COME RICONOSCERE IL PAZIENTE CON INSUFFICIENZA EPATICA ACUTA (ALF) E QUALI SONO LE INDICAZIONI ALEPATICA ACUTA (ALF) E QUALI SONO LE INDICAZIONI AL

TRAPIANTO DI FEGATO?

Antonio GriecoIstituto Medicina Interna –UCSC

Roma

Agenda

Insufficienza epatica acuta (ALF)

Insufficienza epatica acuta su cronica (ACLF)

? Quando Indicazione al trapianto di? Quando  Indicazione al trapianto di      fegato (OLT)

INSUFFICIENZA EPATICA ACUTA

SINDROME CLINICO LABORATORISTICA

CARATTERIZZATA DA IMPROVVISA INSUFFICIENZA

EPATICA IN UN SOGGETTO SENZA STORIA CLINICA

DI PATOLOGIA EPATICA PREESISTENTEDI PATOLOGIA EPATICA PREESISTENTE

Insufficienza epatica acuta

Presenza contemporanea di:ese a co e po a ea d

• alterazioni della coagulazione (INR≥ 1,5) i i t i t i ti l t ltin paziente non in terapia anticoagulante e senza     altre 

cause di coagulopatia;• encefalopatia epatica acuta;encefalopatia epatica acuta;

TIMINGInsufficienza epatica iperacuta o fulminante  (< 7 giorni)

Insufficienza epatica acuta                            (7‐21 giorni)

Insufficienza epatica subacuta o subfulminant  (>4 ‐12 settimane)

•Progress in Liver Diseases. Nex York: Grune & Stratton 1970, Patton,2012

Insufficienza epatica acuta

Insufficienza epatica acutaEPIDEMIOLOGIA

US circa 2000 casi/anno ALF

Tossicità da farmaciEpatiti viraliEpatiti autoimmuniUS  circa 2000 casi/anno ALF Epatiti autoimmuniShock/ipoperfusioneCausa non nota (20%)

Non esiste un sistema di monitoraggio ALF

Italia

Non esiste un sistema di monitoraggio ALFDATI: SEIEVA (Sistema di sorveglianza delle epatiti acute; solo dati di mortalità);CNT (Registro Centro Nazionale trapianti; no dati suiCNT (Registro Centro Nazionale trapianti; no dati sui decessi né sulle guarigioni spontanee); ISTAT (non attendibili per problemi di codifica);Centri Trapianti di Riferimento (dati solo su fette diCentri Trapianti di Riferimento (dati solo su fette di popolazione)

Insufficienza epatica acutaInsufficienza epatica acutaCAUSE

Dati Centro di Riferimento  per le Epatiti Fulminanti, AO D. 

Cotrugno Napoli

ITALIA USA

Altro 9%

Cotrugno, Napoli1997‐2005

HBV 51%Criptogenica 10%

n=82

2007

Lee W , AASLD 2009Lee W , AASLD 2009

Tossicità acuta'da acetaminofene inTossicità acuta da acetaminofene in ospedale U.S.A.

(d S hi l 33 2 99 )(da Schiot FV et al. N Eng J M 337:1112, 1997)

70%

evento nonvolontario30%Suicidi 70%

30%

APAP > 6‐8 g unica dose

FATTORI DI RISCHIO

STARVATION

ALCOHOL+

-

Insufficienza epatica acutap

TOSSICITA’ DA FARMACITOSSICITA’ DA FARMACIdanno IDIOSINCRATICO che insorge per lo più 

entro 6 mesi dall’inizio del farmaco/erbe/ integratori9 Ottenere informazioni dettagliate (inizio durata9. Ottenere informazioni dettagliate (inizio, durata, dosi ingerite) relative a tutte le sostanze (farmaci/erbe/integratori) prescritte e non prescritte (III)(III).10. Determinare il contenuto dei medicamenti non prescritti quando possibile (III).11. Nel sospetto di IEA da farmaci sospendere tutti i11. Nel sospetto di IEA da farmaci sospendere tutti i medicamenti non necessari (III).

