FARMACOLOGIA SUBSTANTELOR CU ACTIUNE ASUPRA SISTEMULUI COLINERGICSef.Lucr.Dr.Med. Beatrice Barac

Sistemul colinergic ( sistem parasimpatic) include totalitatea sinapselor la nivelul carora transmisia se realizeaza prin intermediul acetilcolinei, precum si structurile a caror functionalitate este dependenta de implicarea ei.DEFINITIE

SPS dintre fibrele pregg => neuronii din gg PS (post gg) SPS dintre fibrele pregg => celulele cromafine din MSR SPS colinergice din SNC SPS dintre axonii motoneuronilor si musculatura striata = placa motorieTIPURI DE SINAPSE COLINERGICE

loc: buton terminal al axonuluireactie dintre colina si acetilcoenzima Acatalizata de acetilcolintransferaza flux axonal => buton terminalcolina

vezicule sinaptice printr-un proces de transport activ;1000 50.000 molecule de ACH/vezicula = o quanta;impreuna cu ATP si veziculina;veziculele buton terminal prin flux axonal;ETAPELE FUNCTIONALE ALE MEDIATIEI COLINERGICEDepozitarea acetilcolinei

prin exocitoza;spontan o quanta, insuficient pentru a dezvolta raspuns efector;sub impuls nervos 100 de quante, in prezenta ionului de Ca influx de Ca pe canale voltaj dependente => cuplare excitatie-eliberareETAPELE FUNCTIONALE ALE MEDIATIEI COLINERGICEEliberarea acetilcolinei

M1 glande exocrine si ganglioniM2 miocardM3-M4 - musculatura neteda si glande exocrineM1-M5- SNCActiune farmacodinamicaM1, M3, M5 stimuleaza proteina G => activarea fosfolipazei C: inozitol-fosfat => Ca => contractie musculara/secretie glandulara;diacilglicerol => proteinkinaza C => raspuns functionalInteractiunea cu receptorii.Tipuri de receptori colinergiciMuscarinici ( M)

M2, M4- inhiba adenilatciclaza => stimuleaza canale de potasiu si inhiba canale de Ca => cardiac efect cronotrop, dromotrop si inotrop negativ Tipuri de receptori colinergiciMuscarinici ( M)

Nm placa motorieNn receptori nicotinici neuronali (SNC, ganglioni vegetativi, MSR)

Actiune farmacodinamicaInflux rapid de sodiu => depolarizarea membranei postsinapticeTipuri de receptori colinergiciNicotinici ( N)

ETAPELE FUNCTIONALE ALE MEDIATIEI COLINERGICE

ETAPELE FUNCTIONALE ALE MEDIATIEI COLINERGICEBioinactivarea acetilcolineiSistemului colinesterazic

Acetilcolinesteraze/ pseudocolinesteraze

Reactie de hidroliza

ETAPELE FUNCTIONALE ALE MEDIATIEI COLINERGICEBioinactivarea acetilcolinei1. Acetilcolinesteraza:prezenta in neuroni colinergici, sinapse colinergice si nervii non-colinergici;actiune hidrolizanta specifica pentru ACH.

2. Pseudocolinesteraza:

prezenta in plasma, ficat, intestin, piele, celule gliale; actiune hidrolizanta pentru esteri de colina si secundar ACH; reprezentant butirilcolinesteraza butirilcolina. ETAPELE FUNCTIONALE ALE MEDIATIEI COLINERGICEBioinactivarea acetilcolinei

Cardiovascularnod sino-atrial influx de K scade frecventa cardiaca cronotrop negativ;miocard atrial scade durata PA fibrilatie atriala, flutter atrial;nod atrio-ventricular scade viteza de propagare, reteaua HP scade automatismul, favorizeaza fibrilatia ventriculara;inhiba actiunea catecolaminelor pe cord scade eliberarea NA vasodilatatie in toate teritoriile vasculare.MuscariniceEFECTELE ACETILCOLINEI

Gastrointestinale stimuleaza functia secretorie gastrica si creste eliberarea de gastrina;stimuleaza activitatea motorie cu cresterea tonusului, amplitudinii si peristalticii tubului digestiv, relaxare sfincteriana;clinic: greata, varsaturi, colici, defecatie.

