Comparación de Concentraciones Séricas de Proteína C Reactiva en Pacientes con Dengue Clásico o Dengue Hemorrágico

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PROTOCOLO DE INVESTIGACIÓN.En este trabajo, un grupo de estudiantes de segundo año de la Facultad de Medicina de la Universidad Autónoma de Yucatán ha analizado los plasmas sanguíneos de 150 individuos, clasificados en grupos de dengue clásico (50), dengue hemorrágico (50) y un grupo control (50). Para analizar las muestras se utilizó la PCR-látex de la marca Spinreact, la cual es una técnica de aglutinación en porta para la detección cualitativa y semicuantitativa de la concentración de PCR en suero humano. Cada muestra se examinó macroscópicamente para encontrar aglutinación, si el resultado era positivo se procedió a realizar el método semicuantitativo para obtener la concentración de PCR en suero. Así se determinó la existencia de una relación entre la diferencia de la concentración sérica de Proteína C Reactiva con la gravedad de los pacientes con dengue clásico o hemorrágico. El promedio de la concentración de la proteína sérica en el grupo de dengue hemorrágico fue ocho veces mayor que el grupo control y dos veces que el grupo de dengue clásico. Es probable que la proteína sérica funcione como indicador de la severidad de la enfermedad.

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Universidad Autnoma de YucatnFACULTAD DE MEDICINA

Comparacin de Concentraciones Sricas de Protena C Reactiva en Pacientes con Dengue Clsico o Dengue Hemorrgico

PROTOCOLO

Presentado por:

Burgos Carrillo Emmanuel EnriqueFierro Caldern Ricardo EmmanuelGamboa Moreno Carlos AlbertoGonzlez Prez Misael AbiuGordillo Camacho Jos Antonio

Asesor metodolgico: Dr. Carlos Machan Williams

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NDICE

I. TTULOII. MARCO TERICOa) DEFINICIN DEL PROBLEMAb) ANTECEDENTESc) JUSTIFICACINd) HIPTESISe) OBJETIVOSIII. MATERIAL Y MTODOa) DISEOb) REFERENCIAS BIBLIOGRFICASIV. ORGANIZACIN DE LA INVESTIGACINV. DATOS DE IDENTIFICACIN

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MARCO TEORICO

a) DEFINICIN DEL PROBLEMAEl dengue es una enfermedad infecciosa producida por cualquiera de los 4 serotipos del virus del dengue, cuyos vectores ms comunes son los mosquitos Aedes aegypti y Aedes albopictus. Actualmente se sabe que cualquiera de los cuatro serotipos de este virus tiene un periodo de incubacin de cuatro a diez das en humanos y de seis a doce en mosquitos. Sin importar el serotipo infectante el virus dengue puede producir cuadros clnicos tanto de dengue clsico como dengue hemorrgico. El virus, una vez depositado en la piel a travs del piquete del mosquito se une a los macrfagos y las clulas de Langerhans. Los macrfagos expresan interleucina 6 (IL-6), la cual participa en la fisiopatologa de enfermedades inflamatorias y vasculares con alteraciones hemodinmicas. Adems, la interleucina 6 regula la secrecin heptica de la Protena C Reactiva.La protena C reactiva es una protena de fase aguda pues aumentan sus niveles en respuesta a la inflamacin. Es regulada tanto por la IL-6 como por la IL-1 y funciona como marcador biolgico para la fagocitosis. Los niveles en personas sanas son menores a 1 mg/l, y pueden llegar a elevarse a ms de 10 mg/l en un proceso de inflamacin.

