Citratantikoagulation bei kontinuierlicher

Citratantikoagulation bei kontinuierlicher

Nierenersatztherapie –

CiCa-CVVHD

Torsten Slowinski

Klinik für Nephrologie

Charité Campus Mitte

3

Citrat-Antikoagulation/ Gerinnungskaskade

Ca

Ca

Ca

Ca

Citrat

Citrat

Citrat

Citrat

Citrat

4

Na-Citrat

Trinatriumcitrat

Na-Citrat

50% Ca-Citrat eliminiert

50% Ca-Citrat infundiert

5

Na-Citrat

• Citrat wird über den Citratzyklus zu

Bikarbonat metabolisiert

• Bikarbonat ist ein Puffer

• Bei AKI in der Regel metabolische Azidose

• Zufuhr von Bikarbonat prinzipiell sinnvoll

und notwendig

6

Anforderung an das Dialysat

[mmol/l]

Standard

Citrate

CiCa K2

Potassium 2 2

Sodium 140 133

Chloride 112 116.5

Magnesium 0.5 0.75

Calcium 1.5 0

Bicarbonate 35 20

Glucose [g/L] 1 1

Reduziert wegen Tri-Natrium-Citrat

Erhöht wegen Chelatierung von Mg an Citrat

Null wegen Antikoagulation

Reduziert wegen BIC aus infundiertem Citrat

7

Citrat-CVVHD

Warum Calciumsubstitution ?

Citrat

~50% Ca-Citrat eliminiert Calcium

CiCa Dialysat

Nicht wegen der Gerinnung !

http://www.der-schilderprofi.de/files/Waage_gif.gif

8

Post-Filter ionisiertes Calcium

Calatzis et al., Nephron (2001) James et al., JCVA (2004)

bei systemischen iCa (1,1 mmol/l) benötigt man 4 mmol Citrat pro Liter Blut

um den post-filter iCa Zielbereich von kleiner 0,35 mmol/l zu erreichen.

9

Citratantikoagulation bei CVVH

Filterlaufzeiten vs. Nadroparin

Oudemans-van Straaten et al., Crit Care Med (Feb 2009)

97 Patienten mit Citrat, 103 mit Fraxiparin

Postdilution-CVVH, Umsatz 4 Liter

- Citrat 3 mmol pro L Blutfluß, keine post-filter iCa Mesung

- Fraxiparin ~3000 Bolus, ~400 IE pro Stunde

10

Post-Filter ionisiertes Calcium

Calatzis et al., Nephron (2001) James et al., JCVA (2004)

bei systemischen iCa (1,1 mmol/l) benötigt man 4 mmol Citrat pro Liter Blut

um den post-filter iCa Zielbereich von kleiner 0,35 mmol/l zu erreichen.

• Beginn der Behandlung

mit 2.000 ml/h Fluss

• Angepasst entsprechend

dem metabolischen

Säure-Basen Status

Ci-Ca Dialysate K2 Dialysier-

flüssig-

keit

Dialysat

Ca++ Ca-Lösung (91 mmol/l)


mit ca. 1,7 mmol/L Dialysat

• Eingestellt entsprechend

systemischem ionisierten Ca

F i l t e r • Beginn der

Behandlung

mit 100 ml/min

Blutfluss

Na3Citrat-Lösung 4%


~ 4 mmol/l Blut

• Eingestellt entsprechend

post-Filter ionisiertem Ca

• Angestrebt wird ein iCa

post-Filter von 0.25 - 0.35 mmol/l

Na-Citrat

4%

Protokoll zur regionalen Citratantikoagulation

bei CVVHD

12

Regionale Citrat-Antikoagulation

Citrat- und Calcium-Dosis

13

14

Gewichtsadaptiertes Protokoll

Filterlaufzeit

0%

10%

20%

30%

40%

50%

60%

70%

80%

90%

100%

0 12 24 36 48 60 72 84

Filter lifetime [h]

Sti

ll r

un

nin

g f

ilte

rs [

%]

all observed haemofilters

without censoring

with censoring of haemofilters discontinued

for non-CRRT reasons

Clotting kein Problem mehr !

