135

• • • • • • • •

Comment évaluerla fibrose hépatiqueen dehors de la PBH ?

les cellules peuvent migrer et inter-agir. Dans le foie normal, la produc-tion (fibrogenèse) et la dégradation(fibrolyse) de la matrice sont en équi-libre. Au cours des agressions chro-niques, quelle qu’en soit la cause, lafibrogenèse l’emporte sur la dégrada-tion, aboutissant au développementd’une fibrose extensive.Les cellules stellaires quiescentes dufoie ou cellules périsinusoïdales du foieou cellules de Ito ont un rôle détermi-nant dans la fibrogenèse. Sous l’effetrépété des agressions virales, auto im-munes, biliaires, toxiques ou méca-niques, les hépatocytes, les cellules en-dothéliales, les cellules de Kupffer oules lymphocytes vont sécréter un cer-tain nombre de cytokines. Ces cyto-kines vont entraîner la transformationdes cellules quiescentes du foie en myo-fibloblastes caractérisés par la présencede filaments d’alpha-actine de typemusculaire lisse. Ces cellules vont pro-duire en grande quantité des collagènes.Ceci aboutit à une accumulation ex-cessive de la matrice aux dépens duparenchyme hépatique (4 à 10 fois laquantité de matrice d’un foie normal),mais aussi à une distribution anormalede composants matriciels dans des ter-ritoires qui en sont normalement dé-pourvus. Si la quantité de matrice extracellulaire est comparable dans les dif-férentes étiologies, leur distributionvarie en fonction de l’agression.

M. BOURLIÈRE (Marseille)

Tirés à part : Marc Bourlière, Service d’hépato-gastroentérologie, Hôpital Saint-Joseph,26, Bd de Louvain, 13008 Marseille.

Introduction

La fibrose hépatique est la conséquencede toutes les maladies chroniques dufoie quelle qu’en soit la cause. La cir-rhose représente le stade évolué de lafibrose et s’accompagne d’une perteprogressive des fonctions hépatiqueset de l’apparition d’une hypertensionportale. Le diagnostic de fibrose re-pose classiquement sur l’examen ana-tomo-pathologique d’un fragment defoie recueilli par une ponction biopsiehépatique. Cependant, cet examen estinvasif. Ainsi, depuis plus de 10 ans,de nombreuses équipes ont étudié laprécision diagnostique de marqueursbiologiques directs ou indirects de lafibrose. Depuis 1997, plusieurs scoresassociant différents paramètres directsou indirects de la fibrose ont été pro-posés pour augmenter la précision dia-gnostique d’une fibrose significativeou d’une cirrhose.

Mécanismes de la fibrosehépatique

La fibrose est caractérisée par l’accu-mulation de constituants normaux dela matrice extracellulaire dans le foieet résulte d’un déséquilibre entre leursynthèse, leur dépôt et leur dégrada-tion.

La matrice extracellulaire (MEC) hé-patique représente chez l’homme moins

de 3 % du poids du foie normal. Elleest localisée dans la capsule, les es-paces portes où elle s’organise en ma-trice interstitielle et en lame basale au-tour des vaisseaux et des canauxbiliaires. Elle est également présentedans la paroi des veines centrolobu-laires et dans l’espace de Disse où ellene forme pas une lame basale continue.Cette matrice est constituée d’un as-semblage complexe de macromoléculesréparties en cinq groupes : les colla-gènes, les glycoprotéines, l’élastine, lesprotéoglycanes et les glycosamino-glycanes.

Les collagènes (types I, III, IV, V, VI)sont les principaux composants de laMEC. Ceux de types I et III représen-tent 80 % du collagène total et sontles principales protéines structuralesde la matrice interstitielle alors que lecollagène de type IV est un compo-sant des lames basales. Les glycopro-téines regroupent un grand nombre demolécules dont les plus abondantesdans le foie sont la fibronectine et lalaminine. L’élastine est présente au ni-veau des parois des vaisseaux et ausein de la matrice interstitielle. Les pro-téoglycanes sont des molécules hy-drophiles qui forment un gel occupantles espaces laissés libres par les autrescomposants matriciels. L’acide hyalu-ronique est un glycosaminoglycanequi permet l’association des protéo-glycanes entre elles.

La matrice extracellulaire est un tissuen perpétuel remodelage au sein duquel

136

• • • • • • • •

une enzyme importante intervenantdans la stabilisation des fibres de col-lagènes et la formation de ces crosslinks ; sa concentration hépatique aug-mente au cours de la fibrose et ellereprésente un marqueur précoce defibrose. Les connaissances accrues sur la struc-ture, les fonctions et le métabolismede la MEC ont stimulé la recherche demarqueurs sériques de fibrose et ontabouti à un certain nombre de conclu-sions en terme de dynamique de la fi-brose. Ainsi, l’augmentation du pro-peptide N-terminal du procollagène detype III (PIIINP), du TIMP1 et du TGFβreflètent une fibrogenèse active quelque soit le stade de l’hépatopathie. Letaux de collagène de type I traduit laquantité de collagène déposée dans lefoie, tandis que les collagènes de typeIV, VI et XIV, le fragment P1 de la la-minine, la tenascine et l’acide hyalu-ronique reflètent le turnover des lamesbasales et montrent une bonne corré-lation avec l’hypertension portale. Lecollagène de type VI et l’unduline sontassociés à la fibrolyse et au remode-lage du tissu conjonctif interstitiel. Ledosage des MMP2 et MMP9 reflèteaussi la fibrolyse [1-3].

Ponctionbiopsie hépatique :examen de référence ?

La ponction biopsie hépatique (PBH)permettant l’examen anatomo-patho-logique du foie recueilli, est l’examenhabituel pour apprécier le degré et ladistribution des principales lésions hé-patiques : activités nécrotico-inflam-matoires, fibrose, stéatose, agrégatslymphocytaires et lésions biliaires ouvasculaires. L’examen anatomo-pa-thologique permet par ailleurs uneorientation étiologique, montre la dis-tribution topographique des lésions etéventuellement la présence concomi-tante de plusieurs affections. L’impor-tance de la fibrose est décrite en rou-tine de façon semi-quantitative enutilisant des scores de précision va-riables qui sont parfois peu reproduc-tibles hormis le score Métavir [4]. Cependant la PBH reste un geste in-vasif comportant des risques de mor-

bidité de 0,3 % à 0,6 % et un risque demortalité de 0 à 0,05 % [5]. Elle nepeut donc être renouvelée facilement.La PBH est un examen coûteux dontle coût varie selon la pratique mais estestimé à près de 1 000 euros. Parailleurs, le vécu agressif de la PBH parles malades et les médecins généra-listes est un frein notamment à la priseen charge des malades atteints d’hé-patite C, comme le montre le travaildu Réseau Auvergne [6]. La fiabilitéde la PBH par rapport à la laparoscopiepeut être prise en défaut notammentpour le diagnostic de cirrhose dans 20à 32 % des cas [7, 8]. Une étude montreune différence du score de fibrose d’aumoins 1 stade entre les biopsies du foiedroit et du foie gauche chez 33 % despatients [9]. Enfin, une étude réaliséeà partir de pièces chirurgicales de ré-section hépatique, montre que la fi-brose est estimée de façon correctechez 65 % des patients ayant une PBH< 15 mm de long et chez 75 % des pa-tients ayant une PBH de 25mm de long[10]. Or, dans une étude récente, seuls14 % des patients d’une cohorte de537 patients atteints d’hépatite chro-nique C avaient une PBH d’au moins25 mm de long [11].

Par ailleurs, l’histologie hépatique nepermet pas d’apprécier la « dynamique »du processus fibrosant et ne peut éva-luer indépendamment l’importance desmécanismes de fibrogenèse et de dé-gradation du tissu fibreux. Par contre,les techniques d’immunohistochimiedes constituants de la matrice extra-cellulaire peuvent avoir un intérêt pourdéterminer le stade évolutif de la fi-brose. Ainsi, les dépôts de ténascinereflètent un stade précoce de la fibrose,alors que les dépôts de vitronectinereflètent un stade plus avancé et po-tentiellement moins réversible de lafibrose [12, 13].

Ainsi, si la PBH a un intérêt pour dé-pister et quantifier la fibrose, elle estsurtout intéressante pour étudier lesco-morbidités ou les pathologies as-sociées. Sa fiabilité en matière d’ap-préciation de la fibrose est relative,plus du fait d’un problème d’échan-tillonnage que d’un problème lié à l’ob-servateur. Toutes ces données ne fontpas de la PBH l’examen de référenceen matière de quantification de la

La dynamique de la fibrose impliqueparallèlement à la synthèse des pro-téines, un processus de dégradationsous la dépendance de métalloprotéasesmatricielles (MMP). Dans le foie, lescellules périsinusoïdales et les cellulesde Kupffer sont à l’origine de la syn-thèse et de la régulation de ces en-zymes. Les myofibroblastes synthéti-sent aussi des inhibiteurs de cesmétalloprotéases, spécifiques (TIMP)ou non spécifiques, comme l’alpha2-macroglobuline. Ils ont aussi uneaction inhibitrice sur la synthèse desMMP.La transformation des cellules quies-centes du foie en myofibloblastes esten fait plus complexe. Elle se caracté-rise d’abord par l’apparition de fila-ments d’alpha-actine et ensuite parl’acquisition de récepteurs de cytokinesau niveau de la membrane, résultantd’interactions avec les cellules deKupffer, les hépatocytes et les pla-quettes. Deux cytokines ont un rôlemajeur dans la deuxième étape de per-pétuation de l’activation : le plateletderived growth factor (PDGF), puis-sant facteur de prolifération des celluleset le transforming growth factor beta(TGFβ) qui va contribuer à la synthèsedes protéines et à leur dépôt. Lescellules de Kupffer et surtout les ma-crophages nouvellement recrutés auniveau des sites inflammatoires ainsique les plaquettes sont la source prin-cipale paracrine de ces deux média-teurs, mais un mécanisme d’autosti-mulation a été mis en évidence pourle TGF? qui serait responsable de laperpétuation du processus fibrogéniquedans les maladies du foie. La régula-tion de la synthèse des protéines ma-tricielles par les cytokines est en réa-lité plus complexe ; si le TGFβ1représente le stimulus majeur de cettesynthèse, de nombreux autres facteursinitiateurs ou modulateurs interagis-sent, parmi lesquels le tumor necrosisfactor alpha (TNFalpha) et l’interleu-kine 1, occupent une place importantependant la phase précoce de la fibrose.Le remodelage de la MEC est un élé-ment clé dans l’évolution des fibrosestissulaires. On sait actuellement quel’irréversibilité d’un dépôt fibreux estliée à la présence de cross links enquantité importante, pouvant être me-surée dans le foie. La lysyl oxydase est

