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Classificazione WHO 2010 dei tumori dello stomaco • Tumori epiteliali – Lesioni premaligne – Carcinoma • Neoplasie neuroendocrine • Tumori mesenchimali – Tumore stromale gastrointestinale (GIST) • Linfomi • Tumori secondari

Classificazione WHO 2010 dei tumori dello stomaco Tumori epiteliali –Lesioni premaligne –Carcinoma Neoplasie neuroendocrine Tumori mesenchimali –Tumore

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Classificazione WHO 2010dei tumori dello stomaco

• Tumori epiteliali– Lesioni premaligne– Carcinoma

• Neoplasie neuroendocrine

• Tumori mesenchimali– Tumore stromale gastrointestinale (GIST)

• Linfomi

• Tumori secondari

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Carcinoma gastrico

• Secondo tipo di cancro più diffuso nel mondo (800.000 nuovi casi e 650.000 decessi per anno). 7,8% di tutte le neoplasie

• Ampie variazioni di incidenza nei diversi continenti: aree a incidenza molto elevata (> 60 x 100.000 maschi) in Asia (Corea e Giappone), Europa Orientale e Centrale e Sud America

• Il tipo intestinale è relativamente più frequente nelle aree ad alta incidenza, mentre in quelle a bassa incidenza è relativamente più comune il tipo diffuso

• Nelle nazioni ad alta incidenza dove si effettua screening di popolazione la % di early gastric cancer è elevata (40-50% dei casi), mentre in Europa e USA è < 20%

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Carcinoma gastrico

• Incidenza e mortalità in declino negli ultimi 20 anni in tutte le nazioni

• Incidenza aumenta con l’età

• Rapporto M:F = 2:1

• Nei giovani i tumori sono in % più alta ereditari e di tipo diffuso, e più frequenti nelle donne

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Carcinoma gastrico - cause

• Fumo– Associazione diretta– Potenzia l’azione cancerogena dell’infezione da HP

• Dieta– Elevata assunzione di cibi affumicati o conservati

sotto-sale– Scarso apporto di frutta e verdura fresca– Elevata assunzione di carne (carne rossa)

• Reflusso biliare– Il rischio aumenta a 5-10 anni da una resezione

gastrica in particolare dopo un intervento di Bilroth II.– Il meccanismo è poco conosciuto. Non interviene HP

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Carcinoma gastrico - cause

• Infezione da Helicobacter pylori– È la causa più importante di carcinoma gastrico

distale (HR = 5-6)– Induce una serie di alterazioni istologiche che

precedono lo sviluppo del carcinoma intestinale (gastrite cronica, metaplasia intestinale, atrofia, displasia)

– Le forme cagA positive inducono una infiammazione di maggiore intensità e sono associate ad un maggior rischio

– Il genotipo vacA (citotossina vacuolizzante) è stato associato ad un maggior rischio in Europa e USA ma non nei paesi asiatici

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Carcinoma gastrico

• Sede più frequente è la regione antro-pilorica, specie lungo la piccola curva

• Negli ultimi anni riportata in Europa e USA una elevata incidenza della localizzazione cardiasica, che costituisce il 30% dei casi

• 50% > 6 cm di diametro

• Multiplo nel 5% dei pazienti

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Carcinoma gastrico - diffusione

• Estensione diretta agli organi adiacenti– Invasione duodenale (margini)– Estensione all’esofago

• Metastasi linfonodali– Importanza di una adeguata linfoadenectomia

• Metastasi a distanza• Disseminazione peritoneale

– I carcinomi di tipo intestinale metastatizzano di preferenza per via ematogena al fegato, mentre il tipo diffuso metastatizza più spesso al peritoneo

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Early Gastric Cancer

• Adenocarcinoma con invasione della mucosa o di mucosa e sottomucosa, indipendentemente dallo stato linfonodale

• In genere misura 2-5 cm, con prevalente localizzazione in regione antrale lungo la piccola curva

• Se non trattato progredisce in carcinoma avanzato in un arco di tempo compreso tra pochi mesi e molti anni

• Le forme tubulari e papillari costituiscono > 70% dei casi

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Protruded

Elevated

Flat

Depressed

Excavated

Superficial II(80% dei casi)

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Early Gastric Cancer

Livello di infiltrazione

Metastasi linfonodali

5-year survival rate

Intramucoso 0-7% quasi 100%

Sottomucosa 8-25% 80-90%

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Polipoide

Ulcero-vegetante

Ulcerato

Diffusamenteinfiltrante

Carcinoma gastrico avanzato: infiltrazione supera la sottomucosa

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Carcinoma gastrico: istologia

• Eterogeneità inter e intratumorale• Diversi sistemi classificativi• La classificazione di Laurén è la più

utilizzata– Intestinale– Diffuso– Misto– Indeterminato

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Carcinoma gastricoClassificazione WHO 2010

