ANTIBITICOS Y RESISTENCIA

ANTIBITICOS Y RESISTENCIAAntibiticos

Gracias a antibiticos podemos eliminar enfermedades. 1944-1945 se empezaron a usar los antibiticos. Hoy en da ya no son tan efectivos para microorganismos especficos

AntimicrobianosAntimicrobiano:Sustancia capaz de actuar sobre los microorganismos, inhibiendo su crecimiento o destruyndolos

Quimioteraputico: Sustancia producida de manera sinttica que posee la propiedad de inhibir el crecimiento o destruir microorganismos. Esto calza con lo que llamamos antibitico sinttico.

Antibitico: Sustancia producida por el metabolismo de organismos vivos, principalmente hongos microscpicos y bacterias, que posee la propiedad de inhibir el crecimiento o destruir microorganismo. Incluyen sintticos, semi-sintticos.Clasificacin de los antibiticos

Segn su espectro de accin

Que parte del total de todos los microorganismo son afectados por los antibiticos

- Amplio espectro: eficaces tanto en Gram (+) como en Gram (-). Por ejemplo, Tetraciclina (acta frente gram+y-, parsitos obligados, ricketsias que no son ni gram + ni -; Penicilina). Eficaces contra varios tipos de microorganismos o son eficaces contra grupos grandes de microorganismo- Espectro reducido: actan sobre un nico grupo de microorganismos o grupos reducidos. Por ejemplo, Vancomicina (acta sobre unos pocos gram +)

Segn su mecanismo de accinDe acuerdo a como funcionan los antibiticos:1. Que alteran o inhiben la biosntesis de peptidoglicn

2. Que afectan la funcin de permeabilidad de la membrana (envoltura celular)3. Que inhiben la sntesis de protenas4. Que actan a nivel del material gentico

5. Que interfieren con la biosntesis del cido tetrahidroflico* (veremos su importancia mas adelante). Esta categora pareciera muy restringidas pero es algo muy especfico

ResistenciaHay microorganismos que nos sufren los efectos del antibitico, puede tener dos orgenes: Resistencia intrnseca:Bacteria es naturalmente resistente al antibitico o adquiri con el tiempo esta resistencia, se puede dar por dos motivos fundamentales:i) la bacteria no tiene la molcula/reaccin enzimtica que es el blanco del antibitico. Ej. Antibitico afecta a ribosomas, la bacteria no puede sintetizar protenas ni genes, muere. Antibitico no puede ingresa a la bacteria, si el antibitico afecta a la sntesis de protenas, y este no puede ingresa a la bacteria su efecto es nulo, intil.ii) el antibitico no puede ingresar al interior de la bacteria.

Es una caracterstica especie especfica y gnero especfica, resistencia natural. Por ejemplo Escherichia es resistente naturalmente a penicilina, todos los escherichia lo son, caracterstica compartida por todos los parientes, todo el genero. Resistencia adquirida:Bacteria durante su evolucin, ms temprano o ms tarde, adquiri de alguna forma esa resistencia al antibitico.i) se debe a la adquisicin de genes que codifican para resistencia. Una enzima que degrade el antibitico, la bacteria lo recibi de un plasmido por conjugacin, por ejemplo. Transferencia horizontal de genes.ii) o se produce por la a la mutacin de algunos genes (generalmente genes de las protenas blanco, genes que codifican a los blancos intracelulares antibitico). Mutaciones en los genes de rRNA podran causar resistencia a los antibiticos que se unen a las subunidades de los ribosomas.Es una propiedad especfica de cada cepa (no todas las bacterias son transformables), no de especie, afecta a individuos, grupos de una especie, que se diferencian de otro grupo de la misma especie, no todos la presentan, no todos los organismos de una especie tienen que haber recibido la caracterstica de afuera.Con respecto a esto la siguiente generacin que se dar origen a partir de esta que adquiri la caracterstica no sera intrnseca, uno no va reconocer la parte o punto en la evolucin o historia del microorganismo que se adquiri del gen, uno reconoce por ejemplo que la resistencia bien en un segmento del material gentico que no es original del individuo, primero que nada porque muchos otros miembros de la especie no lo tienen, pero hay otras cosas que se ven para ver si fue adquirido o es intrnseco, como el %G+C, y hay regiones del cromosoma que adquiri esto que son muy distintas en este porcentaje comparado con los otros cromosomas de las especies. Se adquiere por transferencial lateral.Orgenes de la resistencia adquiridaUn antibitico es un metabolito producido por una bacteria o un hongo (organismos, mo vivos), (tienen un hbitat, tienen vecinos, sintetizan compuesto antimicrobianos, a modo de competencia con los vecinos, los que responden a lo largo de la evolucin desarrollan mecanismos de defensa, para antimicrobianos generados por los vecinos, resistencia) que a baja concentracin puede inhibir el crecimiento de bacterias

(La mayora de los antibiticos utilizados derivan de compuestos producidos por bacterias y hongos del suelo

(La flora microbiana del suelo evolucion mecanismos para defenderse de la actividad de los antibiticos, es decir, son mecanismos naturales, anteriores al uso clnico de los antibiticos

((

Las bacterias pueden transmitir estos genes de defensa en forma horizontal desde una cepa resistente a una cepa sensible

Los genes esenciales para el funcionamiento de la bacteria (house-keeping) pueden mutar, haciendo que los antibiticos no puedan actuar

Un antibitico es un metabolito producido por una bacteria o un hongo, organismos, microorganismo vivos, tienen un hbitat, tienen vecinos, sintetizan compuesto antimicrobianos, a modo de competencia con los vecinos, los que responden a lo largo de la evolucin desarrollan mecanismos de defensa, para antimicrobianos generados por los vecinos, resistencia. La resistencia a antibiticos normalmente son mecanismos naturales que aparecieron durante la evolucin de los microorganismos y son anteriores o previos al uso clnico de los antibiticos, o sea, la aparicin de los antibiticos no tiene que ver con que usemos, nosotros la especie humana, los antibiticos para curar enfermedades, la aparicin de la resistencia no tiene que ver con eso, aumenta con eso ambiente, que bacteria adquiera resistencia no tiene que ver con que usemos los antibiticosResistencia apareci desde el momento en que existen los antibiticos los que aparecieron mucho antes de que Flemming los descubriera.

