Mitosis: todas las clulas de nuestro cuerpo no hacen mitosis (germinales), la funcin de la clula se define molecularmente por telomeros (ubicados en los cromosomas), son la cabeza y el pie del cromosoma y los mantiene los telomeros, telomeros son la sealizacin de envejecimiento de la clula, los telomeros le dicen a la clula que no se puede seguir dividiendo porque los telomeros estn muy cortos, y en una divisin celular puede que no se puedan obtener dos clulas idnticas gentica y biolgicamente funcionales. Si los telomeros estn cortos y no puede entrar en divisin mittica, durante la fase S no se garantiza que el genoma se copie idnticamente de pie a cabeza.

Por lo tanto si este es el esquema clsico de divisin asociado en forma exclusiva a genoma, duplicamos el DNA, condensamos, formamos los cromosomas clsicamente metafasicos, los ordenamos y los separamos y en ese proceso de ordenamiento de amplificacin y de separacin en un momento la membrana nuclear nos molesta, necesitamos ms espacio y la desarmamos y despus cuando estamos casi concluyendo esta divisin en un momento necesitamos que la carioteca se vuelva a armar y eso es lo que ocurre. Mientras tengo dos clulas juntas pero genticamente separadas, termino de separar esos nuevos ncleos armando la membrana nuclear alrededor de cada uno de los conjuntos de estas nuevas clulas (eso debe ocurrir siempre) algo parecido debe pasar con mitocondrias, cloroplastos, retcula, Golgi y todos los organelos que estn ac, no por arte de magia desaparecen en la mitosis y aparecen post- mitosis, estn presentes y se deben re organizar. (Todava no se tiene muy claro como sucede pero si debe haber un re-ordenamiento de los organelos). Las fases del ciclo celular son 4, casi siempre uno se centra en la mitosis sin embargo en temporalidad la mitosis es el episodio ms pequeo (en horas), una clula normal demora aprox. 24 horas en dividirse. Que debe pasar antes de dividirse? Si en la divisin debo tener una clula suficientemente grande con todo, energa, genoma, organelo, todo o prcticamente todo duplicado y despus de esa que esta doble la divido en dos teniendo dos clulas idnticas con la misma cantidad de informacin y la misma cantidad de organelos, durante la interfase debo hacer todo lo posible para terminar con una clula que tenga el doble de prcticamente todo, esa intersafe tiene un periodo que se llama G1 (que es muy largo), la fase S y la G2. G1: la clula crece, lo ms importante de G1 es que si en G1 no se llega a realizar el trabajo completamente la fase S no debe ocurrir nunca. (Todo lo necesario para la sntesis de DNA).En esta fase ocurre la revisin de la clula, si se encuentran malformaciones, aqu se repara, y si el dao es muy grande la clula muere. Fase S: sintetizar ADN, replicacin. Las clulas necesitan ADN, protenas, factores en general, ATP. Sin ATP la elicasa no tiene energa para ir cortando los puentes de hidrogeno, no puedo formar la orquia de replicacin, no puedo desplazarla, no puedo moverla y por lo tanto laDe un diploide paso a un tetraploide. G2: hago el resto, lo que no alcanc a duplicar, tener la energa y cantidad de elementos para dividir y me preparo para la divisin celular. Protenas p53 p 21 p27 son las ms connotadas, cuya funcin es evitar la generacin de cncer, chequean que el genoma este libre de mutaciones antes de hacer la copia, si se copian con mutaciones puede producir malformaciones en el genoma, esto no es infalible. Todas las lesiones o enfermedades que estn asociadas a desregulacin del ciclo celular, ej: psoriasis no existiran, porque todas las mutaciones por muy pequeos seran chequeados y serian reparados. Ninguna protena puede detectar todas las mutaciones presentes en el genoma (el genoma es demasiado grande).

(Las clulas cancerosas transforman estas 24 horas en 16 (se revisan menos), o menos y achican G1, por eso el proceso de replicacin es ms largo en las normales)