Respiratorstimuleaza musculatura neteda bronsica si secretia traheo-bronsica;clinic: sindrom de obstructie bronsica.EFECTELE ACETILCOLINEIMuscarinice

Urinarstimuleaza peristaltica ureterala;contracta detrusorul cu scaderea capacitatii vezicii urinare;relaxeaza trigonul si sfincterul extern => mictiune;clinic: amelioreaza functia evacuatorie a vezicii urinare. Ocularmioza;contracta muschiul ciliar, creste convexitatea cristalinului;tensioneaza sclera,scade presiunea intraoculara.MuscariniceEFECTELE ACETILCOLINEI

EFECTELE ACETILCOLINEIMuscariniceGlande exocrine

stimuleaza functia secretorie a glandelor sudoripare, salivare si lacrimale

alcaloid izolat din ciuperca amanita muscaria. afinitate marcata fata de receptorii M.

intoxicatia cu ciuperci efecte de tip muscarinic

tratament: Atropina i.m.MUSCARINAprototipul structurilor colinergice fara activitate nicotinica.

Interactiunea ACH cu receptori nicotinici => depolarizarea membranei postsinaptice Neurotransmisia ganglionarastimularea axonului preganglionar => eliberare ACH => receptor nicotinic postganglionar => influx de Na si Ca => potential postsinaptic excitator. Transmisia neuromuscularastimularea nervului motor => eliberarea ACH => receptor nicotinic => influx de sodiu si potasiu => contractie musculara.EFECTELE ACETILCOLINEINicotinice

NICOTINAprototipul agonistilor receptorilor nicotinici;depolarizeaza membrana neuronilor gg simpatici si parasimpatici => eliberarea mediatorilor caracteristici celor 2 relee vegetative si stimularea structurilor efectorii;celulele cromafine din MSR => cu eliberare adrenalina noradrenalina;muschiul scheletic blocheaza transmisia neuromusculara.

SNCtremor, convulsii;stimularea/deprimarea centrilor respiratori si cardiovasculari;emeza;reduce diureza. Receptori senzorialistimuleaza mecano-receptori, termo-receptori si algo-receptori;la nivelul glomusului carotidian stimuleaza chemoreceptorii -functia respiratorie.Efectele farmacodinamiceNICOTINA

Cardiovascularstimuleaza functiile cardiace, vasoconstrictia si cresterea tensiunii arteriale.Stimuleaza chemoreceptorii aortici si carotidieni

Gastrointestinalcreste activitatea motorie si secretorie in tubul digestiv => greata, voma, colici, diaree.NICOTINAEfectele farmacodinamice

Intoxicatia acutagreata, sialoree, dureri abdominale, voma, diaree, tulburari auditive si vizuale, confuzie, convulsii, colaps, insuficienta cardio-respiratorie, deces.NICOTINA

DEFINITIE: structuri farmacodinamice active, care reproduc partial sau total efectele ACH (agonisti). ACETILCOLINOMIMETICE

ACH

esteri sintetici de colina;

acetilcolinomimetice naturale

congenerii sintetici.ACETILCOLINOMIMETICEClasificareanticolinesterazice reversibile

anticolinesterazice ireversibileAcetilcolinomimetice directeAcetilcolinomimetice indirecte

Utilizari terapeutice: stimularea activitatii motorii a tractului gastro-intestinal si urinar in atonia intestinala si retentia urinara post-operatorie;tratamentul tahicardiei paroxistice atriale;scaderea presiunii intraoculare in glaucom;stimularea functiei secretorii a glandelor salivare si sudoripare;tratamentul vasculopatiilor spastice si sindrom Raynaud;distensia abdominala si atonia gastrica post-operatorie, ileus dinamic al starilor toxice;retentie urinara post-partum si hipotonii miogene si neurogene.DIRECTEACETILCOLINOMIMETICEESTERII DE COLINA METACOLINA, CARBACOLUL, BETANECOLUL, FURTRETONIUL

Precautii si CI: astm bronsic, hipertiroidism, insuficienta coronariana, boala ulceroasa.