Que aparezcan mas microorganismos, resistentes a antibiticos que no resistentes, tiene que ver con la manera en que usamos los antibiticos, como nos comportamos los seres humanos, seleccin de antibiticos resistentes. Uso de antibiticos no hace que se creen microorganismos resistentes esto se produce en la naturaleza, pero ayuda a hacerlos mas resistentes a otros, que aumenten en nmero las mas resistentes, pero no que aparezcan de la nada etc.

Cuando la mutacin se produces por genes propios son los mismos genes (House Keeping), los que estn permanentemente funcionando, esenciales para el metabolismo de la bacteria, los que pueden mutar haciendo inefectivo los antibiticos

Resistencia bacterianaDepende de:

el agente antimicrobiano, tipo, porque funcionan de manera distinta la bacteria

el mecanismo de resistencia, cuan resistenteSe puede cuantificar como un valor de concentracin inhibitoria mnima (CIM). La resistencia se puede cuantificar, cambio en el valor de la concentracin, ahora que es resistente necesito mas del antimicrobiano para matar la bacteria, mas que antes

El valor del CIM puede aumentar entre 3 y 100 veces

(

(

Cuando la resistencia se adquiere por mutacin (genes propios) la CIM aumenta de 3 a 5 veces

Cuando la resistencia se adquiere por transferencia horizontal de genes la CIM aumenta por lo general entre 50 y 100 veces mecanismo mas especifico de resistenciaResistencia no siempre se va a deber a una mutacin, pero una vez que estos genes muten se van a transmitir a otra bacteria, por transduccin o transformacin, por ejemplo. Cuando resistencia aparece por mutaciones propias se puede transferir horizontalmente.Microorganismo resistente, no significa que no se muera o no se vea afectado con ninguna cantidad del antibitico, CIM aumenta no hacia el infinito si no que aumenta varias veces no mas

Clasificacin de los mecanismos de resistencia

1. Modificacin qumica del antibitico, este incluye la degradacin del antibitico, agregarle un grupo funcional o desarmar enlaces covalentes.2. Modificacin qumica de la molcula blanco, hacerle algo para que el antibitico no la reconozca no puedan interactuar (a veces funcin de molcula blanco se ve alterado, pero no se elimina por completo)3. Disminucin de la disponibilidad intracelular del antibitico, antibiticos funcionan en citoplasma, se puede dar de dos formas distintas: bacteria se haga ms impermeable al antibitico, no puede entrara la bacteria ; que haya mecanismos para hacer salir al antibitico de la bacteria, esta tiene un gasto activo para sacarlo de la bacteria gasta energa3.1. Se impide la entrada

3.2. Aumenta la salida4. Establecimiento de una ruta metablica alternativa, cuando se aplique, porque cuando el proceso fisiolgico que esta alterando al antibitico es la sntesis de protenas, ac no hay ni un mo que sintetice protenas que no sea el ribosoma, no hay va metablica alternativa, claramente esto es muy difcil; pero hay otros casos donde se altera reacciones enzimticas del metabolismo, ac esto se aplica mucho mas.Mecanismos de accin y resistencia de antibiticosQue inhiben la sntesis de peptidoglicn.

1) -lactmicos

a) Penicilinas

b) Cefalosporinas

c) Carbapenemas y Monobactamas

d) Inhibidores de -lactamasas

2) NO -lactmicos

e) Fosfomicina y Cicloserina

f) Bacitracina y GlicopptidosAntibiticos -lactmicosEstructura

Estructura bsica: anillo -lactmicoEj.: penicilina; cefalosporinas (en vez de tener un anillo de cinco al lado tienen un anillo de 6, gran diferencia entre penicilina y cefalosporina)

Inhibidor de -lactamasas

Parte funcional es la que le da el nombre, la categora, el anillo -lactmica.Mecanismos de accin

PBS (Penicillum Binding Proteins) Transpeptidasa. Inhibicin de la reaccin de transpeptidacin y del entrecruzamiento del peptidoglicn. Debilitamiento de la pared celular. Liberacin de enzimas autolticas de la pared.Funcionan unindose a u grupo de protenas que se llaman protenas de unin a penicilina que en su gran mayora son transpeptidasas.Animacin muestra la sntesis del peptidoglicn, las subunidades de peptidoglicn se sintetizan en el citosol de la clula (interior, arriba) despides pasara hasta el exterior (abajo), ac haba un poco de peptidoglicn y este se rompe enzimticamente para agregar nuevas subunidades y se catalizan enlaces covalentes entre azucares (arribas) y aminocidos (abajo), descripcin del pptido dos molculas de azucares en acetilmurnico y acetilglucosamina, unidos a un tetrapptidos (4 aminocidos), se unen azucares con azucares y aminocidos con aminocidos; normalmente lo que tiene que pasar cuando se estn agregando subunidades nuevas es lo siguiente, se tienen que formar enlaces entre azucares y se tiene que formar enlaces entre aminocidos, el peptidoglicn esta formado por varias capaz entrecruzadas unas con otras, entonces, los enlaces entre azucares forman las distintas capaz y los enlaces entre aminocidos forman los cruzamientos entre esas capaz, entonces cuando estamos sintetizando peptidoglicn para que este crezcan se va a sintetizar una subunidad nueva en el citoplasma, se va a asacar a travs de la membrana citoplasmtica, se va a acortar enzimticamente (por enzimas), rompen los enlaces covalentes, autolisinas, para agregar o incorporar las subunidades nuevas, ahora fata que se tienen que volver a formar los enlaces, esto lo hacen las enzimas llamadas transglicolidasas, y se formen enlaces entre aminocidos las enzimas transpeptidasas, entonces esta parte el entrecruzamiento entre las distintas capaz del peptidoglicn es lo que bloquea las penicilinas, los -lactmicos en general, se van a unir dificamente y en forma irreversible adems a estas protenas y van a bloquear entonces la formacin de estos enlaces, esto va hacer que la capa de peptidoglicn se vaya hacer cada vez mas dbil, porque antes era una malla y ahora son capaz sueltas, el peptidoglicn se va haciendo cada vez mas dbil eventualmente se va desarmando y eso a la larga hace que la clula se reviente, porque el peptidoglicn le da resistencia con respecto a la presin, le permite mantener la forma y resistir la presin osmtica. Otra cosa que hacen las penicilinas es aumentar la expresin de enzimas, autolisinas, adems cuando estamos agregando penicilina, estas enzimas que estn rompiendo los enlaces covalentes se sintetizan en mayor cantidad l que hace aun mas dbil la capa de peptidoglicano.En la animacin muestra: se va a volver a formar los enlaces entre azucares, gracias a las transglicsidasas (amarillo) y cuando llegan las transpptidasas a tratar de hacer este entrecruzamiento se transpeptidasas, ah se unen las penicilinas de forma irreversible bloqueando la actividad enzimtica en este caso y eso es lo que empieza a debilitar al peptidoglicn, mas efectivo contra Gram (+), los Gram (-) son mas impermeables, cuesta mas que entren los antibiticos.Tenemos diferentes grupos de antibiticos -lactmicos:

