Urologe 2016 · 55:269–281DOI 10.1007/s00120-015-0025-xOnline publiziert: 1. Februar 2016© Springer-Verlag Berlin Heidelberg 2016

RedaktionM.-O. Grimm, JenaA. Gross, HamburgC.-G. Stief, MünchenJ.-U. Stolzenburg, Leipzigin ZusammenarbeitmitA. Haferkamp, Frankfurt amMainVorsitzender der Akademieder Deutschen Urologen

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CME Zertifizierte FortbildungAnnika Herlemann · Christian G. StiefUrologische Klinik und Poliklinik, Ludwig-Maximilians-Universität München, Campus Großhadern,München, Deutschland

Aktive Überwachung beimNiedrig-Risiko-Prostatakarzinom

ZusammenfassungDie hohe Prävalenz des latenten Prostatakarzinoms ist durch Autopsiestudien bekannt.Dennoch führt nur ein gewisser Anteil zu einer manifesten, therapiebedürftigen Erkran-kung. Die aktive Überwachung zählt zu den therapeutischen Strategien, die laut nationalenund internationalen Leitlinien einem Patienten mit einem neu diagnostizierten Niedrig-Risiko-Prostatakarzinom angebotenwerden sollten. Da die prostatakrebsspezifische Über-lebensrate in dieser Patientengruppe hoch ist, kann eine definitiveTherapie im Sinne einerradikalen Prostatektomie, perkutanen Strahlentherapie oder Brachytherapie hinausgezö-gert bzw. sogar vermieden werden. Inhärente mögliche Komplikationen dieser Behand-lungsformen lassen sich so vermeiden. Trotz strenger Einschlusskriterien für die aktiveÜberwachung ist die zuverlässige Identifizierung von Niedrig-Risiko-Prostatakarzinomennicht immer möglich. Entscheidet sich der Patient für eine aktive Überwachung, sind da-her regelmäßige Kontrollen mit Bestimmung des prostataspezifischenAntigens (PSA) unddigital-rektaler Untersuchung (DRU) sowie erneute Stanzbiopsien der Prostata unerläss-lich. Durch die genomische Variabilität des Prostatakarzinoms könnte in Zukunft mithilfeeiner präzisen molekularen Diagnostik eine individualisierteTherapie ermöglicht werden.

SchlüsselwörterProstatakarzinom · Aktive Überwachung · Prostataspezifisches Antigen · Gleason-Score ·Magnetresonanztomographie

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Lernziele

Nach Absolvieren dieser Fortbildungseinheit zur aktiven Überwachung beim Niedrig-Risiko-Prostatakarzinom .. .4 kennen Sie mögliche Vor- und Nachteile sowie Risiken dieser Strategie und können

diese in der Patientenkommunikation gegeneinander abwägen.4 kennen Sie die Selektionsparameter für geeignete Patienten.4 können Sie die notwendigen Untersuchungen und die zeitlichen Intervalle des Follow-

up benennen.4 können Sie den Zeitpunkt der definitiven Therapieeinleitung identifizieren.4 haben Sie einen ersten Einblick in die Rolle der Magnetresonanztomographie und in

die genomische Heterogenität des Prostatakarzinoms erhalten.

Die Prävalenz des latenten Prostatakarzinoms ist hoch, dennoch führt nur ein gewisser Anteil zueiner manifesten Erkrankung. Eine von den Leitlinien anerkannte Strategie beim Niedrig-Risiko-Prostatakarzinomistdie aktiveÜberwachung(„active surveillance“,AS).Diese sollte alsAlternativezur sofortigen kurativen Therapie dem Patienten mit einem Niedrig-Risiko-Prostatakarzinomangeboten werden. Essenziell sind hierbei die sorgfältige Selektion geeigneter Patienten unddie Durchführung regelmäßiger Kontrolluntersuchungen, um eine Tumorprogression frühzeitigfestzustellen und um ggf. eine definitive Therapie rechtzeitig einleiten zu können. PotenzielleVor- und Nachteile der aktiven Überwachung sind dem Patienten mitzuteilen und gegeneinanderabzuwägen.

Hintergrund

Das Prostatakarzinom ist mit einer Inzidenz von 63.710 Neuerkrankungen/Jahr (Stand 2012) diehäufigste Krebserkrankung des Mannes in Deutschland [1]. Bei den Krebstodesursachen steht esan dritter Stelle. Im Jahre 2012 sind 12.957 Männer am Prostatakarzinom verstorben. Das Risiko,an einem Prostatakarzinom zu erkranken, ist altersabhängig: Das 10-Jahres-Erkrankungsrisikobeträgt für einen 35-jährigen Mann < 0,1%; für einen 75-jährigen Mann steigt es auf knapp6%. Insgesamt liegt das Lebenszeitrisiko für die Erkrankung bei etwa 13%. Im Gegensatz dazuliegt das lebenszeitliche Sterberisiko bei 3,3 % [1]. Der Anstieg der Inzidenz ist zum einen aufdie wachsende Lebenserwartung der Bevölkerung zurückzuführen und zum anderen durch dieVerbesserung der Diagnostik bedingt, insbesondere durch die Entdeckung und den Gebrauch des

Active surveillance for low-risk prostate cancer

AbstractAutopsy studies have confirmed the high prevalence of latent prostate cancer; however, only acertain portion of patients require definite treatment. Active surveillance is one of the treatmentoptions which, according to national and international guidelines, should be offered to patientswith newly diagnosed low-risk prostate cancer. Prostate cancer-specific survival is high in thesepatients; therefore, curative treatment, such as radical prostatectomy, external beam radiotherapyand brachytherapy may be initially deferred in order to avoid therapy-related side effects. In orderto qualify for active surveillance, strict inclusion criteria have to be met; nevertheless, the relia-ble identification of low-risk prostate cancer patients is not always possible. Patients under activesurveillance are followed up regularly with prostate-specific antigen (PSA) testing, digital rectalexamination (DRE) and repeat prostate biopsies. Due to the heterogeneity of primary prostate tu-mors precise molecular diagnostic techniques could allow individualized treatment strategies inthe future.

