界面培養法による有用微生物のスクリーニング 小田研究室

　近年、多くの抗菌剤に抵抗性を示す（超）多剤耐性菌が地球規模で拡大してきているが、新薬の開発は世界的に停滞している。その原因として、「新薬の開発と利益とのバランス（費用対効果）」　の問題以外に、「もはや新規な分子構造を有した新規物質は発見できない」という諦めムードがある。 　これに対して我々は、有機溶媒／水（液／液）、有機溶媒／寒天ゲル（液／固）界面における抗生物質生産菌の新規な界面スクリーニングシステム(IFS）を開発した。このIFSの長所として

は、静置培養でOK、抽出・脱溶媒操作不要（ハイスループット）、高生産性（高感度）、液体培養法とは異なる二次代謝物プロファイル（新規物質発見の可能性）がある。すなわち、これまでの液体培養法ではできなかった抗生物質が見出される可能性が高い。当研究室内における探索研究以外にも、学外へのサンプル供出や学外研究機関で実施がなされている。 　なお当研究室では、医工連携（天然物創薬）プロジェクトメンバーとして１〜３年生の希望者を各学年とも若干名受け入れており、菌株スクリーニングやバイオアッセイ、バイオプロセスの開発等の最先端の研究に教育的に取り組ませている。

【関連文献】 1. 小田 忍, 日本菌学会会報, 53, 47–57 (2012). 2. Oda S, Kameda A, Okanan M, Sakakibara Y, Ohashi S, J. Antibiot., 68, 691–697 (2015). 3. 小田 忍, 化学経済, 2016(4), 72–77 (2016). 4. Oda S, Nomura S, Nakagawa M, Shin-ya K, Kagaya N, Kawahara T, Biocontrol Sci., 24, 47–56 (2019).

1: Sclerotiorin

Cl

O

O

O

O

O

3: Radicicol (?)

O

HO O

OCl

HOO

HH

2: Monocillin II (?)

O

HO O

O

HO

! (

f

q'ÅÉĥSmCÌ

"ßq�Ä'ÅÉĥA/S-IFCÌ

100

75

50

25

Monocillium nordinii NBRC 30548

100

75

50

25

10 20 30 40 50 60 70

Retention time (min)

Pea

k ar

ea (m

Au

x 10

3 )

2 3A/S-IFC:有機層

SmC:水層

Pea

k ar

ea (m

Au

x 10

3 )

Penicillium multicolor IAM 7153

A/S-IFC:有機層3

2

1

10 20 30 40 50 60 70

Retention time (min)

SmC:水層3

2

1

1

Samad Ashrafi et al. / MycoKeys 27: 21–38 (2017)28

Figure 1. Naturally infested cysts and eggs of Heterodera filipjevi with Monocillium gamsii, and pure cultures obtained from infected eggs. A Field collected symptomatic cysts bearing parasitised eggs. B–E Nematode eggs infected by M. gamsii B, D Nematode eggs containing microsclerotia of M. gamsii E An embryonated egg containing a second stage juvenile (J2) parasitised by M. gamsii (arrow points at nema-tode’s stylet) F A nematode egg containing microsclerotia, and hyphae growing out of it G–H colony of M. gamsii grown on PDA G colonies developing from three individually plated infected eggs H A 25-d-old culture grown at 25 °C in the dark I The surface of a five-month-old culture detailing the sclerotioid masses covering the colony surface. Single microsclerotia can be seen as little black dots at the margin of the culture. Scale bars: 800 µm (A); 30 µm (B–E); 50 µm (F); 2 cm (H); 5 mm (I).

The final combined ITS, LSU, rpb1 and tef dataset comprised 11 strains repre-senting 7 species with a total alignment length of 2949 bp (603 ITS, 797 LSU, 649 rpb1, 900 tef). The topologies of the phylogenetic trees were identical using Bayesian inference (Fig. 2), neighbor-joining or maximum likelihood (not shown). The four se-quenced strains of the here described nematode egg-colonising fungus were recovered as a highly supported monophyletic group with a close sister group relationship to M. bulbillosum and with H. nolinae as the next-closest relative. In the second monophyl-etic clade of Niessliaceae, two strains of the type species of Niesslia, N. exilis, proved to be paraphyletic with respect to M. ligusticum (Fig. 2).