Insufficienza epatica acuta per Steatosi epatica Insufficienza epatica acuta per Steatosi epatica massiva dal mefloquina con risoluzione spontaneamassiva dal mefloquina con risoluzione spontaneamassiva dal mefloquina con risoluzione spontaneamassiva dal mefloquina con risoluzione spontanea

Grieco & Gasbarrini, Lancet 1999Grieco & Gasbarrini, Lancet 1999

Insufficienza epatica acuta :Insufficienza epatica acuta : caratteristiche cliniche ed etiologia

ALF STUDY GROUP 1147 CASI ( lee 2011)

Tasso di morte complessivo attuale 30% vs 80% nell’era pre‐trapianto

Insufficienza epatica acutaDIAGNOSI E VALUTAZIONE INIZIALE

• ANAMNESI (esposizione ad infezioni virali/farmaci/tossine)

• ESAME FISICO (valutazione stato mentale                    encefalopatia epatica;

ANAMNESI (esposizione ad infezioni virali/farmaci/tossine)

( p p ;•escludere segni di epatopatia cronica preesistente            no ALF; escludere Insufficienza cardiaca congestizia, neoplasie) 

• Esami laboratoristico‐ strumentali 

• Biopsia epatica ( nei casi sospetti di epatite autoimmune, linfoma, infiltrazione metastatica, infezione da Herpes simplex, causa non nota): se coagulopatia severa transgiugulare

Insufficienza epatica acutaGESTIONE INTENSIVA 

(II‐2,III)

(II 2 III)

(III)

(II‐2,III)

(II‐2,III)(I,III)

(III)

(III)(III)

(III)

(I)

(II‐1,III)

(III)

(III)(III)

(I)

(I)

(III)(I)(I)

Insufficienza epatica acutaDIAGNOSI E VALUTAZIONE INIZIALE

Neurologo

EpatologoNeurochirurgo

Approccio Multidisciplinare

Chirurgo dei 

Intensivista

Nefrologog

Trapianti

Insufficienza epatica acutaVALUTAZIONE STATO DI COSCIENZA

• ENCEFALOPATIA      EPATICA

• EDEMA CEREBRALE ED•IPERTENSIONE INTRACRANICA (IIC)

Patogenesi

Disturbi osmotici

Metaboliti Tossici

AMMONIO

Alterazioni del flusso cerebrale

Infezione/Infiammazione

AMMONIO

IL RISCHIO DI EDEMA CEREBRALE E  IIC CORRELA 

SEGNI CLINICI ( non sempre presenti/tardivi)

CON IL GRADO DI ENCEFALOPATIA EPATICA

IpertensioneBradicardia Triade di 

CuschingRespiro irregolareDilatazione pupillareDecerebrazione

Cusching

Insufficienza epatica acutaVALUTAZIONE ENCEFALOPATIA

Rischio edema cerebrale

raro

raro

25‐35%

65‐75%

RICOVERO IN  TERAPIA INTENSIVA

Modificato da J Jepatol 2012; supp 1

Insufficienza epatica acutaScore di PROGNOSIScore di PROGNOSI

SCORE

KING’S COLLEGE CRITERIA

APACHE II(Acute Physiology and Chronic Health Evaluation II) SCORE

Insufficienza epatica acutaTERAPIE SPECIFICHE

TOSSICITA’ DA PARACETAMOLODOSE DIPENDENTE

4. Per i pazienti con ultima dose assunta entro 4 ore dalla presentazione somministrare carbone attivo e poi iniziare N‐Acetilcisteina (NAC) (I).5. Iniziare NAC rapidamente in tutti i pazienti in cui i livelli di paracetamolo ingerito, i livelli di farmaco nel siero  o le transaminasi indicano un danno epatico rapidamente progressivo (II‐1).6. NAC può essere utilizzata nei casi si IEA in cui si sospetta ingestione  di paracetamolo o quando le informazioni circa l’assunzione non sono adeguate (III).