KeywordsProstate cancer · Active surveillance · Prostate-specific antigen · Gleason score · Magnetic reso-nance imaging

Eine von den Leitlinien anerkannteStrategie beim Niedrig-Risiko-Pro-statakarzinom ist die aktiveÜberwachung („active surveil-lance“)

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prostataspezifischenAntigens (PSA).Durch Screeninguntersuchungenwird das Prostatakarzinomheute zumeist in einem lokal begrenzten Stadium entdeckt [2], sodass für den Patienten mehrereBehandlungsoptionen zur Auswahl stehen. Diese reichen von einer kurativen Therapie (z. B.radikale Prostatektomie, perkutane Strahlentherapie) bis hin zu einer aktiven Überwachung [3].

Philosophie der aktiven Überwachung

Die hohe Prävalenzrate eines latenten Prostatakarzinoms konnte durch Autopsiestudien hinrei-chend nachgewiesen werden [4], allerdings führt nur ein gewisser Anteil zu einer manifestenErkrankung mit anschließender Notwendigkeit einer kurativen Therapie [3, 5]. Stattdessen kannbei einem lokal begrenzten Prostatakarzinom zunächst eine aktive Überwachung erfolgen [3].Entscheidend hierbei sind die bestmöglichste Identifikation und Selektion geeigneter Patienten,die erst spät oder gar nicht zumProgress neigen.DasZiel einer aktivenÜberwachung ist nicht, einekurative Therapie ganz zu vermeiden. Befindet sich der Patient unter einer aktiven Überwachung,wird die Therapie zunächst ausgesetzt und der Patient in regelmäßigen Intervallen kontrolliert.Ein mögliches Fortschreiten der Erkrankung soll ausreichend früh erkannt werden, damit einedefinitive Therapie mit kurativer Intention rechtzeitig eingeleitet werden kann. Diese verzögerteingesetzte Therapie soll so effektiv sein wie die Therapie, die man bei der Erstdiagnose durch-geführt hätte [6]. Eine sog. Übertherapie des lokal begrenzten Niedrig-Risiko-Prostatakarzinomsmit seinen möglichen negativen Auswirkungen soll durch die aktive Überwachung vermiedenwerden [7, 8]. Von der aktiven Überwachung zu unterscheiden ist das „watchful waiting“, welchesüberwiegend bei älterenMännern (> 80 Jahre) und/oder signifikanten Komorbiditäten angewandtwird. Erst wenn der Patient klinisch symptomatisch wird, leitet man palliative Maßnahmen wiez. B. eine Hormonentzugstherapie ein.

Definitionen

Niedrig-Risiko-Prostatakarzinom

Traditionell kann eine Risikostratifizierung des Prostatakarzinoms anhand der Einteilung nachD’Amico vorgenommen werden [9]. Hierzu werden der PSA-Wert, der Gleason-Score der Prosta-tabiopsien und das klinische Stadium einbezogen. Ein Niedrig-Risiko-Prostatakarzinom („low-risk prostate cancer“) wird definiert als [9]:4 PSA-Wert ≤ 10 ng/ml,4 Gleason-Score ≤ 6,4 Klinisches Stadium ≤ cT2a.

Ein Prostatakarzinom mit einem sehr niedrigen Risiko („very low-risk prostate cancer“) wurdevon Epstein et al. [10] definiert als ein „low-risk prostate cancer“ mit zusätzlich maximal 2positiven Prostatabiopsien bei Entnahme von 10–12 Stanzbiopsien, höchstens 50% TumorbefallproBiopsiezylinder und einer PSA-Dichte vonweniger als 0,15. Patienten, die unter dieseKriterienfallen, haben mit einer hohen Wahrscheinlichkeit zu diesem bestimmten Zeitpunkt ein klinischinsignifikantes Prostatakarzinom, sofern es zu keiner Reklassifizierung kommt [11].

Klinisch insignifikantes Prostatakarzinom

Für das klinisch insignifikante Prostatakarzinom existiert keine einheitliche Definition in derLiteratur. Im Allgemeinen bezeichnet das klinisch insignifikante Prostatakarzinom einen niedrigaggressivenTumormit einemgeringenTumorvolumen [12].Die bekanntesteDefinitionberuht aufder Publikation vonStamey et al. aus dem Jahre 1993 [13], die die histopathologischenBefunde von139 konsekutiven zystoprostatektomierten Patienten evaluierten. Ein Tumorvolumen von wenigerals 0,5 cm3 wurde als Hauptkriterium für das klinisch insignifikante Prostatakarzinom definiert.Epstein et al. [14] untersuchten die pathologischen Tumorcharakteristika von 157 Patienten miteinemcT1c-Prostatakarzinomnach radikalerProstatektomieundbeschriebendas „insignifikante“und das „minimale“ Prostatakarzinom. Eine spätere Publikation kombinierte beide Gruppen undführte zur häufig verwendeten Definition mit den folgenden Kriterien [12, 15]:

