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Farmacodinamia: Estudio del mecanismo molecular de accion del fármaco.
1. Conocer la relación cuantitativa entre la concentración de una droga y la respuesta farmacológica.
2. Permitir el diseño de nuevas drogas
3. Determinantes de los efectos tóxicos y terapeuticos de las drogas.
Farmacodinamia
Receptor: En farmacología se le denomina a la molécula blanco, conla que interacciona el fármaco.
Especificidad:Un fármaco se caracteriza por ser interaccionar con un tipode receptor.
Afinidad: tendencia del fármaco para unirse a su receptor
Eficacia: La fuerza de un complejo único (droga-receptor) para provocar una respuesta biológica. Corresponde al VmáxTendencia del fármaco para activar a su receptor. Ej: antagonista tiene cero eficacia.
Potencia: Es el parametro que incluye la capacidad del farmaco por unirse a su receptor y generar un efecto fisiologico. Es la dosis requerida para ejercer un efecto. Corresponde a la Km (afinidad).
Receptores Farmacologicos
Acoplamiento: Se le denomina al suceso de eventos que ocurrendespués que la droga interactuó con el receptor y que dan origen finalmente al efecto de la droga, en otras palabras es el proceso de traducción entre la ocupación del receptor y la traducción de la droga.
Ej: cambio conformacional del receptor
Receptores para moléculas reguladorasEnzimas
TransportadoresProteínas estructurales (citoesqueleto)
ReceptoresCanales
MECANISMO DE ACCION
Acoplamiento
Unión del agonista pindolol a los receptores B-adrenérgicos de células cardiácas
Relación entre la concentración de la droga y efecto
1. Curvas de Concentración y Respuesta.
AgonistaAntagonista
Droga
UNION DEL FARMACO AL RECEPTOR
Kd=K-1/K+1
Kd= (L) (R) (LR)
Equilibrio: V1=V-1
Unión del fármaco al receptor: Ley de Acción de Masas
Curvas Dosis-Respuetas
EficaciaLa fuerza de un complejo único(droga-receptor) para provocar una respuesta biológica. Corresponde al Vmáx
Eficacia puede ser distinta para:Distintas drogasEl mismo complejo pero en otro tejido.
Agonista Total, Agonista Parcial
Potencia de una drogaEs la dosis requerida para ejercer un efecto.Involucra a la Km (afinidad), corresponde al EC50.
Reservorio de receptores (Spare Receptor): Situación en que un fármaco obtiene el máximo efecto sin alcanzar a ocupar la unión máximade receptores.
Agonista Parcial: A pesar de tener la capacidad máximade unión al receptor utilizada el efecto no llega al 100% de la respuesta.
Agonista Total: Al aumentar la concentración del fármaco alcanza el 100% de la respuesta
E=Emax*C C+EC50
B=Bmax*C C+Kd
EC50=Kd ?Sensibilidad
De la curva dosis respuestas podemos obtener:
Emax=Efecto máximo, respuesta maxima
EC50=Concentración de fármaco para conseguir el 50% de laRespuesta maxima
ANTAGONISMO
ANTAGONISMO
Antagonista Competitivo
EFICACIA: Agonista Parcial
Efecto del agonista parcial
AGONISTA INVERSO
EL MODELO DE LOS DOS ESTADOS
Afinidad versus Eficacia
Modelo de dos Estados (Two-State Model)
Desensibilizacion o taquifilaxis debida a la prolongada exposicion del farmacoProduce down regulation del receptor
Desensibilizacion debida a modificacion en la señal de traduccionPuede ser homologa o heterologa
Tiempo en minutos
Tiempo en dias TOLERANCIA
Desensibilizacion y Tolerancia
--Refractorio (perdida de la eficacia terapeutica)
--Resistencia a la droga. (ver mecanismos)
Desensibilizacion o Taquifilaxis
Desensibilización o Taquifiliaxis
Pérdida de la actividad de los receptores debido a un periodo prolongado de exposición al fármaco.
Mecanismos moleculares y fisiologicos de desensibilizacion y tolerancia
- Cambios en el numero de receptores. (Desen)- Desabestecimiento de mediadores. (desen)- Aumento del metabolismo. (tolerancia)- Mecanismos fisiologicos compensatorios. (tolerancia)- Movilizacion de una droga fuera de la celula (Tolerancia)
Paracelsus:(1493-1541)
• “All substances are poisons; there is none which is not a poison. The right dose differentiates a poison from a remedy.”
Age of Enlightenment
Indice terapeutico= Maximun dosis no-toxica Minima dosis efectiva
Variacion individual:
Rango terapeutico= LD50% ED50%
Potency versus ToxicityC
umul
ativ
e %
Res
pond
ing
Cum
ulat
ive
% L
etha
l
100100
50 50
ED50 LD50
Log Dose
Ensayo de Unión
• Receptor
• Radioligando
• Condiciones de equilibrio
• Técnicas separación (unido de lo libre)
• Determinación de la unión inespecífica.
• Calculos
• Validez
Ensayo de Unión
• Se usa ligando frio y caliente (radioactivo)• Unión inespecífica: Usar 100 veces la Kd del
ligando.• Determinar la unión a 4C. • Criterio: Unión saturable, la unión específica
de la D y R deben ser paralelas al efecto.
Linear and non-saturable
[L ig a n d ]
0 2 0 4 0 6 0 8 0 1 0 0
[LR
], b
ound
liga
nd
0
2 5
5 0
7 5
1 0 0
1 2 5
1 5 0
[L ig a n d ]
0 .1 1 1 0 1 0 0
T o ta l
N o n -sp ec ific
S p ec ific
S p ec ific
Cálcular y Graficar
1. Fitting a curve to determine Bmax (LRmax) and KD
Y = L and Y=[LR]/[LR]max can be transformed to
KD+L
Specific Binding [LR]=[LR]max[L] KD+[L]
• This equation describes a rectangular hyperbola or a binding isotherm.
• LRmax=Bmax =Rtotal
1. Fitting a curve to determine Bmax (LRmax) and KD
KD
To determine the Bmax and Kd, fit data to the equation using nonlinear regression.
Ley de acción de masas. Sólo una población de receptores. Pequeña de ligando unida (libre=agregado). No cooperatividad. (Kd es constante durante el
experimento.)
2. Scatchard plots The equation Specific Binding=[LR]max[L] can
be re-written KD+L
dd K
BB
KFB max)(
1)/(
2. Scatchard plots
Bound
50 60 70 80 90 100
Bo
un
d/F
ree
0
10
20
30
40
Positive Cooperativity
Negative Cooperativity
3. Double Reciprocal Plot
1/L
-1.00 -0.75 -0.50 -0.25 0.00 0.25 0.50 0.75 1.00
1/L
R
0.005
0.010
0.015
0.020
0.025
0.030
-1/Kd
1/Bmax
4. Hill Plot
Log[L]
0.1 1 10 100 1000
Lo
g(B
/Bm
ax-
B)
-1
0
1
2
3
4
Slope=n
n=1n=2
n=0.5
X-intercept=Kd when n=1
)(][][][
][
maxdKnLogLnLog
LRLR
LRLog