／ (29

HË�Ì¥nD²Æ

30–50 µl/disk

��iD²Æ

80 wells

wb\

āĖĞþĘĞğĤ

20 ml9ěþĐýĔþüĠÉ'%À, 5 ml; «Ä�, 4.3 cm2

�'Å

25 °C, 3 d 7–10 d

aɥ

X'Å

Dimethylsilicone oil (KF-96L-0.65CS)

Wd<¿<

Wd< �

HPLC–PDA

 t1�t¯

closed/open

1–1.5 mlH3C – Si – O – Si – CH3

CH3 CH3

CH3 CH3

Q�¥óGuqúa¥

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É3

1–2 mm

／ ー 28

AMED

( OK

外部機関で実施・サンプル供出2

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MF=>�@�M

／ 1 LSI, Ext-LSI, L-L IBR 12

Aspergillus brasiliensis NBRC 94551000

800

600

400

200

SmC:Aq A/S-IFC:OrgPhoma exigua ATCC 14728

SmC:Aq1500

1000

500

A/S-IFC:Org

Rhizopus oryzae NBRC 31005SmC:Aq

1000

800

600

400

200

A/S-IFC:Org

10 20 30 40 50 60 70

Retention time (min)

Lecanicillium muscarium CBS 383.35SmC:Aq

250

200

150

100

50

A/S-IFC:Org

10 20 30 40 50 60 70

Retention time (min)

Peak

are

a (m

Au)

��������������� �������

D0250 D0165

D0264 F1980

D0286 D0250 D0165 D0286 D0264 F1980

Pichia anomala NBRC 10213 �����������323��90������23��106�

JST金沢工業大学新技術説明会：　https://www.youtube.com/watch?v=f8C-LhY6Tgs

界面バイオプロセスによる有用物質の微生物合成

　微生物のもつ１つあるいは少数の酵素を用いて安価な化合物から高価な精密化学品を合成する微生物変換法は、特に医薬中間体等の精密化学品の調製に威力を発揮する。しかし多くの場合、基質の水不溶性と微生物毒性が大きな障壁となる。 　これらの障壁を一挙に克服し得るシステムとして誕生した界面バイオリアクター（IBR）は、圧

倒的に高い基質／生成物濃度、位置・立体選択性、低い産物回収コスト、広い汎用性等の長所を有している。 　当研究室では、医薬中間体や高級香料原料等の精密化学品の合成への本システムの適用を図っている。さらに、実生産プロセス構築のためのプロトタイプとなる高層型バイオリアクターの構築や、細菌、酵母、放線菌にも適用可能なIBRtacの構築にも取り組んでいる。

【関連文献】 1. Oda S, Isshiki K, Process Biochem., 42, 1553–1560 (2007). 2. Oda S, Isshiki K, Biosci. Biotechnol. Biochem., 72, 1364–1367 (2008). 3. Oda S, Isshiki K, Ohashi S, Bull. Chem. Soc. Jpn., 82, 105–109 (2009). 4. 小田 忍, バイオサイエンスとインダストリー, 70, 124–127 (2010). 5. 小田 忍, 化学工業, 2010, 409–416 (2010). 6. Oda S, Wakui H, Ohashi S, J. Biosci. Biochem., 112, 151–153 (2011). 7. Oda S, Fujinuma K, Inoue A, Ohashi S, J. Biosci. Biochem., 112, 561–565 (2011). 8. Oda S, Sakamoto N, Horibe H, Kono A, Ohashi S, Process Biochem., 47, 2494–2499 (2012). 9. Oda S, Sakamoto N, Horibe H, Kono A, Ohashi, J. Biosci. Biochem., 115, 544–546 (2013). 10. Oda S, Ferment. Technol., 4, 1000e122 (2015). 11. Oda S, J. Oleio Sci., 66, 815–831 (2017). 12. Oda S, Nakanishi M, Ishikawa A, Baba T, Process Biochem., 80, 1–8 (2019).