(no es necesario aprenderse todos los nombres lo que si hay que tener claro son las caractersticas de cada categora)Antibiticos -lactmicos. Penicilinas

Clasificacin y espectro de accin Penicilinas naturalesPenicilina G (benilpenicilina), Penicilia V (fenoximetilpenicilina) Espectro reducido, activas contra Gram (+) y Neisseria. (gram (-)) (excepto algunos Staphylococcus y Enterococcus, estos son resistentes Gram (+))

Penicilinas resistentes a -lactmasasMeticilina, Isoxazolil Penicilinas (Oxacilina, Cloxacilina, Dicloxacilina, Flucloxacilina)

Espectro reducido, activas contra Gram (+). Resistentes a -lactamasas. Son semi-sintticas, modificaciones echas en el laboratorio a partir de los naturales (creadas naturalmente por organismos vivos)

AminopenicilinasAmpicilinas, Becampicilina, Amoxicilina. Espectro mas amplio (actan sobre algunos Gram (-) mas adems de Neisseria), sensibles a -lactmasas. Activas contra Gram (+) y algunos Gram (-) (Escherichia, Salmonella, Shigella y Proteus). Mas resistentes al pH cido.

Penicilinas antipseudomonas

Carboxipenicilinas (Carbenicilina, Ticarcilina). Actan sobre Gram (-) y Pseudomonas.

Ureidopenicilinass o Penicilinas de espectro extendido (Mezlocilina, Piperacilina). Las modificaciones les han permitido mayor permeabilidad a los gram (-), que son normalmente impermeables a las penicilinas naturales.Antibiticos -lactmicos. Cefalosporinas

Clasificacin y espectro de accin

Cefalosporinas de 1 generacin: antibiticos naturalesCefazolina, Cefalexina*, Cefapirina, Cefradina, Cefradoxilo*, Cefalotina. Gram (+) (S. aureus, S.epidermidis, Streptococcus) Baja actividad frente a Gram (-) (solo E. coli, K. pneumoniae y P. mirabilis). Actan sobre Gram (+) Cefalosporinas de 2 generacin: modificaciones qumicas o semi-sintticosCefamandol, Cefmetazil, Cefonicida, Ceforanida, Cefotetan, Cefoxitina, Cefuroxima, Cefaclor*, Cefprozilo*, Cefuroxima Axetil*, Loracarbef*.

Disminuye efectividad ante Gram (+), pero aumenta la actividad frente a Gram (-) (E. coli, Klebsiella spp., P. mirabillis, H. influenzae y Enterobacter). Deja de ser una regla, para las cefalosporina a medida que vamos avanzando va perdiendo efecto sobre los Gram (+) y aumenta efecto sobre Gram (-) Cefalosporinas de 3 generacin modificaciones qumicas o semi-sintticosCefoperazona, Cefotaxima, Ceftazidima, Ceftizoxima, Ceftriaxona, Moxalactama, Cefdinir*, Cefixima, Cefpodoxima proxetilo*, Ceftibuten*.

Aumenta espectro sobre Gram (-) por sobre los de 2 generacin (P. stuartii, P. aeruginosa, B. fragilis. Adems de H. influenzae y N. gonorrhoeae productores de -lactmasas). Esto trae reduccin frente a los Gram (+) Cefalosporinas de 4 generacin modificaciones qumicas o semi-sintticosCefapima, Cefpiroma. Comparable con las de 3 generacin, pero ms estables frente a -lactmasas. Espectro parecido a los de 3 generacin.Antibiticos -lactmicosClasificacin y espectro de accin

CarbapenemasImipenem-Cilastatina, Meropenem, Ertapenem. De amplio espectro. Se usan en infecciones nosocomiales producidas por cocos Gram (+)(Staphylococcys aureus o epidermidis;Strpetoccoccus epidimiogenes), bacilos Gram (-) y anaerobios. Resistentes a una gran variedad de -lactmasas.

MonobactamasAztreonam. Activos slo frente a Gram (-) aerobios (solo funcionan frente a ellos).

Inhibidores de -lactmasascido clavulnico, Sulbactam, Tazobactam.(Inhibidores competitivos de la -lactamasa, se une a una enzima, aumenta la KM y se mantiene la velocidad mxima)Ampicilina/sulbactam; Piperacilina/tazobactam; Ticarcilina/clavulanato; Amoxicilina/clavulanato* - Sultamicilina.Inhibidores de -lactmasasEstos no necesariamente son buenos antibiticos no necesariamente tiene un buen efecto a antibiticos si no que se usan en combinacin con otro - lactmico, bsicamente para proteger al otro -lactmico que si tiene un buen efecto antibitico. Por ejemplo, es sper comn dar amoxicilina en combinacin con ac coaglulander (?), llamado clavinex para amigdalitis purulenta, es acido cloavulnico con amoxicilina, porque si el microorganismo presenta -lactamasas el acido cloavulnico, inhibe la -lactamasas mientra la ampicilina ejerce el efecto antibiticos. Por lo tanto estos no son muy buenos antibiticos no se van a prescribir nunca solos (A LO LARGO DE TODA LA PRESENTACN POWER HAY ALGUNOS ANTIBITICOS QUE ESTAN CON *, MAS IMPORTANTES, SE USAN DE FORMA INTRAVENOSA SE USAN NORMALMENTE EN CLNICA)

Ac hay un -lactmico, las -lactamasas son las que rompen los enlaces ah, esto se puede entender como degradacin del antibitico o como modificacin qumica del antibitico, cualquiera de las dos maneras de decirlo esta correcto, este grupo activo ya no esta presente se puede entender como degradacin a pesar de que no se vea que se haya echo mil pedazo la molcula. -lactamasas son enzimas que van catalizar esa reaccin llevan a cabo esa accin, bsicamente inactivan el antibitico, en trminos generales se puede decir que destruyen el antibitico, no hay ningn problema.Antibiticos -lactmicos

Toxicidad

La toxicidad selectiva de esos antibiticos se basa en que las clulas animales no poseen pared celular, as como tampoco las enzimas de su biosntesis

Los efectos adversos ms relevantes son:

Alergia (mas tpico) Diarrea (inflamacin tracto intestinal, gastritits, muy fuerte, tomar con comida) Convulsiones, disfuncin plaquetaria (problemas de coagulacin) a dosis altas.