EA: colici, eructatii, transpiratii, sialoree, cefalee, eritem, senzatie de mictiuneACETILCOLINOMIMETICEDIRECTE

PILOCARPINA alcaloid de tip amina tertiara cu efecte predominant muscarinice AFD: stimuleaza musculatura neteda cu cresterea tonusului si motilitatii gastro-intestinale, ureterale, vezica urinara, cai biliare, bronsice;stimuleaza fc. glandelor sudoripare, salivare, bronsice, lacrimale, gastrice, intestinale, pancreatice;Ocular: mioza si scaderea presiunii intraoculare;SNC: stimulare.

Intoxicatia cu Pilocarpina: antidot AtropinaDIRECTE naturaleACETILCOLINOMIMETICE

Def: compusi care prelungesc prezenta la nivel sinaptic a ACH prin inhibarea actiunii hidrolizante a colinesterazelor = anticolinesterazice. ACETILCOLINOMIMETICEINDIRECTE

Actiune farmacodinamica

Cardiovascular: scade debitul cardiac si presiunea arteriala; Gastro-intestinal: stimuleaza activitatea secretorie si motorie; Respirator: Bc, bronhospasm si hipersecretie bronsica; Ocular: mioza, hiperemie conjunctivala; Urinar: creste peristalitica si stimuleaza miometrul; Glande: stimuleaza activitatea secretorie; SNC: excitatie.ACETILCOLINOMIMETICEINDIRECTE Reversibile FIZOSTIGMINA, NEOSTIGMINA, PIRIDOSTIGMINA, EDROFONIUL

Contraindicatii si precautiiobstructii mecanice de tract digestiv si cai urinare, peritonita, aritmii, bradicardie, hTA, boala Addison, epilepsie, parkinsonism, astm bronsic, ulcer, hipertiroidie.ACETILCOLINOMIMETICEINDIRECTE Reversibile Utilizari acalazie, dilatatii esofagiene, glaucom, intoxicatie cu atropina (fizostigmina 0,5-2 mg sc,im,iv),stimularea peristaltismului intestinal, miastenia gravis.Antidot in intoxicatie cu Fizostigmina Atropina im, iv.Efecte adverse: exacerbarea activitatii colinergice.

ACETILCOLINOMIMETICEINDIRECTE Ireversibile COMPUSI ORGANOFOSFORICI Intoxicatia acuta cu compusi organofosforici

criza colinergica

Clinic: mioza, congestie conjunctivala, rinoree, laringospasm, bronhospasm, hipersecretie bronsica, insuficienta respiratorie, anorexie, greata, voma, diaree, fasciculatii musculare, paralizie, confuzie, ataxie, convulsii generalizate, deprimarea centrului respirator si cardiovascular, coma.

decontaminare, mentinerea permeabilitatii cailor repsiratorii, oxigen, suport ventilator, combaterea convulsiilor (Diazepam);

specific Atropina( 2-4 mg iv cu repetare la 5-10 min.) si reactivator de colinesteraza de tip Pralidoxima, Obidoxima.

atropinizare pina la disparitia efectelor muscariniceACETILCOLINOMIMETICEINDIRECTE Ireversibile Tratament:

Def.: substante medicamentoase care antagonizeaza efectele ACH(antagonisti/blocante)

Clasificare: MUSCARINCOLINOLITICE NICOTINCOLINOLITICEACETILCOLINOLITICE

Muscarincolinolitice

ATROPINA, SCOPOLAMINA, DERV. N CUATERNAR, DERIV. AMINA TERTIARA.

Def.: substante care blocheaza interactiunea ACH cu receptorii muscarinici si anuleaza aparitia efectelor specifice la nivelul tuturor structurilor colinergice care prezinta astfel de receptori = antagonisti = blocante.ACETILCOLINOLITICE

ATROPINADef:alcaloid de origine vegetala, ester al acidului tropic cu tropina.

