ÇÖLYAK HASTALIĞIve

TANISI

Dr. Tutku TANYELDüzen Laboratuvarlar Grubu

Gıda İntoleransı

İmmuniteİlaçlar

Katkı maddeleri(tartrazin, sülfitler ve

benzoatlar)

Enzimeksiklikleri(Laktoz eksikliği )

İmmunite

IgE Bağımlı(Gıda Allerjisi )

IgE ‘denbağımsızIgG- IgA

İlaçlarKatkı maddeleri(tartrazin, sülfitler ve

benzoatlar)

Enzimeksiklikleri(Laktoz eksikliği )

Çölyak

Genetik yatkınlığı olankişilerde

buğday başta olmaküzere belli tahılproteinlerinin

alınmasıyla tetiklenenGenellikle enteropati ile

kendini gösterenSistemik oto-immun bir

reaksiyondur

Çölyak HastalığıGenetik yatkınlığı olan

kişilerdebuğday başta olmak

üzere belli tahılproteinlerinin

alınmasıyla tetiklenenGenellikle enteropati ile

kendini gösterenSistemik oto-immun bir

reaksiyondur

Çölyak Tarihi

MS2

Aretaeus

‘’Koiliakos”

1888

SamuelGee

1954Paulle

y

Gee, SJ (1888)."On the coeliacaffection". StBartholomew'sHospital Report24:17-20

Dicke, WK. Simpledietary treatment forthe syndrome ofGheeHerter. NedTijdschr Geneeskd1941: 85:1715.

SidneyV. Haas

Mukozal inflamasyonKript hiperplazisiVillous atrofisi

MS2

Aretaeus

‘’Koiliakos”

1888

SamuelGee 1941-43

1954Paulle

y

Booth, CC. History of celiac diseaseBMJ 1989: 298:527.

PAULLEY, JW.Observation on theaetiology ofidiopathicsteatorrhoea: jejunaland lymph-nodebiopsies. Br Med J1954: 4900:1318

Adams F, translator(1856). "On TheCeliac Affection".The extant works ofAretaeus, TheCappadocian.London: SydenhamSociety. pp.

1908Christian

Herter

Genetik yatkınlığı olan kişilerdegluten içeren yiyeceklerle ortaya

çıkanT hücre aracılı bir immun cevap

ile meydana gelensıklıkla enteropati ile kendini

gösteren sistemik bir hastalıktır.

Çölyak:

Genetik

Gluten

Genetik yatkınlığı olan kişilerdegluten içeren yiyeceklerle ortaya

çıkanT hücre aracılı bir immun cevap

ile meydana gelensıklıkla enteropati ile kendini

gösteren sistemik bir hastalıktır.

Gluten

İmmuncevap

ÇÖLYAK

GenetikSpesifik Sekans varyant Genel Populasyon Çölyak

HastalarındaNot

DQ2 DQA1*05DQB1*02

% 20-30 * > % 90 Çölyak hastalarınınbir kısmında sadece1 sekans varyantıgözlenebilir *

DQ8 DQA1*03DQB1*0302

% 10 * % 5-10

DQ2 ve DQ8

MICAMICB

MICA5 ? ? Bilbao et al 2002MICAMICB

MICA5 ? ? Bilbao et al 2002

IL10 gen ? ? Barisani et al 2006

Myosin IXB MYO9B ? ? Van heel et al 2007

IL2 ve IL21 ? ? Van heel et al 2007

CTLA4, ICOS, CD28 Kromozomal region2q33

Brophy et al 2006

CCR3, IL12A, IL18RAP, RGS1,SH2B3,TAGAP

? ? Hunt el al 2006

•Sollid and Lie 2005, Liu 2006Margaritte et all 2004

GlutenBuğday ve diğer

tahıllarda bulunan birproteindir

Gluteninin alkoldeçözünebilen

Prolamin olarak bilinenelastik protein

fraksiyonu hastalığaneden olmaktadır

Buğday ve diğertahıllarda bulunan bir

proteindirGluteninin alkolde

çözünebilenProlamin olarak bilinen

elastik proteinfraksiyonu hastalığaneden olmaktadır

Gliadin(Buğday)