Large tray (30 x 40 cm)

Penicillium claviforme IAM 7294

Benzil (S)-Benzoin

Water Nutrients

O

O

O

HO

Submerged Two-liquid- S–L IBR L–L IBR (SmC) phase (TLP)

(S)-

Ben

zoin

(g/L

)

2468

10121416

SmC TLP S-L IBR L-L IBR

% ee

88.3

95.1

97.5

86.1

4 d

����������L-L IBR���� ������

����������

1960 (

)

Soluble starch: 40 g/L Polypeptone: 10 g/L FeSO4·7H2O: 5 mg/L MnSO4·5H2O: 20 mg/L CaCl2: 10 mg/L (pH 6.0)

Beauveria bassiana ATCC 7159

5C=O 4C=O 3C=O 2C=O

5C–OH 4C–OH 3C–OH 2C–OH

Monilliera sp. NAP 00702

4C=O

5C–OH

4C–OH

3C–OH

O

O Hexyl butanoate

Monooxygenase

n-Decane

OH

* 4-Decanol

Monooxygenase

sec-ADHO

4-Decanone

) = 99% ) < 100%

141210

8642

Prod

uct c

oncn

(g/L

)

Parent UM015 UM015 UM015(SS–YE) (SS–YE) (SS–PP) (ST–PP)

7 d 14 d

SS–YE SS–PP ST–PP

: soluble starch–yeast extract : soluble starch–polypeptone : sorbitol–polypeptone

L-L IBR )

(–)-Car-Ox���������

50 mg/L 50 100 100 200

Proteus vulgaris Klebsiella aerogenes Candida albicans Staphylococcus aureus Aspergillus niger

5 d 10 d 20 d

Car

-Ox��

(g/

L)

Car�� (%, w/v)

5

10

15

20

25

30

5 10 15 20 25 30 35 40

Substrate concentration

Nemania aenea SF 10099-1

���� �Car-Ox���

Car (–)-Car-Ox

H

H

O

H

H

Car Car-Ox

: β-Caryophyllene : (–)-β-Caryophyllene oxide

Nemania aenea����������

L-L IBR

2

4

6

8

10

12

14

2 4 6 8 10 12 14Running period (d)

Car

-Ox

conc

n (g

/L)

PO

PA

Paralleled Multistory Interface BioreactorBuffer unit

Reactor unitOverflow line

Circulation line (A)

Circulation pump (B)

Circulation line (B)

Circulation pump (A)

��� ���Nemania aenea SF 10099-1 �� ���4% Xylose-1% Tryptone (pH 7.0) ��� ��� 10% Car/KF-96L-1CS, 200 ml

!

小田研究室

界面バイオプロセスによる有用物質の発酵生産

【関連文献】 1. Oda S, Isshiki K, Ohashi S, Process Biochem., 44, 625–630 (2009). 2. Oda S, Araki H, Ohashi S, J. Biosci. Biochem., 113, 742–745 (2012). 3. Oda S, Michihata S, Sakamoto N, Horibe H, Kono A, Ohashi S, J. Biosci. Bioeng., 114, 596–599 (2012).

15

Trichoderma harzianum !! !100 mg/L Botrytis cinerea !! !200–500 mg/L Sclerotinia sp. !! !250 mg/L

6PP"���� ��

Trichoderma atroviride AG2755-5NM398 1 2 3 4

8

76

54

32

1

6PP

con

cn (g

/L)

Incubation period (w)

Ext-LSI

6PP

6-Pentyl-α-pyrone (6PP)

OO

��� ���

���

#&'$%

�����!�������

Trichoderma harzianum 　　☞　173 mg/L Trichoderma viride 　　☞　248 mg/L Trichoderma harzianum 　　☞　474 mg/L Trichoderma sp. 　　☞　455 mg/L

6PP"�����"��

Ext-SmC

6PP: 6-pentyl-α-pyrone

Ext-LSI

Control IRA904 IRA958 IRA910CT

IRA98 252 IRC76 IRC748

Anion-exchange resin IRA98 (strongest) IRA910CT (strong) IRA958 (middle) IRA904 (weak)

