COLESEVELAM (DCI) - CADIME - Centro Andaluz de ... · Secuestradores de ácidos biliares. Coste tratamiento/día comparativo: ... aunque con menor incidencia que con otras resinas

Centro Andaluz de Documentación e Información de Medicamentos (CADIME) Campus Universitario de Cartuja Cuesta del Observatorio, 4 Ap. Correos V2070, Granada 18080. España Telf. +34 958 027 400, Fax 958 027 505 [email protected]

COLESEVELAM (DCI): Calificación(*): NO SUPONE UN AVANCE TERAPÉUTICO Fecha de evaluación: enero 2011 Nuevo principio activo Marca/s registrada/s (Laboratorio/s): Cholestagel® (Genzyme Europe,BV) Presentación/es: comprimidos de 625 mg (24, 100, y 180 comprimidos) Fecha autorización (procedimiento): marzo 2008 (centralizado) Fecha comercialización: abril 2011 Grupo Terapéutico: C10AC04. Secuestradores de ácidos biliares. Coste tratamiento/día comparativo: Principio activo ................................................................................Coste diario en euros Colesevelam…………………………………………….………....5,23 Colestipol………………………………………………………...1,81 Colestiramina………………………..…………………...……….2 Fenofibrato……………………………………………………….0,19 Gemfibrozilo……………………………...………………..…….0,34 Ezetimiba……………………………………………………….…1,84 Fuente: Subdirección de Prestaciones. Servicio Andaluz de Salud.

Resumen: -Colesevelam (CO) ha sido autorizado para su utilización en pacientes adultos con hipercolesterolemia primaria en combinación con una estatina cuando ésta sola resulta insuficiente; también esta indicado su uso como monoterapia en pacientes en los que el tratamiento con estatinas resulta inapropiado o no es bien tolerado. Adicionalmete, y como opción de tercera línea, su uso ha sido autorizado en pacientes adultos con formas graves de hipercolesterolemia primaria que no están adecuadamente controlados con la combinación de estatina más ezetimiba (EZ), así como en adición al tratamiento con EZ en aquellos pacientes en los que éste tratamiento resulta insuficiente y las estatinas se consideran inadecuadas o no se toleran. - No se dispone de estudios comparativos frente a otras resinas. Los resultados de los ensayos, realizados frente a placebo, muestran que tanto CO utilizado en monoterapia, como asociado a una estatina, o ezetimiba (EZ), o a la combinación estatina+EZ, consigue una disminución adicional de los niveles del c-LDL. No obstante, no se dispone de ensayos clínicos -con calidad metodológica suficiente- en los que se pruebe que esto suponga ventajas clínicas significativas y se establezca su eficacia en términos de reducción de la morbimortalidad asociada a la hipercolesterolemia. - En los ensayos clínicos los efectos adversos gastrointestinales fueron los más frecuentes, aunque con menor incidencia que con otras resinas secuestradoras de ácidos biliares, si bien las dosis de CO fueron menores. También se ha descrito el aumento de los niveles plasmáticos de triglicéridos (TG) y cefalea. -Su presentación en comprimidos, podría representar una ventaja frente a colestiramina que se presenta como polvo. El elevado número de comprimidos que hay que tomar al día puede comprometer la adherencia; además su precio es superior al de las alternativas disponibles. Indicaciones Colesevelam (CO), ha sido autorizado para su utilización en combinación con un inhibidor de la HMG-CoA reductasa (estatina), como tratamiento coadyuvante a la dieta para proporcionar una reducción adicional en las concentraciones de colesterol-LDL (c-LDL) en pacientes adultos con hipercolesterolemia primaria que no están controlados adecuadamente con una estatina sola (1,2). En monoterapia CO está indicado como tratamiento coadyuvante a la dieta para la reducción del colesterol total (CT) y del c-LDL, en pacientes adultos con hipercolesterolemia primaria para los que el tratamiento con estatinas es inapropiado o no es bien tolerado (1,2). También se ha autorizado su utilización, como opción de tercera línea, en asociación con estatina más ezetimiba (EZ) en pacientes adultos con formas graves de hipercolesterolemia primaria que no están adecuadamente controlados con la combinación de EZ y estatina, así como en adición al tratamiento con EZ en aquellos pacientes en los que éste tratamiento resulta insuficiente, y las estatinas se consideran inadecuadas o no se toleran (1,2). Posología/Administración En los casos en que CO se utiliza en terapia combinada con estatina, con o sin EZ, pueden administrarse simultáneamente o en tomas diferentes. La dosis recomendada es de 4-6