(Fibroscan) permet de mesurer de façonobjective, quantitative et indépendantede l’opérateur, la dureté du foie qui estcorrélée au degré de fibrose hépatique.L’étude initiale sur 91 patients atteintsd’hépatite C montre une excellente per-formance diagnostique évaluée parl’aire sous la courbe ROC (AUROC) avecune PD de 0,90, 0,88, 0,91 et 0,99 pourune fibrose respectivement ≥ F1, F2, F3et égale à F4 [18]. Une étude multi-centrique récente portant sur 327 pa-tients atteints d’hépatite C confirmeces résultats avec une performance dia-gnostique de 0,79, 0,91 et 0,97 pourune fibrose respectivement ≥F2, F3 etégale à F4. Cette étude a permis de dé-terminer des valeurs seuils d’élasticitéen rapport avec les stades METAVIRde fibrose : > 8,7 kPA pour une fibrose>F2 et 14,5 kPA pour une fibrose à F4[19]. L’élastographie ultrasonore im-pulsionnelle est une méthode promet-teuse de quantification de la fibrosehépatique.

Les marqueurs sanguinsou urinaires

La nécessité de ces marqueurs estattestée par le très grand nombred’études consacrées à ce sujet depuis15 ans. Le ou les marqueurs idéaux defibrose devraient répondre à plusieurscaractéristiques : 1) être spécifiques dufoie ; 2) être indépendants des ano-malies métaboliques ; 3) Ne pas êtreinfluencés par les altérations du sys-tème réticuloendothélial ou rénal ;4) être peu ou pas influencés par desfacteurs extra hépatiques ; 5) être assezsensibles pour différencier les diffé-rents stades de fibrose, être corrélés aucontenu matriciel et pouvoir mesurerla part respective de la fibrogenèse etde la fibrolyse ; 6) être faciles à réaliseret reproductibles afin de pouvoir as-surer leur développement [20].

Les marqueurs étudiés peuvent êtredistingués en deux groupes, d’une part,les tests usuels du bilan hépatique ;d’autre part, les dosages des substancesqui entrent dans la composition de lamatrice extracellulaire ou qui sont im-pliquées dans son remodelage. Enfin,à partir de ces tests, des scores com-binant ces différents paramètres, ontété proposés.

fibrose et justifient la quête de nou-veaux marqueurs non invasifs defibrose.

Enfin, de façon pragmatique, l’aug-mentation des indications de quanti-fication de la fibrose, liée notammentà l’augmentation de la prise en chargede l’hépatite C dans les 15 dernièresannées, rend nécessaire l’utilisation deméthodes non invasives de diagnosticpour assurer une meilleure prise encharge des patients. En effet, en France,près de 600 000 patients sont atteintsd’hépatite C et le nombre estimé deponction biopsie hépatique réalisée an-nuellement est proche de 16.000 dontla moitié sont réalisées dans le cadrede la prise en charge de l’hépatite C.

Les alternativesà la ponction biopsiehépatique

Les techniques d’imagerie

L’échographie abdominale couplée àl’étude doppler de la VP a une bonneperformance diagnostique (PD) (82-88 %) pour la détermination d’unefibrose extensive ou d’une cirrhose[14]. Cependant, celle-ci reste infé-rieure à la performance diagnostiquedes marqueurs sériques [15]. Pour lediagnostic de cirrhose, une étude ré-cente de la même équipe montre quel’utilisation de données doppler desveines sus hépatiques, associée à la vé-locité portale et à la taille de la rateont une performance diagnostique de89 à 92 % [16]. Un échec de la mé-thode est observé chez 6 % des pa-tients et les études échographiques etdoppler sont opérateurs dépendants cequi limite leur diffusion.

L’IRM de diffusion montre des résul-tats intéressants et prometteurs pourle diagnostic de cirrhose avec unebonne corrélation avec le score deChild-Pugh et le dosage de l’acide hya-luronique [17].

Cependant, pour le diagnostic de fi-brose débutante, aucune de ces tech-niques n’a d’intérêt.

L’élastométrie est une approche plusprometteuse et reproductible de laquantification de la fibrose. L’élasto-graphie ultrasonore impulsionnelle

LES TESTS USUELS OU LES MARQUEURSINDIRECTS DE FIBROSE

Parmi les marqueurs indirects de fi-brose, l’activité des transaminases, lesplaquettes et le taux de prothrombineont été les plus étudiés.

La valeur des transaminases seulespour l’appréciation du degré de fibroseest faible [15, 21 22]. Une seule étudemontre une bonne valeur prédictivepositive (99 %) de L’ALAT supérieureà la normale pour le diagnostic de fi-brose hépatique ≥ F1 au cours des hé-patites chroniques C mais L’ALAT nor-male avait une valeur prédictivenégative pour une fibrose ≥ F1 de35 %, ce qui théoriquement suggèrede ne faire une PBH qu’en cas de trans-aminases normales [23]. Plusieursétudes montrent une bonne précisiondiagnostique PD pour le diagnostic decirrhose du rapport ASAT/ALAT > 1sauf en cas d’hépatopathie alcoolique[24-29]. La PD de ce rapport est aug-mentée si on y ajoute les plaquettes< 130 ou 150 G/l [25, 26].

La diminution des plaquettes est unbon marqueur d’hypertension portale.Le taux de plaquettes < 200 G/l as-socié à une ferritinémie > 1 000 µg/let des ASAT > normale a une PD pourle diagnostic de cirrhose de 82 % chezles patients porteurs d’une hémochro-matose génétique [30].

Le taux de prothrombine (TP) est unbon marqueur de fibrose hépatiqueplus que d’insuffisance hépatique aucours des hépatopathies chroniques[31]. Le taux de prothrombine a unebonne performance diagnostique decirrhose (86 %) pour une valeur seuilde 80 % à la fois chez les patientsalcooliques et chez les patients atteintsd’hépatites chroniques virales C [15].Dans ces deux études, la PD pour lediagnostic d’une fibrose significative≥ F2 était de 70 à 89 % pour un TP< 97 % pour les hépatopathies alcoo-liques et virales [15, 31]. Une PD de89 % pour le diagnostic de fibrose ex-tensive ou de cirrhose a été notée pourun TP < 85 % chez des patients al-cooliques [32]. Le taux de prothrom-bine est donc un marqueur de fibrosesévère ou de cirrhose, reproductible,peu onéreux et facilement accessible enpratique clinique [31].

137

• • • • • • • •

est éliminé de la circulation par lescellules endothéliales du foie. L’aug-mentation de son taux sérique est liéed’une part, à une augmentation de syn-thèse par les myofibroblastes activés etd’autre part, à une diminution de sonélimination hépatique due à des phé-nomènes de capillarisation des sinu-soïdes hépatiques. Le dosage de l’acidehyaluronique se faisait par méthoderadio-immunologique et actuellement,par une méthode ELISA. Plusieursétudes ont montré une bonne corréla-tion entre la concentration sériqued’acide hyaluronique et les scores his-tologiques de fibrose au cours des hé-patopathies chroniques quelle que soitl’étiologie [22, 34-43]. Sa PD pour lediagnostic de cirrhose est de 86 % cequi est supérieur aux autres marqueursdirects de fibrose [15]. Son intérêt estsurtout de permettre d’exclure une cir-rhose ou une fibrose extensive quandle taux est < 60 µg/l avec une perfor-mance diagnostique de 99 % et 93 %respectivement [42]. Pour le suivi lon-gitudinal des patients, l’utilité de l’acidehyaluronique pour apprécier les mo-difications histologiques sous traite-ment antiviral semble limitée [44, 45].Par contre, au cours de la cirrhoseconstituée, le taux d’acide hyaluro-nique semble être le meilleur marqueurpronostique de la survenue de com-plications [46]. Chez les cirrhoses bi-liaires primitives traitées par acide ur-sodésoxycholique le taux d’acidehyaluronique était le seul marqueursérique d’un mauvais pronostic [47].

Le PIIINP est aussi un bon marqueurde fibrose. Libéré en quantité équi-molaire au collagène III, sa concen-tration circulante traduit la synthèsedu procollagène par les tissus et re-flète la fibrogenèse. Sa concentrationsemble corrélée à la fibrogenèse hé-patique quelle que soit l’étiologie al-coolique, virale ou auto-immune. LePIIINP est surtout élevé en cas de lé-sions hépatiques actives notammentlors des lésions nécrotico-inflamma-toires des hépatites virales ou alcoo-liques. Il peut être considéré commeun bon marqueur de fibrinogenèse enraison de la relation physiopatholo-gique étroite entre activité et fibrino-genèse. Cependant, pour le diagnosticde cirrhose, sa performance diagnos-

tique est le plus souvent un peu infé-rieure à celle de l’acide hyaluronique[15, 34-37, 48, 49].