NAC per os o SNG: 140 mg/Kg in soluzione glucosata al 5% seguita da 70 mg/kg ogni 4 h per 17 dosi;NAC ev: 15° mg/kg in glucosata al 5% in 15 minuti;dose di mantenimento: 50 mg/kg ogni 4 ore  seguita da 100 mg/kg in 16 ore.

Insufficienza epatica acutaTERAPIE SPECIFICHE

IEA DELLA GRAVIDANZA O HELLP SINDROME (H l i El t d Li E LIEA DELLA GRAVIDANZA O HELLP SINDROME (Hemolysis, Elevated Liver Enzymes, Low Platelets)20. E’ raccomandata la consultazione ostetrica e l’espletamento del parto (III).

AVVELENAMENTO DA FUNGHI se presenti ancora sintomi GI utile lavanda gastrica/carbone attivose presenti ancora sintomi GI utile lavanda gastrica/carbone attivo

7. Nei pazienti con provata o sospetta IEA da funghi considerare la somministrazione di Penicillina G e Sillimarina (III)8 I pazienti vanno studiati per trapianto di fegato perché è spesso l’unica opzione8. I pazienti vanno studiati per trapianto di fegato perché è spesso l unica  opzione salvavita (III)Penicillina G ev da 300.000 a 1 milione di unità/Kg/dieSillimarina 30‐40 mg/Kg/die per 4‐5 giorniSillimarina 30 40 mg/Kg/die per 4 5 giorni

Insufficienza epatica acutaInsufficienza epatica acutaTERAPIE SPECIFICHE

• EPATITI VIRALI                                       terapie di supporto/NUC (III)

• EPATITE AUTOIMMUNE terapia steroidea (I)EPATITE AUTOIMMUNE                       terapia steroidea (I)

• MALATTIA DI WILSON                         chelanti del   rame/plasmaferesi/antiossidanti (III)/p / ( )

• DANNO ISCHEMICO/SHOCK              supporto emodinamico   (III)

• SINDROME DI BUDD‐CHIARI              chirurgia decopressiva/TIPS (III)

• EPATITE DA FARMACI                          sospendere farmaci non necessari/antiossidanti (III)         

Insufficienza epatica acutaPROGNOSIPROGNOSI

• Il paziente con diagnosi di ALF va valutato rapidamente per OLT!!!

PROBLEMIScarsità degli 

organi Necessità di score PROBLEMIorgani 

disponibili Prognostici validi

• Eziologia44% dei pazienti 

• Edema cerebrale ………………… causa principale di morte/rischio di sequele!!!!

10 % deceduti9% risoluzione 

t

studiato per OLT

25% OLT• Sepsi/MOF ……………… può precludere la possibilità del 

trapianto!!!!

10 % deceduti in attesa di OLT

spontanea%

Dati US ALF Study Group 1998‐2007

Insufficienza epatica acuta

RACCOMANDAZIONI:1. I pazienti con evidenza di ALF  devono essere ricoverati e sottoposti a stretto monitoraggio clinico‐ laboratoristico, preferibilmente in Unità di terapia intensiva (III).2. Nella valutazione iniziale del paziente contattare il Centro Trapianti di riferimento e considerare in modo tempestivo il trasferimento nei pazienti appropriati (III).3. Ricercare la causa eziologica della ALF  per meglio definire il management del paziente (III). 

Allertare Centro Trapianti

Insufficienza epatica acutaTRAPIANTO URGENTE

Inserimento in lista OLT come Status 1 dei criteri di priorità UNOS:

TRAPIANTO URGENTE

“Pazienti con insufficienza epatica fulminante (con aspettative di vita < 7 in assenza di trapianto) così definita: • Comparsa di encefalopatia di grado II in grave insufficienza epatica a meno di 8 settimane dall’esordio della malattia epatica o alcuni dei seguenti sintomi: flapping tremor (asterixis), bilirubinemia > 15 mg/dl, PT > 20 sec o INR > 2,5, ipoglicemia”. 

Altre indicazioni:• PNF (Primary non Function) (< 7 giorni dal precedente trapianto); T b i d ll’ i i ( 15 i i d l d i )• Trombosi dell’arteria epatica (< 15 giorni dal precedente trapianto); 

• Trauma acuto dell’organo; • Insufficienza acuta su Morbo di Wilson. 