Secalin(Çavdar)

Hordein (Arpa)

Gliadin

İntraepitelyallenfositler

IL-15

SitokinlerIL-1, TNFα, IL21

Kripthiperplazisi

mukozalinflamasyon villus

atrofisi

İnte

stin

alM

ukoz

a

Deaminegliadin peptid

DokuTransglutaminaz

APC Tcell BcellAntijen sunanhücreler

SitokinlerIL-1, TNFα, IL21

Antikorlar:Anti-DGPAnti tTGEMA

Th2

GİS Semptomlar

• Kronik diare• Malabsorbsiyon• Karın ağrısı• Distansiyon• Bulantı/Kusma• Kilo kaybı

Ekstraintestinalsemptomlar 1

•Dermatitisherpetiformis•Kronikyorgunluk• Artrit•Demir eksikliğianemisi•Vitamineksiklikleri•Osteoporoz•Anormaltransaminazyükseklikleri•Pankreatit

Ekstraintestinalsemptomlar 2

•Dikkat eksikliği• Periferiknöropati•Migren•Epilepsi•Serebellar ataksi•Depresyon,anksiete•Gecikmişpuberte•İnfertilite

• Kronik diare• Malabsorbsiyon• Karın ağrısı• Distansiyon• Bulantı/Kusma• Kilo kaybı

•Dermatitisherpetiformis•Kronikyorgunluk• Artrit•Demir eksikliğianemisi•Vitamineksiklikleri•Osteoporoz•Anormaltransaminazyükseklikleri•Pankreatit

•Dikkat eksikliği• Periferiknöropati•Migren•Epilepsi•Serebellar ataksi•Depresyon,anksiete•Gecikmişpuberte•İnfertilite

Çölyak Tipleri :Klasik Çölyak• GİS semptomlar• Çocuklar (6 -24 ay)

Atipik Çölyak• GİS semptomlar (reflü, kabızlık, dispepsi..)• GİS dışı semptomlar (en sık anemi)• Yetişkin (30-50 yaş)

Atipik Çölyak• GİS semptomlar (reflü, kabızlık, dispepsi..)• GİS dışı semptomlar (en sık anemi)• Yetişkin (30-50 yaş)

Sessiz Çölyak• Semptom yok• Seroloji pozitif• Villus atrofi

Latent çölyak• Semptom yok• Seroloji Pozitif• Biyopsi normal

Prevalans•Hill ID, Dirks MH, Liptak GS, et al. Guideline for the diagnosis and treatment of celiac disease in children:

recommendations of the North American Society for Pediatric Gastroenterology, Hepatology and Nutrition. JPediatr Gastroenterol Nutr 2005; 40: 1-19.

•Hill ID, Bhatnagar S, Cameron DJS, et al. Celiac disease:•Working Group report of the first World Congress of Pediatric Gastroenterology, Hepatology, and Nutrition. J

Pediatr Gastroenterol Nutr 2002; 35: 78-88.

Amerika’da1/300

•Csizmadia CGDS, Mearin ML, von Blomberg BME, et al. An iceberg of childhood coeliac disease in the Netherlands.•Korponay-Szabo IR, Kovacs JB, Czinner A, et al. High prevalence of silent celiac disease in preschool children

screened with IgA/IgG antiendomysium antibodies. J Pediatr Gastroenterol Nutr 1999; 28: 26-30.•Maki M, Mustalahti K, Kokkonen J, et al. Prevalence of celiac disease among children in Finland. N Engl J Med

2003; 348: 2517-24…………………

Avrupa’da1/85-198

•Csizmadia CGDS, Mearin ML, von Blomberg BME, et al. An iceberg of childhood coeliac disease in the Netherlands.•Korponay-Szabo IR, Kovacs JB, Czinner A, et al. High prevalence of silent celiac disease in preschool children

screened with IgA/IgG antiendomysium antibodies. J Pediatr Gastroenterol Nutr 1999; 28: 26-30.•Maki M, Mustalahti K, Kokkonen J, et al. Prevalence of celiac disease among children in Finland. N Engl J Med

2003; 348: 2517-24…………………

Avrupa’da1/85-198

•Ertekin V, Selimoğlu MA, Kardafl F, Aktafl E. Prevalence of celiac disease in Turkish children. J Clin Gastroenterol2005; 39: 689-91.