La laminine, le collagène de type IVou son fragment 7S sont des compo-sants des membranes basales et s’ac-cumulent précocement dans l’espacepérisinusoïdal dans les hépatopathieschroniques notamment alcooliques etvirales. Il existe une corrélation entreces marqueurs et le score histologiquede fibrose. Cependant, leur perfor-mance diagnostique pour la cirrhoseest variable en fonction des études etpas supérieure à celle de l’acide hya-luronique [15, 50-53].

Le YKL-40 est une glycoprotéine quiest un facteur de croissance pour lesfibroblastes et les cellules endothé-liales. Des études faites chez les hépa-topathies alcooliques montrent unecorrélation entre le taux d’YKL-40 ledegré de fibrose et l’inflammation [54].Cependant, une autre étude montreune faible valeur discriminante pourle diagnostic de cirrhose [55].

Les métalloprotéases matricielles(MMP) et leurs inhibiteurs tissulairesspécifiques (TIMPs) sont des protéinesqui interviennent dans le remodelagede la matrice. Les études sur les per-formances diagnostiques de ces mar-queurs sont variables. Une étudemontre une bonne performance dia-gnostique de cirrhose pour le TIMP-1et le proMMP-2 comparable à celle del’acide hyaluronique [40]. Cependant,seul le TIMP-1 a une valeur diagnos-tique pour dépister la fibrose débu-tante. Le MMP-1 semble lui, inverse-ment corrélé à l’activité inflammatoireet peut avoir un intérêt soit isolementsoit en association avec le TIMP-1 oule PIIINP [56, 48].

L’étude des cytokines impliquées dansla fibrogenèse montre que le TGFβ estcorrélé à la fibrose hépatique mais saperformance diagnostique est plusfaible que l’acide hyaluronique [15,57]. Par contre, sa diminution est cor-rélée à la réponse au traitement parinterféron de l’hépatite C [58]. Parmiles molécules d’adhésion, VCAM-1 estaussi corrélé à la fibrose [59].

LES SCORES DE FIBROSE

Les scores de fibrose, calculés à partird’algorithmes utilisant plusieurs para-

LES MARQUEURS DIRECTS DELA MATRICE EXTRACELLULAIRE

De nombreux marqueurs sanguins ouurinaires dérivés des composants de lamatrice extracellulaire ou des cytokinesimpliquées dans la fibrose ont été pro-posés comme marqueurs de fibrose. Cesmarqueurs reflètent idéalement soit lafibrogenèse soit la fibrolyse.

Par exemple, l’augmentation du pro-peptide N-terminal du procollagène detype III (PIIINP), du TIMP1, du TGFβ etde l’YKL-40 reflète une fibrogenèse ac-tive quel que soit le stade de l’hépato-pathie. Le taux de collagène de type Itraduit la quantité de collagène déposéedans le foie, tandis que les collagènesde type IV, VI et XIV, le fragment P1de la laminine, la tenascine et l’acidehyaluronique reflètent le turnover deslames basales et montrent une bonnecorrélation avec l’hypertension portale.Le collagène de type VI et l’undulinesont associés à la fibrolyse et au re-modelage du tissu conjonctif intersti-tiel. Le dosage des MMP2 et MMP9 re-flète aussi la fibrolyse.

L’avantage de ces composants de lamatrice extracellulaire serait aussi derefléter certaines lésions histologiquestelles que la nécrose et l’inflammationpour le PIIINP, la fibrose périsinusoï-dale pour le collagène de type IV ouson fragment 7S, la laminine et l’acidehyaluronique, ou la fibrose septale avecle collagène de type I.

En fait, l’intérêt de ces marqueurs estlimité par le fait qu’aucun n’est spéci-fique du foie, le taux de ces marqueursest influencé par des modifications deleur métabolisme, de leur clairance etde leur excrétion. Ainsi, le taux d’acidehyaluronique dépend de son excrétionpar le foie et le rein et dépend de saliaison avec un récepteur spécifiquedes cellules endothéliales hépatiques.Ce taux est aussi augmenté en postprandial [33].

Au total, seuls quelques marqueurspossèdent un intérêt en clinique, lesautres manquant de spécificité.

L’acide hyaluronique est considérécomme le marqueur direct le plus fiableau cours des hépatopathies chroniques.Il est produit par les cellules stellairesdu foie, entre dans la composition dela matrice extracellulaire du foie et

138

• • • • • • • •

mètres directs ou indirects de fibrosedéterminés simultanément, ont été dé-veloppés pour estimer la fibrose hé-patique afin d’améliorer les perfor-mances diagnostiques des tests qui,pris individuellement, ont une valeurdiagnostique insuffisante.

Les premiers scores ont été rapportéschez les patients alcooliques. Lescore PGA, testé et validé sur 624patients buveurs excessifs, qui asso-cie le TP, la gamma-glutamyl-trans-férase (GGT) et l’apolipoprotéine A1,permet d’affirmer le diagnostic decirrhose dans 86 % des cas si lescore (qui va de 0 à 12) est > 9 [60].L’association de ce score PGA avecle dosage du PIIINP améliore encore

139

• • • • • • • •

Auteurs Année Variables Critère Indice

Bonacini et al. [63] 1997 INR, ALAT/ASAT, plaquettes Score > 7 : F4 Spécificité 100 % sensibilité 15 %

Saadeh et al. [64] 2001 Score de 0 à 11 Score < 3 : Pas F4 Spécificité 58 % sensibilité 85 %75 % des patients score entre 3 et 7

Kaul et al. [65] 2002 Plaquettes < 140G/l, angiome stellaire, Tous présent : F4 Probabilité F4 : 99 %ASAT > N, sexe Tous négatif : Probabilité F4 : 0,03 % F, 1,8 % H

48 % population

Luo et al. [66] 2002 Plaquettes < 140 G/l, glob/alb ≥ 1, Plaq + glob/alb Spécificité 100 % sensibilité 23 %ASAT/ALAT ≥ 1 ASAT/ALAT Spécificité 100 % sensibilité 39 %

+ glob/alb

TABLEAU IDIAGNOSTIC DE CIRRHOSE PAR LES SCORES SANGUINS AU COURS DE L’HEPATITE CHRONIQUE C

les performances notamment dans lesous groupe des patients ayant à lafois une cirrhose et une hépatite[49]. Enfin, ce score a été améliorépar l’addition du dosage de l’alpha 2macroglobuline réalisant le scorePGAA, testé et validé sur 841 pa-tients, qui permet d’affirmer la cir-rhose si le score ( qui va de 0 à 16)est > 7 avec une sensibilité de 89 %et une spécificité de 79 % [61].

Oberti et al. ont montré qu’un scoreassociant le TP, l’acide hyaluroniqueet l’alpha 2 macroglobuline, permet dedéterminer un stade de fibrose clini-quement significative (Metavir ≥ F2)avec une performance diagnostique de83 % dans les hépatites virales et de

87 % dans les hépatites alcooliques[15, 62].

Un certain nombre de scores ont étéproposés pour le diagnostic de cirrhosechez les patients atteints d’hépatitechronique C (Tableau I). Ces scores quireposent sur des critères faciles à dé-terminer (TP, INR, ASAT, ALAT, albu-mine, gammaglobuline, angiomes stel-laires) ont une bonne spécificité prochede 100 % mais une très faible sensibi-lité, ce qui limite leur utilité en pra-tique clinique [63-66].

Un certain nombre de scores ont étéproposés pour le diagnostic d’une fi-brose significative dans les maladieschroniques du foie (Tableau II).

Glob : globuline, Alb : albumine, H : homme, F : femme

Auteurs Année Maladie Variables Critère Indice

Imbert-Bismut et al. [68] 2001 VHC Age, sexe, Bilirubine T, Alpha2 F ≥ 2 AUROC : 0,82-0,88Fibrotest macroglobuline, Haptoglobine, (METAVIR)Autres études [69 78 76] 2003- VHB, SHNA, Apolipoprotéine A1, GGT AUROC : 0,78 (VHB)

2004 Alcool AUROC : 0,83 (Alcool)

Forns et al. [82] 2002 VHC Score = 7,811-3,131 log (plaq) < 4,2 : F0F1 VPN : 96 %+ 0,781 log (GGT) + 3,467 log (Scheuer) Chez 36 à 39 % pts(âge) - 0,014 (cholestérol) > 6,9 : F2-F4 VPP : 66 %

Wai et al. [84] APRI 2003 VHC ASAT (/LSN) / plaquettes < 0,50 : F0-F2 VPN : 90 %(Ishak) AUROC : 0,82≥ 2 : F5F6 VPP : 65 %

Patel et al. (86) 2004 VHC Acide hyaluronique, TIMP-1, ≥ 0,36 : ≥ F2 VPN : 74 % PD : 75 %FIBROSpect II Alpha 2 macroglobiline (METAVIR) VPP : 76 %

AUROC : 0,83

Leroy et al. [48] 2004 VHC Score = 0,5903 log(PIIINP) F ≥ 2 AUROC : 0,82– 0,1749 log (MMP-1) (METAVIR) Se : 60 %, Sp : 92 %

Rosenberg et al. [87] 2004 VHC Age, acide hyaluronique, F ≥ 2 AUROC : 0,78ELF group Alcool, SHNA PIIINP, TIMP-1 (Scheuer, Ishak) Se : 90 %, Sp : 30 %

VPN (F < 2) : 92 %

TABLEAU IIDIAGNOSTIC D’UNE FIBROSE SIGNIFICATIVE DANS LES MALADIES CHRONIQUES DU FOIE

SHNA : stéato-hépatite non alcoolique, VPN : valeur prédictive négative, VPP : valeur prédictive positive, Se : sensibilité, Sp : spécificité, AUROC : aire sous la courbeROC, pts : patients.

pendantes ont étudié le Fibrotest. Dansla première étude sur 125 patients, laprécision diagnostique appréciée parl’aire sous la courbe ROC (AUROC) pourla détection d’une fibrose significative(METAVIR ≥ F2) est de 0,74 différentede l’étude initiale. La PBH aurait puêtre évitée chez 46 % des patients maisdes résultats discordants sont notéschez 19 % de ces patients. En utilisantles valeurs seuils (≤ 0,1 et ≥ 0,6) la va-leur prédictive négative et positive estde 85 % et 78 % respectivement. Cetteétude ne valide pas le Fibrotest. La dif-férence de résultats dans cette étudepeut s’expliquer par l’utilisation detechniques de dosage différentes po-sant le problème de la standardisationdes automates et des techniques et l’ab-sence de donnée sur la qualité des PBH[70]. Dans la deuxième étude portantsur 504 patients atteints d’hépatite C,la précision diagnostique appréciée parl’aire sous la courbe ROC (AUROC) pourla détection d’une fibrose significative(METAVIR ≥ F2) est de 0,79, nondifférente de l’étude initiale. En utili-sant les mêmes valeurs seuils (≤ 0,1 et≥ 0,6) la PBH aurait pu être évitée chez41 % des patients et des résultats dis-cordants sont notés chez 14 % despatients. La valeur prédictive négativeet positive est de 91 % et 80 % res-pectivement [71].Cette étude valide leFibrotest, bien que les performancesdiagnostiques pour les valeurs seuilssoient moins bonnes que dans l’étudeinitiale.

