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FGSM2 – Formation Générale aux Soins Médicaux de niveau 2 MED0303 – Bases moléculaires, cellulaires et tissulaires des traitements médicamenteux Pr Trenque S3 – 14/10/2021 (9h-10h)

RICAPET Juliette et RENAULD Léa Correctrice : Marie BISTORIN

CM : pharmacologie des médicaments de la dépendance

PHARMACODEPENDANCE

Définition légale

• Art R. 5219-1 du 31 mars 1999 du Code de la Santé Publique

• « ensemble de phénomènes comportementaux, cognitifs et physiologiques d’intensité variable, dans lesquels l’utilisation d’une ou plusieurs substances psychoactives devient hautement prioritaire et dont les caractéristiques essentielles sont le désir obsessionnel de se procurer et de prendre la ou les substances en cause et leur recherche permanente ».

• L’état de dépendance peut aboutir à l’auto-administration de ces substances à des doses produisant des modifications physiques ou comportementales qui constituent des problèmes de santé publique.

Usage = consommation occasionnelle ou régulière

→ peut comporter des risques pour la santé ;

Abus

= (usage abusif)

→ mode de consommation dommageable pour la santé → utilisation excessive et volontaire, permanente ou intermittente, d’une ou plusieurs

substances psychoactives ayant des conséquences préjudiciables à la santé physique ou mentale.

DEFINITIONS DE LA DEPENDANCE dépendance

psychique → Correspond à l’envie irrésistible de prendre la substance psychoactive afin d’en ressentir ses effets. C’est ce qu’on appelle le craving.

dépendance physique

→ Réaction physiologique de l’organisme à l’absence du produit ou à l’administration d’un antagoniste. → C’est un état de manque qui s’accompagne de symptômes physiques incommodants constituant le syndrome de sevrage.

tolérance

→ Diminution d’un effet pharmacologique ou la nécessité d’augmenter les doses pour maintenir cet effet, lors de l’administration réitérée d’un médicament. L’existence d’une tolérance conduit souvent à une utilisation abusive qui favorise la survenue d’une dépendance.

→ Le phénomène qui a le plus de retentissements sur la société est le phénomène de craving.

DEFINITIONS INDIRECTES DE LA PHARMACODEPENDANCE

Tolérance

→ propriété d’une drogue dont l’usage répété entraine une diminution des effets initialement obtenus d’où la nécessité d’augmenter les doses pour atteindre l’effet désiré. Elle est souvent associée au développement d’une dépendance physique.

Symptôme de sevrage à l’arrêt

= (withdrawal) → le sevrage est défini comme l’ensemble des troubles somatiques consécutifs à la suppression brusque de la drogue chez un toxicomane en état de dépendance physique. Peuvent être soulagés par la ré-administration de la substance ou par l’administration d’une substance proche qui agit sur le même type de récepteur.

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Craving ou appétence

→ besoin impérieux du produit, ressenti par le sujet, en période de sevrage ou en période d’abstinence. C’est différent des phénomènes précédents car ça peut être en dehors du sevrage. L’individu est en état de sensation de syndrome de sevrage.

Le comportement de recherche de drogue ou

drug-seeking

→ le drug-seeking se manifeste à la suite de stimuli conditionnés après les signes de sevrage.

POTENTIEL DE PHARMACODEPENDANCE = METHODES EXPERIMENTALES → expérience d’auto-administration → évaluation du potentiel de renforcement de la substance → les études sur les animaux sont de moins en moins faites

Exploration du système de récompense = le test d’autostimulation chez

le rat

• La stimulation électrique d’une zone du système de récompense provoque la répétition de cette autostimulation car il y a activation du système et il se produit un phénomène de renforcement positif.

• On fait référence à une zone du cerveau, la zone du système de récompense.

• Le rôle de la dopamine (neuromédiateur) est majeur dans ces phénomènes.

• On met en évidence une augmentation de sa sécrétion dans le système de récompense après une stimulation procurant un renforcement positif.

• Si les voies dopaminergiques sont détruites, le phénomène de plaisir disparaît.

Études chez l’Homme

→ les études cliniques causent des problèmes multiples et ne sont pas faciles à réaliser =

• choix des sujets (volontaires sains ?)