b) ANTECEDENTES Protena C reactivaLa protena C reactiva (PCR) es producida por el hgado, en respuesta a procesos infecciosos o inflamatorios, debido a la estimulacin por macrfagos, monocitos y clulas endoteliales.La PCR llamada as por reaccionar con el polisacrido C de los neumococos, est formada por cinco cadenas poli peptdicas idnticas, con peso molecular de 120 kDa, tiene una vida media de 19 horas y su produccin puede estimularse por interleucina 6, interleucina 1 y el factor de necrosis tumoral alfa1.La PCR es importante en la respuesta innata y en la fisiopatologa de los procesos inflamatorios, adems de que tiene un efecto preventivo en la autoinmunidad. Sus concentraciones sricas se utilizan como biomarcador til para determinar la actividad de la enfermedad y la respuesta al tratamiento en enfermedades con componente inmunolgico2. El nivel de la concentracin de protena C reactiva se eleva inespecficamente durante procesos de inflamacin en cualquier sitio del cuerpo. Especie Aedes (Stegomyia) aegypti.El mosquito Ae. aegypti tambin conocido como el mosquito de la fiebre amarilla, es el principal portador del virus del dengue en el hemisferio occidental. Se encuentran ampliamente distribuidas en las regiones tropicales de todo el mundo.Aedes aegypti tiene dos etapas bien definidas en su ciclo de vida, la fase acutica y la fase area o de adulto. Las hembras de la especie Ae. aegypti son el principal vector de las enfermedades arbovirales que afectan al humano, entre las cuales se encuentra el dengue.El mosquito hembra se infecta al picar a una persona enferma de dengue y el tiempo en el cual el mosquito puede transmitir el virus es de 7 a 14 das, con un promedio de 10 das. El mosquito tambin se enferma e incluso el virus dengue modifica el comportamiento de alimentacin de Ae. aegypti, aumentando la frecuencia de contacto con el humano.

Virus del dengueEl virus del dengue o igual conocido como DENV pertenece al serocomplejo dengue, y al gnero Flavivirus de la familia Flaviviridae, ste se encuentra conformado por 4 serotipos denominados DENV1, DENV2, DENV3 y DENV4. Los cuatro estn presentes en reas endmicas del dengue, se conoce que los cuatro serotipos causan la enfermedad conocida como dengue.3 El virus ingresa al cuerpo por medio de endocitosis y se replica en el citoplasma de la clula infectada, la cual origina tres tipos diferentes de protenas estructurales y siete protenas no estructurales. El virus se une a la clula husped e interacciona con su complejo receptor y entra a las vesculas a travs de endocitosis en la cuales se lleva a cabo la fusin y la liberacin del RNA viral. El RNA es traducido por el citoplasma de la clula husped, posteriormente el RNA es replicado y las cadenas de polaridad positiva son encapsuladas, el siguiente paso es que las membranas se cubran y se liberen por la va exoctica despus del procedimiento de la protena viral.4

Figura 2. Diagrama del ciclo viral intracelular del virus del dengue y la localizacin intracelular de cada uno de los eventos.