La variabilité inter laboratoire duFibrotest est bonne sous réserve d’unestandardisation des méthodes [72, 73].Deux études rétrospectives ont validéle Fibrotest pour le suivi longitudinaldes patients traités [74, 75]. Enfin, leFibrotest a été validé par ces auteurschez les patients atteints d’hépatite B,chez les patients co-infectés par le VIH,chez les buveurs excessifs et dans lastéato-hépatite non alcoolique [76-79].Dans l’hépatite chronique C, le géno-type du virus n’ a pas d’influence surle Fibrotest [69]. Le Fibrotest est su-périeur aux autres tests dans les étudesconduites par les auteurs [80, 81].

Forms et coll. ont testé et validé surune population de 476 patients atteintsd’hépatite C, un score associant l’âge,les plaquettes, la GGT et le cholestérol.

Les auteurs ont identifié deux valeursseuils < 4,2 et > 6,9 permettant de dé-finir les patients ayant une forte ouune faible probabilité d’avoir une fi-brose significative (Scheuer ≥ F2). Surla cohorte de validation, seuls 51 %des patients sont classés en utilisantles deux valeurs seuils. La valeur in-férieure < 4,2 a une valeur prédictivenégative de 96 % alors que la valeursupérieure > 6,9 a une valeur prédic-tive positive de 66 % [82]. Ainsi, cescore est utile pour exclure les patientsayant une fibrose minime mais a moinsd’intérêt pour identifier les patientsayant une fibrose sévère. Dans uneétude récente, ce score semble repro-ductible mais moins sensible que leFibrotest [83]. Les limites de ce scorerésident dans l’absence de descriptiondes méthodes de dosages des différentsparamètres, de l’impact possible desdyslipidémies et des médicaments sus-ceptibles de modifier le cholestérol etenfin, de la reproductibilité du dosagedes plaquettes.

Wai et coll. ont testé et validé sur unepopulation de 270 patients atteintsd’hépatite C, un score simple reposantsur les ASAT et les plaquettes. Le scoreAPRI est égal à ASAT (/LSN) × 100/pla-quettes (109/l). L’aire sous la courbeROC (AUROC) pour la détection d’unfibrose significative (Ishak ≥ F3) oud’une cirrhose (Ishak ≥ F5) est de 0,88et 0,94 respectivement. Les auteurs ontdéterminé des valeurs seuils pour lafibrose significative (< 0,50 et ≥ 1,50)et pour la cirrhose (≤ 1 et ≥ 2). En uti-lisant ces valeurs seuils, les patientsavec ou sans fibrose significative oucirrhose peuvent être déterminés avecune valeur prédictive négative de 90et 100 % respectivement et une valeurprédictive positive de 91 % et 65 %respectivement dans la cohorte de va-lidation. En utilisant ces valeurs seuils,il est donc possible de caractériser 51 %et 81 % des patients de la cohorte avecou sans fibrose significative ou cir-rhose [84]. Les limites de ce test APRIrésident d’une part dans l’utilisationdes ASAT exprimées en multiple de lalimite supérieure de la normale ce quipose un problème de définition et dereproductibilité, et d’autre part, sur lareproductibilité du dosage des pla-quettes. Dans des études indépendantes

Poynard et coll. ont testé et validé surune cohorte de 620 patients atteintsd’hépatite C, un score simple (0 à 10)reposant sur l’âge et les plaquettes. Unscore ≥ 6 permet d’identifier les pa-tients ayant une maladie active (lé-sions nécro inflammatoires sévèreset/ou fibrose septale ou cirrhose) avecune spécificité de 93 % et une sensi-bilité de 52 %. Cependant, la valeurprédictive négative n’était pas suffi-samment élevée pour éviter une biopsiehépatique quand le score était < 6 cequi là encore limite son utilité en pra-tique clinique [67].

Le Fibrotest est sans doute le score quia été le plus étudié. Ce score calculéet breveté à partir de 5 paramètres(haptoglobine, apolipoprotéine A1, bi-lirubine, GGT, alpha 2 macroglobu-line) avec ajustement selon l’âge et lesexe a été testé et validé sur popula-tion de 339 patients atteints d’hépa-tite chronique C [68]. La précision dia-gnostique appréciée par l’aire sous lacourbe ROC (AUROC) pour la détec-tion d’une fibrose significative (ME-TAVIR ≥ F2) est de 0,82 à 0,88 dansles deux cohortes étudiées. En utili-sant deux valeurs seuils de ce test quiva de 0 à 1 (≤ 0,1 et ≥ 0,6) pour la dé-tection d’une fibrose significative, lavaleur prédictive négative est de 100 %et la valeur prédictive positive de 90 %et ce, sur 46 % de la population étu-diée. Par la suite, les auteurs duFibrotest ont développé un Actitest quiinclut un 6e paramètre, l’ALAT, qui re-flète l’activité nécroticoinflammatoire.Le Fibrotest a fait l’objet d’une vali-dation interne chez 537 patients puischez 1570 malades avec hépatite chro-nique C comparés à 300 témoins [11,69]. A partir de ces données, les auteursont déterminé que pour une valeurseuil du Fibrotest de 0,31, la valeurprédictive négative pour exclure unefibrose significative (≥ F2) est de 91 %,et pour une valeur seuil de l’Actitestde 0,36, la valeur prédictive négativepour exclure une nécrose significativeest de 85 % [69]. Par ailleurs, pour uneutilisation plus pratique de ce score li-néaire de 0 à 1, les auteurs ontconstruit des tables de conversion entrele score Fibrotest-Actitest et les scoresMETAVIR d’évaluation de la fibrose etde l’activité [69]. Deux études indé-

140

• • • • • • • •

Récemment, un score basé sur le profilpartiel des résidus glucidiques des gly-coprotéines a été publié [89]. Ce scorepermet un diagnostic de cirrhose avecune AUROC à 0,87. Associé au Fibro-test, il permet le diagnostic de cirrhoseavec une spécificité de 100 % et unesensibilité de 75 %. L’utilité d’associer les scores ou lesmarqueurs chez un même patient a étéévaluée dans plusieurs études présen-tées récemment [85, 90]. L’associationFibroscan et Fibrotest améliore la per-formance diagnostique par rapport àchacun des tests pris isolément [90].Pour les scores de fibrose, le bénéficede l’association semble modeste maisreste à être précisé sur de grandesétudes [85].

« Limites » des marqueursnon invasifs de fibrose

Les méthodes d’imagerie ont commeseule limite le morphotype des patients.Environ 6 % des patients ne peuventêtre explorés par ces méthodes [14, 15,18].La principale limite des marqueurs sé-riques de fibrose réside dans la stan-dardisation des méthodes de dosagequi nécessite l’utilisation des mêmesréactifs, si possible des mêmes auto-mates, un calibreur commun systé-matique et un contrôle de qualité. Ceciest particulièrement important pour le

de validation le score APRI a une ex-cellente spécificité mais une faible sen-sibilité et la performance diagnostiqueest moins bonne que celle du fibrotest[81, 85].

Dans l’année 2004, trois nouveauxscores utilisant des marqueurs directsde fibrose ont été publiés [48, 86, 87].Le score de Grenoble testé sur 194 pa-tients atteints d’hépatite C repose surun marqueur de fibrogenèse le PIIINPet un marqueur de fibrolyse le MMP-1. Le score qui va de 0 à 0,8 permet dedifférencier l’absence de fibrose (F0,F1) d’une fibrose significative (≥ F2)avec une AUROC de 0,82 et une sen-sibilité de 60 % et une spécificité de92 % [48]. Ce score intéressant etsimple mérite d’être validé sur d’autrescohortes. Le score de Patel et coll. testéet validé sur une population de 696patients a été breveté (FIBROSpect II).Ce score qui va de 0 à 1 associe l’acidehyaluronique, Le TIMP-1 et l’alpha 2macroglobuline. Pour une valeur seuilde 0,36, ce score permet de différen-cier l’absence de fibrose (F0, F1 en ME-TAVIR) d’une fibrose significative avecune performance diagnostique de 75 %.Par contre, une analyse de la fibrosestade par stade n’est pas possible [86,88]. Le score de « l’European LiverFibrosis Group » (ELF), établi sur unecohorte de 1021 patients a permis deconstituer un score associant l’âge,l’acide hyaluronique, le PIIINP et leTIMP-1. Ce score a été établi en utili-sant les scores semi quantitatifs deScheuer et d’Ishak. Ce score qui estcomplexe à déterminer permet de dé-tecter une fibrose significative avecune bonne sensibilité 90 % mais unefaible spécificité et a une bonne per-formance diagnostique pour détecterl’absence de fibrose (VPN 92 %).Cescore a été déterminé chez les patientsatteints d’hépatite chronique C, d’hé-patopathie alcoolique et de stéato-hépatites non alcooliques [87].