Morgera et al

Crit Care Med 37:2018 –2024, 2009

15

Steuerung der

Ci-Ca Pumpen

über das

Benutzerinterface

der multiFiltrate

Ca-Pumpe

Citratpumpe

und

16

17

Citrat-CVVHD

18

Gewichtsadaptiertes Protokoll

Gewicht < 60 kg 60-90 kg > 90 kg

Einstellungen

bei Beginn

Blutfluß [ml/min] 80 100 120

Dialysat [ml/h] 1500 2000 2500

Citrat [ml/h] 140 170 205

entspr. [mmol/l Blut] 4,0 4,0 4,0

Calcium [ml/h] 38 50 65

entspr. [mmol/l Dialysat] 1,7 1,7 1,7

19

Metabolische Alkalose und Azidose

unter regionaler Ciratantikoagulation

20

Interventionen bei metabolischer Alkalose

Citrat

Ca-Citrat

Metabolische Alkalose = zu viel Bikarbonat

Erinnerung: - Bikarbonat im Dialysat ist reduziert auf 20 mmol/l

- Citrat wird zu Bikarbonat metabolisiert

1. Möglichkeit: Erhöhung des Dialysatflusses

Erhöhung des

Dialysatflusses

Bicarb

21


Citrat

Ca-Citrat

weniger Bikarbonat und Citrat ►Korrektur der Alkalose

aber: höherer Dialystafluss ► höhere Calciumelimination

bedeutet: gleichzeitige Erhöhung des Calciumflusses notwendig

(auf Calcium/Diaysat Ratio von z.B. 1,7 mmol/l)

Calcium !

Ca

22

23


Citrate

Ca-Citrate

Metabolische Alkalose = zu viel Bikarbonat

Erinnerung: Citrat wird zu Bikarbonat metabolisiert

2. Möglichkeit: Weniger Citrat geben

24


Citrat

Ca-Citrat

weniger Citrat ► weniger Bikarbonat ►Korrektur der Alkalose

aber: weniger Citrat ► weniger Calciumbindung ►weniger Antikoagulation

also: gleichzeitige Reduktion des Blutflusses notwendig

(auf Citrat/Blut Ratio von z.B. 4 mmol/l)

25

26


Möglichkeiten

1. Erhöhung des Dialysatflusses

2. Verminderung des Citrat- (und Blut-) Flusses

Empfehlungen:

Bei nur adäquater oder zu niedriger Dialysedosis (Z.B. Tendenz zu hohem Kalium, hoher Harnstoff) ► Erhöhung des Dialysatflusses

Bei hoher Dialysedosis (z.B. Bedarf an Kaliumsubstitutin, sehr niedriger Harnstoff) ► Verminderung des Citratflusses

27

Interventionen bei metabolischer Azidose

Metabolische Azidose

Möglichkeiten:

1. Verminderung des Dialysatflusses

2. Erhöhung des Citrat- (und Blut-) Flusses

Empfehlungen:

Bei nur adäquater oder zu niedriger Dialysedosis (Z.B. Tendenz zu hohem Kalium, hoher Harnstoff) ► Erhöhung des Citratflusses

Bei hoher Dialysedosis (z.B. Bedarf an Kaliumsubstitutin, sehr niedriger Harnstoff) ► Verminderung des Dialysatflusses

28

Säure-Basen Management

Änderung des Blutflusses mit automatischer und proportionaler

Änderung des Citratflusses

Regulierungsmöglichkeiten:

Erwartete Blut-Bikarbonatkonzentration [mmol/l]

Blo

od

flo

w [

ml/m

in]

40

60

80

100

120

140

160

180

200

Ci-Ca Dialysate K2 [ml/h]

30 24 26 28

18

20

22

1000 1500 2000 2500 3000 3500 4000 4500

Alkalosis

Acidosis Änderung des Dilaysatflusses mit automatischer und proportionaler

Änderung des Calciumflusses

29

26%

28%

30%

32%

34%

36%

38%

40%

42%

44%

46%

48%

50%

-1 0 1 2 3 4 5 6

Duration of citrate-CVVHD [days]

Dia

lysa

te t

o b

loo

d f

low

[%

]

-10

-9

-8

-7

-6

-5

-4

-3

-2

-1

0

1

2

Ba

se e

xce

ss [

mm

ol/

l]

group 1

group 2

group 3

baseline

Base excess

Morgera et al

Crit Care Med 37:2018 –2024, 2009

30

Metabolische Alkalose unter

Citratantikoagulation?

Oudemans-van Straaten et al., Crit Care Med (2009)

31

Bessere Kontrolle des Calciums durch

Citratantikoagulation?

Kindgen-Milles et al., ASAIO (2008)

Total Calcium

ionisiertes Calcium

Calcium Substitution

32

Die drei Säulen der

Citrat-Antikoagulation

Calcium Balance

Start mit einer

Calcium Dosis

von 1.7 mmol/l

Kontrolle des

systemischen ion. Ca

Im gewünschten

Zielbereich ?