•Tatar G, Elsürer R, Fiimflek H, et al. Screening of tissue transglutaminase antibody in healthy blood donors forceliac disease screening in the Turkish population. Dig Dis Sci. 2004; 49: 1479-84.

•Karaaslan H, Bektafl M, Bozkaya H, et al. Seroprevalence of gluten enteropathy in volunteer blood donors. Turk JGastroenterol 2003; 14: 18.

Türkiye1/77-140

% 7.5

GENETİK HASTALIKLAR Down sendromu % 5-12

Turner Sendromu % 3

Williams Sendromu % 3-10

IgA Eksikliği % 2-10

OTOİMMUN HASTALIKLAR Tip 1 Diabet % 6

Sjögren sendromu % 5-15

Tiroidit % 2-4

Otoimmun KC hast. % 3-7

Addison ?MULTİSİSTEM HASTALIĞIMULTİSİSTEM HASTALIĞI

Addison ?

FERTİLİTE BOZUKLUKLARI İnfertilite

% 3-6Düşük doğum ağırlığı

IU büyüme bozukluğu

Spontan Abortus

MALİGNİTELER T cell lenfoma

X 40-100Özofagial/faringeal skuamöz karsinoma

İntestinal adenokarsinoma

Non hodkign lenfoma

MULTİSİSTEM HASTALIĞIMULTİSİSTEM HASTALIĞI

43%

5%5%6%6%

8%

10%

17%

KLİNİK

Diare DiğerKarın ağrısı Kilo kaybıKemik ağrısı AnemiAsemptomatik villus atrofisi Asemptomatik seroloji

ResminbütününüGörebilmek !!!

ÇÖLYAKKlinik bulgular

Belirgin mukozal lezyon

Atipik çölyak

Sessiz çölyak

SEMPTOMATİKÇÖLYAK

LATENT ÇÖLYAK

NORMAL MUKOZA

SEROLOJİK BULGULARDQ2/ DQ8 Varlığı

LATENT ÇÖLYAKLATENT ÇÖLYAK

TANIMalabsorbsiyon testleriKan sayımıKemik dansitesiDemirVitaminlerElektrolitlerProtein kaybıKCFT

SerolojiAnti-tTG

Anti-DGPEMA

Retikülin

TotalIgA

SerolojiAnti-tTG

Anti-DGPEMA

Retikülin

GENETİKTestlerDQ8DQ2 Biyopsi

ÇÖLYAK

Demir eksikliği anemisiVitamin E veya K eksikliği

OsteoporozHipokalsemi

Transaminaz artışıOtoimmun hastalıklarNörolojik rahatsızlıklar

ŞÜPHE ?

Anti-gliadin1958

• ELISA• Duyarlılıkları %52 Özgüllükleri de %86’dir• Gliadin antikorlar düşük duyarlılık ve özgüllükleri yüzünden çok uzun zamandır

önerilmemektedir

EMA 1983

• IFA• tTG antijenine karşı antikorları gösterir

• rekombinan htTG antijeni kullanılır• ELISA• Oldukça duyarlı ve özgül bir testtir (> %90)• Tedavi takibinde kullanılır

Anti-tTG1997

• rekombinan htTG antijeni kullanılır• ELISA• Oldukça duyarlı ve özgül bir testtir (> %90)• Tedavi takibinde kullanılır

Anti-DGP2009

• Deamine edilmiş gliadin moleküllerine karşı antikor• % 90 duyarlılık

Anti-Doku Transglutaminaz(tTG)

tTG

Yaraiyileşmesi

GliadindeaminasyonuApopitozis

Celiac Disease and Immunoglobulin A Deficiency: How Effective Are the SerologicalMethods of Diagnosis? V. Kumar1,2,*, M. Jarzabek-Chorzelska3,