Cation-exchange resin IRC76 (strong) 252 (weak)

Chelating resin IRA748

≥ 1.35 meq/g ≥ 1.00 meq/g ≥ 0.80 meq/g ≥ 0.65 meq/g

≥ 3.90 meq/g ≥ 1.80 meq/g

≥ 1.35 meq/g

meq/g, total capacity

5

4

3

2

16PP

con

cn (g

/L)

*

*

*

* *

Contro

l

IRA90

4

IRA95

8

IRA91

0CT

IRA98 25

2

IRC76

IRC74

8

p < 0.05 (n =4)*

1 w 2 w 3 w

����� �����6PP ����

2 4 6 8 10 12 14

R2 = 0.724

Total capacity (meq/g, x 10–1)

1

2

3

4

6PP

con

cn (g

/L) Control

IRA904

IRA958

IRA910CT

IRA98

9������������������ ���

-MS

������������������ �

����������� Monascus ��������

R: C5H11 = Rubropunctamine R: C7H15 = MonascorubramineOH

OHO

HO

OH

HOGlucose

O O

O

HO

O

Monascin

O O

O

HO

O

Ankaflavin

R: C5H11 = Rubropunctatin R: C7H15 = MonascorubrinO O

O

HO

R

O

Peptide�HN O

O

HO

R

O

抗肥満抗アルツハイマー 免疫抑制

抗炎症 抗高血圧抗高脂血症

抗ガン

9

����������� ���

Monascus purpureus B-3-1-1

6 � ��������������Liquid medium�

Organic phase�

Microsphere (MS) Microbial cell Binder micro-piece (BM)

O OCH2COONa

O HO

OH O

O OCH2COONa

HO OH

O O

OCH2COONa

HO OH

O

Carboxymethyl cellulose

Yeast cell MS BM�

Sunrose SLD-F1

4 days

Wet mean diameter ca. Molecular weight Ether content Water solubility Collection rate in MS layer Supplier

105 µm 2.3 x 104 20–30% insoluble 78.7% Nippon Paper Ind.

Tacky L–L IBR (L–L IBRtac)

19 � ����������������

Liquid medium�

Organic phase�

Microsphere (MS) Microbial cell Binder micro-piece (BM)

O OCH2COONa

O HO

OH O

O OCH2COONa

HO OH

O O

OCH2COONa

HO OH

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Carboxymethyl cellulose

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Sunrose SLD-F1

4 days

Wet mean diameter ca. Molecular weight Ether content Water solubility Collection rate in MS layer Supplier

105 µm 2.3 x 104 20–30% insoluble 78.7% Nippon Paper Ind.

Tacky L–L IBR (L–L IBRtac)

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O

OO

OH

OH

OCOOH

OH

O

OHOH

NH2O

O

OHHO

O O

O

O

OCH3

OH

OHO

N

O

A: Initial condition B: Binder addition C: Optimized condition D :SmC

40

80

120

160

200

A B C D

5 d 10 d

Nat

amyc

in c

oncn

(mg/

L)

Glucose NH4Cl Asparagine KH2PO4 H2O (pH)

20.0 g 2.0 0.5 0.05 1.0 L (7.0)

Microsphere: Advancell HB-2051

Binder micro-piece: Sunrose SLD-FM (<25 µm)

Natamycin

Erythromycin

LSItac: Tacky liquid-liquid interface bioreactor

��������

　カビは様々な二次代謝物（医薬品原料・香料原料・化粧品原料）を発酵生産することができるが、液体培養では形態制御やカタボライト抑制の発現等の深刻な問題が生じる。また、疎水性の二次代謝物の生産は、親水性／疎水性の非溶解性から非常に困難である。 　これに対し当研究室で開発した抽出液面固定化システム(Ext-LSI）では、カビは常時疎水性の

有機溶媒に接しているために生産される疎水性二次代謝物はin situに菌体中から抽出されるこ

とになるため、生成物阻害やフィードバック阻害が生じない。そのために、カビが生合成する疎水性二次代謝物は有機溶媒中に著量蓄積してくる。さらには、放線菌にも適用可能な新規システム(Ext-LSItac）の構築にも成功した。