Durch Screeninguntersuchungenwird das Prostatakarzinom heutezumeist in einem lokal begrenztenStadium entdeckt

DasZiel eineraktivenÜberwachungist nicht, eine kurative Therapieganz zu vermeiden

Die verzögert eingesetzte Therapiesoll soeffektiv seinwiedieTherapie,die man bei der Erstdiagnosedurchgeführt hätte

Ein Tumorvolumen< 0,5 cm3wurdeals Hauptkriterium für das klinischinsignifikante Prostatakarzinomdefiniert

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4 Tumorvolumen < 0,5 cm3,4 kein Nachweis von Gleason-Grad-4- oder -Grad-5-Anteilen,4 organbegrenztes Tumorwachstum.

Ähnliche Ergebnisse zeigte die Studie von Winkler et al. [16], jedoch wurde der Grenzbereichfür ein insignifikantes Prostatakarzinom auf unter 1,09 cm3 ausgedehnt. Bei niedrig aggressiven,organbegrenzten Prostatakarzinomen kann der Grenzbereich laut den Ergebnissen der EuropeanRandomized Study of Screening for Prostate Cancer (ERSPC) sogar auf unter 1,3 cm3 erweitertwerden [17].

Genomische Heterogenität des Prostatakarzinoms

DurchMutationen entwickeln Krebszellen Eigenschaften, die sie von gesunden Zellen unterschei-den und essenziell für eine maligne Transformation sind. Die sog. hallmarks of cancer wurdenvon Hanahan und Weinberg beschrieben und umfassen u. a. elementare Kennzeichen wie eineUnabhängigkeit von externenWachstumssignalen sowieGewebeinvasionundMetastasierung [18,19]. Ob diese festen Kriterien ebenfalls für ein Niedrig-Risiko-Prostatakarzinom mit geringemVolumen und hohemDifferenzierungsgrad zutreffen, ist fraglich [20]. Klinisch unterscheidet sichdas Prostatakarzinom von anderen soliden Tumorentitäten durch seine oft langsame Progredienzund den über längere Zeit klinisch unauffälligen Verlauf. Dennoch ist das Prostatakarzinomkeine einheitliche Tumorentität, sondern imponiert durch eine morphologische, klinische undgenetischeHeterogenität [21, 22]. Zudem findet man oftmultifokale Tumorherde. Es gibt Evidenzdafür, dass diese multifokalen Herde sowie Metastasen des Prostatakarzinoms – selbst wenn sieheterogen erscheinen – die genetische Signatur einer einzelnen Zellpopulation des Prostatakarzi-noms tragen und somit monoklonalen Ursprungs sind [23, 24, 25]. Diese Beobachtung führt zuder Behauptung, dass, wenn man die aggressivste klonale Population der Prostata entfernt, dieKrankheit ihr tödliches Potenzial verliert. Die spezielle Herausforderung ist hierbei, die korrekteIndexläsion zu erfassen [26]. Überraschende Ergebnisse lieferten Haffner et al. [23], welche denletalen Zellklon eines fernmetastasierten Prostatakarzinompatienten erstmals identifizierten undanalysierten. Hierbei zeigte sich nach vielfältigen molekulargenetischen Analysen, dass der letaleZellklon aus einem kleinen, gut differenzierten Gleason-Grad-3-Herd des Primärtumors stammteund nicht aus den größeren, weniger differenzierten Gleason-Grad-4-Herden, die sich ebenfallsim Prostatektomiepräparat identifizieren ließen. Cooper et al. [27] zeigten zudem, dass somatischeMutationen, die potenziell karzinogen wirken können, auch in morphologisch normalem Pro-statagewebe anwesend sind. In welchem Ausmaß die Ergebnisse dieser einzelnen Fälle auf anderePatienten übertragbar sind, ist nicht geklärt und bleibt abzuwarten. Dennoch unterstreichen dieseneuenErkenntnisse die potenzielle BedeutungpräziserermolekularerDiagnostik als Zusatz zu denetablierten Methoden. Die Prognoseabschätzung der Patienten könnte optimiert werden, sodassdie aktive Überwachung für ein größeres Patientenkollektiv eine mögliche Strategie darstellenwürde. Zudem könnte durch zielgerichtete molekulare Ansätze das Therapiespektrum erweitertwerden.

Eignungskriterien

Wünschenswert ist es, diejenigen Patienten mit einem klinisch insignifikanten Prostatakarzinomsicher zu identifizieren, die nicht bzw. nur langsam zum Progress neigen, um so durch eine aktiveÜberwachung einmögliches FortschreitenderErkrankung frühzeitig zu erkennenund eine defini-tive Therapie rechtzeitig einzuleiten. Nationale und internationale Guidelines benennen ähnlicheParameter, bei denen eine aktive Überwachung erfolgen kann [3]. Die deutsche S3-Leitlinie zumProstatakarzinom (2. Aktualisierung – Oktober 2014; [28]) empfiehlt die in . Tab. 1 aufgeführtenEinschlusskriterien. Die Frage, ob ein Patient mit einem Gleason-Score-3+4-Prostatakarzinom indie aktive Überwachung eingeschlossen werden sollte, ist derzeit nicht hinreichend geklärt undaktueller Bestandteil von Studien [29]. Generell ist die Tendenz zurückhaltend, und eine definitiveTherapie wird weiterhin empfohlen [3]. Dennoch sollten die Identifizierung geeigneter Patientenund die resultierende Entscheidung für eine aktive Überwachung nicht starr auf den genanntenEinschlusskriterien beruhen, sondern individuell mit Einbezug des Patienten und seiner Ange