Un nouveau score, le SNIFF II, devraitprochainement être publié. Chez 478patients porteurs d’hépatite C ou bu-veurs excessifs, ce score, utilisant 7variables, a une performance dia-gnostique reflétée par l’AUROC, pourle diagnostic d’une fibrose significativesupérieure à celle du Fibrotest (0,90 vs0,86) [62].

dosage des protéines par immunoné-phélémétrie ou immunoturbidimétrieet la mesure des activités enzymatiques(ASAT, ALAT, GGT) à 37 °C avec unecalibration [91, 92]. Cette standardi-sation reste actuellement un problèmenon résolu dans un contexte où les la-boratoires disposent d’un parc d’ana-lyseurs, hétérogène. Toutefois, desrecommandations internationales exis-tent pour permettre cette standardi-sation actuellement non réalisée. Une autre limite des marqueurs sé-riques de fibrose, notamment pour lesprotéines ou les cytokines de la ma-trice extracellulaire, est la facilité et lareproductibilité des méthodes de do-sage qui sont nécessaires pour la dif-fusion la plus large des tests ou scoresproposés. Des modifications physiologiques oupathologiques peuvent être à l’originede variation des concentrations sé-riques des marqueurs de fibrose(Tableau III). Sur le plan physiologique,le repas augmente la concentration sé-rique de l’acide hyaluronique, mais nemodifie pas de façon significative lesvariables incluses dans le Fibrotest [33,93]. La concentration sérique de PIIINPest augmentée au cours des polyar-thrites, de la sclérodermie, de la ma-ladie de Paget et des fibroses pulmo-naires. La concentration sérique d’acidehyaluronique est augmentée au coursdes maladies inflammatoires articu-

141

• • • • • • • •

Marqueurs sériques Augmentation Diminution

PIIINP Polyarthrite, Sclérodermie,Maladie de Paget,Fibrose pulmonaire

Acide hyaluronique Période post prandialeMaladie inflammatoire articulaireMésothéliome Intoxication paracétamolInjection Collagène

Bilirubine Maladie de Gilbert, HémolyseCholestase extra hépatiqueou médicaments

Haptoglobine Sd inflammatoire, sepsis hémolyse

Alpha2 macroglobuline Sd inflammatoire

GGT Cholestase extra hépatique, médicaments

ALAT /ASAT Hépatite aiguë

TABLEAU IIICAUSES DE MODIFICATION PHYSIOLOGIQUE ET PATHOLOGIQUE

DES MARQUEURS SÉRIQUES DE FIBROSE

le Fibrotest sont actuellement les mé-thodes les plus validées, notammentpour exclure une fibrose significativeavec une probabilité égale et sansdoute supérieure à la PBH. D’autre part,certains de ces marqueurs semblentavoir un intérêt pour le suivi longitu-dinal des patients traités ou non. Denouveaux scores prometteurs viennentd’être publiés (score de Grenoble, ouscore de ELF) d’autre sont à venir(SNIFF-II). L’avenir repose sur la com-paraison et la validation de ces scoresaprès standardisation des méthodes dedosage dans les laboratoires et sur lamise au point de marqueurs sans doutegénétiques de la fibrogenèse qui nouspermettront de différencier les patientsà faible ou fort potentiel évolutif enterme de fibrose.

RÉFÉRENCES

1. Schuppan D, Ruehl M, SomasundaramR, Hahn EG. Matrix as a modulator ofhepatic fibrogenesis. Semin Liver Dis2001; 21: 351-72.

2. Friedman SL. Molecular regulation ofhepatic fibrosis in integrated cellularresponse to tissue injury. J Biol Chem2000; 275: 2247-50.

3. Benyon RC, Arthur MJ. Extracellularmatrix degradationand the role of he-patic stellate cells. Semin Liver Dis 2001;21: 373-84.

4. Bedossa P, Poynard T, group TMcs. Analgorithm for the grading of activity inchronic hepatitis C. Hepatology 1996;24: 289-93.

5. Cadranel JF, Rufat P, Degos F. Practicesof liver biopsy in France: Results of aprospective nationwide Survey. Hepato-logy 2000; 32: 477-81.

6. Bonny C, Rayssiguier R, Ughetto S, etal. [Medical practices and expectationsof general practitioners in relation tohepatitis C virus infection in the Auver-gne region]. Gastroenterol Clin Biol2003; 27: 1021-5.

7. Abdi W, Millan JC, Mezey E. Samplingvariability on percutaneous liver biopsy.Arch Intern Med 1979; 139: 667-9.

8. Poniachik J, Bernstein DE, Reddy KR,et al. The role of laparoscopy in the dia-gnosis of cirrhosis. Gastrointest Endosc1996; 43: 568-71.

9. Regev A, Berho M, Jeffers LJ, et al.Sampling error and intraobserver va-riation in liver biopsy in patients withchronic HCV infection. Am J Gastro-enterol 2002; 97: 2614-8.

10. Bedossa P, Dargere D, Paradis V. Sam-pling variability of liver fibrosis inchronic hepatitis C. Hepatology 2003;38: 1449-57.

11. Poynard T, Munteanu M, Imbert-Bis-mut F, et al. Prospective analysis ofdiscordant results between biochemicalmarkers and biopsy in patients withchronic hepatitis C. Clin Chem 2004;50: 1344-55. Epub 2004 Jun 10.

12. Koukoulis GK, Koso-Thomas AK, ZardiL, et al. Enhanced tenascin expressioncorrelates with inflammation in pri-mary sclerosing cholangitis. Pathol ResPract 1999; 195: 727-31.

13. Koukoulis GK, Shen J, Virtanen I, GouldVE. Vitronectin in the cirrhotic liver:an immunomarker of mature fibrosis.Hum Pathol 2001; 32: 1356-62.

14. Aube C, Oberti F, Korali N, et al. Ultra-sonographic diagnosis of hepatic fi-brosis or cirrhosis. J Hepatol 1999; 30:472-8.

15. Oberti F, Valsesia E, Pilette C, et al.Noninvasive diagnosis of hepatic fi-brosis or cirrhosis. Gastroenterology1997; 113: 1609-16.

16. Aube C, Winkfield B, Oberti F, et al.New Doppler ultrasound signs improvethe non-invasive diagnosis of cirrhosisor severe liver fibrosis. Eur J Gastro-enterol Hepatol 2004; 16: 743-51.

17. Aube C, Racineux PX, Lebigot J, et al.[Diagnosis and quantification of he-patic fibrosis with diffusion weightedMR imaging: preliminary results]. JRadiol 2004; 85: 301-6.

18. Sandrin L, Fourquet B, HasquenophJM, et al. Transient elastography: anew noninvasive method for assess-ment of hepatic fibrosis. UltrasoundMed Biol 2003; 29: 1705-13.

19. Ziol M, Handra-Luca A, Kettaneh A, etal. Noninvasive assessment of liver fi-brosis by measurement of stiffness inpatients with chronic hepatitis C.Hepatology 2005; 41: 48-54.

20. Afdhal NH, Nunes D. Evaluation ofliver fibrosis: a concise review. Am JGastroenterol 2004; 99: 1160-74.

21. Assy N, Minuk GY. Serum aspartatebut not alanine aminotransferase levelshelp to predict the histological featuresof chronic hepatitis C viral infectionsin adults. Am J Gastroenterol 2000;95: 1545-50.

laires, des mésothéliomes et après in-jections sous cutanée de collagène.L’acide hyaluronique est un bon mar-queur des lésions endothéliales. Ainsi,au cours des épisodes d’ischémiereperfusion ou au cours des intoxica-tions au paracétamol, sa concentra-tion sérique augmente. Pour le Fibro-test, une hémolyse (entraînant unediminution de l’haptoglobine), un syn-drome inflammatoire ou un sepsis(entraînant une augmentation de l’hap-toglobine ou de l’alpha 2 macro-globuline), un syndrome de Gilbert (en-traînant une augmentation de labilirubine totale), une hépatite aiguë,et une cholestase médicamenteuse ouextra hépatique rendent le Fibrotestinutilisable [11]. Quand ces patholo-gies sont identifiées, il ne faut pas réa-liser de Fibrotest. Pour le test de Formset coll., l’impact possible des dyslipi-démies et des médicaments suscep-tibles de modifier le cholestérol doitêtre pris en considération. Enfin, pourles autres tests, toutes les modifica-tions pathologiques susceptibles demodifier les concentrations sériquesd’acide hyaluronique et de PIIINP doi-vent être prises en compte.

Conclusion

Nous avons aujourd’hui à notre dis-position pour évaluer la fibrose, desméthodes d’imagerie comme l’élasto-graphie ultrasonore impulsionnelle, denombreux marqueurs sériques et desscores de fibrose. Actuellement, aucunmarqueur isolé ou aucun score de fi-brose n’a de performance diagnostiquesuffisante pour évaluer seul le stadede fibrose en toute circonstance. Il n’endemeure pas moins que ces méthodes,ces marqueurs ou ces scores sont uncomplément et une alternative très in-téressante et plus reproductible que laponction biopsie hépatique. Il est im-portant de considérer les marqueurs etles scores de façon analytique et nonglobale, en tenant compte des situa-tions pathologiques susceptibles de lesmodifier, et en s’assurant de la stan-dardisation des méthodes de dosageutilisées. Sous réserve de ces re-marques, l’élastographie ultrasonoreimpulsionnelle, l’acide hyaluronique,

142

• • • • • • • •

33. Idobe Y, Murawaki Y, Ikuta Y, KodaM, Kawasaki H. Post-prandial serumhyaluronan concentration in patientswith chronic liver disease. Intern Med1998; 37: 568-75.