　Ext-LSI並びにExt-LSItacを用いることにより、高級香料原料、医薬候補物質（抗菌、抗真菌、抗

ガン、抗アルツハイマー、抗肥満、抗高脂血症、免疫抑制、抗炎症活性物質等）の超高濃度生産プロセスの開発に取り組んでいる。

小田研究室

バイオフィルムの定量技術・駆除技術の開発

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-:"

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9

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QGJRFXV�5

�4�2 �+\9 LZP]�,�

����� ��������Plate-hanging �25

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����������������������

68 72 78 8080.8

90.593.52

4

6

8

10

12

14C

FU/m

l x 1

06

CSH (%

)

Polymer contact angle (deg)

68 72 78 80 4.637.2

45.42

4

6

8

10

12

14

CFU

/ml x

104

56.372.6

CSH (%

)

Polymer contact angle (deg)

Bacteria 　　　　　　　　 　　 　 Yeasts

Candida utilis NBRC 0619 Saccharomyces cerevisiae NBRC 101557 Lodderomyces elongisporus NBRC 1676 Cryptococcus albicans NBRC 0378 Pichia anomala NBRC 10213

Staphylococcus epidermidis NBRC 12993 Pseudomonas putida NBRC 14164 Escherichia coli NBRC 3301

θ = 68° Polymethylmethacrylate θ = 72° Polycarbonate θ = 78° Polystyrene θ = 80° Polypropylene CFU, colony forming unit

CSH, cell surface hydrophobicity

27

Fungal spore cocktail Test plate

JIS Z 2911 �

33

Test plate

Sabouraud agar plate

Inoculum

34 mm

25 mm

20 m

m

Aspergillus niger NBRC 31005

Penicillium citrinum NBRC 6352

Cladosporium clado- sporioides NBRC 6348

��������2016-21961� !

������� ���������

Acticide®, THOR Specialities, Ltd.

0% 1%

2% 3%

Sesquicillopsis rosariensis DSM 8108

0% 1%

2% 3%

Paecilomyces lilacinus IAM 7002

Absidia blakesleeana ATCC 10148b

0% 1%

2% 3%

Acticide® (%, w/v)

1

2

3

4

5

1 2 3

Inva

sion

dis

tanc

e (m

m)

R2 = 0.886

Acticide® (%, w/v)

1

2

3

4

5

1 2 3

Inva

sion

dis

tanc

e (m

m)

R2 = 0.803

1

2

3

4

5

1 2 3

Acticide® (%, w/v)

Inva

sion

dis

tanc

e (m

m)

35

���������������

　固体表面へ付着した微生物が形成するバイオフィルムは、単なる水回りの "ぬめり"の問題ではなく、（超）多剤耐性菌症やインプラント感染症等の医療関連分野、水処理や家電関連分野において極めて深刻な問題となっている。バイオフィルム菌体は自身を厚い親水性バリアで覆っているために、各種薬剤や免疫系に対する抵抗性が非常に強く、その駆除は一般に困難である。 　当研究室では、新規なバイオフィルム駆除技術の開発を目指す研究・開発を推進しているが、その前提となるバイオフィルム並びにバイオフィルム破壊量の新規なバイオアッセイ法を開発中である。前者については Plate-hanging法というアッセイ系を構築し、その有効性を確認してい

る。後者についても完成間近な段階にある。バイオフィルム駆除技術に関しても検討を続行中である。 　さらに、塗板等の固体表面の防カビ・防藻性能を正確かつ簡便に定量可能なバイオアッセイ法として、菌糸侵入距離測定法並びに逆拡散ペーパーディスク法を開発し、塗料会社と共同で特許化した。これらアッセイ系については、受託研究の実施も可能である。

【関連文献】 1. 小田 忍, 水谷 勉, 今井俊夫, 特許6411803(2018/10/05). 2. 小田 忍, 水谷 勉, 今井俊夫, 特許6411804(2018/10/05).