Klinisch unterscheidet sich dasProstatakarzinom von anderensoliden Tumorentitäten durchseine oft langsame Progredienzund den über längere Zeit klinischunauffälligen Verlauf

Ob ein Patient mit einem Glea-son-Score-3+4-Prostatakarzinomin die aktive Überwachung einge-schlossen werden sollte, ist derzeitnicht geklärt

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Tab. 1 Einschlusskriterien für die ak-tive Überwachung laut der deutschenS3-Leitlinie [28]

cT1- und cT2a-Stadium

Gleason-Score ≤ 6

PSA-Wert ≤ 10 ng/ml

Tumorbefall in ≤ 2 Stanzen bei Entnahmevon 10–12 Stanzen

≤ 50% Tumorbefall pro Stanze

hörigen entschieden werden. Aktuelle Empfehlungender Leitlinien sind sicherlich eine sinnvolle Orientie-rungshilfe, allerdings werden hier das Lebensalter undderGesamtzustanddesPatienten inklusiveKomorbidi-täten und der daraus resultierenden Lebenserwartungnicht berücksichtigt. Moralische und ethische Aspektedes Patienten sollten ebenfalls einbezogen werden. Inder klinischen Praxis neigt man dennoch dazu, eherjüngere Patienten einem kurativen Therapieansatz zu-zuführen.EineTendenzzuraktivenÜberwachungzeigtsich vermehrt bei älterenPatientenmit entsprechenden

Komorbiditäten [30, 31]. Nomogramme zur besseren Prädiktion eines klinisch insignifikantenProstatakarzinoms haben im letzten Jahrzehnt zwar zunehmend an Bedeutung gewonnen, sindjedoch nur von insgesamt eingeschränkter Genauigkeit [32, 33, 34].

Follow-up-Schema

Patienten, die aktiv überwacht werden, müssen in regelmäßigen Abständen intensiv kontrolliertwerden, um eine Progression frühzeitig zu erkennen. Die S3-Leitlinie empfiehlt die folgendenKontroll- und Untersuchungsintervalle, basierend auf einem Expertenkonsens (. Tab. 2): In denersten beiden Jahren sollten 3-monatlich eine PSA-Bestimmung und eine digital-rektale Untersu-chung (DRU) erfolgen. Bleibt der PSA-Wert stabil, ist der Untersuchungszeitraum auf 6 Monateauszudehnen. Eine erste Re-Biopsie sollte nach 6 Monaten durchgeführt werden, in den ersten3 Jahren danach alle 12 bis 18 Monate. Im weiteren Verlauf kann bei stabiler Befundkonstellationder Abstand auf 3 Jahre ausgeweitet werden [28].

Reklassifizierung

Keines der bereits existierenden Einschlusskriterien kann ein klinisch insignifikantes Prostatakar-zinommit ausreichender Sicherheit detektieren. Dies kann trotz strenger Selektionskriterien dazuführen, dass klinisch relevante Prostatakarzinome nicht erkannt werden. Dieses Problem wirdhäufig in einer Reklassifizierung des Prostatakarzinoms nach radikaler Prostatektomie ersichtlich.Beim postoperativen „upgrading“ ist die Differenzierung des Prostatakarzinoms schlechter alspräoperativ angenommen, das postoperative „upstaging“ zeigt eine größere Ausbreitung desProstatakarzinoms im Organ als präoperativ vermutet [35]. Eine aktuelle Publikation von Dinhet al. [36] aus dem Jahr 2015 schloss 10.273 Männer aus dem nationalen US-amerikanischenTumorregister ein, die formell unter die Kriterien einer aktiven Überwachung fielen, sich aberdennoch für ein operatives Vorgehen im Sinne einer radikalen Prostatektomie entschieden: 44%der Patienten wiesen ein „upgrading“ (Gleason-Score 7–10) und 9,7% der Patienten ein „upsta-ging“ (≥ pT3a) in der finalen histopathologischenBegutachtung auf. Diese Beobachtung deckt sichmit unseren eigenen Daten. Die Auswertung von Lellig et al. [37] bezog 308 Patienten mit einemProstatakarzinom ein, die sich zwar für eine aktive Überwachung qualifizierten, aber dennoch füreine radikale Prostatektomie entschieden. Hierbei zeigte sich in der finalen histopathologischenKlassifizierung bei 8% der Patienten ein „upstaging“ mit Kapselüberschreitung sowie bei 38%der Patienten ein „upgrading“ mit einem Gleason-Score > 6 im Vergleich zum präoperativenBefund. Vergleichbare Daten finden sich in zahlreichen anderen Studien [38, 39, 40, 41, 42].