• éthique ? → recueil des cas d’abus ou de dépendance dans les essais cliniques d’efficacité (phase III) =

• en pratique jamais fait ou très mal

→ approches épidémiologiques et évaluation du risque de dépendance.

La souris appuie sur la manette qui l’autostimule et lui procure une

sensation de plaisir par activation du système de récompense.

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LE CYCLE DE L’ADDICTION

Les changements neuronaux provoqués par les substances addictives persistent longtemps (mémorisation des effets de renforcement et craving). → Il faut avoir en tête que les changements qui vont avoir été impliqués au niveau neuronal, au niveau des récepteurs (accoutumance du récepteur) persistent. Ces effets sont mémorisés par le récepteur. → L’usage va entrainer l’abus, l’abus débouche à une dépendance. Si on arrête, on tombe dans l’abstinence et généralement on retourne encore plus dans l’abus.

ADDICTION A UNE SUBSTANCE = CRITERES DSM-5 (diagnostic et statistique des troubles mentaux 5)

→ Les questions suivantes reprennent les critères d’addiction à une substance selon le DSM-5 (alcool, tabac, cannabis, opiacés, cocaïne…). Ces questions se rapportent à l’utilisation d’une seule et même substance sur une période de 12 mois. Un score de gravité peut être calculé en fonction du nombre de symptômes présents. → On peut parler de « bible psychiatrique des troubles psychiatriques », c’est ce qui définit une pathologie. → Cela remis à jour régulièrement (le DSM-5 est la cinquième édition). → C’est une société américaine qui a créé ces critères. Cette classification prend donc en compte les critères américains (il faut avoir ceci en tête). → On a essayé de définir les critères de l’addiction. → Cela permet de caractériser le type d’addiction qu’a le sujet.

→ Cotation : attribuer 1 point en cas de réponse « oui ». Le score total au questionnaire est obtenu par la somme des points aux différents items.

Interprétation du score :

• score < 2 = absence d’addiction

• score de 2 à 3 = addiction légère

• score de 4 à 5 = addiction modérée

• score > 6 = addiction sévère

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Nous avons des centres de pharmacodépendance → dans la région nous en avons un à Nancy (Grand-Est et Franche Comté)

MISSION MINISTERIELLE DE LA LUTTE CONTRE LA DROGUE (2019)

Consommation de substances psychoactives, en France ❖ cannabis = 18 millions d’expérimentateurs et 1,5 million de consommation régulière ❖ héroïne = 500 000 d’expérimentateurs ❖ cocaïne = 2,1 millions d’expérimentateurs ❖ MDA / Ecstasy = 1,9 million d’expérimentateurs ❖ alcool = 3,4 millions de consommation à risque / 41 000 décès (2015).

→ De plus, on estime que 10 % des sujets de 18 à 75 ans consomment 58 % de la consommation d’alcool.

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→ En fonction de l’effet recherché par le toxicomane

Les stimulants

• caféine (café), théine (thé) : elles ont une structure proche

• nicotine

• amphétamines (ecstasy)

• cocaïne, crack

Les hallucinogènes

• cannabis (marijuana et haschich)

• L.S.D

• PCP (Angel dust)

Les sédatifs

• Tranquillisants

• Anxiolytiques

• Alcool

• Méthadone

• Opium = codéine, morphine, héroïne

• Solvants = éther, colle, trichloréthylène.

Le toxicomane va prendre une substance en fonction de l’effet qu’il recherche. On peut évaluer ainsi l’effet psychostimulant des amphétamines, et l’effet anxiolytique des benzodiazépines. On a des surprescriptions de certaines molécules. L’arrêt brutal de ces substances sont susceptibles d’entraîner confusion, anxiété, agitation et insomnie.

← Il s’agit, ci-contre, d’une classification des différentes substances en fonction des dommages physiques et de la dépendance qu’elles entrainent.

• Le risque le plus important est lié à l’héroïne (en haut), avec une très forte dépendance et les plus gros dommages physiques.

