Citocinas y Quimiocinas

Definición• Productos secretados por las células de la

inmunidad } mediadores inmunes solubles • Se producen en respuesta a

microorganismos y otros antígenos.• En fase de activación: estimulan

crecimiento y diferenciación de los linfocitos.

• En fases efectoras: activan diferentes células efectoras para la eliminación de m.o. y antígenos.

Efectos sobre: crecimiento, movilidad, diferenciación o función de células blanco.

• Según su origen: – Monocinas CITOCINAS– Linfocinas QUIMIOCINAS

• Propiedades comunes:– productos de secreción– péptidos y glicopéptidos– bajo peso molecular: 6,000-60,000

• Cientos de citocinas identificadas

Características comunes• Bajo peso molecular• Productos de secreción celular (glicosilados)• Regulan la respuesta inmune e inflamación• Producidas transitoriamente y actúan localmente• Tiene múltiples funciones (superpuestas)• Actúan en red, induciendo o inhibiendo el efecto

de otras citocinas.

Citocinas–Moléculas peptídicas: comunicación

intercelular–Papel regulador:

• Respuestas inflamatorias• Mecanismos inmunes inespecíficos• Respuestas inmunes específicas• Desarrollo embrionario y diferenciación

celular• Cicatrización vs. Reparación• Hemopoyesis

Origen

• Linfocitos Linfocinas• Monocitos/Macrófagos Monocinas• Mastocitos/Basófilos• Eosinófilos• Células endoteliales (vasos sanguíneos)

• Multifuncionalidad• Pleiotropismo• Redundancia• Efectos

• autocrino-paracrino-endocrino• La respuesta depende de su

concentración local, de la presencia simultánea de otras citocinas y del estado de activación de la célula.

Funciones

• Dependientes de:– la célula que las producen– la célula blanco

• Categorías:– Interferones– Factores estimuladores de colonias (FEC-CSF)– Factores de necrosis tumorales (TNF)– Interleucinas (IL- )– Quimiocinas

Funciones

• Estimulación de crecimiento celular (factores de crecimiento) HEMATOPOYESIS

• Respuesta inmune adoptiva• Proinflamación• Inmunosupresión

Receptores

• Las citocinas se enlazan a receptores específicos presentes sobre la célula “blanco”, generan una señal que es enviada al interior.

• Activación de tirosina-kinasas: formación de un complejo receptor

• Alteran metabolismo y comportamiento de la célula blanco por fosforilación de las kinasas.

Receptores

Interferones

• Interfieren con la replicación viral–Alfa (IFNa / αIFN)

• Leucocitos–Beta (IFNb / ßIFN)

• Fibroblastos–Gamma (IFNg / IFN)

• Linfocitos T activados

Factores estimuladores de colonias

• Contribuyen al crecimiento y diferenciación de diversos elementos de la médula ósea.

• Nombrados por el elemento al que apoyan– G-CSF → Granulocitos– M-CSF → Macrófagos– GM-CSF → Granulocitos y Macrófagos– IL-3 → estimula precursores

hematopoyéticos Sc-F "stem cell factor"

causa diferenciación a GR, GB y Plaquetas

Interleucinas (IL)

• "comunicación entre"• poblaciones de leucocitos• Origen: monocitos/mΦ, linfocitos T, B

IL-1• Tres moléculas

relacionadas estructuralmente– IL-1α, IL-1ß – IL-1 Ra (inhibidor

endógeno) – Actividades

biológicas iguales a las de TNF α e IL-6 (Redundancia)

• FUNCIÓN PROINFLAMATORIA

• Producida por macrófagos y cél. dendríticas, CPA.

Células blanco:• Linfocitos T: activación,

expresión de receptores IL-2 e IFN-γ, inducción de linfokinas

• Linfocitos B: proliferación• Macrófagos: induce

producción de prostaglandinas, IL-1 y quimiocinas.

• Adipocitos: ↑lipólisis• Células tumorales:

citotoxicidad• Fibroblastos: induce

colagenasas• Hepatocitos: induce

proteínas de fase aguda

IL-1

• En inflamación:– funciones directas– funciones

indirectas• Induce fiebre,

letargia y shock• Induce liberación

de Prostaglandinas

• Estimula linfokinas:– IL-2, IL-3, IL-4,

IFN, TGFß, G-CSF y GM-CSF

• Promueve efecto citotóxico en las células efectoras

• Sinergiza con CSFs para ↑ células inflamatorias en M.O.

IL-1

• Diferentes estadíos– Respuesta Inmune– Proceso

inflamatorio– Resolución

• Artritis reumatoidea:– altos niveles de IL-

1 en las articulaciones

• Inhibida por:– glucocorticoides– IL-4.– IL-10– IL-13– TGFß– PGE2

• expresión de IL-1• expresión de IL-

1Ra• Único mecanismo

natural

IL-2• Factor de crecimiento

autocrino y paracrino secretado por los linfocitos T activados y es esencial para la proliferación clonal de las células T.

• Función: RESPUESTA INMUNE ADOPTIVA

• Producida por: – Linfocitos T

• TH2• NK• CTL

• Aumenta la expresión de otras linfocinas– IFN– IL-1

• Proliferación de T activadas

• Apoptosis de T después de su activación prolongada

• Sinergia con otras ILs

• Diferenciación de B a célula secretora de Igs

• Aumenta actividad de células NK y CTL

• Aumenta citotoxicidad de MΦ

IL-4 e IL-13• Estrechamente relacionadas• Origen: células T activadas, células

cebadas y un subgrupo de NK.• Función:

– Promueve la producción de IgE– Expresión de receptores FCε– Crecimiento y función de mastocitos y

eosinófilos– Inducción de T a TH2– Suprimen el desarrollo de TH1– Promueven actividad de CTL– Proliferación de células B – Expresión de MHC-II– Inhibe la producción de monocinas

IL-5

• Factor de crecimiento y diferenciación de eosinófilos.