Efecto antabuse (o Disulfiram) en combinacin con alcohol: para Cefalosporinas de 3 generacin (cefamandol, cefoperazona, cefotn); Metronidazol; Benozdiazepinas. Mito que dice que si uno consume alcohol los antibiticos no surgen efecto. Efecto antabuse, se refiere al metabolismo que tiene el etanol en nuestro organismos, (acetaldehdo deshidrogenasa oxida), si bien el etanol es el responsable de todos los efectos agradables de las bebidas alcohlicas, al acetaldehdo es el responsable de todos los efectos desagradables del exceso de bebidas alcohlicas (CAA xD!). El efecto disulfiram (droga que se usa para curar el alcoholismo), bloquea esta parte del metabolismo, se comienza a acumular el acetaldehdo, que es el responsable del dolor de cabeza, nauseas, etc., entonces ac la resaca es peor aun, el acetaldehdo es txico, por eso estas manifestaciones son debido a su toxicidad, por eso uno se puede morir por mucho acetaldehdo. As evitar consumo de alcohol.

Mecanismos de resistencia

Modificacin qumica del antibitico

Inactivacin de los -lactmicos (antibiticos) por -lactamasas-lactamasas

i) Existe un gran nmero de enzimas diferentes (TEM, SHV, OXA, etc.)

ii) Se agrupan por familas de acuerdo al gen que las codifica (blaTEM, blaSHV)

iii)Pueden estar codificadas en plasmidios o en el cromosoma

Gram (-)Periplasma (periplasmticas)Constitutivas (se expresan siempre, se estan sintetizando siempre)Penicilinas = Cefalosporinas (mismo efecto) Gram (+)ExtracelularesInducibles (se expresan mas en presencia del antibitico que en ausencia de el)Mas activas contra Penicilinas que Cefalosporinas (P > C)

Mecanismo o efecto que tiene la enzima sobre la molcula, se rompe enlace, para formar a partir de penicilina el acido peniciloico, que no es qumicamente

La otra forma de resistir el efecto de las penicilinas o los -lactmicos es modificar la molcula blanco

Modificacin qumica de la molcula blanco.

PHB modificadas (Adquisicin gen mecA, MRSA).

Esto se puede haber producido probablemente por mutacin de transpptidas, por protenas de unin a penicilinas, esas se pueden despus efectivamente transferir lateralmente. Aqu se nombra un subgrupo de la bacteria favorita del profe que son los Staphylococcus aureus resistentes a meticilina, se hace la salvedad ac de que sean resistentes a meticilina, porque normalmente esta es un antibitico que se usa como ltimo recurso, los que son resistentes a meticilina plantean un problema importante los fecales o cosas por el estilo, cuando una persona esta sufriendo una infeccin contra varios antibiticos distintos, o sea presenta una infeccin por microorganismo que son resistentes a muchos otros antibiticos y se tienen que curar solamente con meticilina, aqu es cuando aparece persona resistente a meticilina, y termina con el paciente con el enfermo (muertito).

Dos mecanismos distintos, uno pretende quedarse solo con la -lactamasa, la modificacin qumica de la molcula blanco mutacin de los genes que codifican para las transapptidasas tambin son mecanismos resistentes contra los -lactmicos Mecanismos de accin y resistencia de antibiticosQue inhiben la sntesis del peptidoglican

NO -lactmicos

Que inhiben enzimas biosintticasActan en lugar distinto de la sntesis del peptidoglicn, inhiben enzimas biosintticas a nivel del citoplasmas inhiben sntesis o biosntesis de subunidades del peptidoglicn, o sea (en la animacin), estara dividiendo todos los pasos que estn aqu arriba, la sntesis y en algunos casos la translocacin de las subunidades del peptidoglicano, afectan la sntesis de la subunidad o el paso de la subunidad hacia el extracelular. Fosfomicina: bloquea la formacin del cido N-acetilmurnico. Infecciones de tracto urinario.

D-Cicloserina: inhibe la incorporacin de D-alanil-D-alanina (aminocidos al peptidoglicn) al PG. Infecciones por Mycobacterium para la cicloserinaLa resistencia esta dada por:

Modificacin qumica de la molcula blanco.

Piruvil transferasa modificada (Fosfoenolpiruvato UDP-NAG enolpiruvil transferasa) (fosfomicina) da resistencia a fosfomicina, por ejemplo.

Resistencia para antibiticos que inhiben la sntesis del peptidoglicano esta dada por la modificacin qumica de la molcula blanco

Que inhiben la sntesis del peptidoglicn

NO -lactmicos

Que se combinan con molcula carrier

Bacitracina. Efectiva frente a Gram (+) (S.aureus, S. pyogenes, C. difficile) y Neisseria (Gram (-)). Efecto secundario que es Nefrotxico (toxico a nivel renal).

Ac esta molcula (naranjo) bactoprenol, la subunidad del peptidoglicn se va a sintetizar fsicamente o covalentemente unida a este bactropenol que es un lpido de membrana, el que luego se va a dar vuelta hace flipflop, y deja la subunidad hacia el exterior de la clula. Estos que se combinan con molculas carrier bloquen bsicamente lo que se muestra aqu, la unin de la subunidad del peptidoglicn al bactropenol, por lo tanto no se puede transportar la subunidad hacia el exterior no se va poder agregar al peptidoglicano Que se combinan con sustratos de la pared

Glicopptidos. Vancomicina, Teicoplanina: forma un complejo con los residuos de D-alanina, impide la transferencia de los precursores desde el carrier lipdico. Se combinan con las subunidades del peptidoglicn, forman un complejo con los residuos de D-alanina, que estn a final del grupo P (grupo de cuatro aminocido) la vancomicina que es estructuralmente muy grande se pone ah y bloquea entonces, ac se muestra las autolisinas, se separan este peptidoglicn ya sintetizado para incorporar las nuevas subunidades, la vancomicina es tan grande que bloquea las transglicosidasas y tambin va a bloquear las transpptidadas, los qumicos a esto le dicen efecto estril, no hay por donde llegar a estas molculas por lo que no se puede catalizar la reaccin. Que inhiben la sntesis del peptidoglicn

Resistencia a Vancomicina

Detalles aparte:

Existen 5 fenotipos de resistencia: VanA, VanB, VanC, VanD, VanE

VanC: Enterococcus gallinarum y E. casseflavus.