comprimidos/día, administrados en una o dos tomas con las comidas. La dosis máxima recomendada es 6 comprimidos/día (1). Utilizado en monoterapia, la dosis inicial recomendada es 6 comprimidos/día (3 comprimidos dos veces al día ó 6 comprimidos una vez al día). La dosis máxima recomendada es de 7 comprimidos/día (1). Durante el tratamiento debe continuarse con la dieta reductora de colesterol y determinarse regularmente las concentraciones séricas de CT, c-LDL y triglicéridos (TG), para confirmar la respuesta inicial favorable y la respuesta adecuada a largo plazo (1). Mecanismo de acción CO pertenece al grupo de resinas secuestradoras de ácidos biliares. Es un polímero no absorbible, que se fija a los ácidos biliares en el intestino, impidiendo su reabsorción. El colesterol es el único precursor de los ácidos biliares y, a medida que se agota la reserva de éstos, se produce un aumento de la conversión del colesterol en ácidos biliares. Esto produce un aumento de las demandas de colesterol en las células hepáticas, dando lugar al doble efecto de aumento de la actividad de la enzima responsable de la biosíntesis del colesterol (HMG-CoA reductasa), y aumento del número de receptores hepáticos de LDL. Estos efectos compensatorios dan lugar a un mayor aclaramiento del c-LDL de la sangre, y a una reducción de las concentraciones de c-LDL en suero (1,2). Farmacocinética CO no se absorbe a través del tubo digestivo, por lo que no es esperable que haya niveles plasmáticos detectables ni excreción que no sea en heces (1). Alternativas terapéuticas En el tratamiento de la dislipemia, las estatinas se consideran los fármacos de elección cuando las medidas no farmacológicas sobre el estilo de vida del paciente son ineficaces (3-7). Como opciones de tratamiento alternativo a las estatinas (en casos de intolerancia o riesgo de interacciones) o como complemento a las mismas, se dispone de otros hipolipemiantes, como: fibratos (gemfibrozilo), resinas de intercambio iónico (colestiramina), ácido nicotínico y EZ (3-6). Eficacia Se han publicado doce ensayos clínicos aleatorizados que comparan la eficacia de CO frente a placebo en pacientes con hipercolesterolemia leve-moderada, bien en monoterapia (8,9) o como terapia adicional a estatinas (10-13), EZ (14,15), estatina+EZ (16) o fenofibrato (17). Tres de los ensayos que evalúan la terapia adicional a estatinas se han publicado de forma conjunta (13). Ninguno de los ensayos realizados tiene resultados de morbimortalidad, ya que la variable principal en todos ellos ha sido una variable subrogada: la reducción de c-LDL. Las variables secundarias utilizadas han sido el resto de parámetros lipídicos: colesterol total (CT), c-HDL, triglicéridos (TG), no c-HDL, apolipoproteina A y apolipoproteina B. Además, hay que destacar que todos los ensayos realizados con CO, excepto uno de 24 semanas (9), son de corta duración

(4-6 semanas), no cumpliendo los criterios establecidos por la EMA para la realización de ensayos clínicos con fármacos hipolipemiantes con variables subrogadas, en los que se exige una duración mínima de 12 semanas (18). En los estudios de terapia combinada, excepto uno (16), no está claro si la población incluida estaba inadecuadamente controlada con dosis máximas toleradas de estatinas o era intolerante a las mismas. Ensayos de CO monoterapia Se han publicado dos ECA, de 6 y 24 semanas de duración, en los que se comparó CO (1,5 a 4,5 g/día) vs placebo, en pacientes con hipercolesterolemia primaria. En ambos estudios hubo una disminución en los niveles de c-LDL de manera dosis dependiente (8,9). Según el informe EPAR, que incluye además de los anteriores, otros ensayos en monoterapia no publicados, CO en dosis de 3,8 a 4,5 g/día (6-7 comprimidos de la presentación que se evalúa en este informe) disminuyó el c-LDL un 15-18%, aunque el objetivo de reducción del c-LDL a menos de 120 mg/dl no se alcanzó en la mayoría de los pacientes. Se observó también una disminución de un 10% en el CT con la dosis máxima de CO, así como ligeras elevaciones en el c-HDL. Hubo un incremento en los TG en todos los grupos con un máximo de 17% respecto al valor basal (2). Ensayos de CO como terapia adicional - Estatina+CO vs estatina+placebo Se han publicado tres ensayos clínicos en los que se ha evaluado CO+estatina, frente a CO solo, la estatina sola, o placebo. Las estatinas utilizadas fueron: lovastatina (LO) 10 mg (10), atorvastatina (AT) 10 y 80 mg (11), y simvastatina (SI) 10 y 20 mg (12). Se trata de ensayos muy cortos (4-6 semanas) y de pequeño tamaño (17-39 pacientes por grupo de tratamiento). Además, hay una publicación conjunta de otros tres ECA que evalúa la eficacia de CO como terapia añadida a dosis estables, que no máximas toleradas, de estatinas (dosis medias: SI 26-30 mg, AT 16 mg, y pravastatina (PR) 24-26 mg (13). Los pacientes incluidos en estos ensayos no representan realmente a la población para la que está aprobada la indicación, es decir, personas cuya hipercolesterolemia no está adecuadamente controlada con una estatina sola, o en las que la estatina se considera inadecuada o no se tolera. En todos los ensayos, la combinación de CO+estatina resultó más eficaz en reducir el c-LDL que cada uno de los componentes por separado a las mismas dosis, pero no más eficaz que la AT 80 mg (12). En general, el efecto aditivo de CO 2,3-3,8 g/día, sobre el de la estatina en la reducción del c-LDL fue de un 8-16%. Las estatinas fueron más potentes que CO en la reducción del c-LDL y del CT y en el aumento del c-HDL. Los TG no se incrementaron en los pacientes que recibieron la combinación, debido al efecto de las estatinas en la reducción de los TG (2). - EZ+CO vs EZ+placebo Hay dos ensayos publicados (14,15), de 6 y 12 semanas, en los que se ha valorado la eficacia de CO como terapia añadida a la EZ aunque solo uno ha sido valorado por la EMA (2). Transcurridas seis semanas, la adición de CO 3,8 g/día a EZ 10 mg/día, dio lugar a una reducción adicional de c-