• Adenocarcinoma– Adenocarcinoma papillare– Adenocarcinoma tubulare– Adenocarcinoma mucinoso– Carcinoma poco coesivo (comprendente il “signet ring cell

carcinoma” e altre varianti)– Adenocarcinoma misto

• Carcinoma adenosquamoso• Carcinoma a stroma linfoide (midollare)• Adenocarcinoma epatoide• Carcinoma squamoso• Carcinoma indifferenziato

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Classificazione WHO 2010

• Adenocarcinoma tubulare– Strutture ghiandolari di calibro variabile, ramificate– Grado di atipia nucleare variabile– Variante poco differenziata

• Adenocarcinoma papillare– Bene differenziato ed esofitico– Strutture papillari con asse fibrovascolare rivestite da

cellule cubiche o cilindriche– Può essere presente una componente tubulare– Atipia cellulare variabile– Margine di infiltrazione ben delimitato

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Classificazione WHO 2010

• Adenocarcinoma mucinoso– Tumore costituito per > 50% da materiale mucoide

extracellulare

• Carcinoma poco coesivo– Costituito da cellule isolate o in piccoli aggregati,

comprende:• Carcinoma a cellule castonate (signet-ring cell)• Altre varianti cellulari: cellule simili a istiociti o linfociti; con

citoplasma intensamente eosinofilo; con nuclei bizzarri irregolari

• Tumori costituiti da diversi tipi cellulari, comprese cellule signet-ring

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Classificazione WHO 2010

• Adenocarcinoma misto– Tumori che presentano una componente ghiandolare

(tubulare/papillare) ed una da carcinoma poco coesivo/signet ring

– Il significato prognostico della rappresentazione delle diverse componenti non è chiaramente definito

– La presenza di una componente tipo carcinoma poco coesivo sembra associarsi ad una prognosi peggiore

– Sono clonali, la divergenza fenotipica essendo attribuibile alla acquisizione di una mutazione somatica del gene della E-caderina (CDH1) presente solo nella componente non coesiva

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Varietà istologiche rare

• Costituiscono nel complesso il 5-10% dei carcinomi gastrici

• Adenocarcinoma epatoide– Presenta cellule grandi, poligonali, eosinofile simili a

quelle del HCC– Aree epatoidi commiste ad aree di adenocarcinoma– Produzione di AFP– Elevata aggressività clinica

• Adenocarcinoma con produzione di AFP– Tumori bene differenziati (papillari o tubulari) con

citoplasma chiaro

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Varietà istologiche rare

• Carcinoma a stroma linfoide– Denominato anche carcinoma midollare o carcinoma

lymphoepithelioma-like– Caratterizzato dalla presenza di un intenso infiltrato

linfoide stromale– Localizzazione prossimale o in moncone gastrico– > 80% dei casi associati ad infezione da EBV

(genoma virale evidenziabile con ibridazione in situ)– Lamine irregolari di cellule poligonali di piccole

dimensioni immerse nello stroma linfoide (linfociti T CD8+ prevalenti)

– Spesso CIMP+– Prognosi migliore

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Carcinoma gastrico – varietà cliniche

• Carcinoma del moncone– Aumentato rischio (Billroth II HR 3,3)– Insorgenza dopo 15-25 anni– A livello della anastomosi– Cancerogenesi differente

• Carcinoma giovanile– 2-10% in età < 40 anni– M:F = 1:1– Nella maggioranza dei casi di tipo diffuso, non

associato ad atrofia e MI– HP è fattore di rischio– 10-25% dei casi con storia familiare positiva

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Ca. gastrico - sindromi ereditarie

• Carcinoma gastrico diffuso ereditario– Mutazione germline del gene CDH1– Rischio di ca lobulare della mammella

• Sindrome di Lynch

• FAP

• Sindrome di Li-Fraumeni

• Sindrome di Peutz-Jeghers

• Poliposi gastrica iperplastica

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Carcinoma gastrico con iperespressione di HER2 (score 3+)

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Carcinoma della giunzione esofago-gastrica

• Gli adenocarcinomi posti a cavallo della giunzione tra esofago e stomaco sono ora definiti come carcinomi della giunzione esofago-gastrica

• I carcinomi a cellule squamose sono considerati tumori dell’esofago distale

• Possono originare dall’esofago (Barrett) o dallo stomaco prossimale

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Carcinoma della giunzione esofago-gastrica

Linee guida WHO 2010• Gli adenocarcinomi a cavallo della giunzione GE sono

considerati come adenocarcinomi della GGE indipendentemente da dove è localizzata la maggior parte (epicentro) della massa tumorale

• I tumori localizzati completamente al di sopra della GGE sono classificati come carcinomi esofagei

• I tumori localizzati completamente al di sotto della GGE sono classificati come carcinomi gastrici (dello stomaco prossimale)