Il paziente non può essere inserito in lista in Status 1 se esiste una delle seguenti condizioni:•Positività per HIV (eccetto in protocolli sperimentali nazionali nei centri indicati);•Accertata tossicodipendenza;• età > 70 aa;•decerebrazione

Insufficienza epatica acutaTRAPIANTO URGENTETRAPIANTO URGENTE

Controindicazioni assolute al trapianto epatico in urgenza:

• Neoplasie extraepatiche in atto;•Infezione da HIV al di fuori del Programma Nazionale Trapianto di fegato in HIV per  i Centri dedicati;I f i i b tt i h i tt• Infezioni batteriche in atto;

• Dipendenza  o uso corrente di stupefacenti o abuso alcolico attivo;• Malattie Psichiatriche/neurologiche gravi;

Controindicazioni relative al trapianto epatico in urgenza:

• Coesistenti malattie cardiovascolari o polmonari avanzate (valutazione collegiale);• livelli di HBV‐DNA > 11.0x105 copie/ml al momento del trapianto;•Presenza di neoplasie maligne pregresse con risposta completa al trattamento e con follow‐up < 5 anni (valutazione collegiale).

Insufficienza epatica acutaTRAPIANTO PER ALFTRAPIANTO  PER ALF

Dati US ALF Study Group (1995‐2005): il 3,9% dei pz in lista per OLT per ALF (3527/90445 pz)  

INDICAZIONE AD OLT in 5275 pts (2002 2009 21 t )LIVER

per cortesia da Avolio e al, 2011,

INDICAZIONE AD OLT in 5275 pts (2002-2009, 21 centers)LIVER MATCH-AISF

Acute Liver Failure 128 pts (2 4%)128 pts (2.4%)

Other Unknown67 pts (52 3%)

HBV34 pts (26.6%)

Cronic Liver Failure 5147 pts (97.6%)

67 pts (52.3%)

p ( )Other known2 pts (1.6%)

- GVHD Drugs- Ischemia

AutoimmuneMushroom Poisoning2 (1 6%)

Trauma10 pts (7.8%)

Drugs10 pts (7.8%)

Autoimmune3 pts (2.3%)

2 pts (1.6%)p (

- Liver Trauma (N=4)- Liver Surgery (N=5)-Bariatric Surgery (N=1)

Insufficienza epatica acuta

• ALF  condizione di pericolo per la vita che va riconosciuta e gestita rapidamente in modo 

pCONCLUSIONI

p p g pmultidisciplinare già in PS;

• Non ci sono score in grado di predire la prognosi del paziente con buona sensibilità e specificità ( KING’S; APACHE) …. Importante è la valutazione complessiva del singolo paziente!!!;

• Nei pazienti con segni di compromissione neurologica è importante il trasferimento in  ICU…. prevenire complicanze!!!;• Il trapianto rimane al momento terapia di scelta nei pazienti con rapida progressione del danno epatico;

…….. per il futuro…• Migliorare i metodi di supporto per il fegato e gli score prognostici al fine di individuare meglio i tti ibilità di t lli i i è i di t il t i ti soggetti con possibilità di recupero spontaneo e quelli in cui è indicato il trapianto;• Investire nella ricerca per cercare terapia ponte e terapia alternative al trapianto.

• Insufficienza epatica acuta (ALF)

• Insufficienza epatica acuta su cronica (ACLF)

• Indicazioni al trapianto di fegato (OLT)• Indicazioni al trapianto di fegato (OLT)

Insufficienza epatica acuta su cronica

Acute‐on‐chronic liver failure: pathophysiological basis of therapeutic options.

Jalan R, Williams R.Blood Purif. 2002;20(3):252‐61.