Abbruchkriterien

Laut S3-Leitlinie soll dem Patienten zu einemAbbruch der aktiven Überwachung geraten werden,wenn die Einschlusskriterien in einem Kriterium nicht mehr erfüllt sind oder sich die PSA-Ver-dopplungszeit aufweniger als 3 Jahre verkürzt (. Tab. 3; [28]). Die Rolle der PSA-VerdopplungszeitzurAbschätzung einer Progressionwährendder aktivenÜberwachung ist in der Literatur dennochuneinheitlich. In einer prospektiven Studie von Klotz et al. wurden die Teilnehmer, die eine PSA-Verdopplungszeit von weniger als 3 Jahren aufwiesen, einem hohen Progressionsrisiko zugewie-sen und radikal prostatektomiert. Im Follow-up nach 8 Jahren konnte eine prostataspezifische

Eine Tendenz zur aktiven Über-wachung zeigt sich vermehrt beiälteren Patienten mit entsprechen-den Komorbiditäten

Die Rolle der PSA-Verdopplungszeitzur Abschätzung einer Progressionwährend der aktiven Überwachungist in der Literatur uneinheitlich

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Tab. 2 Follow-up-Schema für die aktive Überwachung [28]

Digital-rektale Untersuchung(DRU)

Bestimmung des prostataspezi-fischen Antigens (PSA)

Re-Biopsie der Prostata

Jahre 1–2: 3-monatlichDanach alle 6 Monate, wenn derPSA-Wert stabil bleibt

Jahre 1–2: 3-monatlichDanach alle 6 Monate, wenn derPSA-Wert stabil bleibt

Zuerst nach 6 MonatenAnschließend Jahre 1–3: alle12–18 MonateDanach bei stabilem Befund alle3 Jahre

Mortalität von weniger als 1 % verzeichnet werden, sodass dieser Ansatz als relativ sicher erachtetwurde [43, 44]. McLaren et al. [45] zeigten, dass die PSA-Verdopplungszeit bei Patienten mitTumorprogression signifikant kürzer war. Dem stehen Ergebnisse anderer Studien gegenüber, diekeine bzw. nur eine eingeschränkte Korrelation zwischen der PSA-Verdopplungszeit und einerhistopathologischen Progression nach Re-Biopsie fanden [46, 47, 48].

Verlauf der aktiven Überwachung

BeiAuswahlgeeigneterPatientenstellt die aktiveÜberwachungbei einemNiedrig-Risiko-Prostata-karzinom auch im Langzeitverlauf eine sichere Strategie dar. In einem prospektiven StudiendesignvonKlotz et al. [49]wurden 993 Patienten aktiv überwacht. Dasmediane Follow-up betrug 6,4 Jah-re. Die 10- bzw. 15-Jahres-Gesamtüberlebensrate lag bei 80 bzw. 62%; die prostatakrebsspezifischeÜberlebensrate war hoch und betrug 98 bzw. 94%. Rund 3% der Patienten entwickelten eineMetastasierung, darunter auch 26%, die die Epstein-Kriterien [10] für ein Prostatakarzinom miteinem sehr niedrigen Risiko erfüllten. Dennoch zeigten 27% der Patienten nach einer mittlerenBeobachtungszeit von 6,4 Jahren Zeichen eines Progresses (erhöhter Gleason-Score nach erneu-ter Prostatastanzbiopsie, klinische Progression, PSA-Verdopplungszeit < 3 Jahre) und unterzogensich einer definitiven Therapie. Bei immerhin 25% der 249 Patienten, die sich daraufhin ent-weder einer radikalen Prostatektomie oder einer Strahlentherapie unterzogen, wurde im Verlaufeine biochemische Persistenz bzw. ein biochemisches Rezidiv („PSA failure“) festgestellt. Hierfürhatten diejenigen Patienten ein 7,8-fach erhöhtes Risiko, die eine PSA-Verdopplungszeit vonweniger als 3 Jahren aufwiesen. Ähnliche Ergebnisse zeigten die Daten von Tosoian et al. [50], die1298 Patienten mit einem Niedrig-Risiko-Prostatakarzinom aktiv überwachten. Die 10- bzw. 15-Jahres-Gesamtüberlebensrate lag bei 93 bzw. 69%; die prostatakrebsspezifische Überlebensratewar ebenfalls hoch und betrug zu beiden Zeitpunkten 99,9 %. Jedoch zeigte auch hier etwa einDrittel der Patienten nach 15 Jahren ein „upgrading“ in der erneuten Stanzbiopsie. 36% der Ge-samtpatienten unterzogen sich einer definitiven Therapie, wovon 8% ein biochemisches Rezidivim Verlauf entwickelten. Bei rund 0,4 % der Patienten kam es zu einer Metastasierung. Trotzdieser positiven Datenlage gibt es retrospektive Auswertungen [51, 52], die ein erhöhtes Risikofür ein PSA-Rezidiv bzw. einen höheren postoperativen Gleason-Score bei denjenigen Patientenmit klinisch insignifikantem Prostatakarzinom feststellten, die nach der Diagnosestellung mehrals 6 Monate auf eine Therapie warteten, als bei Patienten, die innerhalb von 3–6 Monatenradikal prostatektomiert wurden. Dennoch ist bei evidenten Mängeln am Studiendesign dieseAussage eher als kritisch zu erachten [53, 54]. Dem gegenüber stehen Daten, die suggerieren,dass eine zeitliche Verzögerung der radikalen Prostatektomie um bis zu 3,9 Jahre die Prognosenicht verschlechtert [55, 56, 57, 58, 59].

