膀胱内圧は変化しなかった！（照射前後で膀胱の収縮力（尿の排出力）は変化しない
→ 排出機能（膀胱への遠心性神経線維）には影響を及ぼさない）
結果（結果（病態モデル：経皮的に照射を行った場合病態モデル：経皮的に照射を行った場合））
膀胱炎・膀胱痛モデル脊髄損傷モデルパーキンソン病モデル
各ラットの排尿障害に対して、両L5/6椎間孔へのレーザー照射を行ったところ、健常モデルの排尿機能に対する変化と同様の変化がみられた。
すなわちレーザー照射によって、炎症性（膀胱炎）および神経因性（脳病変・脊髄病変ともに）の排尿障害（蓄尿障害）が、排出機能を損なうことなく、改善しえた。
結果結果 機序・安全性に関する検討機序・安全性に関する検討健常モデル、膀胱炎・膀胱痛モデル
下部尿路支配神経系の求心路のＬ６脊髄入力部位において、膀胱の感覚刺激に従ってc-Fos蛋白を発現した細胞の数が、非照射郡に比べ、照射郡で有意に減少していた。
すなわち、レーザー照射によって、正常の膀胱感覚、蓄尿障害時の膀胱感覚の脊髄への入力強度が、抑制された。
露出した坐骨神経（とL6神経根）に、光線を過剰照射するも、形態学的（光顕レベル）には
変化を認めなかった
膀胱炎・膀胱痛モデル偽刺激 刺激
考察考察 （従来の報告から）（従来の報告から）
・ レーザー光は、水やヘモグロビンに吸収されにくい⇒ 組織進達度が良い
・ 運動神経（正中神経や大腿神経など）では、照射前後で、 CMAPの伝導速度は変化しない
・ 正常の触覚や位置覚の受容や伝導は、照射前後で、変化しない痛みを伝える感覚線維の興奮伝導は、照射前後で抑制される
・ 高エネルギー量1.8-40Jでは機械刺激に対する閾値重量の増大と同一の圧刺激での放電数の減少
⇒ AδとC線維の神経伝導速度の特異的な抑制
・ ある程度以上の脱分極によるNaチャンネルの不活化を通して神経伝導速度が抑制される
⇒ 脱分極性遮断
・ 細胞への照射に対して、染色体異常は認められない⇒ 安全
結語結語
両Ｌ６／Ｓ１椎間孔への低反応レベルレーザー照射は、排尿機能に対して、排出機能を損なうことなく、蓄尿機能を有意に向上させた
同照射は、膀胱の感覚異常による膀胱感覚亢進（過敏）、尿意の異常、排尿筋過活動といった、尿意切迫感、頻尿・尿失禁、膀胱痛をきたしうる各病態を、排出機能に影響を及ぼすことなく、有意に改善した
この作用は、下部尿路支配末梢神経に対する低反応レベルレーザー照射が、選択的に排尿反射の求心路を抑制したためと考えられた
ヒトの両仙骨孔への低反応レベルレーザー照射は、膀胱感覚亢進（過敏）、尿意の異常、排尿筋過活動といった病態、および尿意切迫感、頻尿・尿失禁、膀胱痛といった症状に対する、画期的で、新しい治療法となりうる可能性があると考えられた
従来技術とその問題点従来技術とその問題点
過活動膀胱の治療には、従来、薬物療法があるが、無効例や排出障害の増悪、口渇・便秘・注意力の低下・物忘れといった副作用が問題となることが少なくない。また侵襲的な療法もあるが汎用されていない。
間質性膀胱の治療に関しても、未だ確立された治療法がない。
想定される用途想定される用途
• 過活動膀胱の治療
• 頻尿・尿失禁の治療
• 神経因性膀胱の治療
• 間質性膀胱の治療
新技術の特徴・従来技術との比較
• 排出機能に悪影響を及ぼすことなく蓄尿障害を特異的に改善しうる
• 全身性の副作用をきたすことなく排尿障害を治療しうる
• ポータブル＆パーソナルユースの排尿障害治療機器となりうる
想定される業界
• 医療機器メーカー
– 医療施設
– 老人ホームなど介護施設
– 治療院
• 機器の工夫により、自宅での使用が可能
となれば個人用家電メーカー
実用化に向けた課題
• 動物実験レベルでの安全性の検討が途中
• 人での安全性、有効性の検討が未だ
→臨床試験？
• 照射の方法、機器の形状の工夫が必要
→現在の手持ちのプローブによる照射から、座位やリクライニング状態での照射が目標？
企業への期待
• 未解決の点の一部については、実験および臨床試験をおこなうことで克服できると考えている。
• 機器を改良・改善しうる技術を持つ、企業との共同研究を希望。
• また、排尿障害の治療機器を開発中の企業、排尿障害関連の分野への展開を考えている企業には、本技術の導入が有効と思われる。
本技術に関する知的財産権
• 発明の名称：
排尿障害の改善及び/又は治療に使用するレーザーの用途
• 出願番号 ：特願2008-12066
• 出願人 ：千葉大学
• 発明者 ：内山智之