Profase, prometa fase, metafase, anafase, telofase, citoquinesis. Metafase no podemos olvidar jams, (los cromosomas duplicados estn en la mitad de la clula) aqu los empiezo a ordenar, a condensar aqu los ordeno definitivamente, en la metafase necesito que todas las cromatidas duplicadas estn todos en la mitad de la clula porque si la metafase no es correcta, no puedo garantizar que al separar cromatidas hermanas termine teniendo dos clulas hermanas con la misma cantidad de material gentico. Deben ser idnticas y biolgicamente funcionales.Divisin mittica: profase: los cromosomas empiezan a condensarme, los centrosomas migran hacia los polos opuestos y en una microscopia electrnica cada uno de los cerritos o cototos corresponden a los cromosomas se estn condensando. pro-metafase: necesito distribuir con la mayor facilidad posible las cromatidas hermanas duplicadas pero me molesta la carioteca as que necesito desarmar la membrana nuclear porque necesito espacio, por lo tanto empiezo a hacer fragmentacin de la envoltura nuclear y empiezo a tratar de ocupar todo el espacio posible que esa clula me pueda entregar. Metafase: se observan en el centro de la clula, el huso mittico est en su mayor expresin. Ana fase: se separan las cromatidas, los micro tbulos desde el extremo menos hasta el ms llegan al cinetocoro (el huso mittico y micro tbulo se junta con el centrmero, dentro del centrmero est el cinetocoro y ah se insertan los micro tbulos) y empiezan ordenarse para poder cortarse y hacer que una fibra (cromatidas) vaya para un lado y la otra para el otro lado. Telofase: antes se separaba de citoquinesis, debo empezar a rearmar mi membrana nuclear, dejndolos separados. Tbulos polares empujan hacia polos opuestos. Citoquinesis: anillo contrctil se produjo y se estrangul esa clula, y como tengo membrana plasmtica por todos lados, lo que va a pasar es fusin de membranas, junto y fsicamente separo, obteniendo una hermana y la otra hermana con la misma cantidad de informacin gentica, la misma calidad y esta clula se va a quedar en stand by en espera de que llegue un estmulo de proliferacin, vuelve a hacer el ciclo y llega un estmulo de diferenciacin, etc. Por lo tanto la formacin de este anillo contrctil es lo que en definitiva junto con la reformacin de la carioteca va a posibilitar que tenga dos clulas independientes, separadas, pero idnticas. Como la clula mantiene este ciclo celular controlado, ordenado y organizado, para eso debemos entender las funciones de las etapas del ciclo celular, G1, G2, metafase. Los 3 ciclos en los cuales la clula genera control, al terminar G1 el principal sitio de control est asociado a 3 aspectos, 1 la clula duplico todo lo que necesita para copiar su genoma, 2 la celular sigue recibiendo seales del medio ambiente que le siguen indicando que debe duplicarse, 3 y ms importante se a chequeado completamente la ausencia de mutaciones en el genoma. Entonces si se ha cumplido con estos 3 aspectos puedo pasar a fase S.

Cuando empieza la divisin mittica lo ms importante es el sitio de control asociado a la metafase si estn o no los cromosomas alineados en la meta fase si no hay alineamiento no puedo garantizar que las dos clulas producidas post divisin mittica tienen la misma cantidad de informacin gentica, si eso no ocurre esa clula no puede volver atrs, se debe morir porque no hay forma de re-organizarla, porque no seran iguales. Para hacer esta transicin de una etapa a la que sigue las clulas se ayudan de un partner que son cliclinas (protenas) y quinasas que son protenas que transfieren grupos fosfato a otras protenas, por lo tanto cada vez que una clula pasa de G1 a S, de S a G2 de G2 a M, deben aparecer en escena un par ciclina quinasa dependiente de ciclina que le pasa ese vamos a alguna protena, las ciclinas aparecen y desaparecen durante el ciclo celular (ciclan). La quinasa siempre est disponible, si existe una quinasa dependiente de ciclina y una ciclina que van a promover pasar a la divisin mittica, esa ciclina va a promover la transicin G2 - M, esa ciclina con su quinasa aparecen antes que se desarrolle la fase de mitosis.

La ciclina D es la encargada de promover la transicin G2- M. La ciclina E es la encargada de promover la fase G1. La ciclina A es la encargada de promover la sntesis de DNA. G1-SLa ciclina se regula por: la clula est recibiendo factores de crecimiento, los receptores de factores de crecimiento se autoforsforilan y empiezan a fosforilar protenas hacia abajo, alguna de esas protenas va a ir a decirle al ncleo de la clula produce el mensajero de la ciclina D, se traduce la protena, esa protena hace su funcin se traduce afuera ingresa al ncleo y empieza a hacer la pega. El G0 (arresto), est presente en la transicin G1-S por si se encuentra alguna malformacin. El G0 determina si la clula vive o muere. Los que participan en esta decisin son supresores de tumores clsicos como p53. P21 va a impedir el paso de G1 S, p53 acta como factor de transcripcin por lo tanto promueve la generacin del transcrito del mensajero de p21, se va a producir el mensajero, este se va a traducir y la protena va a encontrar este par funcional y lo va a agarrar, y cuando se arresta por p21 estn inactivas. Hasta que el dao sea reparado, y p21 las suelte. Si el dao es reparable aparecer una nueva ciclina va a fosforilar a p21. Si el dao no es reparado esta sigue permanentemente inactivando a ciclinas y a quinasas y p53 se pone a reclutar ms protenas en cuestin las que terminan por hacer que se genere muerte celular programada (apoptosis) y esta clula se muere y nunca entro en la divisin celular completa.