Rolle der Magnetresonanztomographie

Die multiparametrische Magnetresonanztomographie (mpMRT) der Prostata gewinnt im klini-schenAlltag zunehmend anBedeutungundwird trotz hoherKosten inden letzten Jahren vermehrtzum präoperativen Staging bei Patienten mit einem Prostatakarzinom eingesetzt. Ebenfalls mög-lich ist eine gezielte Biopsieentnahme aus der Prostata als MRT-Ultraschall-Fusionsbiopsie zumAusschluss eines Tumorleidens oder als Verlaufskontrolle für Patienten mit bekanntem Prostata-karzinom, die aktiv überwacht werden. Laut denNICE-Leitlinien sollte bei Patienten unter aktiverÜberwachung eine mpMRT zu Beginn und im Verlauf bei Unsicherheit bezüglich steigenderPSA-Werte oder klinischem Verlauf erfolgen [60]. Die Wertigkeit der mpMRT der Prostata zum

Laut NICE-Leitlinien sollte bei Pati-enten unter aktiver Überwachungeine mpMRT zu Beginn und imVerlauf bei Unsicherheit bezüg-lich steigender PSA-Werte oderklinischem Verlauf erfolgen

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Tab. 3 Abbruchkriterien für die aktiveÜberwachung [28]

Zunehmender Befund in der digital-rektalen Untersuchung (DRU)

Gleason-Score > 6 bei Re-Biopsie

PSA-Wert > 10 ng/ml

Tumorbefall in > 2 Stanzen bei Entnahmevon 10–12 Stanzen bei Re-Biopsie

> 50% Tumorbefall pro Stanze bei Re-Biopsie

PSA-Verdopplungszeit < 3 Jahre

Stagingwird inderLiteraturdennochkontroversdisku-tiert. Ein Review von Fütterer et al. [61], der 12 Studieneinschloss, bewertete die mpMRT hinsichtlich der De-tektion von klinisch signifikanten Prostatakarzinomenhöher als die Prostatastanzbiopsie. Klinisch signifikan-te Prostatakarzinome wurden anhand verschiedenerParameter (u. a. Gleason-Score bei Biopsie, Anzahlderpositiven Stanzbiopsien) definiert und variiertenabhängig vom Studiendesign. Dabei schwankten Ge-nauigkeit („accuracy“), Sensitivität und Spezifität zwi-schen 44 und 87%, 58 und 96% bzw. 23 und 87%. Beider Beurteilung von extrakapsuläremWachstum (T3a)undSamenblaseninfiltration(T3b)zeigteinegroßeMe-

taanalyse von insgesamt 75 Studien von de Rooij et al. [62] eine eher durchschnittliche gepoolteSensitivität von 57% versus 58% und eine gute gepoolte Spezifität von 91% versus 97%. Funktio-nelle Zusatzuntersuchungen zur T2-Wichtung und die Anwendung einer 3-Tesla-MRT konnten dieSensitivität verbessern; der Einsatz einer Endorektalspule verbesserte diese jedoch nicht. EigeneArbeiten von Billing et al. [63] konnten die eingeschränkte Sensitivität der mpMRT für denNachweis von extrakapsulärem Tumorwachstum und Samenblaseninfiltration bestätigen. Zudemist die klinische Interpretation einer mpMRT der Prostata stark abhängig vom Erfahrungsgrad derauswertenden Person [64, 65, 66]. Bei der Beurteilung eines extrakapsulären Tumorwachstumssteigerte sich die Sensitivität von 31% auf 65% und die Spezifität von 65% auf 71% zwischen denersten 40 MRT-Auswertungen und den nachfolgenden 40 MRT-Auswertungen [67]. Zusammen-fassend lässt sich feststellen, dass der diagnostische Zusatznutzen einer mpMRT zur Evaluationeines extrakapsulärenWachstums imSinne einermöglichenTumorprogressionbeiPatientenunteraktiver Überwachung noch eingeschränkt ist und die herkömmlichen Kontrolluntersuchungenmit PSA-Bestimmungen, DRU und wiederholten Prostatabiopsien nicht ersetzt.

Psychosoziale Belastung

Nicht nur die Diagnose eines Prostatakarzinoms an sich stellt für die Betroffenen und ihr persön-liches Umfeld eine erhebliche psychosoziale Belastung dar, auch dieWahl der optimalenTherapieunter Berücksichtigung individueller Faktoren kann für den Patienten und den betreuenden Arzteine Herausforderung bedeuten. Falls als Strategie eine aktive Überwachung gewählt wird, kannes bei diesen Patienten gehäuft zu einer Progredienzangst bezüglich ihrer Erkrankung kommen.Die Daten zu den psychosozialen Auswirkungen auf die Patienten unter aktiver Überwachungsind dennoch kontrovers. In einem Review beschrieben Kazer et al. [68] Angst und Unsicherheitals die dominierenden Gefühlszustände dieser Patienten, die auch die Lebenspartner – allerdingsauf einem klinisch nichtsignifikanten Niveau – betrafen [69]. Der größten Angst waren Patientenausgesetzt, die auf das Vorhandensein eines Prostatakarzinoms getestet wurden oder bei denenein Rezidiv ausgeschlossen wurde [70]. Patienten, die zu Beginn der aktiven Überwachung vonAngst und Unsicherheit betroffen sind, legen diese häufig bei fehlenden Zeichen der Krankheits-progression im Laufe der Zeit ab und gewinnen an Zuversicht [71]. Dennoch war bei 12,7 % derMänner unter aktiver Überwachung die Angst ausschlaggebend für die Initiierung einerTherapie[72]. Allerdings konnten 2 weitere Studien widerlegen, dass die Angst des Patienten Grund fürdie Einleitung einer definitiven Therapie war [73, 74]. Im Vergleich mit anderen Therapiestra-tegien zeigte die Subanalyse einer schwedischen prospektiven randomisierten Studie, dass diepsychosozialen Belastungen unter aktiver Überwachung und nach radikaler Prostatektomie nachAblauf von 5 Jahren vergleichbar hoch sind [75, 76]. Ebenfalls keine signifikanten Unterschiedehinsichtlich der psychosozialen Belastung fanden sich bei Patienten unter aktiver Überwachung,verglichen mit Patienten unter bzw. nach perkutaner Bestrahlung [77]. Bellardita et al. [78] konn-ten in einem aktuellen systematischen Review, basierend auf rund 1000 Patientenauswertungen,zeigen, dass die Lebensqualität („health-related quality of life„, HRQOL) der Patienten unter akti-ver Überwachung gut ist und keine größeren negativen psychologischen Auswirkungen auf diePatienten nachweisbar waren.