Fisiopatologa del dengueSu espectro clnico puede variar desde individuos asintomticos hasta otros en los que la infeccin tiene un desarrollo ms severo, con perfusin sangunea y choque. La fiebre del dengue o dengue clsico se caracteriza por fiebre elevada, mayor a 38 grados Celsius, de comienzo abrupto, acompaada de cefalea intensa, mialgia, artralgia, erupcin maculopapular y leucopenia.La extravasacin de lquidos caracteriza a la fiebre hemorrgica del dengue, tambin conocida como dengue hemorrgico, de inicio con una evolucin igual al dengue clsico, aunque coincidiendo con la cada de la fiebre; se produce un agravamiento de la enfermedad, pudindose observar sangrado y tendencia al desarrollo de choque. La trombocitopenia de menos de 100000 plaquetas/mm3, un aumento del hematocrito en 20% o ms, el derrame pleural y ascitis tambin caracterizan al dengue hemorrgico. Algunos pacientes evolucionan al choque presentando sudoracin, pulso rpido y dbil, hipotensin, piel fra y sudorosa.Los cuatro serotipos del dengue son filogenticamente diferentes y se agrupan junto a los Flavivirus transmitidos por mosquitos. No se conoce el origen exacto del virus del dengue, aunque las teoras ms aceptadas sugieren que se origin de un virus de primate hace casi 1000 aos, y la transmisin al hombre ocurri en un periodo entre 125 a 320 aos.El virus del dengue se transmite desde el mosquito al husped, a travs de la saliva del mosquito. El primer foco de infeccin del hospedero es la piel, desde all, la infeccin se disemina a los ndulos linfticos regionales, posteriormente la progenie viral es vertida hacia el plasma y toma diferentes rganos, en dependencia a la afinidad por los tejidos. Este virus parecer tener mayor afinidad por las clulas del sistema fagocito mononuclear10.Una vez que el virus entra al organismo, se une y entra a los macrfagos, donde se reproduce. Los macrfagos responden produciendo protenas de sealizacin e inflamacin como citoquinas e interfern, para activar el sistema inmune. Por accin directa del virus, se induce apoptosis y necrosis, y se pueden afectar diversas clulas, como por ejemplo los hepatocitos. La lisis celular se produce por la activacin de linfocitos T citotxicos. Las citosinas, el interfern gamma, el factor de necrosis tumoral y las interleucinas 1 y 6, liberadas por monocitos y macrfagos provocan alteracin en la permeabilidad vascular que produce extravasacin de lquido.La respuesta inmune humoral a una infeccin primaria por un determinado serotipo origina anticuerpos neutralizantes capaces de proteger al individuo contra el virus homlogo y, en menor medida, contra los otros serotipos. Es por esto que se plantea que el dengue hemorrgico es ms comn en las infecciones secundarias que en las primarias, pues se produce una respuesta inmune ms amplia en una segunda infeccin, ya que se cuenta con anticuerpos capaces de formar complejos con el nuevo serotipo, sin embargo estos no neutralizan al nuevo virus, en cambio forman complejos infecciosos, los cuales amplifican la gravedad de la enfermedad11.Dengue en Mxico y en el MundoDurante la revisin de la bibliografa para comprender la situacin de la enfermedad del dengue encontramos que la enfermedad ha aumentado hasta 30 veces en los ltimos 50 aos, siendo las regiones tropicales y subtropicales los principales lugares de transmisin del virus. Actualmente se calcula que 250 mil millones de personas en todo el mundo se encuentran en riesgo de ser infectados. Al ao ocurren ms de 50 millones de infecciones de las cuales 500,000 corresponden a dengue hemorrgico y 22,000 de stos concluyen en muerte siendo ms comn en nios12.El aumento de la incidencia de la enfermedad del dengue podra ser an ms anticipado debido a factores como la urbanizacin, el establecimiento de asentamientos no planificados en las reas urbanas de los pases en desarrollo y el calentamiento global13.Mxico ocupa un puesto importante en el nmero de casos de dengue en el continente Americano puesto que el pas cuenta con los factores que promueven la expansin del virus del dengue, comentados en el prrafo anterior, y adems tiene zonas tropicales que forman parte de toda su costa, la cual cuenta con un alto movimiento turstico en donde destaca la migracin de pases de Centroamrica.Despus de 10 aos de lucha por erradicar el DENV, de 1950 a 1960, los resultados fueron muy positivos puesto que Mxico estuvo libre de infecciones desde el 1960 hasta el 1978. La enfermedad emergi en 1979, en 1980 los casos disminuyeron y a partir de 1981 la incidencia de contagios ha ido aumentando hasta la fecha.La grfica que presentamos a continuacin muestra la incidencia de casos de fiebre del dengue y dengue hemorrgico en Mxico desde el ao 2000 hasta el 201114. Podemos observar que el aumento de nmero de casos no es lineal, se observa un gran pico en el ao 2009 con ms de 120,000 casos de fiebre del dengue y casi 12,000 casos reportados de fiebre del dengue hemorrgico.

Estudios previos dejan muy claro la alta concentracin de

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