34. Guechot J, Laudat A, Loria A, SerfatyL, Poupon R, Giboudeau J. Diagnosticaccuracy of hyaluronan and type IIIprocollagen amino-terminal peptideserum assays as markers of liver fi-brosis in chronic viral hepatitis C eva-luated by ROC curve analysis. ClinChem 1996; 42: 558-63.

35. Guechot J, Poupon RE, Giral P, BalkauB, Giboudeau J, Poupon R. Relation-ship between procollagen III amino-terminal propeptide and hyaluronanserum levels and histological fibrosisin primary biliary cirrhosis and chronicviral hepatitis C. J Hepatol 1994; 20:388-93.

36. Nyberg A, Lindqvist U, Engstrom-Laurent A. Serum hyaluronan andaminoterminal propeptide of type IIIprocollagen in primary biliary cir-rhosis: relation to clinical symptoms,liver histopathology and outcome. JIntern Med 1992; 231: 485-91.

37. Ninomiya T, Yoon S, Hayashi Y, et al.Clinical significance of serum hyalu-ronic acid as a fibrosis marker inchronic hepatitis C patients treatedwith interferon-alpha: histological eva-luation by a modified histological ac-tivity index scoring system. J Gastro-enterol Hepatol 1998; 13: 68-74.

38. Pilette C, Rousselet MC, Bedossa P, etal. Histopathological evaluation of liverfibrosis: quantitative image analysisvs semi-quantitative scores. Compa-rison with serum markers. J Hepatol1998; 28: 439-46.

39. Yamada M, Fukuda Y, Koyama Y, etal. Serum hyaluronic acid reflects theeffect of interferon treatment on he-patic fibrosis in patients with chronichepatitis C. J Gastroenterol Hepatol1996; 11: 646-51.

40. Boeker KH, Haberkorn CI, Michels D,Flemming P, Manns MP, LichtinghagenR. Diagnostic potential of circulatingTIMP-1 and MMP-2 as markers of liverfibrosis in patients with chronic he-patitis C. Clin Chim Acta 2002; 316: 71-81.

41. Plevris JN, Haydon GH, Simpson KJ,et al. Serum hyaluronan—a non-inva-sive test for diagnosing liver cirrhosis.Eur J Gastroenterol Hepatol 2000; 12:1121-7.

42. McHutchison JG, Blatt LM, de MedinaM, et al. Measurement of serum hya-

22. Wong VS, Hughes V, Trull A, WightDG, Petrik J, Alexander GJ. Serumhyaluronic acid is a useful marker ofliver fibrosis in chronic hepatitis Cvirus infection. J Viral Hepat 1998; 5:187-92.

23. Pradat P, Alberti A, Poynard T, et al.Predictive value of ALT levels for his-tologic findings in chronic hepatitisC: a European collaborative study.Hepatology 2002; 36: 973-7.

24. Imperiale TF, Said AT, Cummings OW,Born LJ. Need for validation of cli-nical decision aids: use of the AST/ALTratio in predicting cirrhosis in chronichepatitis C. Am J Gastroenterol 2000;95: 2328-32.

25. Giannini E, Risso D, Botta F, et al.Validity and clinical utility of the as-partate aminotransferase-alanine ami-notransferase ratio in assessing diseaseseverity and prognosis in patients withhepatitis C virus-related chronic liverdisease. Arch Intern Med 2003; 163:218-24.

26. Pohl A, Behling C, Oliver D, Kilani M,Monson P, Hassanein T. Serum ami-notransferase levels and platelet countsas predictors of degree of fibrosis inchronic hepatitis C virus infection. AmJ Gastroenterol 2001; 96: 3142-6.

27. Park GJ, Lin BP, Ngu MC, Jones DB,Katelaris PH. Aspartate aminotransfe-rase: alanine aminotransferase ratioin chronic hepatitis C infection: is it auseful predictor of cirrhosis? J Gastro-enterol Hepatol 2000; 15: 386-90.

28. Angulo P, Keach JC, Batts KP, LindorKD. Independent predictors of liver fi-brosis in patients with nonalcoholicsteatohepatitis. Hepatology 1999; 30:1356-62.

29. Sheth SG, Flamm SL, Gordon FD,Chopra S. AST/ALT ratio predicts cir-rhosis in patients with chronic hepa-titis C virus infection. Am J Gastro-enterol 1998; 93: 44-8.

30. Beaton M, Guyader D, Deugnier Y,Moirand R, Chakrabarti S, Adams P.Noninvasive prediction of cirrhosis inC282Y-linked hemochromatosis. Hepa-tology 2002; 36: 673-8.

31. Croquet V, Vuillemin E, Ternisien C, etal. Prothrombin index is an indirectmarker of severe liver fibrosis. Eur JGastroenterol Hepatol 2002; 14: 1133-41.

32. Tran A, Hastier P, Barjoan EM, et al.Non invasive prediction of severe fi-brosis in patients with alcoholic liverdisease. Gastroenterol Clin Biol 2000;24: 626-30.

luronic acid in patients with chronichepatitis C and its relationship to liverhistology. Consensus Interferon StudyGroup. J Gastroenterol Hepatol 2000;15: 945-51.

43. Guechot J, Loria A, Serfaty L, Giral P,Giboudeau J, Poupon R. Serum hya-luronan as a marker of liver fibrosis inchronic viral hepatitis C: effect ofalpha-interferon therapy. J Hepatol1995; 22: 22-6.

44. Patel K, Lajoie A, Heaton S, et al.Clinical use of hyaluronic acid as apredictor of fibrosis change in hepa-titis C. J Gastroenterol Hepatol 2003;18: 253-7.

45. Leroy V, De Traversay C, Barnoud R,et al. Changes in histological lesionsand serum fibrogenesis markers inchronic hepatitis C patients non-re-sponders to interferon alpha. J Hepatol2001; 35: 120-6.

46. Guechot J, Serfaty L, Bonnand AM,Chazouilleres O, Poupon RE, Poupon R.Prognostic value of serum hyaluronanin patients with compensated HCV cir-rhosis. J Hepatol 2000; 32: 447-52.

47. Poupon RE, Balkau B, Guechot J,Heintzmann F. Predictive factors inursodeoxycholic acid-treated patientswith primary biliary cirrhosis: role ofserum markers of connective tissue.Hepatology 1994; 19: 635-40.

48. Leroy V, Monier F, Bottari S, et al.Circulating matrix metalloproteinases1, 2, 9 and their inhibitors TIMP-1 andTIMP-2 as serum markers of liver fi-brosis in patients with chronic hepa-titis C: comparison with PIIINP andhyaluronic acid. Am J Gastroenterol2004; 99: 271-9.

49. Teare JP, Sherman D, Greenfield SM,et al. Comparison of serum procol-lagen III peptide concentrations andPGA index for assessment of hepaticfibrosis. Lancet 1993; 342: 895-8.

50. Murawaki Y, Ikuta Y, Koda M, Kawa-saki H. Serum type III procollagen pep-tide, type IV collagen 7S domain, cen-tral triple-helix of type IV collagenand tissue inhibitor of metalloprotei-nases in patients with chronic viralliver disease: relationship to liver his-tology. Hepatology 1994; 20: 780-7.

51. Yamada M, Fukuda Y, Nakano I,Katano Y, Takamatsu J, Hayakawa T.Serum hyaluronan as a marker of liverfibrosis in hemophiliacs with hepatitisC virus-associated chronic liver di-sease. Acta Haematol 1998; 99: 212-6.

143

• • • • • • • •

or cirrhosis in patients with chronichepatitis C virus infection. Am JGastroenterol 1997; 92: 1302-4.

64. Saadeh S, Cammell G, Carey WD,Younossi Z, Barnes D, Easley K. Therole of liver biopsy in chronic hepa-titis C. Hepatology 2001; 33: 196-200.

65. Kaul V, Friedenberg FK, Braitman LE,et al. Development and validation ofa model to diagnose cirrhosis in pa-tients with hepatitis C. Am J Gastro-enterol 2002; 97: 2623-8.

66. Luo JC, Hwang SJ, Chang FY, et al.Simple blood tests can predict com-pensated liver cirrhosis in patients withchronic hepatitis C. Hepatogastro-enterology 2002; 49: 478-81.

67. Poynard T, Bedossa P, METAVIR,groups Ccs. Age and platelet count: asimple index for predicting the pre-sence of histological lesions in patientswith antibodies to hepatitis C virus. JViral Hepat 1997; 4: 199-208.

68. Imbert-Bismut F, Ratziu V, Pieroni L,Charlotte F, Benhamou Y, Poynard T.Biochemical markers of liver fibrosisin patients with hepatitis C virus in-fection: a prospective study. Lancet2001; 357: 1069-75.

69. Poynard T, Imbert-Bismut F, MunteanuM, et al. Overview of the diagnosticvalue of biochemical markers of liverfibrosis (FibroTest, HCV FibroSure) andnecrosis (ActiTest) in patients withchronic hepatitis C. Comp Hepatol2004; 3: 8.

70. Rossi E, Adams L, Prins A, et al.Validation of the FibroTest biochemicalmarkers score in assessing liver fibrosisin hepatitis C patients. Clin Chem 2003;49: 450-4.

71. Halfon P, Bourliere M, Deydier R, etal. Independant prospective multicentervalidation of biochemical markers(Fibrotest-Actitest) for the predictionof liver fibrosis and activity in patientswith chronic hepatitis C. Hepatology2003; 38 (suppl1): 188A (abstract).

72. Halfon P, Imbert-Bismut F, MessousD, et al. A prospective assessment ofthe inter-laboratory variability of bio-chemical markers of fibrosis (FibroTest)and activity (ActiTest) in patients withchronic liver disease. Comp Hepatol2002; 1: 3.

73. Imbert-Bismut F, Messous D, ThibautV, et al. Intra-laboratory analytical va-riability of biochemical markers of fi-brosis (Fibrotest) and activity (Actitest)and reference ranges in healthy blooddonors. Clin Chem Lab Med 2004; 42:323-33.