Die klinische Interpretation einermpMRT der Prostata ist starkabhängig vom Erfahrungsgrad derauswertenden Person

Der diagnostische Zusatznutzeneiner mpMRT zur Evaluation einesextrakapsulärenWachstums bei Pa-tienten unter aktiver Überwachungist noch eingeschränkt

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Fazit für die Praxis

4 Patienten mit Niedrig-Risiko-Prostatakarzinomen weisen meist eine geringe Progressions-neigung und karzinomspezifische Mortalität auf. Die aktive Überwachung stellt bei diesenPatienten eine geeignete Behandlungsstrategie dar und muss leitliniengerecht alternativ zueiner kurativen Therapie angebotenwerden.

4 Maßgeblich für den Erfolg einer aktiven Überwachung ist die bestmöglichste Selektiongeeigneter Patienten. Hier gibt es bisher keine ausreichenden Parameter, diemit zuverlässigerSicherheit die Einordnung eines individuellen Patienten in die Gruppe „Niedrig-Risiko-Prostatakarzinom“ vorhersagen können.

4 Das Ziel einer aktiven Überwachung ist nicht, eine kurative Therapie zu ersetzen.4 Entscheidet sich der Patient für eine aktive Überwachung, ist diese mit regelmäßigen Kon-

trolluntersuchungen verbunden. Eine mögliche Tumorprogression soll so frühzeitig erkanntwerden, dass eine definitive Therapie mit kurativer Intention rechtzeitig eingeleitet werdenkann. Eine multiparametrische MRT der Prostata kann hier entscheidende Zusatzinformatio-nen liefern.

4 Die Vorteile der aktiven Überwachung beinhalten die Vermeidung einer Übertherapie undder daraus resultierenden therapiebedingten Komplikationen wie Harninkontinenz undImpotenz. Als Nachteile sind die z. T. erhöhte psychosoziale Belastung und eine möglicheVerschlechterung der Prognose bei verzögertem Therapieeinsatz aufzuführen.

4 Neueste Erkenntnisse sprechen für eine genomische Heterogenität des Prostatakarzinomsund unterstreichen damit die Forderung nach individualisierten molekularen Diagnostik- undTherapiekonzepten.

Korrespondenzadresse

Dr. A. HerlemannUrologische Klinik und Poliklinik, Ludwig-Maximilians-Universität München, CampusGroßhadernMarchioninistraße 15, 81377München, DeutschlandAnnika.Herlemann@med.uni-muenchen.de

Einhaltung ethischer Richtlinien

Interessenkonflikt. A. HerlemannundC.G. Stief geben an, dass kein Interessenkonflikt besteht.

Dieser Beitragbeinhaltet keine Studien anMenschenoder Tieren.

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278 Der Urologe 2 · 2016

springermedizin.de/eAkademie

CME-FragebogenBitte beachten Sie:• Teilnahme nur online unter: springermedizin.de/eAkademie• Die Frage-Antwort-Kombinationen werden online individuell zusammengestellt.• Es ist immer nur eine Antwort möglich.

D Für Zeitschriftenabonnenten ist die Teilnahme am e.CME kostenfrei

?Wann sollte laut NICE-Leitlinien einempMRT bei einem Patientenmit Pros-tatakarzinom unter aktiver Überwa-chung durchgeführt werden?

o alle 6 Monateo nieo zu Beginn der aktiven Überwachungo bei unauffälligem klinischem Verlauf

und stabilen PSA-Werteno 1× jährlich

?Welche der folgenden Aussagen zumProstatakarzinom trifft zu?

o Das Prostatakarzinom stellt die häufigs-te Krebstodesursache bei Männern inDeutschland dar.

o Das 10-Jahres-Erkrankungsrisiko beträgtfür einen 35-jährigen Mann 10%.

o Durch die Durchführung von Screening-untersuchungen wird das Prostatakarzi-nom heutzutage zumeist in einem lokalbegrenzten Stadium entdeckt.

o Das Prostatakarzinom ist die dritthäu-figste Krebserkrankung des Mannes inDeutschland.

o In den letzten Jahren ist ein deutlicherRückgang der Inzidenz des Prostatakar-zinoms in Deutschland zu verzeichnen.