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Neuromédiateur et effet de sevrage :

Neuromédiateur Symptôme de sevrage

Dopamine Dysphorie

Opioïdes Douleur, dysphorie

Sérotonine Douleur, dysphorie, dépression

GABA (inhibiteur) Anxiété, attaque de panique

CRF Stress

Noradrénaline Agitation, tremblements, sueurs, tachycardie, larmoiements, rhinorrhée

Glutamate (excitateur) Mort neuronale

ROMPRE LE CYLCE DE L’ADDICTION = FAVORISER ET MAINTENIR L’ABSTINENCE

• Les changements neuronaux provoqués par les substances addictives persistent longtemps (mémorisation des effets renforçant et craving).

• L’objectif est de rompre le cycle de l’addiction pour favoriser et maintenir l’abstinence. Les objectifs d’un traitement sont de rétablir le fonctionnement normal du cerveau, afin de prévenir les rechutes et diminuer le craving.

• Cela est très difficile car on agit au niveau du récepteur, soit en essayant de copier ce que fait la molécule, soit en essayant de copier mais avec un effet plus faible. Ou alors, de stimuler un récepteur qui va avoir un effet antagoniste.

• Il s’agit d’une sorte de « jeu » qui se fait au feeling, car on a des cibles d’actions très différentes en fonction de la molécule utilisées.

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Des sites d’action multiples : Pour la dopamine, mais aussi pour tous les autres neuromédiateurs, on a plusieurs solutions = - soit on augmente sa libération, - soit on diminue sa recapture (on a alors un effet positif sur la libération), - soit on agit directement sur le récepteur. À savoir :

• les benzodiazépines agissent sur le récepteur GABA, Récepteurs à la nicotine : Les récepteurs sont progressivement désensibilisés avec l’accroissement de nicotinémie. Pour avoir le même effet, il faut donc augmenter la quantité de nicotine. ɑ4β2 NachR binding :

2-[18F] fluoro-3-(2(S)-azetidinylmethoxy) pyridine (2-F-A-85380) positron emission tomography (PET) images before (top row) and 3.1 hours after (bottom row) cigarette smoking.

Modification au niveau du cerveau : On a une augmentation de gauche à droite de la quantité de cigarettes consommées par l’individu et les modifications associées sur le cerveau en émission de positons.

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MECANISMES DE NEUROADAPTATION ET DE DEPENDANCE

Quand on arrête de bloquer des récepteurs, le système est tellement emballé, qu’on a quand même une activité du système.

Voie d’action

• Les comportements naturels comme boire, manger, avoir une vie sexuelle procurent du plaisir.

• Ce plaisir entraine un phénomène de renforcement positif qui conduit à leur répétition.

• Ces comportements sont naturels et indispensables à la survie de l’espèce.

• La zone responsable de ce phénomène est le système de récompense.

Une voie d’action commune

• Circuit de la récompense (renforcement positif) et de la recherche de psychoactifs (motivation).

• Le système de récompense est situé au niveau du noyau accumbens (point rouge).

• Il est constitué de l’aire tegmentale ventrale (ATV), le noyau accumbens, et on va avoir grâce aux stimulants opiacés, une augmentation de la sécrétion de dopamine.

• Ce système de récompense est activé lorsqu’une récompense est attendue, ou lorsqu’on a la vision d’un objet qui fait plaisir.

Observation chez l’Homme

Le nucleus accumbens est activé lorsqu’une récompense est attendue (de n’importe quelle nature : chocolat, plaisir sexuel, gain au jeu, drogue…).

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Le cortex préfrontal est activé par la vision d’un objet de plaisir (marque préférée, être aimé…), lors d’une récompense.

Effets sur la dopamine

• Les substances à risque de dépendance augmentent la quantité et la durée de dopamine libérée

• Les substances augmentent la quantité de dopamine et la durée de cette libération.

• En augmentant la quantité et la durée de dopamine libérée, on va avoir une stimulation du système de récompense (noyau accumbens).

• Études faites en fonction des substances qu’on donnait au patient (alcool, cocaïne).