Curr Opin Care Med 2011;17:165‐169

Insufficienza epatica acuta su cronicaDEFINIZIONEDEFINIZIONE

Definizione APASL: Definizione AASLD/EASL:“Insulto epatico acuto* che si manifesta con ittero e coagulopatia, complicato entro 4 settimane da ascite e/o encefalopatia in un 

i l i i i **

“Peggioramento acuto di una malattia epatica cronica preesistente**, di solito correlato ad un evento precipitante* ed 

i d d ll li à 3paziente con malattia epatica cronica **nota o non nota”.(2a,B)

associato ad un aumento della mortalità a 3 mesi a causa di insufficienza multiorgano”.

* Insulto epatico acuto: * Insulto epatico acuto:Insulto epatico acuto:a) Causa infettiva:         ‐ virus epatotropi/non epatotropi; 

‐ riattivazioni virali ;‐ altri agenti infettivi  sul fegato .

b) Causa non infettiva: ‐ alcol;f / b

pa) Causa infettiva:         ‐ virus epatotropi/non epatotropi; (

‐ riattivazioni virali ;‐ altri agenti infettivi  sul fegato .

b) Causa non infettiva: ‐ alcol;‐ farmaci/erbe;‐ farmaci/erbe; 

‐ flare autoimmune/Wilson;‐ chirurgia ;‐ rottura di varici (?)(.

c) Causa tossica non nota .

farmaci/erbe; ‐ flare autoimmune/Wilson;‐ chirurgia;‐ rottura di varici .

c) Causa tossica non nota )

** Malattia epatica cronica: ‐ cirrosi compensata;‐ epatite cronica;‐ NASH;‐ epatopatia colestatica;

** Malattia epatica cronica: ‐ cirrosi  (qualsiasi stadio)

‐ epatopatia colestatica;‐ epatopatia metabolica.

DANNO EPATICO POTENZIALMENTE REVERSIBILE

Insufficienza epatica acuta su cronicaPATOGENESIPATOGENESI

Curr Opin Care Med 2011;17:165‐169

Insufficienza epatica acuta su cronicaPATOGENESIPATOGENESI

Curr Opin Care Med 2011;17:165‐169

Insufficienza epatica acuta su cronica

SCORE PROGNOSTICI

EPATO‐SPECIFICI TERAPIA INTENSIVA

Child Pugh ‐ SOFA (Sequential Organ Failure Assessment score)‐ Child‐Pugh

‐MELD

‐ SOFA (Sequential Organ Failure Assessment score)

‐ APACHE II (Acute Physiology and Chronic Health Evaluation II)

‐ SAPS (Simplified acute Physiology Score)

• Mortalità nei pazienti cirrotici ricoverati in ICU variabile in letteratura comunque dipendente dal numero di organi disfunzionanti  (40‐80%) e dal tipo di evento precipitante;p g ( ) p p p

•Il tasso di mortalità è, a parità di MELD  più alto nei soggetti con ACLF

Insufficienza epatica acuta su cronicaPROGNOSIPROGNOSI

Valutazione dello Score SOFA nei pazienti critici con cirrosi

Wheler m, Hepatology 2001;34:255

Insufficienza epatica acuta su cronicaPROGNOSIPROGNOSI

ROC: confronto tra score predittori di mortalità ospedaliera nei critici con cirrosi

J Hepatol 2012;56:95‐102

Insufficienza epatica acuta su cronicaSCORES PROGNOSTICI  E MORTALITA’ IN PAZIENTI CIRROTICI CRITICI IN ICU (da 

Gines J Hepatol 2012,s13‐s24)

Insufficienza epatica acuta su cronica

Prognosi del pa iente con ACLFPrognosi del paziente con ACLF

Il difficile quesito:

Terapia intensiva proficua verso terapia intensiva futile nel paziente cirrotico critico ?p

Q l i t iti ò i iQuale paziente critico se ne può giovare in ordine a probabilita’ di sopravvivenza, possibilita’ di un trapianto di salvataggio o stabilizzazionedi un trapianto di salvataggio o stabilizzazione spontanea ?