Adjustierung der

Calcium Dosis

Ja

Nein

Säure-Basen Status

Start mit einer

Standard Blut-

Dialysat-Ratio

z.B.: 100 ml/min : 2 l/h

Kontrolle des

Säure-Basen Status

Im gewünschten

Zielbereich ?

Adjustierung der

Blut-Dialysat-Ratio

Ja

Nein

Antikoagulation

Start mit einer

Citrate Dosis

von 4.0 mmol/l

Bestimmung des

postfilter ion. Ca

Im Zielbereich von

0.25-0.35 mmol/l ?

Adjustierung der

Citrat Dosis

Ja

Nein

33

Meta-Analysis: Bleeding complications

0

10

20

30

40

Monchi Kutsogiannis Betjes van Straten Hetzel

Citrat Heparin

[%]

Oudemans-van Starten

(2011) Critical Care 15:202

34

Meta-Analysis: transfusion requirements

0

0,5

1

1,5

Monchi Kutsogiannis Betjes van Straten Hetzel

Citrat Heparin

[EK/d]

Oudemans-van Starten

(2011) Critical Care 15:202

35

Citrat-Anticoagulation:

Less transfusions not only by less bleeding !

Monchi et al.

Intensive Care Med 30:260–265, 2004

0

10

20

30

40

50

60

Heparin Citrate

tra

ns

fun

die

rte

Pa

tie

nte

n [

%]

after clotting of hemofilter

other causes

0

0,2

0,4

0,6

0,8

1

1,2

Heparin Citrat

tra

ns

fun

die

rte

Ery

tho

zyte

nk

on

eze

ntr

ate

pro

C

VV

H T

ag

36

Improved survival in sepsis ! Immunmodulation with citrate ?

Oudemans-van Straaten et al., Crit Care Med (Feb 2009)

37

The next study ….

• Multicenter-trial, 174 pts, all on mechanical ventilation

• Citrate-CVVH versus Heparin-CVVH

38

No survival benefit with citrate

39

Citratmetabolismus

„Citrat wird vornehmlich in der Leber metabolisiert“

Was passiert bei Leberversagen?

40

Ca-Citrate accumulation

days

5 10 15 20 25 30 1,0

2,0

3,0

4,0

tota

l-C

a+

+ [m

mo

l/l]

Morgera S et al., Nephron 2004

10 patients with acute liver failure (MOF)

bilirubin 10,3±6,9 mg/dL

41

42

THE LIVER CITRATE ANTICOAGULATION THRESHOLD STUDY

(L-CAT)

Endpunkt für Effektivität:

• Filterlaufzeit

Endpunkte für Sicherheit:

•Schwere metabolische Azidose oder Alkalose (pH≤ 7.2; ≥ 7.55)

aus jedem Grund

•Schwere Hypo- oder Hypercalcämie (≤0.9; ≥1.5 mmol/L) aus

jedem Grund

43

Gründe für Beendigung der Ci-Ca CVVHD

Mean filter-lifetime:

70.4 hours

44

Filter lifetime until clotting

181 filters analyzed

- 5 filters clotted overall = 3%

- 4 filters clotted before 72h = 2%

98% at 72 h

45

pH ≤ 7.20

•19 Patienten mit insgesamt 23 Episoden, davon 7 vor Behandlungsbeginn

•pH range: 6.64 - 7.20

•Zeit bis zum Auftreten der Azidose: 0 - 57.2 h

•3 Patienten in Azidose gestorben (Laktatazidose und resp. Azidose)

•Alle anderen Azidosen während der Behandlung ausgeglichen

•Zeit bis zum Ausgleich der Azidose: 0.5 - 25 h

46

pH ≥ 7.55

•3 Patienten mit 4 Episoden

•pH range: 7.56 - 7.58

•Zeit bis zum Auftreten der Alkalose: 8.8 - 47.2 h

•Alle Alkalosen erfolgreich behandelt

•Zeit bis zum Ausgleich der Alkalose: 3.0 - 6.0 h

47

48

Calciumdosis und systemisches ionisiertes Calcium

49

Drei Patienten mit Zeichen der Citratkumulation

• Patient 1

Fulminates akutes Leberversagen (Bili 16.1 mg/dL) bei

MODS bei graft-vs-host Erkrankung nach Sammzelltransplantation

Bei Beginn der Behandlung Laktatazidose

pH 7.28, BE -5.3, Laktat 3.6 mmol/L (32 mg/dL)

Nach 31 h Verschlechterung, Tod nach 46,5 h

pH 7.06, BE -23.4 and lactate of 23.31 mmol/l (210 mg/dL).