Retinoplastoma es otra de las famosas protenas supresoras de tumores, su nombre est asociado porque se encontr mutada genticamente y funcionalmente inactiva en un grupo de nios que sufra de retinoplastoma, su funcin (en condiciones normales) es impedir que esa clula se ponga a dividirse sin los estmulos adecuados, en condicin de actividad retinoplastoma secuestra al factor de transcripcin y lo saca, por lo tanto no va a haber activacin del gen, ni protena, ni proliferacin celular. Cuando la clula recibi factores de crecimiento y se produjo esta cascada de fosforilacion en un momento una de las protenas que se genera va a fosforilar retinoplastoma, los fosforila dos veces y el cambio conformacional es gigantesco por lo tanto el factor que tena secuestrado lo toma y lo suelta (no hace nada ms la protena) y cuando lo suelta la clula empieza a generar RNA mensajeros de protenas que van a tener funcin asociada con proliferacin celular. Quien fosforila a retinoplastoma? Una quinasa dependiente de ciclina. Si no hay factores de crecimiento no hay estimulo de proliferacin, retinoplastoma tiene que estar activa, le dice a la clula para qudate donde ests, no proliferes, llegan factores de crecimiento, se genera la sntesis de la ciclina, la quinasa dependiente de ella toma a retinoplastoma la fosforila dos veces y se activa. Cul es el resultado? Proliferacin celular. Cuando se habla de control de expresin de genes, casi todo se asocia a: 1 tener disponible al gen, lo muevo de una regin condensa (heterocromatina) a una regin muy laxa (uncromatima). La forma en la que se regulan las protenas son, modificaciones post traduccionales, produzco la protena, se traduce (como la retinoplastoma), pero si la fosforilo, si la metilo, si la acetilo le estoy transfiriendo cargas positivas o negativas que hacen que esa protena se enchueque, se estire, se enderece. Y el hacer que una protena tenga una estructura espacial diferente termina por hacer que tenga una funcin biolgica distinta a la que tena en ausencia de esa modificacin, todos los procesos biolgicos se asocias bsicamente a eso. Con respecto al ciclo celular, producto de las desregulacin del ciclo celular se produce una patologa que se llama cncer, el cncer permiti describir lo que en el fenmeno del cncer bajo la vista del cncer se conoce como genes buenos y genes malos, pero que no lo son para nada en el contexto biolgico, significa que desde el punto de vista del cncer o gnesis de un tumor todos los genes que promueven proliferacin celular (desde el punto de vista del paciente) son malos y esos se llaman oncogenes (promueven divisin celular) y los genes buenos (desde el punto de vista del paciente) van a ser los supresores de tumores, p21, p53, p27, retinoplastoma. Desde el punto de vista de la generacin del tumor, los oncogenes son el pedal del acelerador y los supresores de tumores son el pedal de freno. Una clula normal sin factores de crecimiento no se est dividiendo, una clula normal con factores de crecimiento se est dividiendo y est chequeando en G1- S G2 y M que todo est bien. En una clula normal el oncogn desaparece luego de que se divide la clula, en una la mutada queda siempre encendido.

Los dos grandes caminos de muerte de una clula son necrosis y apoptosis. La apoptosis es un proceso ordenado, regulado, fisiolgico y patolgico, una clula infectada por un virus por ejemplo puede decidir morir por apoptosis, una clula normal que encuentra que su genoma est daado tambin puede decidir morir por apoptosis y en un estmulo diferente la clula en condiciones normales tambin puede decidir morir por apoptosis. Necrosis: lo opuesto a la apoptosis, proceso desordenado, que pasa nica y exclusivamente cuando hay un dao, infeccin de un patgeno, ruptura de un tejido, algo pas. Se genera una lisis completa, ejemplo, la clula se revienta (el ncleo). La necrosis se asocia con disipacin de contenido y con inflamacin, llamo a todo el sistema inmunolgico y le digo que hay una clula que se revent, llegan linfocitos infiltrados y empiezan a responder, citoquinas inflamatorias, etc. En la apoptosis es un samuri que se suicida piola y antes de morir llama al sistema inmune para que la vaya a buscar y la fagocite.