LDL de un 11% (p<0,0001) respecto a EZ en monoterapia. Con la terapia combinada, también se observó una reducción significativa en los valores CT pero no hubo diferencias significativas en c-HDL y TG (14). El otro ensayo, con tan sólo 20 pacientes, y otras deficiencias metodológicas (15), no encontró diferencias significativas en la reducción de c-LDL al añadir CO respecto al tratamiento con EZ en monoterapia. - Estatina+EZ+CO vs estatina+EZ+placebo En un ensayo se evaluó durante seis semanas la adición de CO a la terapia combinada de estatina a dosis máxima tolerada más EZ, en pacientes con hipercolesterolemia familiar resistentes al tratamiento. Éste es el único ensayo en el que los pacientes incluidos se ajustan a la indicación aprobada por la EMA: la mayoría de los pacientes (79 %) estaban en tratamiento con dosis máximas de estatina, o bien con la dosis máxima tolerada durante un periodo medio de 4,1 años, y el 21% restante, recibía dosis relativamente altas (RO 20 mg; AT 40 mg; SI 40 mg); solo 3 pacientes recibían dosis consideradas bajas (2). La adición de CO a la combinación de estatina a dosis máxima tolerada y EZ produjo una reducción adicional del c-LDL de un 11%, aunque solo un 9% de los pacientes alcanzó el objetivo de c-LDL<100 mg/dl, sin que hubiera diferencia significativa con el grupo placebo. La combinación estatina+EZ+CO también redujo significativamente los niveles de CT y no modificó el c-HDL. Los TG aumentaron de forma no significativa (16). - Otras combinaciones En un ensayo clínico se evaluó durante seis semanas la adición de CO a fenofibrato en pacientes con hiperlipidemia mixta (17) observándose que la terapia combinada disminuyó los niveles plasmáticos de c-LDL más que el fenofibrato en monoterapia aunque esta indicación no ha sido aprobada por la EMA. Seguridad En los ensayos clínicos, los efectos adversos gastrointestinales fueron los más frecuentes: flatulencia (11%), estreñimiento (10%), dispepsia (6%), náusea y diarrea (3%) (19). Solo el estreñimiento y la dispepsia se notificaron con más frecuencia que en el grupo placebo. También se describen como frecuentes (1-10%) el aumento de niveles plasmáticos de TG, y la cefalea (1). No obstante, CO parece presentar una menor incidencia de efectos adversos gastrointestinales que el resto de resinas (2). Precauciones / Contraindicaciones / Uso en situaciones especiales No se ha establecido la seguridad y eficacia de CO en pacientes con niveles plasmáticos de TG superiores a 300 mg/dl, ya que dichos pacientes fueron excluidos de los estudios clínicos. CO debe usarse con precaución en pacientes con disfagia, trastornos de la deglución, trastornos graves de la motilidad gastrointestinal, enfermedad inflamatoria intestinal, insuficiencia hepática o cirugía mayor del tubo digestivo. En pacientes sensibles a la vitamina K o con carencia de vitaminas liposolubles, como los que sufren malabsorción, se recomienda controlar los parámetros de coagulación (1).

No se dispone de datos clínicos sobre el uso de CO duante el embarazo y la lactancia (1). Interacciones CO podría afectar a la biodisponibilidad de otros medicamentos. Por tanto, en pacientes tratados con medicamentos para los que variaciones pequeñas en el nivel terapéutico sean importantes clínicamente (anticoagulantes, levotiroxina, anticonceptivos orales, y ciclosporina), CO se debe administrar al menos cuatro horas antes o cuatro horas después de dicho medicamento para reducir el riesgo de disminución de la absorción del medicamento concomitante (1). Análisis comparativo Fármacos comparador/es: No se dispone de ensayos clínicos comparativos frente a ninguna de las resinas disponibles anteriormente (colestiramina y colestipol).

1- Eficacia: Según comparaciones indirectas su efecto hipolipemiante parece similar al de las resinas disponibles, sin datos sobre morbimortalidad.

2- Seguridad: Según comparaciones indirectas, perfil comparable a otras resinas, pero posible menor incidencia de efectos gastrointestinales No se dispone de información sobre la seguridad de CO a largo plazo.