• tTG bir çok dokuda bulunan bir enzimdir• ELİSA yöntemi ile çalışılır.• Oldukça duyarlı ve özgül bir testtir (> %90)

tTGEkstra

sellülermatriksgelişimi

GTP azaktivitesi

Anti-tTG IgA

• NASPGH (North AmericanSociety for PediatricGastroenterology, Hepatology and Nutrition) derneğitarafından ilk çalışılmasıgereken test olarakönerilmektedir

• Anti-tTG IgA negatif ise IgAeksikliği yönündentaranmalıdır

• NASPGH (North AmericanSociety for PediatricGastroenterology, Hepatology and Nutrition) derneğitarafından ilk çalışılmasıgereken test olarakönerilmektedir

• Anti-tTG IgA negatif ise IgAeksikliği yönündentaranmalıdır

TEDAVİ TAKİBİ• Diyet sonrası 6-12 ay

içinde düşmeye başlar

• Anti-tTG IgA düzeyihastalık şiddeti ileparaleldir

• Diyet sonrası 6-12 ayiçinde düşmeye başlar

• Anti-tTG IgA düzeyihastalık şiddeti ileparaleldir

Serum levels of IgG antibodies against tissue transglutaminase (tTG) in 36coeliac disease patients before and during a gluten free diet.

EMA (Anti-endomysial antikor)

EMA tTG antikoru aranıyorAnti-tTG = EMA

EMA (IgA), tecrübe gerektirmektedir

EMAEMA

Primat Özafagus

Primat BarsakPrimat Karaciğer

Primat Özafagus

Muskularis mukozaSmooth muscle cell

Maymun Özafagus

EMA ASMA

Maymun Karaciğer

Intralobuler sinosoidlerdeFlamentöz ayrımlarda

NEGATİF

EMA

EMA

NEGATİF ASMANEGATİF

Deamine Gliadin Peptid (Anti-DGP)

tTG

Serolojik testlerTest Adı Duyarlılık Özgüllük TEKNİK Yorum

EMA IgA %100 %100 IFA Tecrübe gerekli

Anti-tTG-IgA %90-95 %98 ELİSA Tedavitakibinde de

kullanılır

Gliadin IgA %52 %86 ELİSAGliadin IgA %52 %86 ELİSA

Anti-DGP IgA %80 % 95 ELİSA Tedavitakibinde de

kullanılır

EMA IgGAnti-tTG IgG

Anti-DGP IgG

%86 %78 IFA/ELİSA IgA eksikliğiolan hastalarda

GENETİK HASTALIKLAR Down sendromu % 5-12

Turner Sendromu % 3

Williams Sendromu % 3-10

IgA Eksikliği % 2-10

OTOİMMUN HASTALIKLAR Tip 1 Diabet % 6

Sjögren sendromu % 5

Tiroidit % 2-4

Otoimmun KC hast. ?

Addison ?Addison ?

FERTİLİTE BOZUKLUKLARI İnfertilite % 3-6

Düşük doğum ağırlığı

IU büyüme bozukluğu

Spontan Abortus

MALİGNİTELER T cell lenfoma X 40-100

Özofagial/faringeal skuamöz karsinoma

İntestinal adenokarsinoma

Non hodkign lenfoma

Total IgA

• Tarama testleri IgA izotipleridir• İzole IgA eksikliği genel populasyonda

(1/300 -700 )• Selektif IgA eksikliğinde çölyak hastalarında

( % 2-10 )• Serolojik testler NEGATİF

• Total IgA mutlaka bakılmalıdır

• Tarama testleri IgA izotipleridir• İzole IgA eksikliği genel populasyonda

(1/300 -700 )• Selektif IgA eksikliğinde çölyak hastalarında

( % 2-10 )• Serolojik testler NEGATİF

• Total IgA mutlaka bakılmalıdır

Celiac Disease and Immunoglobulin A Deficiency: How Effective Are the SerologicalMethods of Diagnosis? V. Kumar1,2,*, M. Jarzabek-Chorzelska3,