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Carcinoma GGE

• Incidenza marcatamente aumentata negli ultimi decenni in parallelo con quella del carcinoma dell’esofago distale

• Fattori di rischio: GERD, Barrett, obesità, fumo• La presenza di un epitelio colonnare di Barrett

specie se displastico costituisce forte evidenza di una origine esofagea

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Carcinoma GGE – stadiazione TNM

• I tumori con epicentro entro 5 cm dalla GGE e che si estendono nell’esofago sono stadiati e classificati secondo il TNM dell’esofago

• I tumori con epicentro nello stomaco > 5 cm dalla GGE o con epicentro a < 5 cm dalla GGE senza estensione nell’esofago sono classificati e stadiati secondo il TNM dello stomaco

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Gastrite da Helicobacter pylori

• Bacilli spiraliformi o curvilinei presenti nei campioni di biopsia gastrica di quasi tutti i pazienti affetti da ulcera duodenale e nella maggior parte di quelli affetti da ulcera gastrica e gastrite cronica

• HP ha un ruolo importante nello sviluppo della gastrite cronica, dell’ulcera peptica (gastrica e duodenale), del carcinoma gastrico e del linfoma gastrico

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Gastrite da Helicobacter pylori

• Nelle aree ad elevata prevalenza l’infezione si acquisisce spesso in età infantile e persiste per decenni

• La modalità di trasmissione non è ben definita. Gli esseri umani sono gli unici ospiti noti (via oro-orale, oro-fecale, ambientale)

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Gastrite da Helicobacter pylori

• È la causa più comune di gastrite cronica (> 80%)• Gastrite prevalentemente antrale, con elevata produzione

di acidi e ipogastrinemia• L’infezione porta ad un aumento della secrezione acida ed

alla rottura dei meccanismi di protezione della mucosa• In un sottogruppo di pazienti progredisce a pangastrite, e

può comparire atrofia multifocale, riduzione della secrezione acida e metaplasia intestinale (g. atrofica multifocale)

• I meccanismi alla base di questa progressione non sono chiari: interazione ospite/batterio (pleomorfismi IL-1β, TNF ed altri geni; caratteristiche genetiche del batterio: CagA)

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Gastrite da Helicobacter pylori

MORFOLOGIA• Presenza di H. pylori nel muco superficiale; la

distribuzione può essere irregolare e il numero variabile. Presente in sede antrale, meno frequentemente nel cardias e raramente nel corpo-fondo

• Infiltrato infiammatorio. Granulociti (attività), linfociti, plasmacellule (porzione superficiale della lamina propria)

• Iperplasia foveolare, metaplasia intestinale, atrofia

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Gastrite autoimmune

CARATTERISTICHE PRINCIPALI• < 10% dei casi di gastrite cronica• Interessamento di corpo e fondo• Ipergastrinemia• Presenza nel siero di atc anti-cellule parietali e

fattore intrinseco• Ridotta concentrazione sierica di pepsinogeno I• Iperplasia delle cellule endocrine antrali• Insufficienza di vitamina B12• Ipo/acloridria

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Gastrite autoimmune

PATOGENESI• Perdita delle cellule parietali che producono acido

cloridrico e fattore intrinseco• La ridotta produzione di acido stimola il rilascio di

gastrina, che a sua volta comporta iperplasia delle cellule G antrali (producenti gastrina)

• La carenza di FI comporta mancato assorbimento di vit. B12 e anemia megaloblastica

• Autoanticorpi diretti contro componenti delle cellule parietali (pompa protonica e FI): probabilmente non sono responsabili del danno che è provocato da CD4+ diretti contro le cellule parietali

• Le cellule principali vanno perse attraverso la distruzione delle ghiandole

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Gastrite autoimmune

MORFOLOGIA• Danno della mucosa ossintica• Riduzione ghiandole (atrofia)• Infiltrato infiammatorio (linfociti, plasmacellule,

macrofagi, pochi granulociti)• Metaplasia intestinale e pseudopilorica• Iperplasia delle cellule endocrine antrali• Iperplasia delle cellule endocrine del corpo-fondo

che raramente può progredire in NET di basso grado

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Gastrite autoimmune

DECORSO CLINICO• L’atrofia si sviluppa nel corso di 2-3 decenni• Non tutti i pazienti sviluppano anemia• Associazione con altre malattie autoimmuni (Hashimoto,

diabete tipo I, Graves, etc)• La carenza di B12 può provocare glossite atrofica,

neuropatia periferica, diarrea da malassorbimento, lesioni del midollo spinale e disfunzione cerebrale

• Alterazioni neuropatiche: demielinizzazione, degenerazione assonica e morte dei neuroni

• Le alterazioni neurologiche non regrediscono dopo terapia sostitutiva con B12

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Chronic gastritis

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Intestinal metaplasia

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Grading of chronic gastritis

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High-grade gastric dysplasia