3- Pauta: Posible ventaja al estar formulado en comprimidos, salvando el problema de la mala palatabilidad que caracteriza a las resinas y que lleva al abandono del tratamiento (19,20). Por el contrario, el elevado número de comprimidos que hay que tomar al día puede comprometer la adherencia.

4- Coste: Más caro que las alternativas disponibles con anterioridad.

Lugar en terapéutica La relación entre los valores de c-LDL y la morbimortalidad cardiovascular está demostrada pero es compleja. Según las guías recientes sobre el tratamiento de la dislipidemia, debe guiarse por el riesgo coronario en prevención primaria y la presencia de enfermedad cardiovascular en prevención secundaria, y no sólo por la cifra de c-LDL (4,6,20). Los estudios realizados con CO, han mostrado su eficacia en cuanto a la reducción de c-LDL, variable subrogada de predicción del riesgo cardiovascular; no obstante, no se dispone de ensayos clínicos que prueben que esto pueda suponer una ventaja clínica y se demuestre su eficacia en términos de morbimortalidad. Por otra parte, no se dispone de estudios comparativos con colestiramina, ni con fibratos, si bien por comparaciones indirectas, no parece presentar ventajas en términos de eficacia. En cuanto a su seguridad, CO parece presentar menor incidencia de efectos gastrointestinales que el resto de las resinas, si bien, existe la duda de que este mejor perfil de tolerabilidad no se observara al utilizar dosis equipotentes (2). Resulta difícil establecer el lugar en terapéutica del CO cuando no se dispone de ensayos comparativos directos frente a ningún fármaco de su grupo; en cualquier caso, no parece que presente ventajas en eficacia y seguridad frente a ellos por lo que, en caso de necesitar una


resina, sería más adecuado seleccionar la colestiramina, que ha demostrado reducir la morbimortalidad cardiovascular en pacientes con hipercolesterolemia. BIBLIOGRAFÍA. 1- Ficha Ténica de Cholestagel®. Laboratorios Genzyme Europe B.V. Consultado: enero 2011. 2- Comité de Medicamentos de Uso Humano (CHMP). Informe Público Europeo de Evaluación (EPAR). Cholestagel. DCI: colesevelam. EMEA 2005. Consultado: enero 2011. Disponible en URL: http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/EPAR_-_Scientific_Discussion/human/000512/WC500025676.pdf [consultado el 05-04-2011]. 3- Vilaseca Canals J, coordinador. Guía Terapéutica en Atención Primaria. Basada en la selección razonada de medicamentos. 4ª ed. Barcelona: SEMFYC, 2010. Disponible en URL: www.guiaterapeutica.net [consultado el 05-04-2011]. 4- Navarro Moya FJ et al. Riesgo vascular: proceso asistencial integrado. Sevilla: Consejería de Salud, 2010. 5- Lipid-modifying treatment. MeReC Bull 2008; 19(3): 1-5. Disponible en URL: http://www.npc.co.uk [consultado el 05-04-2011]. 6- Nacional Institute for Health and Clinical Excellence. Lipid modification. Cardiovascular risk assessment: the modification of blood lipids for the primary and secondary prevention of cardiovascular disease. Clinical Guideline 67. May 2008. Disponible en URL: http://www.nice.org.uk/nicemedia/pdf/CG67NICEguideline.pdf [consultado el 05-04-2011]. 7- Utilización de estatinas en atención primaria. Bol Ter Andal 2009; 25(1): 1-3. 8- Davidson MH et al. Colesevelam Hydrochloride (Cholestagel). A New, Potent Bile Acid Sequestrant Associated With a Low Incidente of Gastrointestinal Side Effects. Arch Intern Med 1999; 159(16): 1893-900. 9- Insull W et al. Effectiveness of colesevelam hydrochloride in decreasing LDL cholesterol in patients with primary hypercholesterolemia: a 24-week randomized controlled trial. Mayo Clin Proc 2001; 76(10): 971-82. 10- Davidson MH et al. Low-dose combination therapy with colesevelam hydrochloride and lovastatin effectively decreases low-density lipoprotein cholesterol in patients with primary hypercholesterolemia. Clin Cardiol 2001; 24(6): 467-74. 11- Hunninghake D et al. Coadministration of colesevelam hydrochloride with atorvastatina lowers LDL cholesterol additively. Atherosclerosis 2001; 158(2): 407-16.