Genetik testlerGen Test method Sekans Çölyak

HastalığındaSıklık

SONUÇ YORUM

HLA-DQA1 *Hedef mutasyonanalizi

*Sekans analizi*Allel spesifik

mutasyon analizi

HLA-DQA1*0501HLA-DQA1*0505

> % 99POZİTİF

Çölyak olmaihtimali var

HLA-DQB1 HLA-DQB1*0201HLA-DQB1*0302 NEGATİF

Kesinlikle Çölyakdeğil

HLA-DQ typing in the diagnosis of celiac diseaseHLA-DQ Typing in the Diagnosis of CeliacDisease Katri Kaukinen, Jukka Partanen The American Journal of Gastroenterology 97, 695-699(March 2002)

• Biyopsi bulguları tanıyı destekler• Fakat patagonomik değildir ve klinik korelasyon kurulamayabilir

1- Anti-tTGIgA

Anti-tTGIgA

‘POZİTİF’

Anti-tTGIgA

‘NEGATİF’

Anti-tTGIgA

‘NEGATİF’

IgADÜŞÜK

2- TotalIgA

ÇÖLY

AKYO

K

Anti-tTGIgG EMA IgGAnti –DGP

IgGEMA IgAHLA DQ2/DQ8

NEGATİF

IgANORMAL

TESTLERİTEKRAR EDİN !!

Anti-tTGIgG EMA IgGAnti –DGP

IgGEMA IgAHLA DQ2/DQ8

NEGATİF

Biyopsi

ÇÖLYAK

MARSH2-3

EMANEGATİF

HLAPOZİTİF

EMAPOZİTİF

HLANEGATİF EMA

POZİTİFHLA

POZİTİF

Asemptomatik hastalardaHLA

DQ8/DQ2

POZİTİF

NEG

ATİF

ÇÖLYAKYOK

Anti-tTG IgA , Total IgA

Anti tTGI GAnti-DGP IgG

EMA IgG

NEGATİFAnti tTGI GAnti-DGP IgG

EMA IgG

EMA

BİYOPSİ

MARSH2-3

ÇÖLYAK

Düşük gluten duyarlılığıAntikor oluşumunda

kararsızlık

DÜŞÜKPOZİTİF POZİTİF

NEGATİF POZİTİF

Tedavi TakibiGlutensiz diyet

6 ay sonra testet !!

IgA düşükIgA Normal

Anti-tTG IgAveya

Anti-DGP IgA

Anti-tTG IgGveya

Anti-DGP IgG

NEGATİF POZİTİF

Tedaviden yarargörüyor 12 ayda

bir test et

Tedaviye cevapvermemiş 6 ay

sonra tekrarREFRAKTE ÇÖLYAK

???

REFRAKTE ÇÖLYAK

• Glutensiz diyete rağmen bulguların devam etmesi• 20 yaş üzerindeki hastalarda gözlenir• Komplikasyonların görülme sıklığı daha fazla

kabul edilmektedir• Kortikosteroidler ve immunsupresiflerle tedavi

edilirler

• Glutensiz diyete rağmen bulguların devam etmesi• 20 yaş üzerindeki hastalarda gözlenir• Komplikasyonların görülme sıklığı daha fazla

kabul edilmektedir• Kortikosteroidler ve immunsupresiflerle tedavi

edilirler

Refrakte çölyak

– Refrakte Çölyak I : Intraepitelyal (CD3 ve CD8 ) lenfositlernormal

– Refrakte Çölyak II : İntraepitelyal lenfosit kaybı

Primer refrakteÇölyak Sekonder refrakte

Çölyak

– Gliadinin direk toksiketkisi var mı?

– Genlerin rolü ne kadar?– Enfeksiyonların rolü var

mıdır?

– Gliadinin direk toksiketkisi var mı?

– Genlerin rolü ne kadar?– Enfeksiyonların rolü var

mıdır?

TEŞEKKÜRLER