Cardiovascularcreste frecventa cardiaca - cronotrop pozitiv suprima bradicardia de origine vagala, acetilcolinomimetice si previne stopul cardiac prin stimularea electrica a vaguluireduce gradul de bloc atrio-ventricular si faciliteaza conducerea la nivelul nodului AV;antagonizeaza Vd si hTA produsa de esterii de colinedoze toxice vasodilatatie tegumentara eritem atropinic.ACETILCOLINOLITICEMuscarincolinoliticeATROPINA

Digestivscade tonusul si peristaltica;scade activitatea secretorie;antispastic. Respiratorbronhodilatatie;scade activitatea secretorie la nivel nazal, bucal, faringian, bronsic;reduce aparitia laringo-spasmului din timpul narcozei. Ocularmidriaza, fotofobie, disparitia reflexului fotomotor, cicloplegie, creste presiunea IO.ACETILCOLINOLITICEMuscarincolinoliticeATROPINA

SNCdeprima efecte de ordin extrapiramidal; dozele terapeutice cresc tonusul vagal, dozele toxice actioneaza in maniera bifazica (initial stimulator apoi deprimant)Cutanatla doze toxice vasodilatatie tegumentara = eritem atropinicUrinarantispastic al cailor urinare, scade tonusul si amplitudinea contractiilor ureterului si detrusorului.Glandescade activitatea secretorie la nivel sudoripar si mai ales salivar (febra atropinica,uscaciunea gurii, tulburari de masticatie).ACETILCOLINOLITICEMuscarincolinoliticeATROPINA

Efecte adverse: la doze terapeutice: tulburarile de deglutitie, midriaza, cicloplegie, fotofobie, palpitatii, tahicardie, aritmii, constipatie, tulburari de mictiuine.

Intoxicatia cu Atropina: de electie FizostigminaACETILCOLINOLITICEMuscarincolinoliticeATROPINA

Spre deosebire de Atropina, Scopolamina la doze mici deprima cortexul cerebral producand somnolenta si amnezie

Capacitate superioara Atropinei de penetrare a barierei hemato-encefalice Utilizari terapeutice: prevenirea raului de miscare, antiemeticACETILCOLINOLITICEMuscarincolinoliticeSCOPOLAMINA Alcaloid, ester al acidului tropic cu scopina.Substituienti ai Atropinei si ScopolamineiDerivati de Azot cuaternar: Metilscopolamina, Metantelina, Propantelina, Butilscopolamina, Ipratropium, Oxitropium

Derivati de amina tertiara: Homatropina, Adifenina, Benztropina, Trihexifenidilul

Cardiovascularebradicardie sinusala, bloc AV, sindrom de sinus carotidian, antidot in colapsul cardiovascular.Digestivboala ulceroasa (antisecretor, antispastic),colon iritabil (antispastic), enterocolita.RespiratorAB, BPOC si emfizem (bronhodilatator).Oculartestare diagnostica.ACETILCOLINOLITICEUTILIZARI TERAPEUTICE SUBSTITUENTI ATR/SCP

Genito-urinar colica urinara (antispastic), enurezis si paraplegie spastica (reduce freventa mictiunilor).

SNC Parkinson (reduce secretia salivara); distonii si efecte extrapiramidale, tratamentul intoxicatiei cu ciuperci, compusi organo-fosforici.ACETILCOLINOLITICEUTILIZARI TERAPEUTICESUBSTITUENTI ATR/SCP

Def: substante care antagonizeaza efectele ACH la nivelul structurilor morfo-functionale, dotate cu receptori nicotinici: ganglioni vegetativi si jonctiunea neuro-musculara.

Clasificare: blocante ganglionare (ganglioblocante);blocante neuromusculare (curarizante).ACETILCOLINOLITICENicotincolinolitice

MECANISM DE ACTIUNE

blocarea sintezei si eliberarii acetilcolinei; blocarea receptorilor nicotinici; depolarizarea prelungita a membranei postsinaptice.ACETILCOLINOLITICENicotincolinolitice

Blocante ganglionareDef:structuri cu actiune antidepolarizanta care interactioneaza cu receptorii nicotinici postsinaptici la nivelul ganglionilor vegetativi si antagonizeaza mediatia colinergica.NicotincolinoliticeACETILCOLINOLITICETetraetilamoniu, Pentametoniu, Hexametoniu, Mecamilamina, Pempidina, Trimetafan.