12- Knapp HH et al. Efficacy and safety of combination simvastatina and colesevelam in patients with primary hypercholesterolemia. Am J Med 2001; 110(5): 352-60. 13- Bays HE et al. Effects of colesevelam hydrochloride on low-density lipoprotein cholesterol and high-sensitivity C-reactive protein when added to statins in patients with hypercholesterolemia. Am J Cardiol 2006; 97(8): 1198-205. 14- Bays H et al. Lipid-lowering effects of colesevelam HCl in combination with ezetimibe. Curr Med Res Opin 2006; 22(11): 2191-200. 15- Knopp RH et al. Lipoprotein effects of combined ezetimibe and colesevelam hydrochloride versus ezetimibe alone in hypercholesterolemic subjects: a pilot study. Metabolism 2006; 55(12): 1697-703. 16- Huijgen R et al. Colesevelam added to combination therapy with a statin and ezetimibe in patients with familial hypercholesterolemia: a 12-week, multicenter, randomized, double-blind, controlled trial. Clin Ther 2010: 32(4); 615-25. 17- McKenney J et al. Safety and efficacy of colesevelam hydrochloride in combination with fenofibrate for the treatment of mixed hyperlipidemia. Curr Med Res Opin 2005; 21(9): 1403-12. 18- Guideline on Lipid Lowering agents. EMA/CPMP/3020/2003. Consultado: enero 2011. Disponible en URL: http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Scientific_guideline/2010/12/WC500100189.pdf [consultado el 05-04-2011]. 19- London New Drugs Group. APC/DTC Briefing Document. Colesevelam (Cholestagel®). January 2008. Consultado: enero 2011. Disponible en URL: www.nelm.nhs.uk [consultado el 05-04-2011]. 20- San Vicente Blanco R. et al. Guía de Práctica Clínica sobre el manejo de los lípidos como factor de riesgo cardiovascular. 2008. Osakidetza. Vitoria-Gasteiz.


(*)CALIFICACIÓN DEFINICIÓN No valorable: información insuficiente

La bibliografía disponible sobre la novedad es insuficiente, poco concluyente o no se dispone de ensayos clínicos de calidad frente a comparadores adecuados, lo que no permite identificar su grado de aportación terapéutica

No supone un avance terapéutico

La novedad no aporta ventajas frente a otros medicamentos ya disponibles en la indicación para la que ha sido autorizado

Aporta en situaciones concretas

La novedad puede ser de utilidad en alguna situación clínica y/o en un grupo determinado de pacientes

Modesta mejora terapéutica

La novedad aporta ventajas relacionadas con la comodidad posológica y/o el coste del tratamiento

Importante mejora terapéutica

La novedad representa una clara ventaja en términos de eficacia y/o seguridad frente a las alternativas terapéuticas disponibles para la misma indicación o condición clínica

. Este informe ha sido realizado de acuerdo con el Procedimiento Normalizado de Trabajo de los Comités de Evaluación de Nuevos Medicamentos de Andalucía, Aragón, Cataluña, Navarra y País Vasco; y revisado por el Grupo Multidisciplinar de Expertos en Uso Racional de Medicamentos del Servicio Andaluz de Salud. . La evaluación de novedades terapéuticas en el momento de su comercialización se apoya en información cuya validez puede verse limitada con el paso del tiempo, por lo que debe ser empleada con precaución. . Queda totalmente prohibido el uso de este documento con fines promocionales.


INFORME DE COLESEVELAM: TABLA RESUMEN DE ENSAYOS CLÍNICOS CONTROLADOS (ECR) Referencia

(Autor, publicación)

Tipo de estudio y objetivo

Población estudiada (criterios de inclusión

y exclusión)

Pauta de tratamiento

Variables de medida (endpoint)

Resultados (tamaño / valores p / intervalos

de confianza)

Comentarios

Calidad del estudio (escala

Jadad) (*) Davidson et al. Clin Cardiol 2001; 24(6): 467-74.

ECA en fase II, multicéntrico, doble ciego, controlado frente a placebo. OBJETIVO: evaluar la eficacia, potencial de interacciones y tolerabilidad de CO asociado a LO en pacientes con hipercolesterolemia primaria moderada

n=135 > 18 años con hipercolesterolemia primaria moderada (c-LDL 160-220 mg/dl y TG < 300 mg/dl) tras periodo de lavado y control dietético. Consejo dietético (dieta baja en grasas y colesterol) desde el periodo de lavado, durante todo el estudio. Criterios de exclusión: disfagia, trastornos de deglución, trastornos de motilidad intestinal, embarazo y lactancia. No se permitió el uso de fármacos con potenciales interacciones con LO.

(n=26) Placebo (n=29) CO 2,3 g en al cena (n=26) LO 10 mg en la cena (n= 29) CO+LO en la cena (n=25) CO en la cena +LO al acostarse Duración: 4 semanas

Variable principal: media de variación en los valores de c-LDL (mg/dl) respecto a valores basales. Variables secundarias porcentaje de cambio con respecto a valores

-Placebo: 0 (1%) -CO: -13 (-7%) p<0,01 -LO: -39 (-22%) p<0,0001 -CO+LO a la vez: -60 (-34%) p<0,0001 -CO+LO separados: -53 (-32%) p<0,0001

Análisis por intención de tratar (n=131). Comparador (placebo) no adecuado. Habría que compararlo con la adición de otra resina. Se miden variables subrogadas. Se desconoce si los pacientes estaban adecuadamente controlados con estatinas o no las toleraban. Estudio de corta duración (4 semanas), difícil

Total: 4 puntos Aleatorización: 1 Doble Ciego: 1 Pérdidas: 1 Aleatorización apropiada: 0 Ciego apropiado:1


basales de: -CT -c-HDL

- TG Efectos adversos

CT: Diferencias significativas en el grupo de LO sola y para los dos grupos de asociación, pero no para CO en monoterapia. c-HDL: aumento significativo sólo en el grupo de CO solo +4%;p<0,01 TG: se incrementaron significativamente en el grupo de CO (+14%;p=0,0013). El perfil de efectos adversos fue similar en los grupos. El dolor de cabeza fue el efecto adverso más frecuente, y la diarrea el efecto adverso

extrapolación de resultados a largo plazo. No se mide disminución de morbimortalidad.