Critical Care Med 2010;38 : 2108‐2116

Insufficienza epatica acuta su cronica

Prognosi e sopra i en a del pa iente con ACLFPrognosi e sopravvivenza del paziente con ACLFV. Das et al,S. Antoine‐Parigi

138 pz:

43% da emergenza

% d57% da reparto

Critical Care Med 2010;38 : 2108‐2116

Insufficienza epatica acuta su cronica

Prognosi del pa iente con ACLFPrognosi del paziente con ACLF European Canonic Study

(1379 i ti d 29 t i RICOVERATI PER COMPLICANZ EIRROSI)(1379 pazienti da 29 centri RICOVERATI PER COMPLICANZ EIRROSI)

. Preliminary report on first 920  casey p fFour grades of ACLF :ACLF ‐1 : renale failure or non renal orgAn failure and/or grade 1‐2 encefalopathy

ACLF 2 : 2 ORGAN FAILURES ACLF 3. 3 ORGAN FAILUREACLF 4 4‐6 ORGAN FAILURE 

28 DAY MORTALITY : 35.3 % ( 85.7 IN ACLF‐4) COMPARED WITH 4.1 % no ACLF

BARCELLONA EASL International Congress 2012BARCELLONA, EASL  International Congress ‐2012

Insufficienza epatica acuta su cronica

Prognosi del pa iente con ACLF e gestione in ICUPrognosi del paziente con ACLF e gestione  in ICUda Gines, J Hepatol 2012

Prima dell’evento acuto precipitante :

ù f b l à d• pazienti con MELD >30 con 3 o più organi non funzionanti senza possibilità    di trapianto di salvataggio  potrebbero non essere considerati per la ICU);

•Pazienti con MELD <15 certamente considerati per ICU

•Pazienti con MELD  intermedio  anche 3 o più organi disfunzionanti vanno  gestiti   p g g

•Proposta: valutazione basale della prognosi e dopo 3 giorni di trattamento intensivo (3‐day trial) per valtare recupero oprogressione della insufficieza d’organointensivo (3 day trial)  per valtare recupero oprogressione della insufficieza d organo  (non ematologico) 

Insufficienza epatica acuta su cronicaDIAGNOSI E VALUTAZIONE INIZIALE

• Cercare di identificare la causa del peggioramento acuto (Anamnesi, Esame obiettivo, Esami laboratoristico‐ strumentali);

• Valutare lo stato di compromissione epatica e multiorgano all’ingresso

TERAPIA• Se identificabile la causa attuare terapia specifica (antivirale, antibatterica, detossificante);p p ( , , );

• Attuare tutte le terapia di supporto per evitare complicanze (danno multiorgano, sindrome epatorenale, edema cerebrale/encefalopatia (più raro che IN ALF!!);

Valutazione per trapianto

• MARS® (Molecular Adsorbents Recirculating System) /Prometheus®: ruolo importante  come terapia di supporto o ponte per il trapianto;

•Terapia di ultima generazione

Insufficienza epatica acuta su cronicaTrapianto per ACLFp p

Trapianto:

• Terapia di scelta … ma possibile con molti limiti;

• Non disponibili molti dati sulla sopravvivenza nel trapianto per ACLD;

• Molti pazienti non inseriti in lista per comparsa di insufficienza multiorgano;

•Non nota la mortalità in lista di attesa ed in fase di valutazione per OLT•Non nota la mortalità in lista di attesa ed in fase di valutazione per OLT.

Transplantation 2011;92 952‐7

Insufficienza epatica acuta su cronicaCONCLUSIONI

i pazienti con ACLF vanno gestiti in ambiente intensivistico ed in modalita’ i pazienti con ACLF vanno gestiti in ambiente intensivistico ed in modalita collegiale multispecialistica

score prognostici non epatologici (SOFA) sembrano predire con buona score prognostici non epatologici (SOFA) sembrano predire con buona accuratezza la prognosi dei pazienti con ACLF

MELD i d ll’ d l i ffi i l i MELD prima dell’evento acuto ed eventuale insufficienza multiorgano , fattori condizionanti la prosecuzione in ICU ed eventuale ulteriore decisione.( 3 days trial secondo Gines)

OLT rimane al momento terapia di scelta sebbene il timing rimanga ancora dipendente da una molteplicita’ di fattori compreso la esperienza localep p p p

Grazie per la vostra la vostra attenzione