PLUSIEURS APPROCHES

sevrage

• arrêt de la prise, mais si on arrête la prise, on va vite se retrouver dans des symptômes de sevrage

• donc on apporte une aide par une substance n’entraînant pas de pharmacodépendance

substitution • remplacer une substance donnant lieu à la pharmacodépendance par une autre moins dangereuse

blocage et extinction • progressivement, on va avoir l’administration d’un antagoniste

aversion

• substance entraînant un inconfort, c’est l’« effet antabuse »

• lorsque le patient la prend, on a un inconfort, un rejet de la part de ce dernier

• le problème de ceci, notamment pour le traitement contre l’addiction à l’alcool, est que si le patient arrête son traitement avec la substance antabuse, il n’y a plus d’effet d’inconfort.

cure de désintoxication

• elle permet une adaptation du corps à l’absence du produit (sevrage), le diagnostic et le traitement des complications médicales et psychiatriques de la dépendance, et plus loin de préparer le patient à la réhabilitation (en long-terme).

• on surveille psychologiquement le patient

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• stratégies = diminuer très progressivement les doses ou remplacer avec un produit à tolérance croisée et à longue t1/2 :

➢ nicotine à libération prolongée (patch) pour traiter les symptômes de sevrage tabagique

➢ méthadone voire buprénorphine (que si le patient développe les signes de manque) dans le sevrage aux opiacés

➢ benzodiazépine (diazépam) dans le sevrage à l’alcool ➢ phénobarbital dans le sevrage aux benzodiazépines ➢ phénobarbital dans le sevrage aux barbituriques ➢ clonidine dans l’hyperactivité de système sympathique en

conséquence du sevrage.

EXEMPLE 1 = INHIBITEUR DU METABOLISME DE L’ALCOOL = DISULFIRAME (Espéral®) • Augmentation de l’acétaldéhyde → état aversif par effet antabuse = rougeur visage, maux de tête,

nausées/vomissements, hypotension, difficultés respiratoires,

• bloque la dégradation de l’alcool,

• Indication = prévention des rechutes de l’alcoolodépendance

➢ efficacité limitée par la mauvaise observance et la toxicité du traitement

➢ objectif = dès que le patient boit de l’alcool, il est malade. En théorie, il arrêtera de boire de l’alcool

• Effets indésirables = hépatite, neuropathie périphérique, psychoses,

• Contre-indications = métronidazole (ou avec les Nitro-5-imidazolés) pour risque de bouffées délirantes, éthanol, isoniazide, hypersensibilité au disulfirame ou à l’un des autres constituants du comprimé, insuffisance hépatique sévère, diabète, atteinte neuropsychique, atteinte cardiovasculaire,

• Précaution d’emploi = augmentation des effets de la warfarine (anticoagulant) et de phynétoïne par diminution de leurs métabolismes.

EXEMPLE 2 : DEPENDANCE A L’ALCOOL = NALTREXONE (beaucoup de génériques) • antagoniste des récepteurs μ

• antagoniste des opiacés

• prise à horaire régulier

• Contre-indications = hépatite aiguë, insuffisance hépatique, toxicomanie aux opiacés, co-administration avec analgésiques opiacés

• Effets indésirables = hépatotoxicité, constipation, nausées, douleurs abdominales

• Intervalle de prise = 7 jours après la dernière prise d’opiacés,

• AMM = traitement adjuvant utilisé comme aide au maintien de l’abstinence chez les patients alcoolodépendants

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EXEMPLE 3 = DEPENDANCE A L’ALCOOL = ACAMPROSTATE (Aotal®)

• les deux principales molécules utilisées contre la dépendance à l’alcool sont l’acamprostate et le disulfirame

• structure similaire aux acides aminés neuromédiateurs (taurine ou acide gamma-amino-butyrique GABA). Passage à travers de la barrière hématoencéphalique

• stimule l’action inhibitrice GABAergique et antagoniste de l’action des acides aminés excitateurs, en particulier celle du glutamate

• animal = effet spécifique sur la dépendance alcoolique → diminue l’absorption volontaire d’alcool chez le rat rendu alcoolodépendant (car moins d’effet excitateur)

• AMM = maintien de l’abstinence chez le patient alcoolodépendant

• module l’hyperactivité du glutamate (excitateur) qui caractérise la dépendance à l’alcool

• Effets indésirables = thrombose, cardiomyopathie, insuffisance cardiaque, dépression, anxiété, idée suicidaire, insuffisance rénale

• Contre-indication = créatinémie > 120 µmol/L (liée à l’insuffisance rénale)