-nº de pacientes que experimentó efectos adversos. -Abandonos -Abandonos por efectos adversos

gastrointestinal más frecuente. - sin diferencias entre los grupos. -9 pacientes (7%) -Total: 5 -CO: 1 -CO+LO a la vez: 2 -CO+LOseparados:2

Hunninghake et al. Atherosclerosis2001; 158(2): 407-16.

ECAen fase II, multicéntrico, doble ciego, controlado frente a placebo. OBJETIVO: evaluar la eficacia y seguridad de CO asociado a AT en pacientes con hipercolesterolemia primaria moderada.

n= 94 > 18 años con hipercolesterolemia moderada (c-LDL >160 mg/dl y TG < 300 mg/dl) tras periodo de lavado y control dietético. En el periodo de lavado se dio consejo dietético (dieta baja en

-Placebo (n=19) -CO 3,8 g/día (n=17) -AT 10mg/día (n=19) -CO+AT (3,8g+10mg) (n=19 )

Variable principal: media de variación en los valores de c-LDL (mg/dl) respecto a valores basales.

- Placebo: 6 (3%)

- CO: -21 (-12%) p<0,05

-AT 10:-68 (-38%) p<0,0001 -CO+AT: -89 (-48%) p<0,0001

Análisis por intención de tratar (n=91). Comparador (placebo) no adecuado. Habría que compararlo con la adición de otra resina.



grasas y colesterol) que se mantuvo durante el estudio. Criterios de exclusión: disfagia, trastornos de deglución, trastornos de motilidad intestinal, embarazo.

-AT 80mg/día (n=20) Duración: 4 semanas.

Variables secundarias porcentaje de cambio con respecto a valores basales de: - c-LDL y CT - c-HDL - TG

-AT 80: -96 (-53%) p<0,0001 Diferencias significativas en c-LDL y CT para todos los grupos de tratamiento activo. c-HDL: se observó aumento significativo en todos los grupos (p<0,05). TG: no hubo efecto significativo en los grupos de CO (solo o asociado); En los grupos de AT en monoterapia hubo

Se miden variables subrogadas. Se desconoce si los pacientes estaban adecuadamente controlados con estatinas o no las toleraban. Estudio de corta duración (4 semanas), difícil extrapolación de resultados a largo plazo. No se mide disminución de morbimortalidad


Efectos adversos Nº de pacientes que experimentaron efectos adversos Abandonos por efectos adversos

descenso significativo respecto a valores basales La infección fue el efecto adverso más frecuente, seguido de efectos gastrointestinales. Sin diferencias entre grupos Total: 5 - CO: 1 - AT 10: 2 - CO+AT: 1 - AT 80: 1

Knapp et al. Am J Med 2001; 110(5): 352-60.

ECA en fase II, multicéntrico, doble ciego, controlado

n= 258 > 18 años con hipercolesterolemia

-Placebo (n=35) -CO 3,8 g/día

Variable principal: media de

-Placebo: -7 (-4%) p<0,05

Análisis por intención de tratar (n=251)

Total: 5 puntos Aleatorización: 1


frente a placebo. OBJETIVO: evaluar la eficacia y seguridad de CO asociado a SI en pacientes con hipercolesterolemia primaria moderada.

moderada (c-LDL>160 mg/dl y TG<300 mg/dl) tras periodo de lavado y control dietético. En el periodo de lavado se dio consejo dietético (dieta baja en grasas y colesterol) que se mantuvo durante el estudio. Criterios de exclusión: disfagia, trastornos de deglución, trastornos de motilidad intestinal, enfermedad renal o hepática clínicamente importante, vasculitis, enfermedad tiroidea no tratada, diabetes o HTA mal controladas, patología cardiaca e infección VIH, embarazo y lactancia. No se permitió el uso de fármacos con potenciales

(n=38) -SI 10 mg/día (n=36) CO+SI(3,8+10) (n=35) -CO 2,3 g/día (n=38) -SI 20 mg/día (n=39) CO+SI(2,3+20) (n=37) Duración: 6 semanas.

variación en los valores de c-LDL (mg/dl) respecto a valores basales. Variables secundarias porcentaje de cambio con respecto a valores basales de c-LDL y CT Media y

-CO 3,8: -31 (-16%) p<0,0001 -SI 10:-48 (-26%) p<0,0001 -CO+SI(3,8+10): -80 (-42%) p<0,0001 -CO 2,3: -17 (-8%) p<0,0001 -SI 20: -61 (-34%) p<0,0001 -CO+SI (2,3+20): -80 (-42%) p<0,0001 Diferencias significativas en c-LDL y CT para todos los grupos de tratamiento activo. Aumento significativo

Habría que compararlo con la adición de otra resina y no frente a placebo. Son variables subrogadas. Se desconoce si los pacientes estaban adecuadamente controlados con estatinas o no las toleraban. Es difícil la extrapolación de resultados de tan solo 6 semanas para un fármaco que, posiblemente, se utilice de por vida.