ACTIUNE FARMACODINAMICA Cardiovascular antagonizarea releului vagal duce la cresterea frecventei cardiace. sectorul vascular (dominant simpatic) scade TA; vasodilatatie

Digestiv scade tonusul, motilitatea si activitatea secretorie;

BLOCANTE GANGLIONAREACETILCOLINOLITICENicotincolinolitice

Renal creste capacitatea vezicii urinare ,relaxeaza detrusorul dificultati de mictiune si evacuare incompleta.

Ocular midriaza, cicloplegie.

Glande scade secretia sudorala.ACETILCOLINOLITICENicotincolinoliticeBLOCANTE GANGLIONARE

Efecte adverse:tulburari vizuale, uscaciunea gurii, disurie, constipatie, ileus paralitic, hipotermie.

Utilizari terapeutice: HTA (Trimetafan); hTA controlata (chirurgical); EPA, afectiuni vasculare periferice.ACETILCOLINOLITICENicotincolinoliticeBLOCANTE GANGLIONARE

Def.: compusi care interactioneaza cu receptorii nicotinici post-sinaptici la nivelul placii motorii producand paralizia musculaturii striate.

Clasificareblocante neuromusculare antidepolarizante blocante neuromusculare cu depolarizare prelungita.ACETILCOLINOLITICENicotincolinoliticeBLOCANTE NEUROMUSCULARE

Def: compusi care interactioneaza cu receptorul nicotinic la nivelul jonctiunii musculare, il blocheaza anuland astfel actiunea ACH asupra membranei post-sinaptice.Reprezentanti: Dextrotubocurarina si derivati semisintetici (Galamina, Pancuroniul, Mivacurium,Atracurium).ACETILCOLINOLITICENicotincolinoliticeBlocante neuromusculare antidepolarizante = CURARE

Actiune farmacodinamica: BLOC MUSCULAR hipotonie, atonie si in final paralizia musculaturii striate in urmatoarea succesiune: muschii globului ocular, cap si gat, membre superioare si inferioare, abdomen, torace, diafragma (recuperarea se face in ordine inversa).ACETILCOLINOLITICENicotincolinoliticeBlocante neuromusculare antidepolarizante ( curare).

Caracteristicile blocului prin curare:

Efectul blocant nu este precedat de actiune stimulanta; efectul blocant poate fi antagonizat de medicamente care stimuleaza eliberarea de ACH prin impuls nervos (Adrenalina) sau de cele care inhiba inactivarea ACH hTA reduce intensitatea blocului. ACETILCOLINOLITICENicotincolinoliticeBlocante neuromusculare antidepolarizante ( curare).

Def: substante care interactioneaza cu receptorul nicotinic la nivelul placii motorii si induc depolarizarea membranei post-sinaptice (asemanator ACH) = agonisti nicotinici.ACETILCOLINOLITICENicotincolinoliticeBlocante neuromusculare cu depolarizare prelungita. ( Succinilcolina, Decametoniul, Carboliniul)

Caracteristicile blocului : PARALIZIE FLACIDA

blocul este precedat de fascicuilatii musculare si amplificarea contractiilor maximale;Maniera acetilcolinomimetica,blocul nu este blocat de anticolinesterazice.Poate fi antagonizat de curara

ACETILCOLINOLITICENicotincolinoliticeBlocante neuromusculare cu depolarizare prelungita. ( Succinilcolina, Decametoniul, Carboliniul)

Efecte adverse: hiperpotasemie, hipertermie maligna, cresterea presiunii intraoculare, cresterea presiunii intragastrice, fasciculatii in musculatura abdominala, durere musculara postoperatorie.Utilizari terapeutice: relaxarea musculaturii striate in scopul executarii unor manevre chirurgicale , asociat narcoticelor in anestezia generala, tehnici de laringo-scopie, bronho-scopie, esofago-scopie.Blocante neuromusculare cu depolarizare prelungita. ( Succinilcolina, Decametoniul, Carboliniul).ACETILCOLINOLITICENicotincolinolitice

Multumesc !

*Mama are mere