74. Poynard T, Imbert-Bismut F, Ratziu V,et al. Biochemical markers of liver fi-brosis in patients infected by hepatitisC virus: longitudinal validation in arandomized trial. J Viral Hepat 2002;9: 128-33.

75. Poynard T, McHutchison J, Manns M,Myers RP, Albrecht J. Biochemical sur-rogate markers of liver fibrosis andactivity in a randomized trial of pe-ginterferon alfa-2b and ribavirin.Hepatology 2003; 38: 481-92.

76. Myers RP, Tainturier MH, Ratziu V, etal. Prediction of liver histological le-sions with biochemical markers in pa-tients with chronic hepatitis B. JHepatol 2003; 39: 222-30.

77. Myers RP, Benhamou Y, Imbert-BismutF, et al. Serum biochemical markersaccurately predict liver fibrosis in HIVand hepatitis C virus co-infected pa-tients. Aids 2003; 17: 721-5.

78. Naveau S, Raynard B, Ratziu V, et al.Valeur diagnostique des marqueurs defibrose (Fibrotest) pour l’évaluation dela fibrose hépatique dans la maladiealcoolique du foie. Gastroenterol ClinBiol 2003; 27: 763 (abstract).

79. Poynard T, Imbert-Bismut F, Ratziu V,et al. An overview of biochemical mar-kers (Fibrotest-Actitest) diagnosticvalue in chronic liver disease: a noninvasive alternative to liver biopsy.Hepatology 2003; 38 (suppl 1): 430A(abstract).

80. Myers RP, De Torres M, Imbert-BismutF, Ratziu V, Charlotte F, Poynard T.Biochemical markers of fibrosis in pa-tients with chronic hepatitis C: a com-parison with prothrombin time, pla-telet count, and age-platelet index. DigDis Sci 2003; 48: 146-53.

81. Le Calvez S, Thabut D, Messous D, etal. The predictive value of Fibrotest vs.APRI for the diagnosis of fibrosis inchronic hepatitis C. Hepatology 2004;39: 862-3; author reply 863.

82. Forns X, Ampurdanes S, Llovet JM, etal. Identification of chronic hepatitisC patients without hepatic fibrosis bya simple predictive model. Hepatology2002; 36: 986-92.

83. Thabut D, Simon M, Myers RP, et al.Noninvasive prediction of fibrosis inpatients with chronic hepatitis C.Hepatology 2003; 37: 1220-1; authorreply 1221.

84. Wai CT, Greenson JK, Fontana RJ, etal. A simple noninvasive index can pre-dict both significant fibrosis and cir-rhosis in patients with chronic hepa-titis C. Hepatology 2003; 38: 518-26.

52. Murawaki Y, Ikuta Y, Koda M, Nishi-mura Y, Kawasaki H. Clinical signifi-cance of serum hyaluronan in patientswith chronic viral liver disease. JGastroenterol Hepatol 1996; 11: 459-65.

53. Zheng M, Cai WM, Weng HL, Liu RH.ROC curves in evaluation of serum fi-brosis indices for hepatic fibrosis.World J Gastroenterol 2002; 8: 1073-6.

54. Johansen JS, Moller S, Price PA, et al.Plasma YKL-40: a new potentialmarker of fibrosis in patients with al-coholic cirrhosis? Scand J Gastro-enterol 1997; 32: 582-90.

55. Tran A, Benzaken S, Saint-Paul MC,et al. Chondrex (YKL-40), a potentialnew serum fibrosis marker in patientswith alcoholic liver disease. Eur JGastroenterol Hepatol 2000; 12: 989-93.

56. Murawaki Y, Ikuta Y, Idobe Y, Kawa-saki H. Serum matrix metalloprotei-nase-1 in patients with chronic viralhepatitis. J Gastroenterol Hepatol 1999;14: 138-45.

57. Nelson DR, Gonzalez-Peralta RP, QianK, et al. Transforming growth factor-beta 1 in chronic hepatitis C. J ViralHepat 1997; 4: 29-35.

58. Neuman MG, Benhamou JP, BourliereM, et al. Serum tumour necrosis factor-alpha and transforming growth factor-beta levels in chronic hepatitis C pa-tients are immunomodulated by the-rapy. Cytokine 2002; 17: 108-17.

59. Kaplanski G, Farnarier C, Payan MJ,Bongrand P, Durand JM. Increased le-vels of soluble adhesion molecules inthe serum of patients with hepatitis C.Correlation with cytokine concentra-tions and liver inflammation and fi-brosis. Dig Dis Sci 1997; 42: 2277-84.

60. Poynard T, Aubert A, Bedossa P, et al.A simple biological index for detec-tion of alcoholic liver disease in drin-kers. Gastroenterology 1991; 100:1397-402.

61. Naveau S, Poynard T, Benattar C,Bedossa P, Chaput JC. Alpha-2-ma-croglobulin and hepatic fibrosis.Diagnostic interest. Dig Dis Sci 1994;39: 2426-32.

62. Cales P, Oberti F, Hubert I, et al. Non-invasive evaluation of liver fibrosis bythe blood SNIFF scores. Hepatology2004; 40 (suppl 1):541A (abstract).

63. Bonacini M, Hadi G, Govindarajan S,Lindsay KL. Utility of a discriminantscore for diagnosing advanced fibrosis

144

• • • • • • • •

88. Poordad FF. FIBROSpect II: a poten-tial noninvasive test to assess hepaticfibrosis. Expert Rev Mol Diagn 2004;4: 593-7.

89. Callewaert N, Van Vlierberghe H, VanHecke A, Laroy W, Delanghe J,Contreras R. Noninvasive diagnosis ofliver cirrhosis using DNA sequencer-based total serum protein glycomics.Nat Med 2004; 10: 429-34.

90. Castera L, Vergniol J, Foucher J, et al.Transient elastography (Fibroscan) anovel non-invasive sensitive methodfor the assessment of liver fibrosis inchronic hepatitis C. A prospective eva-luation in comparaison with liverbiopsy, Fibrotest and APRI. Hepatology2004; 40 (suppl 1): 679A (abstract).

85. Sebastiani G, Vario A, Boccato S, etal. Predictive value of three non in-vasive methods for assessing liver fi-brosis in chronic hepatitis C. Hepato-logy 2004; 40 (suppl 1): 280A (abs-tract).

86. Patel K, Gordon SC, Jacobson I, et al.Evaluation of a panel of non-invasiveserum markers to differentiate mildfrom moderate-to-advanced liver fi-brosis in chronic hepatitis C patients.J Hepatol 2004; 41: 935-42.

87. Rosenberg WM, Voelker M, Thiel R, etal. Serum markers detect the presenceof liver fibrosis: a cohort study. Gastro-enterology 2004; 127: 1704-13.

91. Lessinger JM, Schiele F, Vialle A, et al.[Enzyme calibrators: principle andpractical use]. Ann Biol Clin (Paris)2002; 60: 281-6.

92. Ferard G, Imbert-Bismut F, MessousD, et al. [Influence of pyridoxal phos-phate in measuring aminotransferasesactivities in patients with viral hepa-titis]. Ann Biol Clin (Paris) 2004; 62:717-20.

93. Munteanu M, Messous D, Thabut D, etal. Intra-individual fasting versus post-prandial variation of biochemical mar-kers of liver fibrosis (FibroTest) andactivity (ActiTest). Comp Hepatol 2004;3: 3.

145

• • • • • • • •

H HH H H

endothelium

Espace de Diss

Kupffer

Foie normal

H HH H H

endothelium

Kupffer

Fibrose hépatique

Foie normal

Cellules

stellaires

Fibroblastes

Portaux / péri Vasc

Environnement matrice

Stress mécaniques

Cytokines, Secrétion MMPangiogenèse

Hep

MT

Cellules endothéliales

Cytokin

es

TGFß

1/2

Toxines

Virus

Cholestase

Auto-immunité

Hypoxie

TIMP-1

TIMP-2

MMP-1/3/13

Synthèse

collagène accumulation

collagène

Fibrose

Myofibroblastes

TGF ß

PDGFEGF

Ponction biopsie hépatique (PBH)

• Lésions hépatiques :

– activité nécrotico-inflammatoire,

– fibrose,

– stéatose,

– lésions biliaires, lésions vasculaires

• Scores de fibrose

– ( METAVIR, Knodell , Ishak,…)

• Geste invasif :

– morbidité : 0,3 à 0,6%

– mortalité : 0 à 0,05%

• Peu facilement renouvelable

• Couteux : 1000 euros

• «Vécu agressif»

Turn over matrice (fibrinolyse?) : collagène IV,VI,XIV

Laminine , Ténascine , Acide hyaluronique

Fibrogenèse : PIIINP, TIMP1, YKL40TGF ß

Synthèse

précurseursClivage précurseurs

Dégradation

Fibrogenèse

Fibrinolyse MMP-2, MMP-9

MMPs

Fibrolyse

146

• • • • • • • •

Les techniques d’imagerie

• Echographie abdominale:

– couplée au doppler VP VSH :

– PD 89-92% cirrhose

• IRM de diffusion :

– bonne PD pour cirrhose

Pas d’intérêt pour le diagnostic de fibrose débutante

Aube C et al. J Hepatol 1999; 30: 472-478.

Aube C et al. Eur J Gastroenterol Hepatol 2004; 16: 743-751

Aube C et al. J Radiol 2004; 85: 301-306

Quantification de la fibrose hépatique par

élastographie chez 327 VHC chroniques

Elastométrie impulsionnelle(FibroScan) : mesure, à l’aided’ultrasons, de la propagationintrahépatique d’une vibrationdélivrée à la surface de la peau.