Doble Ciego: 1 Pérdidas: 1 Aleatorización apropiada: 1 Ciego apropiado:1


interacciones con simvastatina

porcentaje de cambio respecto a valores basales de c-HDL TG

en todos los grupos de tratamiento activo excepto CO 3,8. Aumento significativo en el grupo de CO 3,8. En los grupos de SI (sola o asociada a CO) descenso significativo respecto a valores basales salvo con SI 10+CO 3,8.

Estudio de corta duración (sólo 6 semanas de tratamiento). No se mide disminución de morbimortalidad.

Bays et al. Am J Cardiol 2006; 97(8): 1198-205.

Publicación conjunta de 3 ECA multicéntricos, doble ciego, controlados frente a placebo. OBJETIVO: evaluar la eficacia y seguridad de CO asociado a dosis estables de estatinas en pacientes con hipercolesterolemia

n= 204 > 18 años con hipercolesterolemia (c-LDL >100 y < 250 mg/dl y TG < 300 mg/dl) en tratamiento con dosis estables de AT, PR o SI. Criterios de exclusión: disfagia, trastornos de deglución, trastornos de motilidad intestinal,

Se añade a la pauta estable de estatinas: - CO 3,75 g/día (n=134) - placebo (n=70) Duración: 6 semanas.

Variable principal: Media del porcentaje de variación en los valores de c-LDL (mg/dl) respecto a valores basales.

- Estatina+CO: -15,7% -Estatina+placebo: -6,5% - Diferencia tratamientos: -9,2% (IC95%: de -14,1 a -4,3); p<0,001.

Análisis por intención de tratar (n=194). El comparador es placebo y no hay comparación de CO frente a la EZ. Son variables subrogadas.



primaria. creatinina >2mg/dl, transaminasas>2,5 veces por encima de valores normales, creatin kinasa> 3 veces por encima de valores normales, tratamiento hipolipemiante diferente a estatinas 10 semanas antes.

Seguridad

En cada rama de tratamiento como mínimo un 5% de los pacientes tuvo un efecto adverso. En el grupo de CO mayoritariamente gastrointestinales.

Es difícil la extrapolación de resultados de tan solo 6 semanas para un fármaco que, posiblemente, se utilice de por vida. No hay resultados de morbimortalidad y es un periodo de evaluación muy corto para determinar el perfil de seguridad. En una patología crónica no se entiende cómo se evalúa el resultado a las 6 semanas cuando el periodo de mínimo de seguimiento


recomendado por la EMA es de 12 semanas.

Bays H et al. Curr Med Res Opin 2006; 22(11): 2191-200.

Estudio multicéntrico, aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo, de grupos paralelos. OBJETIVO: comparar el efecto de la adición de CO a EZ, frente a EZ en monoterapia, sobre los niveles de c-LDL en pacientes con hipercolesterolemia primaria.

n= 86 18-80 años, hipercolesterolemia primaria, dieta baja en grasas y colesterol c-LDL≥130 mg/dl, TG<400 mg/dl tras el periodo de lavado de la medicación hipolipemiante y DM excepto si la glucosa plasmática en ayunas ≥300 mg/dl. Criterios de exclusión: intolerancia a EZ o a CO, disfagia, problemas de deglución, trastornos de la motilidad intestinal, disfunción hepática, enfermedad biliar previa hipotiroidismo inadecuadamente

Tras un periodo de lavado de 4,6 u 8 semanas, dependiendo de la medicación hipolipemiante anterior, los pacientes fueron aleatorizados a recibir: -EZ 10 mg/día + CO 3,8 g/día (n=43) -EZ 10 mg/día + placebo (n=43) Duración: 6 semanas.

Variable principal: porcentaje de reducción de c-LDL (mg/dl) respecto a valores basales con EZ+CO y EZ en monoterapia Variables secundariascambio en niveles de c-LDL,TG, c-HDL, no c-HDL, apo-A y apo-B.

EZ+CO:-32,3% EZ: -21,4% Diferencia media entre tratamientos: -10,95%; p<0,0001 Efecto de EZ+CO mayor que el de EZ monoterapia para los niveles de: CT (p=0,002), no c-HDL (p=0,0024), apo-A (p=0,0036) y apo-B (p=0,0001). Ningún

Análisis por ITT (n=85). El comparador es placebo y no hay comparación de CO frente a EZ Las variables son subrogadas. Es difícil la extrapolación de resultados de tan solo 6 semanas para un fármaco que, posiblemente, se utilice de por vida. No hay resultados de morbimortalidad y es un periodo



tratado e insuficiencia renal crónica.