?Welcher der nachfolgend genann-ten Befunde wurde nach Stamey alsHauptkriterium für das klinisch insi-gnifikante Prostatakarzinomdefiniert?

o Erhöhung des PSA (prostataspezifischesAntigen)-Wertes

o Unauffällige digital-rektale Untersu-chung

o Gleason-Score ≤ 7o Tumorvolumen < 0,5 cm3

o KapselüberschreitendesWachstum

?Welche der folgenden Aussagen trifftzu? Die aktive Überwachung beimProstatakarzinom .. .

o ist gleichzusetzen mit dem „watchfulwaiting“.

o soll eine „Übertherapie“ des lokal be-grenzten Niedrig-Risiko-Prostatakarzi-noms verhindern.

o erfordert keine regelmäßigen Kontroll-untersuchungen.

o ist bei geeigneten Patienten erst ab dem70. Lebensjahr anzuwenden.

o wird von den deutschen S3-Leitlinienbeim lokal begrenzten Niedrig-Risiko-Prostatakarzinom nicht empfohlen.

?Welche der nachfolgend genanntenMaßnahmenwirdwährendder aktivenÜberwachung gemäß den deutschenS3-Leitlinien im Follow-up empfohlen?

o PSA (prostataspezifisches Antigen)-Wert in den ersten beiden Jahren 3-mo-natlich kontrollieren

o Digital-rektale Untersuchung im erstenJahr 4-wöchentlich durchführen

o Erste Re-Biopsie nach24Monatendurch-führen

o PSA-Wert – bei konstantem Befund inden ersten beiden Jahren – anschlie-ßend 18-monatlich kontrollieren

o Magnetresonanztomographie (MRT) derProstata in den ersten beiden Jahren 6-monatlich durchführen

?Welcher der nachfolgend genanntenBefunde zählt laut den deutschen S3-Leitlinien zu den empfohlenen Ab-bruchkriterien für die aktive Überwa-chung beim Prostatakarzinom?

o PSA (prostataspezifisches Antigen)-Wertvon 8 ng/ml

o Klinisches Stadium T1co Maximal 40% Tumorbefall pro Stanze

bei insgesamt 2/12 positiven Stanzbiop-sien mit maximalemGleason-Score 6

o PSA-Verdopplungszeit < 3 Jahreo Schmerzhafte digital-rektale Untersu-

chung

?Wann sollte eine aktive Überwachungnicht abgebrochen werden?

o Auf Wunsch des Patienteno Bei erhöhter psychosozialer Belastungo Bei V. a. neu aufgetretene lymphogene

Metastasierung durch das Prostatakarzi-nom

o Bei neu aufgetretenem V. a. Samen-blaseninfiltration in der Magnetreso-nanztomographie (MRT) der Prostata imVergleich zu den Voruntersuchungen

o Bei einer stabilen Befundkonstellationohne Hinweis für einen Progress in denKontrolluntersuchungen

?Welches der nachfolgend genanntendiagnostischen Verfahren sollte beieinem Patienten mit einem Niedrig-Risiko-Prostatakarzinom vor Beginneiner aktiven Überwachung laut derdeutschen S3-Leitlinie immer durch-geführt werden?

Der Urologe 2 · 2016 279

CME-Fragebogen

o Skelettszintigraphieo PSMA (prostataspezifisches Mem-

branantigen)-PET (Positronenemissi-onstomographie)/CT (Computertomo-graphie)

o Magnetresonanztomographie (MRT) derProstata

o CT des Abdomens und des Beckenso Keines der genannten Verfahren

?Welche der folgenden Aussagen trifftzu? Die multiparametrische Magnet-resonanztomographie (mpMRT) derProstata . . .

o zeigt abhängig vom Erfahrungsgradder auswertenden Person eine unter-schiedliche Sensitivität und Spezifitätbei der Beurteilung von extrakapsulä-remWachstum.

o ist als Staging-Instrument beim Prosta-takarzinom ungeeignet.

o kann eine Samenblaseninfiltration nichtdetektieren.

o ist mit sehr geringen Kosten verbunden.o ersetzt die routinemäßigen Kontroll-

untersuchungen des Patienten unteraktiver Überwachung.

?Welchem der nachfolgend charakte-risierten Patienten mit nachgewie-senem Prostatakarzinom würden Sieam ehesten eine aktive Überwachungempfehlen?

o 54 Jahre, Gleason-Score: 3 + 4 = 7a,2/12 Stanzen positiv, PSA (prostataspe-zifisches Antigen)-Wert: 11 ng/ml, guterAllgemeinzustand (AZ), keine Komorbi-dität

o 79 Jahre, Gleason-Score: 4 + 4 = 8,1/12 Stanzen positiv, PSA-Wert:23 ng/ml, eingeschränkter AZ, Vorhof-flimmern und Z. n. Stentimplantationbei koronarer Herzkrankheit

o 61 Jahre, Gleason-Score: 3 + 3 = 6,4/12 Stanzen positiv, PSA-Wert:10 ng/ml, guter AZ, keine Komorbidi-tät

o 73 Jahre, Gleason-Score: 3 + 3 = 6,1/12 Stanzen positiv, PSA-Wert: 8 ng/ml,guter AZ, arterieller Hypertonus

o 83 Jahre, Gleason-Score: 5 + 4 = 9,6/12 Stanzen positiv, PSA-Wert:32 ng/ml, eingeschränkter AZ, Z. n. Apo-plex

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280 Der Urologe 2 · 2016

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