VanA, VanB y VanD: D-ala-D-ala es reemplazado por D-ala-D-lact VanC y VanE: D-ala-D-ala es reemplazado por D-ala-D-serLa resistencia a vancomicina esta dada porque se reemplaza una D-alanina, en este caso D-lactato (que el profe siempre pasa por D-serina) y entonces la vancomicina ya no puede reconocer este pptido, o sea reemplazamos al ltimo de los aminocidos que esta en la cadena, por lo tanto la vancomicina ya no se puede unir ah y entonces ya no puede afectar al bloqueo que vimos, y obviamente que las transpeptidasas evolucionaron desde su propia forma y aun son capaces de usar este aminocido distinto para mediar la reaccin de transpeptidacin de todas maneras, las transpeptidasas siguen siendo capaces de catalizar la formacin desde esos enlaces.

Ejemplos de microorganismos que poseen este mecanismo de resistencia a vancomicina Enterococcus varios de estos, son resistentes a antibiticos no son muy buenos patgenos, no causan muchos problemas, sin embargo por una cosa de transferencia horizontal de genes la posibilidad existe que estas especies le transfieran o traspasen la resistencia a microorganismos que si son mejores patgenos, lo que de ves en cuando los medios llaman bacterias asesinas o sper bacterias o sper microbios o cosas por el estilo. Mecanismo distinto de accn

Que afectan la permeabilidad de la membrana

Pptidos cclicos O pptidos catinicos porque en su mayora tiene cargas (+) en alguna parte

Polimixina B y Polimixina E. Efectiva frente a Gram (-) aerbicos, P. aeruginosa. Efectos colaterales importantes como Nefrotxico y Neurotxico, no se usa de manera sistmica (que llegue a todos el organismo), si no que se usa de forma tpica. Infecciones dermatolgicas y oftlmicas y del odo. Gotitas para el odo dolor por alguna infeccin bacteriana, efecto anestsico.

No se sabe muy bien como funcionan se cree que se insertan en la membrana citoplasmtica, porque sus componentes tienen principalmente carga (-) y estos pptidos tienen carga (+), por lo que se cree que se insertan en membrana citoplasmtica formando poros, bsicamente estn formando a la bacteria en un gran colador, la que se empieza a vaciar hacia el exterior, la bacteria se revienta con todo, se cree aqu funciona. Hay gente que postula que adems hay blanco intracelulares. Lo que parece que funciona efectivamente es que afecta la permeabilidad de la membrana, si la llenan de poros se hace ms permeable.Antibiticos que afectan la sntesis de protenas

Recordatorio de como se lleva a cabo la sntesis de protenas. Necesitamos saber que se lleva a cabo gracias a los ribosomas formados por dos subunidades grande (50s) y chica (30s), y los ribosomas adems tienen 3 ciclos, ciclo A, P y E.

Los dividimos en dos, los : Que actan sobre la subunidad 30S del ribosoma

Aminoglicsidos

Tetraciclinas

Que actan sobre la subunidad 50S del ribosoma

Macrlidos

Lincosamidas

Cloranfenicol

Todos bloquean la sntesis de protenas

Que afectan la sntesis de protenas. 30SAminoglicsidos

Son azcares complejos unidos por enlaces glicosdicos. Los grupos (presentes) NH (amino) y OH (hidroxilo) que interactan con protenas del ribosoma y rRNA as es como se unen a la subunidad 30S. Azucares unido a algo mas, unidos a otros azucaresEstreptomicina, Espectinomicina, Neomicina, Kanamicina, Amikacina, Tobramicina y Gentamicina.

La estreptomicina fue aislada en 1940 de un Streptomyces. Mecanismo de accin

i) Se unen (reconocen) a secuencias especficas del rRNA 16S (Estreptom. S12)

ii) Bloquea la formacin del complejo de iniciacin interactan ms cerca del sitio P que del sitio A del ribosoma (ninguna de las acciones son totalmente eficientes), en este caso deberan bloquear completamente la sntesis de protenas, pero en realidad se ha visto que ocurren cosas desde bloquear la sntesis de la protena hasta lectura errnea del mensaje:iii) Produce lectura errnea del mensaje: protena defectuosa

iv) El resultado final es la muerte de la bacteria, son bactericidas. Se unen de forma irreversible a la subunidad 30S Mecanismos de resistencia

Modificacin qumica del antibitico

1.- Inactivacin de Aminoglicsidos, mediante enzimasHay 3 tipos de enzimas modificadoras:

N-acetil transferasas (AcCoa)

Gen aac O-adeniltransferasas (ATP)

Gen ant O-fosfotransferasa (ATP)

Gen aphN quiere decir que la reaccin se lleva a cabo frente a un nitrgeno, y la O que se lleva a cabo de un oxgeno; los grupos funcionales son los amino (NH) y los hidroxilos (OH) que ocupan para unirse a las protenas y al RNA los bloqueamos entonces, y tenemos una acetiltransferasa que bloquea los grupos aminos, una adeniltransferasa que bloquea los grupos hidroxilo y una fosfotransferasa que bloquea los otros grupos hidroxilo, no tienen porque presentarse las 3 enzimas en el mismos organismo cada una por separado es suficiente para causar la resistencia, no tienen porque estar las 3 juntas.

Ac: acetilacin; P: fosforilacin; Ade: adenilacin.Estructura qumica y Mecanismo de accin

Tetraciclina, Doxiciclina, Minociclina, Oxitetraciclina

Afectan la sntesis de protenas, se siguen uniendo a la subunidad 30S

Bloquean la insercin del aminoacil-tRNA al sitio A.

Si esto ocurre antes de que se haya empezado a sintetizar la protena, se bloquea; Si esto ocurre una vez ya comenzado el proceso la protena queda incompleta.

La unin de la tetraciclina a la subunidad 30S es reversible, si uno deja de tomarse el antibitico, eventualmente este se va y se reanuda la sntesis de protena, y organismo vive sin problemas.