EXEMPLE 4 = DEPENDANCE A L’ALCOOL = NALFEMENE (Selincro®) - NALTREXONE

• modulateur système opioïde

• antagoniste des récepteurs μ et δ

• agoniste partiel des récepteurs κ → hypodopaminergie

• demi-vie = 12h, Cmax= 1,5h

• Effets indésirables = état confusionnel, hallucinations, risques suicidaires (on l’a vu plusieurs fois avec les autres molécules)

• Pourquoi y-a-t-il un risque suicidaire ? Car les personnes qui consomment de l’alcool boivent car ils ont un mal-être, ils sont en état dépressif, l’alcool leur permet ainsi de supporter cet état. Si la prise est arrêtée, l’état dépressif peut devenir majoritaire

• AMM = réduire la consommation d’alcool chez les patients adultes ayant une dépendance à l’alcool avec une consommation d’alcool à risque élevé

• Contre-indications = antalgiques morphiniques ou opiacés, risque de syndrome de sevrage,

• attention si associés aux médicaments de substitution aux opiacés = méthadone, buprénorphine. → inefficacité → syndrome de sevrage

• Il faut faire attention aux combinaisons de plusieurs médicaments ayant la même cible d’action (ici les récepteurs μ)

TRAITEMENT SUBSTITUTIF DES PHARMACODEPENDANCES = DETERMINANTS PHARMACOCINETIQUES

Caractéristiques du produit recherché

Il faut que le produit ait une demi-vie la plus longue possible pour avoir une concentration la plus longue. → Concentration plasmatique qui recouvre la concentration de l’effet que l’on veut.

• lipophile (exemple héroïne et morphine...)

• vitesse d’absorption

• vitesse d’élimination (métabolisme…)

• forte distribution

• produit addictogène avec effet d’appétence et de sevrage

Rappels • en pharmacocinétique, on obtient le plateau au bout de 5 demi-vies.

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• avant le plateau, nous sommes dans des « montées » de concentrations, après le plateau, nous sommes dans des concentrations constantes.

• objectif = reproduire avec notre traitement la pharmacocinétique du médicament pharmacodépendant → Mais le médicament mis en place ne sera efficace qu’au bout de 5 demi-vies. (Le prof insiste sur ce point)

Benzodiazépine à longue t1/2

• Indications = prévention et traitement du delirium tremens et des autres manifestations du sevrage alcoolique

• On peut associer les benzodiazépines avec une molécule dont on a parlé précédemment.

• Effets indésirables = ataxie, étourdissements, somnolence, fatigue

• Contre-indication = glaucome à angle fermé ou angle ouvert non traité.

EXEMPLE 5 = BENZODIAZEPINES

Absorption

• rapide : Tmax= 1h (sauf oxazépam, lorazépam)

• importante 70-90 %

• variabilité interindividuelle

• effet sédatif souvent majoré si de résorption très rapide

Distribution • fixation aux protéines plasmatiques généralement élevée

• Vd moyen : 1L/Kg (accumulation tissulaire)

Métabolisme variable

→ BZD à action brève (t1/2 : 1-8h) → BZD à action intermédiaire (t1/2 : 8-40h) → BZD à action prolongée (t1/2 : 40-200h)

• élimination urinaire des métabolites

• toutes les benzodiazépines passent dans le placenta et dans le lait.

➢ de même que la cocaïne etc., le fœtus prend ces substances. À la naissance, le nouveau-né pourra avoir également un syndrome de sevrage. Et en fonction de la demi-vie de la molécule, le symptôme de sevrage peut être retardé et n’apparaitre qu’à la naissance (ou peu après).

EXEMPLE 6 = METHADONE = AGONISTE DES RECEPTEURS µ DES OPIACES A T1/2

• plus élevé que la morphine (25h vs 4h) → bon produit utilisé dans les cures de désintoxication aux opiacés

• annule les effets de sevrage et le craving, produit une tolérance croisée avec les autres opiacés,

• attention aux interactions médicamenteuses (CYP3A)

• Indication = cure de désintoxication aux opiacés, douleurs sévères

• Effets indésirables = dépression, augmentation du QT, arrêt cardiaque et respiratoire, constipation, nausée, asthénie, somnolence

• Contre-indication = hypersensibilité à la méthadone

• Fonctionnement = le traitement substitutif va suppléer, au niveau du récepteur, la morphine, on aura donc beaucoup moins de morphine qui va se fixer sur les récepteurs

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TRAITEMENTS SUBSTITUTIFS AVEC AGONISTE PARTIEL

Buprénorphine

• agoniste partiel synthétique μ des opiacés à t1/2 supérieur à la morphine (32h VS 4h)

• soulage les symptômes de sevrage, et limite le craving. Car si le patient a un syndrome de sevrage, il va de suite reprendre sa drogue. Donc le traitement ne servirait à rien.