• Origen: células Th2• Función:

– patogenia de enfermedades alérgicas y asma

– infecciones helmínticas– Induce al basófilo para liberar histamina y

leucotrienos.

BIOACTIVIDAD DE IL-1, FNT e IL-6

Actividad IL1 IL6 FNTEfectos en T Activa T, ↑ IL-2

CoproliferaciónDiferencia TcExpresión IL-2

Activa TExpresión IL-2

Efectos en B ProliferaciónProducción Ac

Diferenciación de plasmocitos

ProliferaciónProducción Ac

Efectos en PMN Síntesis LTB4 Degranulación Respiración

Quimioatracción Activación

Tumoricida Si No SiFase aguda Si Si SiCaquexia No No SiAdhesión Si No SiPirógeno endog. Si Si SiEfecto en MØ ↑ citocinas Diferenciación Quimioatracción

IL-7• PRODUCCIÓN DE

LINFOCITOS T

Otras InterleucinasIL Origen Función

IL-7 Células del estroma tímico y de m.o. Linfopoyesis T y BFunciones de CTL

IL-8 Macrófagos Quimiotaxia de neutrófilos y células T. Angiogénesis

IL-9 Células T Hemopoyesis y timopoyesis

IL-10 Linfocitos TH2, T CD8 y B activados; macrófagos

Inhibe producción de citocinas en TH1, NK, y CPAs.

IL-12 Linfocitos B y macrófagos Proliferación y función de CTL y NK.Produce IFN-γ. Promueve r.i. celular.

IL-15 Células epiteliales y monocitos. No linfocitos.

Simula efectos de IL-2 en LTActiva mastocitos y NK

IL-16 Linfocitos (CD4 y CD8) Quimiotaxia de CD4, eosinófilos y monocitos.

IL-17 Linfocitos T de memoria activadas Promueve proliferación de células T y neutrófilos

IL-18 Macrófagos Producción de IFN-γ.Coactiva desarrollo de TH1 y NK

INTERFERONES

• IFN-I: alfa y beta• Protegen contra infecciones virales y

favorecen la inmunidad celular frente a m.o. intracelulares.– Inhibe replicación viral– Aumenta la expresión de MHC-I – Estimula el desarrollo de Th1 (IL-12)– Inhibe proliferación de células (linfocitos)

• Fuentes: Macrófagos, neutrófilos y otras células somáticas

INTERFERÓN-• IFN-II (MAF)• Mediador principal

de la inflamación• Producido por

Linfocitos Tactivados: linfocitos granulares (Th1), CD8 y NKa.

• Atractor y activador de Macrófago.

• Aumenta acción microbicida del Macrófago.

• Induce diferenciación de T CD4 vírgenes a Th1.

• Actúa sobre LB favoreciendo IgG

• Activa neutrófilos y estimula actividad citolítica de NK

• ↑ TNF e IL-1↓GM-CSF

TGF-ß1

• Factor transformador del crecimiento• Estimula crecimiento de células in vitro.• Desarrollo embrionario• Regula reparación y regeneración de tejido• Isoformas: ß1, ß2 y ß3

• Alta concentración en plaquetas– macrófago– Linfocitos T, B– fibroblastos– cél. endoteliales– osteoclastos y osteoblastos– astrocitos– cél. microgliales

TGF-ß1• Quimio-atrayente

de leucocitos• Induce

angiogénesis• Controla

producción de otras citocinas

• Causa depósito de matrices extracelulares

• Disminuye la degradación:↓ proteasas

• PRINCIPAL EN LA CURACIÓN DE HERIDAS

• Puede actuar como autocrina para aumentar su propia producción

• Aumenta cicatrización y fibrosis

• Lado oscuro de la reparación tisular.

TNF• Factor de necrosis

tumoral• Producida en

macrófagos y linfocitos T

• Necrosis a tumores (caquectina)

• Relacionado con TNF-ß de los linfocitos (linfotoxina)

• Facilita la activación de macrófagos y liberación de IL-1

• Síntesis de proteínas de fase aguda: PCR, Proteína A amiloide, fibrinógeno.

• Promueve angiogénesis• Produce necrosis

hemorrágica y apoptosis tumoral

• Toxicidad sistémica?

Quimiocinas• Quimioatrayentes y activadores en

muchos eventos inflamatorios y de reparación tisular.

• Atracción y activación de macrófagos y PMNs, angiogénesis y fibrogénesis

• Más de 50 miembros conocidos.• Subgrupos por CC (cisteína conservada)• CC (beta), CXC (alfa), XC (gamma)-

linfotactina- y CX3C (delta) -fractalkina o neurotactina-

Quimiocinas: actividades biológicas

• Dependen de las condiciones de secreción, del receptor y de las células blanco.

• Dos categorías funcionales:– PROINFLAMATORIAS

• Quimiotaxia, fibroplasia, angiogénesis• Inflamación alérgica, liberación de histamina

– HOMEOSTÁTICAS • Mantenimiento de tejidos normales• Desarrollo nervioso y cardíaco• Formación de centros germinales (linfocitos B)

Quimiocinas: interacciones biológicas

• Algunos patógenos han manipulado las QQ o sus receptores para su propio beneficio.

• Ejemplos: – VIH-1 se une a las células CD4 pero necesita

receptor de QQ para penetrar e infectar (CXCR4 y CCR5)

– VHH-8 utiliza los receptores para CC y CXC– Supresión de IFN-α y promoción de la

replicación de CMV.