La unin es transitoria, por lo que su efecto es reversible. Bacteriostticos Mecanismos de resistencia

Disminucin de la disponibilidad intracelular

Mediante un mecanismo de transporte activo expulsando al antibitico.

Bombas de expulsin inducibles, dependientes de energa. Presentes en Gram (+) y Gram (-)

Mecanismos de simporte antiporte, flujo de iones que va a movilizar el antibitico hacia afuera.Hay varias formas de transportarlo, (ac estamos pensando en un Gram (-))Membrana interna y externaHay algunos transportadores que son tan choros que atraviesan la membrana completa. Ah esta componente en la membrana interna, un componente en el periplasma y un componente en la membrana externa y ah salen. Los mecanismos estn presentes en los dos, en los Gram (-) va ser complejo porque hay dos membranas para atravesar para transportarlo hacia afuera, en la Gram (+) hay una sola, bomba mas tpica para la tetraciclina bomba de expulsin

Mecanismos de resistencia

1.- Disminucin de la disponibilidad intracelular (genes tetA y tetR)

Genes tetA y tetR estn mediando la expulsin del antibitico este tetA codifica para protena a de membrana que es la bomba de expulsin y este tetR es un regulador que regula cuando se expresa la bomba de expulsin2.- Modificacin de la molcula blanco (gen tetM, tetO y tetQ)

Hay genes que van a modificar, que van a introducir modificaciones gnicas en la subunidad 30S del RNA que van a evitar que se unan el antibitico.Que afectan la sntesis de protenas. 50 SMacrlidos

Son anillos grandes de 14, 15 o 16 tomos

De los cuales los de 15 son todos semisintticos, estn hecho por modificacin qumica de alguno de 14 o alguno de 16. Entre los de 14 y 16 tenemos los naturales producidos por otros organismos, microorganismos y tenemos los semisintticos producidos por modificaciones qumicas de los naturales

Mecanismos de Accini) Se unen reversiblemente a la subunidad 50S, particularmente al ribosomal rRNA 23S

ii) Bloquean la transpeptidacin (formacin del enlace peptdico) y translocacin (desplazamiento del ribosoma a lo lardo de el mRNA)iii) Produce errores en lecturas (bloqueo translocacin) y la liberacin de pptidos incompletos (bloqueo formacin enlace peptdico)iv) Son bacteriostticos. (por unin reversible) Mecanismos de resistencia

i) Modificacin de la molcula blanco: mutilacin del rRNA 23S (genes erm)

ii) Bombas de expulsin: bomba de membrana dependiente de ATP (genes mef en Gram (+); bombas AcrAB-TolC y MexAB-OprM en Gram (-)

iii) Modificacin del antibitico: esterasas que rompen el anillo (genes ereA y ereB) algunas enzimas que rompen en el anillo tan grande Espectro de accin (APRENDEEEEEEEEEER ANTIBIOTICOS)Eritromicina: de espectro amplio para Gram (+) y algunos Gram (-)a) STGA (Streptococcus del grupo A, fundamentalmente Streptococcus pyogenes causante de amigdalitis purulenta) y otros grupos a excepcin del D (Enterococcus), S. pneumoniae.

b) Campylobacter jejuni, Bordetella pertussis, Legionella spp y Bartonella henselae.

c) Mycoplasma, Ureaplasma, Chlamydia y Spiroquetas.

Anzitromicina:

a) H. influenzae, M. catarrhalis y S. pneumoniae en enfermedades pulmonares obstructivas. S. pyogenes en faringitis. Infecciones de la piel S. aureus, S. pyogenes y S. agalacteae

b) Uretritis y cervicitis por C. trachomatis o N. gonorrhoeae.Claritromicina:

Infecciones del tracto respiratorio superior por Streptococcus. Infecciones por H. pylori

Lincosamidas: Lincomicina y Clindamicina (se usa harto cuando hay microorganismos a resistentes a antibiticos, no se usa como primera opcin, es alternativo, o para pacientes alrgicos a penicilinas) Mecanismo de Accin

i) Intefieren con la unin de los sustratos tanto al sitio A como al sitio P del ribosoma. Se unen al rRNA 23S

ii) Bloquea a la elongacin del pptido, bloquean bsicamente prcticamente todos los lugares del ribosoma donde puedan llegar aminocidos. Protenas incompletas.iii) Son bacteriostticos o bactericidas (depende de la especie, si se unen reversible o irreversiblemente)

Mecanismos de Resistencia

Modificacin de la molcula blanco: mutilacin del rRNA 23S 23S (genes erm) Estos genes erm son los mismo que otorgan resistencia contra los macrlidos tenemos un solo mecanismo, un solo gen, una sola reaccin qumica que nos va a dar resistencia a mas de un tipo de antibiticos. Los genes erm van a dar resistencia a los macrlidos y al otro lado va a dar resistencia a lincosamidas tambin. Gram (+) es tpico de esto. Espectro de accin

Se usan para Cocceas Gram (+) y anaerobios, pero NO para bacilos Gram (-) aerobios (Pseudomonas). No se utiliza como primera eleccin, sino como alternativa.Cloranfenicol

Mecanismo de Accini) Se une a la enzima peptidil tranferasa (mentira, no hay una enzima peptidil transferasa, si no que hay una actividad enzimatica peptidil transferasa que esta presente en el ribosoma y en realidad es responsabilidad del rRNA, bsicamente estamos diciendo que se bloquea de nuevo la formacin del enlace peptdico aqu, no que se pueda aislar una enzima con esa funcin, por lo menos no a partir del ribosomaii) Previene la incorporacin del aminoacil-tRNA bloquea al sitio A

iii) Son bacteriostticos (no se une de forma irreversible)

Mecanismos de resistencia

Modificacin qumica del antibitico fundamentalmente: mediante acetilacin por una enzima que se llama cloranfenicolacetiltransferasa, enzima que le transfiere grupos acetilos al cloranfenicol, O-acetilacin catalizada por la enzima cloranfenicol acetil transferasa (gen cat)