AUC = 0,79 pour F>=2 PD 79%

AUC = 0,91 pour F>=3 PD 91%

AUC = 0,97 pour F=4 PD 97%

Sandrin L et al. Ultrasound

Med

Biol 2003; 29:1705-1713Ziol M et al. Hepatology 2005; 41: 48-54

Elasticité > 8,7 kPA Fibrose F2 > 9,5 kPA Fibrose F3

> 14,5 kPA Fibrose =F4

Marqueurs biologiques non invasifs

de la fibrose du foie

•Marqueurs indirects de fibrose :

•Taux de prothrombine :

•TP< 85% PD 89% F>3,

•TP<78% PD 83% F4

•Plaquettes :

• Bon marqueur d’HTP

•Transaminases :

•Transa > N : VPP 99% F 1

cm

F2

0,0

2,0

4,0

6,0

8,0

10,0

12,0

14,0

16,0

18,0

20,0

0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100

75%(Aire de fibrose en %)

16%

33%34%

17%

0%

10%

20%

30%

40%

Foie Dt Foie G

F0F1

F2F3

Fibrose Foie droit vs foie gauche 124 patients :Discordance 33 %

La taille de la biopsie doit être au minimum de 25 mm

Détéction de cirrhose : sensiblité de la PBH : 68% , spécificité : 0,8

Cirrhose 169 115 32%

Pas de cirrhose 265 263 0,8%

Laparoscopie PBH Erreur

Etude rétrospectives 434 patients : Laparoscopie vs PBH

Cohorte 537 patients : 14% PBH 25 mm long

Bedossa.P et al Hepatology 2003; 38 : 1449-1457 Regev A, el al. Am J Gastroenterol 2002; 97: 2614-2618

Poniachik J et al. Gastrointest Endosc 1996;43: 568-571 Poynard T et al. Clin Chem 2004; 50: 1344-1355

Les limites de la biopsie hépatique Elastométrie (FibroScan®)

Ponction biopsie hépatique (PBH)

• Dynamique du processus fibrosant :

– étude immunohistochimique:

• ténascine :fibrose précoce,

• vitronectine: stade avancé

• 600.000 patients hépatite C : 16000 PBH /an

dont 50% pour hépatite C chronique

Notion de marqueur idéal de fibrose

hépatique

• Spécifique du foie ,

• Indépendant des anomalies métaboliques,

• Facile à réaliser,

• Corrélé au contenu matriciel,

• Assez sensible pour discriminer les différents stades de

fibrose,

• Refléter la réponse aux traitements anti-fibrosants,

• Utilisable quelque soit l’étiologie de la maladie chronique

du foie,• Non influencé par des facteurs extra hépatiques.

Marqueurs biologiques non invasifs

de la fibrose du foie

• Marqueurs directs de fibrose :

•Acide Hyaluronique

•( PD 86% si > 76 µg/l pour F>3)

• < 60 µg/l : PD exclure cirrhose ou fibrose extensive 99%, 93%

•Procollagène type III (PIIINP): bon marqueur fibrogenèse

• PD souvent inférieure à l’acide hyaluronique

•Autres marqueurs : YKL-40, TIMP-1, TGFß , VCAM-1

147

• • • • • • • •

Scores de cirrhose

Spécificité 100% sensibilité 23%Spécificité 100% sensibilité 39%

Plaq + glob/albASAT/ALAT +

glob/alb

Plaquettes<140G/l, glob/alb1, ASAT/ALAT 1

2002Luo et al (66)

Probabilité F4 : 99%

Probabilité F4 : 0,03% F, 1,8% H48% population

Tous présent : F4

Tous négatif :

Plaquettes<140G/l, angiome

stellaire, ASAT >N, sexe

2002Kaul et al (65)

Spécificité 100% sensibilité 15%Spécificité 58% sensibilité 85%75% des patients score entre 3 et

7

Score>7 : F4Score < 3 : Pas

F4

INR, ALAT/ASAT, plaquettesScore de 0 à 11

19972001

Bonacini et al (63)Saadeh et al (64)

IndiceCritèreVariablesAnnéeAuteurs

Scores de fibrose significative

AUROC : 0,78

Se : 90%, Sp : 30%VPN (F<2) : 92%

F 2

(Scheuer,Ishak)

Age, acide hyaluronique,

PIIINP, TIMP-1

VHC

Alcool,SHNA

2004Rosenberg et

al ELF group

AUROC : 0,82Se : 60%, Sp : 92%

F 2(METAVIR)

Score= 0,5903 log(PIIINP) –0,1749 log (MMP-1)

VHC2004Leroy et al

VPN : 74% PD : 75%VPP : 76%

AUROC :0,83

0,36 : F2(METAVIR)

Acide hyaluronique, TIMP-1,Alpha 2 macroglobiline

VHC2004Patel et alFIBROSpect II

VPN : 90%AUROC : 0,82

VPP : 65%

<0,50 : F0-F2(Ishak)

2 : F5F6

ASAT (/LSN) / plaquettesVHC2003Wai et al APRI

VPN : 96%

Chez 36 à 39%pts

VPP : 66%

< 4,2 : F0F1

(Scheuer)> 6,9 : F2-F4

Score = 7,811-3,131 log (plaq)

+0,781 log (GGT) +3,467log (âge)-0,014(cholestérol)

VHC2002Forns et al

AUROC : 0,82-0,88

AUROC : 0,78 (VHB)AUROC : 0,83 (Alcool)

F 2

(METAVIR)

Age, sexe, Bilirubine T, Alpha2

macroglobuline,Haptoglobine,Apolipoprotéine A1, GGT

VHC

VHB,SHNA,Alcool

2001

2003-4

Imbert-Bismut

FibrotestAutre études

IndiceCritèreVariablesMaladieAnnéeAuteurs

Deux estimateurs biochimiques de l’état du foieF0 pas de fibrose, F1 fibrose portale, F2 quelques septa, F3 nombreux septa, F4 Cirrhose

A0 pas d’activité, A1 activité minime, A2 modérée, A3 sévère

A20.53-0.60F20.49-0.58

A1-A20.37-0.52F1-F20.32-0.48

A30.64-1.00F3-F40.73-0.74

F40.75-1.00

A2-A30.61-0.63F30.59-0.72

Estimation du

Grade d’

Activité

ActiTestEstimation du

Stade de

Fibrose

FibroTest

A00.00-0.17F00.00-0.26

A0-A10.18-0.29F0-F10.22-0.27

A10.30-0.36F10.28-0.31

Valeur Diagnostique du FibroTest : classe par classe

0,68 0,68 0,66 0,67

0,850,8

0,84

0,92 0,910,98

00,10,20,30,40,50,60,70,80,9

1

AUROC

F0vsF1

F1vsF2

F2vsF3

F3vsF4

F0vsF2

F1vsF3

F2vsF4

F0vsF3

F1vsF4

F0vsF4

PACA n=504

148

• • • • • • • •

Limites morphologiques

• Limites de l’élastométrie impulsionnelle :

– Sujets obéses, ascite

– 23/327 ( 7%) , 10/193 ( 5%)

Ziol M et al. Hepatology 2005; 41: 48-54

Castera L et al. Gastroenterology 2005: 128: 343-350

> 12,5> 9,5> 7,1Castera et al.

> 14,5> 9,5> 8,7Ziol M et al

F 4F 3F 2

Seuil d’élasticité

Limites des marqueurs sériques

• Standardisation des méthodes de dosage

(ASAT, ALAT, GGT,)

– Automates identiques

– Réactifs identiques

– Calibrateur commun systématique

– Contrôle de qualité

• Reproductibilité des méthodes de dosage

( protéines et cytokines MEC)

Modifications physiologiques et pathologiques

Hépatite aiguëALAT /ASAT

Cholestase extra hépatique,

médicaments

GGT

Sd inflammatoireAlpha2 macroglobuline

hémolyseSd inflammatoire, sepsisHaptoglobine

Maladie de Gilbert, Hémolyse

Cholestase extra hépatique ou

médicaments

Bilirubine

Période post prandiale

Maladie inflammatoire articulaire

Mésothéliome

Intoxication paracétamol

Injection Collagène

Acide hyaluronique

Polyarthrite, Sclérodermie,

Maladie de Paget,

Fibrose pulmonaire

PIIINP

DiminutionAugmentationMarqueurs sériques

Haptoglobine

Alpha2Macroglobuline

Apolipoproteine A1

Bilirubine

totale

Gamma GT

In Situ Sérum

Cellules stellaires activées

totale

ALAT

-0.4 -0.2 0.1 0.4 0.6

Meta-Analysis of fibrosis markers

Mean Difference between AUROC

A U T H O R

Fibrotest vs random

Poynard 2003

Rossi 2003

Poynard 2001

Poynard 2003

Imbert 20011

Myers 2003

Imbert 2001

Average

Other vs Fibrotest

Apri Index

Hyaluronic Acid

Forns Index

Average

AUROC=0.73-0.87

Discordance=30%

Kappa=0.50

Poynard Comp Hepatol 2004

Poynard JVH 2003

Thabut Hepatology 2003

Le Calvez Hepatology 2003

F01 versus F234

0

0,2

0,4

0,6

0,8

1

0 0,2 0,4 0,6 0,8 11-Specif icity

Sensiti

vity

FS

FT

APRI

FS and FT

AUROC

APRI 0,78

FT : 0,85

FS

:

0,83

FS+FT 0,88

Castera L et al. Gastroenterology 2005: 128: 343-350

FibroTest vs FibroScan vs APRIPerformances comparatives F≥ 2

Conclusion

• Méthodes d’imagerie ( élastométrie ) marqueurs sériques et

scores de fibrose

• Aucun marqueur isolé ( y compris PBH) n’a de PD suffisante

pour évaluer seul la fibrose en toute circonstance.

• Il faut considérer les marqueurs de façon analytique et non

globale.

• Fibroscan, Fibrotest et Ac hyaluronique les mieux validés

• Nombreux score à venir

• Marqueurs génétique de fibrogenèse à venir