Letzter systemische iCa 0.9 mmol/L und total Calcium 2.23 mmol/L

-> Ratio total Calcium/iCa 2.57.

50


• Patient 2

Severe sepsis und MODS nach Leberteilresektion (Malignom), Bili 18,8 mg/dL

Bei Beginn der Behandlung leichte Hyperlaktatämie (2.5 mmol/l, 23 mg/dL)

Innerhalb von 12 Stunden nach Beginn fallendes iCa auf 0.85 mmol/l und steigendes total Ca auf 2.76 mmol/L -> Ratio 3.2

Citratdosis wurde reduziert und Calciumdosis erhöht

-> Normalisierung von iCa und total Ca auf ratio von 2.1 nach 12h

51


• Patient 3

Fulminantes akutes Leberversagen bei Paracetamolintoxikation, Bili 11,6 mg/dL


Innerhalb von 6 Stunden nach Beginn fallendes iCa von 1.0 auf 0.62 mmol/l trotz Erhöhung der Calciumdosis von 1.7 auf 2.0 mmol/L

-> weitere Erhöhung der Calciumdosis auf 3.0 mmol/L

-> Normalisierung des iCa aber Anstieg des total Ca auf 3.7 mmol/L, ratio 3.2

-> Abbruch der CiCa-CVVHD nach insgesamt 41 h

52

Citratantikoagulation bei Leberdysfunktion

• Ist möglich.

• Gibt es andere Faktoren, die zu eingeschränkter

Citratmetabolisierung führen ?

53

Factor: hypoxia ?

PATIENTS hepatic failure

n=10

hypoxic (PaO2<60mmHg)

n=10

other

n=20

pH BE (mmol/L) pH BE (mmol/L) pH BE (mmol/L)

Pre-treatment 7.30±0.12 -6.75±4.06 7.36±0.14 -0.67±1.24 7.41±0.07 -2.50±5.50

4 hrs 7.36±0.19* -5.03±3.07* 7.31±0.10* -3.83±2.22* 7.42±0.07 -3.90±1.10

12 hrs 7.40±0.25* -3.07±1.65* 7.31±0.12* -2.43±2.18* 7.43±0.08 -3.20±2.90

24 hrs 7.37±0.06** -3.06±2.63* 7.32±0.08* -2.13±0.15* 7.43±0.04 -1.90±1.20

36 hrs 7.36±0.02** -2.90±1.13** 7.31±0.07* -5.80±0.82** 7.44±0.05 -1.00±2.50

48 hrs 7.37±0.02** -1.50±1.55** 7.29±0.11* -6.40±2.83** 7.42±0.07 -1.50±1.40*

* versus pre-treatment, p<0.05; ** versus pre-treatment, p<0.01

Gong D et al., Chinese Medical Journal, 2003

54

Citratmetabolismus bei Hypoxie

wikipedia.de

55

Citratmetabolismus bei Hypoxie

Isocitratdehydrogenase

Abhängig von NAD+

Supprimiert durch NADH+H+

56

Citratmetabolismus ist abhängig von Sauerstoff !

Oxidation

57


• Patient 3

Fulminantes akutes Leberversagen bei Paracetamolintoxikation, Bili 11,6 mg/dL


Innerhalb von 6 Stunden nach Beginn fallendes iCa von 1.0 auf 0.62 mmol/l trotz Erhöhung der Calciumdosis von 1.7 auf 2.0 mmol/L

-> weitere Erhöhung der Calciumdosis auf 3.0 mmol/L

-> Normalisierung des iCa aber Anstieg des total Ca auf 3.7 mmol/L, ratio 3.2

-> Abbruch der CiCa-CVVHD nach insgesamt 41 h

58

59

Metformin associated lactic acidosis (MALA)

--> impaired oxydation -> increased lactate production

--> impaired gluconeogenesis -> decreased lactate clearance

- decreased citrate metabolism

60

Citratmetabolsimus

• Citratantikoagulation bei Leberdysfunktion ist

möglich.

• Messung und Beobachtung von Zeichen der

Citratkumulation

• Sofort reagieren bei Zeichen der Citratkumulation

• Vorsicht bei Patienten mit Hypoxie,

Hyperlaktatämie, Schock, Paracetamolintoxiation

• Citrat stoppen bei andauernder Citratkumulation

Documents

Citratantikoagulation bei kontinuierlicher