Espectro de accin

a) Efectivo de amplio espectro activo frente una gran variedad de Gram (+) y (-). Adems es activo ante patgenos intracelulares como Rickettsia rickettsii, Chlamydia trachomatis, Salmonella typhib) Atraviesa rpidamente la barrera hematoenceflica por lo que es el tratamiento elegido para la fiebre tifoidea por S. Typhi. (es mentira sola ser el tratamiento para la fiebre tifoidea pero ya no, cada ves es mas en desuso porque es muy toxico, causa anemia no se que algo xD tiene efecto a nivel de las distintas poblaciones de clulas de la sangre, tiene uso tpico, gotitas, ya no se usa de forma sistmica)Que actan a nivel del material gentico

Interactan de alguna manera con el DNA pueden bloquear la replicacin. La transcripcin y se bloquea la sntesis de DNA, otros introducen modificaciones en el DNA producen cambios, reaccionan qumicamente con el DNA mas que bloquear los procesos, reaccionan y producen mutaciones:

Inhibidores de la transcripcin

Rifamicinas

Inhibidores de la replicacin

Quinolonas

Que daan el DNA

5-nitroimidazoles

Que actan a nivel del la transcripcin

Rifamicina: Rifampina (Rifampicina), Rifabutina y Rifapentina funcionan unindose

una de las subunidades de la RNA polimerasa

Mecanismo de Accin

i) Se une a la subunidad de la enzima RNA polimerasa dependiente de DNA, la RNA polimerasa tiene 5 subunidades, de esas 5 hay una que esta repetida, las , , etc. La y son constantes y este antibitico se une a la subunidad , pero esta bloquea la unin del RNA polimerasa al DNA entonces la RNA polimerasa no puede leer, para sintetizar RNAii) Inicio de la transcripcin es abortada

iii) Son Bactericidas. La unin del antibitico es irreversible Mecanismos de ResistenciaModificacin de la molcula blanco: modificacin de la subunidad de la RNA polimerasa (mutacin en el gen rpoB)

Mutaciones en el gen que codifica la subunidad para la RNA polimerasa, gen rpoB, y eso causa que el antibitico no se una ala protena por lo tanto deja de funcionar.

Espectro de Accin

Se utilizan en la terapia combinada de la tuberculosis producida por Mycobacterium tuberculosis.

Se ocupa poco generalmente se ocupa en trabajos de investigacin cuando uno tiene que inhibir selectivamente la transcripcin, en clnica no se ocupa.Que actan a nivel de la replicacinQuinolonas: Inhibidores de la DNA girasa (Gram -) y Topoisomerasa IV (Gram +)Las dos enzimas hacen exactamente lo mismo, replicacin del DNA, donde aun no se separan las hebras por la helicasa se sobreenrrollaban las hebras, para que no ocurra esto se usan estas enzimas Mecanismos de Accini) Se une irreversiblemente a la subunidad A de la DNA girasa (Gram -) y subunidade E de la Topoisomerasa IV (Gram +)

ii) No hay replicacin del DNAiii) Son Bactericidas. Se une de forma irreversible el antibitico Mecanismos de Resistencia

Modificacin de la molcula blanco: modificacin de la subunidad A de la DNA Girasa (mutacin en el gen gyrA) o de la subunidad C de la Topo IV (mutacin gen parE)

Mutacin en los genes que codifican para la DNA girasa o topoisomerasa IVQuinolonas:

1 generacin antibiticos naturales cido nalidxico: uso limitado por efectos adversos. Slo algunas infecciones urinarias, por el tipo de microorganismo que se encuentran aqu 2 generacin (Fluoroquinolonas) modificaciones qumicas en base a antibiticos naturales (semi-sintticos)Ciprofloxacina (fiebre tifoidea, este se usa en vez de cloranfenicol)Enoxacina

Levofloxacina

Lomefloxacina

Sparfloxacina 3 generacin (Fluoroquinolonas) modificaciones qumicas en base a antibiticos naturales (semi-sintticos)Gatifloxacina

Moxifloxacina

Sinusitis, infecciones del tractor respiratorio inferior, del tracto urinario, cistitis, infecciones intraabdominales complicadas, infecciones de la piel, infecciones seas, diarrea*, fiebre tifoidea, gonorrea.Que actan daando el DNA

Interactan fsicamente con el DNA, se unen5-nitroimizadoles Metronidazol, TrinidazolSe enumeran los nitrgenos de tal manera que queden con la menor numeracin posible. Mecanismo de AccinSe usa normalmente con anaerobios estrictos, porque la forma biolgicamente activa del antibitico es una forma que se produce despus del metabolismo de la bacteria, el metabolismo anaerobio de las bacterias va a reducir el grupo 5 nitrgeno, se van a formar unos radicales de nitrgeno que son lo s txicos y son los que interactan con el DNA y le producen dao. La modificacin covalente del DNA produce la separacin de la doble hebra y el desenrrollamiento y eso va a abarcar entonces la replicacin, como es modificacin covalente de la molcula de DNA es irreversible. i) Durante el metabolismo anaerobio se produce la reduccin del grupo 5-nitro y formacin de R-NO2

ii) Separacin de la doble hebra y desenrrollamiento

iii) Son Bactericidas. Espectro de accin

Tambin se ocupa contra parsitos, inhibidor de protozoos adems de bacterias anaerobias estrictas. Anaerobios estrictos.Potente inhibidor de protozoos y bacterias anaerobias estrictas.

Gram (-): Bacteroides fragilis, Bacteroides spp, Fusobacterium spp y Prevotella spp.

Gram (+): Peptococcus spp, Peptostreptococcus spp, Actinomyces spp, Clostridium y Propionubacterium spp.Que actan a nivel del metabolismoInterferencia con el metabolismo de tetrahidrofolato, molcula esencial, es indispensable pero no lo podemos sintetizar, es crtico para el metabolismo de aminocidos y tambin de los nucletidos de las bases nitrogenadas purinas y pirimidinas, las bacterias a diferencia de nosotros pueden sintetizar esta molcula Tenemos 2 que se usan juntos

Sulfonamidas y Trimetoprim: interfieren con el metabolismo del cido flico, que es un precursor de la sntesis de purinas, pirimidinas y aminocidos. Se bloquea la sntesis de cidos nucleicos y pared celular. Bactericidas.

Bacteria a diferencia de nosotros pueden sintetizar el acido flico por esa va que aparece(DHF es una enzima), mediante estos 3 pasos disponemos de antibiticos que originan dos, las sulfonamidas y el trimetoprima, cada uno bloquea un paso (esquema de la va), normalmente estos antibiticos se ocupan en conjunto para bloquear en dos puntos distintos la misma ruta, al usarlo as se hace mucho mas eficiente el bloqueo de la ruta, los antibiticos tienen un efecto que se llama sinrgico, usando los dos en conjunto tienen un efecto mucho mejor que usando cada un individualmente.