小田研究室

カビ胞子を用いた非水系微生物変換システムの開発

【関連文献】 1. Oda S, Sugitani, A, Ohashi S, Biosci. Biotechnol. Biochem., 78, 1971–1974 (2014). 2. Oda S, Hayashi Y, Kido R, J. Oleo Sci., 67, 1123–1129 (2018). 3. Oda S, Kido R, Fungal Biol., 123, 103–108 (2019). 4. 小田 忍, 特許6363358（2018/07/06).

�Aspergillus terreus ATCC 20542

�� �������������������

Nonen-D

odecan

e

(lo

gP = 6.8

0)

KF-96L-1C

S

(lo

gP = 6.6

0)

n-Dec

ane

(lo

gP = 5.9

8)

Hexyl

ether

(lo

gP = 5.1

2)

Isoam

yl eth

er

(lo

gP = 4.2

5)

2-Ethylh

exyl

acet-

ate

(logP =

4.13)

1st Stage + Solvent

2nd Stage – Solvent

Bis(2-b

utoxyeth

yl)-

eth

er (lo

gP = 3.8

6)

Methylc

yclohex

ane

(lo

gP = 3.6

1)

Dibutyl et

her

(lo

gP = 3.2

1)

Ethylben

zene

(lo

gP = 3.1

5)

1-Octa

nol

(lo

gP = 3.0

0)

Styren

e

(lo

gP = 2.9

5)

t-Butyl

aceta

te

(lo

gP = 1.7

6)

1st Stage + Solvent

2nd Stage – Solvent

P. multicolor IAM 7153

Spo

res/

cm2

(x 1

07)

8

6

4

2

PE PP PTFE None

*A. terreus ATCC 20542

Spo

res/

cm2

(x 1

07)

4

2

6

8

10

12

PE PP PTFE None

**

T. virens NBRC 6355

Spo

res/

cm2

(x 1

07)

3

2

1

4

PE PP PTFE None

���������������� ���������

PE, polyethylene PP, polypropylene Cultivation, at 25 °C for 5 days

Significantly different from agar*

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Oda S, et al., Biosci. Biotechnol. Biochem., 78, 1971 (2014).

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Oda, S., et al., Biosci. Biotechnol. Biochem., 78, 1971 (2014).

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Benzil (S)-BenzoinO

O

O

HO

Hydride source

Hydride source

Aqu

eous

pha

seO

rgan

ic p

hase

Spore

Alginate bead type

Filter pad type

Organic phase

Filter pad

Organic phase

Alginate bead

Oda, S., et al., J. Oleo Sci., in press.

di-n-Hexyl ether tert-BuOAc-1CS (2:8)

di-n-Hexyl ether tert-BuOAc-1CS (2:8)

Oda S, et al., Biosci. Biotechnol. Biochem., 78, 1971 (2014).

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　カビの胞子は発酵や微生物変換におけるシードとして、さらには微生物農薬としての用途があるため、それの効率的な量産技術の開発は工業的に重要である。当研究室においては、カビの増殖場に疎水性樹脂を存在させることにより、カビの胞子生産が大幅に向上する現象を発見した。現在、このカビ胞子量産システムのプロトコル化のための研究を推進している。 　一方、カビの胞子は高いストレス耐性を有していることが知られているが、それの菌糸や細菌、酵母等の他の微生物では生存不能な有機溶媒中でもカビの胞子が死滅しない現象を発見した。さらに、カビの胞子は決して休眠状態にあるのではなく、栄養細胞が有している多数の酵素をフル装備している活性型の細胞でもある。 　当研究室においては、このような活性型細胞であるカビ胞子を生体触媒とした、全く新規な非水系バイオプロセスの構築に取り組んでいる。カビや細菌、酵母等の栄養細胞が死滅してしまうような中極性有機溶媒（水にも疎水性有機溶媒にも難溶な基質を高濃度で溶解可能）を反応溶媒とし得るバイオプロセスを用いて、各種ステロイド系医薬中間体の超高濃度生産プロセスの開発に取り組んでいる。

小田研究室