• Administrée en sublinguale seule ou en association avec la naloxone (antagoniste des récepteurs opiacés, voie injectable, annule l’effet de la buprénorphine si détournement d’usage en injection IV)

• Indication = dépendance aux opiacés, douleurs sévères à modérées

• Effets indésirables = bradyarythmie, tachyarythmie, HTA, hypotension, sédation, somnolence, vertige, nausée.

• Prévenir le patient de ces risques cardiaques car il y a déjà eu des accidents très graves, quand les enfants des patients prennent le médicament (il faut cacher le médicament). Il faut aussi faire attention aux présentations, car si le sujet va en Belgique, la présentation du médicament sera différente (présentation ± susceptible d’être prise en charge).

Varéniciline (Champix®)

• agoniste partiel des récepteurs nicotiniques ɑ4β2 qui limite la stimulation de dopamine mésolimbique par la nicotine

• le traitement devrait être entamé une à deux semaines avant la date du début du sevrage

• traitement de 12 semaines • soulage le craving et le sevrage à la nicotine • Indication = sevrage tabagique chez l’adulte

• Effets indésirables = idées suicidaires, comportement dysthymique, sédation, irritabilité, insomnie, nausées

• Importante précaution d’emploi chez un sujet dépressif sévère. Une idée suicidaire ne veut pas dire suicide mais il faut prendre en compte ce risque dans le traitement par Champix

• Contre-indications = dépression sévère, schizophrénie Le prof insiste sur les 12 semaines, le fait de commencer le traitement avant la date du début de sevrage et les idées suicidaires dues au Champix.

ROMPRE LE CYCLE DE L’ADDICTION = FAVORISER ET MAINTENIR L’ABSTINENCE • « Tout médecin, chirurgien-dentiste ou sage-femme ayant constaté un cas de pharmacodépendance

grave ou d’abus grave d’une substance, plante, médicament ou autre produit mentionné à l’article R. 519-2, en fait la déclaration immédiate au CEIP sur le territoire duquel ce cas a été constaté ».

• De même, tout pharmacien ayant eu connaissance d’un cas de pharmacodépendance grave ou d’abus grave de médicament, plante ou autre produit qu’il a délivré, le déclare aussitôt au CEIP sur le territoire duquel ce cas a été constaté.

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CONCLUSION

• de nombreuses addictions mais des concepts communs (système de récompense, dopamine),

• cible majeure dans le traitement : système opioïde endogène,

• de très nombreux essais cliniques pour différentes cibles,

• pour le traitement de la dépendance aux opiacés, faire attention aux mélanges des traitements, qui peuvent avoir des effets différents,

• pour la buprénorphine et la méthadone, le principe est que la demi-vie est beaucoup plus longue que la morphine,

• toujours penser à la demi-vie du traitement par rapport à la molécule, • penser aux précautions d’emploi, notamment pour les traitements de la dépendance aux opioïdes →

risque de troubles du rythme, éduquer le patient,

• il faut revoir le patient, et les patients sous traitement contre la dépendance aux opioïdes sont suivis dans des centres spécialisés,

• N.B : Champix, risque suicidaire donc suivre le patient rigoureusement, • vers des traitements individualisés avec identification des répondeurs ?

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ANNALES

2020-2021 La principale molécule utilisée dans la dépendance à la nicotine est :

A. varénicline B. disulfirame C. méthadone D. nalméfène E. acamprosate

Réponse : A

2019-2020 Les principales molécules utilisées dans la dépendance à l’alcool sont :

A. le disulfirame B. l’acamprosate C. le nalméfène D. la varénicline E. la méthadone

Réponses : ABC