En el momento de evitar la aparicin de las bacterias resistentes, cuando yo estoy aplicando, mezclando los dos antibiticos que actan frente blancos distintos al mismo tiempo para que la bacteria pueda sobrevivir a eso tiene que hacerse resistente a los dos antibiticos al mismo tiempo, y eso es mucho menos probable a que se haga resistente a cada uno por separado, es decir, si la probabilidad de que se haga resistente a la sulfonamida es 1/1000 y que se haga resistente al trimetoprima es 1/1000, la probabilidad que se haga a los dos es 1/1000000 (ejemplo), desde el punto de vista es mucho mas eficientes es usar los dos antibiticos al mismo tiempo, vienen mezclados :D Mecanismos de Resistenciai) Barrera de permeabilidad y/o bombas de expulsin, o sea es mas fcil cuando no dejan entrar ni uno de los dos antibiticos o tratar de expulsarlos desde el citoplasmaii) Mutaciones en las enzimas blanco

iii) Establecimiento de una ruta alternativa, o sea transformar la tepeina y acido parabinebenzoico (???) mediante otros pasos en acido tetrahidroflico, o definitivamente obtener acido tetrahidrofolo a partir de otros metabolismos iniciales, pasos distintos a estos usar otras encimas, obtener de otra forma aparicin de mutantes Espectro de accin

i) Se utilizan en la terapia combinada para el tratamiento de Shigellia flexneri y S. sonnei (enfermedad disenteria?)ii) Infecciones nosocomiales (se genera en el nisocomio, enfermedades del hospital, intrahospitalarias) por Enterobacter, Klebsiella y Proteus spp. Enfermedades generadas por estos son predominantes en este tipo de agentes.Que inhiben la biosntesis del peptidoglicano

Resumen de alguno de los antibiticos que vimos algunos estn nombrados de forma particular como la fosfomicina y la vancomicina, que actan inhibiendo la biosntesis del peptidoglicano, otros afectan la sntesis de protenas (AYUDITA EL DIBUJO)Que afectan la sntesis de protenas

Terapia antibitica combinadaLa terapia est indicada en los siguientes casos:

Dos ejemplos: cuando hablamos del trimetoprim y las sulfas ahora porque es beneficioso es usar dos antibiticos con blancos distintos al mismo tiempo. Ac hay mas ejemplos:i) Tratamiento rpido en infecciones muy graves, por ej. Septicemia en pacientes inmunodeprimidos, meningitis en nios.

ii) En infecciones crnicas, para retardar la aparicin de mutantes resistentes, por ej. Tuberculosis.

iii) En infecciones mixtas, por ej. Despus de un traumatismo masivo.

iv) Para obtener un efecto sinrgico, por ej. Sulfas + Trimetoprim

Cuando tambin es necesario usar terapia combinada, cuando existen infecciones muy graves que se necesitan tratar rpidamente, por ejemplo septicemia, meningitis en nios, en el caso de la septicemia muchas veces adems el mdico detecta la enfermedad mucho antes de saber que microorganismo la esta causando, si no se sabe eso difcilmente se sabe que antibitico es necesario usar por lo tanto se trata a pacientes con un golpe de antibiticos, para tratar de cubrir el mayor nmero de probabilidades, la septicemia es bastante grave. En el caso de infecciones crnicas, de desarrollo muy lento muy largo para retardar la aparicin de mutantes resistentes en el caso de la tuberculosis, el concepto de nuevo es que atacaos al microorganismo con antibitico un par de antibiticos que tengan blancos distintos, porque para que el microorganismos sobreviva tiene que desarrollar resistencia a dos tipos de antibiticos simultneamente y eso es mucho menos probable a que desarrolle la resistencia a cada uno por separado, si hay que dar tratamiento para tuberculosis que es tratamiento de 9 meses 12 meses, que es relativamente largo, y tengo dos antibiticos el A y el B, yo puedo empezar a dar solamente el A y voy a empezar a controlar la infeccin, pero en algn momento se van a volver resistentes y si en ese momento se cambia al antibitico B, se van a eliminar el antibiticos que no me sirve voy a dar el otro y en un tiempo alo mejor de 3 4 meses voy a comenzar a tener resistencia al otro antibitico B, si doy los dos al mismo tiempo el microorganismo a lo mejor va a necesitar aos para que aparezca una mutante a los dos al mismo tiempo, por lo mismo alcanzo a completar el tratamiento sin que aparezcan resistencia, por eso que sea resistente uno es 1/1000 que sea a los dos es 1/1000000.Infecciones mixtas que se pueden dar despus de un traumatismo masivo, por ejemplo quemaduras (incendios, se compromete cuerpo y piel), en ese caso onde hay un rea tan grande sin la barrera fsica que es la piel se pueden producir infecciones por mas de un microorganismo, varios microorganismo simultneamente, por lo tanto se va hacer golpe de antibiticos para tratar de eliminar a todos y hacerlos menos resistentes.

Si hay que dar un tratamiento muy largo y tengo dos antibiticos va llegar un momento en que se van hacer resistentes

Principales blancos de la terapia antibiticaAPRENDEEEEEEEEEEEEEEEEEEEEEEEEEERSEEEEEEEEEEE IMAGEN TODO! ( hasta el dick jiji

Mecanismos de resistencias

Enzimas que degradan el antibiticos y enzimas que modifican el antibitico, en ambos casos es una forma de modificacin qumica del antibitico, este tipo y el otro calzan dentro de la misma categora, actuamos modificando cambiando covalentemente o cambiando los enlaces en los antibiticos, agregamos o quitamos grupos, enlaces, etc.Bombas de expulsin son una forma de la barrera de impermeabilidad, impedir entrada de antibitico o favorecer salida de este, buena forma de resistirModificacin de la molcula blancaEstablecimiento de una ruta metablica alternativa

Recordar que muchas veces estos mecanismos de resistencia muchas veces se pueden movilizar, de un microorganismo a otros, se van a movilizar por mecanismo de transferencia horizontal/lateral que conocemos:

Se transmiten por conjugacin (siempre y cuando la resistencia este en un plasmidios que se puede conjugar), transduccin (da lo mismo donde este codificada la resistencia), transporte (da lo mismo donde este codificada la resistencia).