Seguridad: -Efectos adversos. -EA gastrointestinales totales (fueron los más frecuentes) -Dispepsia Estreñimiento Distensión abdominal: Flatulencia:

grupo modificó los niveles de TG de manera significativa. EZ+CO: 65,1% EZ: 34,9% EZ+CO: 25,6% EZ: 9,3% EZ+CO: 11,6% EZ: 0% EZ+CO: 7,0% EZ: 4,7% EZ+CO: 7,0% EZ: 0% EZ+CO: 7,0% EZ: 2,3%

de evaluación muy corto para determinar el perfil de seguridad. En una patología crónica no se entiende cómo se evalúa el resultado a las 6 semanas cuando el periodo de mínimo de seguimiento recomendado por la EMA es de 12 semanas.


Suspensión de medicación por EA: Pérdidas:

EZ+CO: 4,7% EZ: 0% 3,5% (2 pacientes por EA en el grupo EZ+CO

Huijgen et al. Clin Ther 2010: 32(4); 615-25.

Primera parte del estudio en fase IV (Triple study), aleatorizado, doble ciego, multicéntrico, controlado con placebo. Objetivo principal: determinar la eficacia y la seguridad de la adición de CO a las dosis máximas toleradas de estatina + EZ en la disminución de las concentraciones de c-LDL en pacientes con

n=86 >18 y <75 años, hipercolesterolemia familiar confirmada, hipercolesterolemia familiar refractaria (c-LDL>100 mg/dl a pesar de terapia combinada con estatina+EZ a dosis máximas toleradas al menos 3 meses antes de la selección). % de pacientes tratados con estatina, y tratados con estatina a dosis máximas toleradas: AT 80 mg, SI 80 mg, RO

Estatina+EZ 10 mg/día + colesevelam 3,75 g/día (n=45, Un paciente de este grupo recibió EZ 20 mg). Estatina+EZ 10 mg/día+ placebo (n=41) Duración: 12 semanas.

Variable principal: diferencia en el porcentaje de reducción de c-LDL a las 6 semanas, entre los grupos CO y placebo Variables secundarias variación en porcentaje de los niveles de c-

Estatina+EZ+CO: -11,7% Estatina+EZ+placebo: 6,8% Diferencia entre grupos: -18,5% (IC95%: de -25,3 a -11,8), p<0,001. A las 12 semanas de tratamiento, hubo diferencias significativas en:

Comparador no apropiado (placebo). Las variables son subrogadas. Es difícil la extrapolación de resultados de tan solo 6 semanas para un fármaco que, posiblemente, se utilice de por vida. No hay resultados de morbimortalidad y es un periodo



hipercolesterolemia familiar resistente al tratamiento.

40 mg y PR 80 mg. - AT+CO 49% (27% a dosis máx) -AT+placebo: 54% (24% a dosis máx) - SI+CO: 7% (2% a dosis máx) -SI+placebo: 22% (12% a dosis máx) -RO+CO: 44% (33% a dosis máx) -RO+placebo: 22% (15% a dosis máx) -PR+CO: 0% (0%) -PR+placebo: 2% (0%) Criterios de exclusión: TG en ayuno> 300 mg/dl, obstrucción intestinal o biliar, y/o hipercolesterolemia secundaria, diabetes mal controlada (HbA1c>9%).

LDL,TG, c-HDL, no c-HDL, CT y apoA y apoB a las 6 y 12 semanas del comienzo del tratamiento. Efectos adversos más frecuentes Estreñimiento: Pérdidas

c-LDL [-12,0% (IC95%: de -17,8 a -6,3)] y en el cociente apoB/apoA [-12,2% (IC95: de -20,2 a -4,2)]. estatina+EZ+CO: 27% estatina+EZ+placebo: 18% NS Estatina+EZ+CO: 9% Estatina+EZ+placebo: 5% NS estatina+EZ+CO: 7% estatina+EZ+placebo: 5%

de evaluación muy corto para determinar el perfil de seguridad. No se entiende que la variable principal se determine a las 6 semanas y no a las doce, que es la duración del estudio (ciego) y la duración mínima recomendada por la EMA.


c-LDL: colesterol LDL; c-HDL: colesterol HDL; CT: colesterol total; TG: triglicéridos; CO: colesevelam; ECA: ensayo clínico aleatorizado; LO: lovastatina; PCR: proteína C-reactiva de alta sensibilidad; PR: pravastatina; SI: simvastatina; AT: atorvastatina; EZ: ezetimiba; DM: diabetes mellitas; apo-A: apolipoproteína A; apo-B: apolipoproteína B; NS: los resultados no son significativos. (*) Rango de puntuación: 0-5. Estudio de baja calidad: puntuación < 3

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