Universidad Autnoma de YucatnFACULTAD DE MEDICINA

Comparacin de Concentraciones Sricas de Protena C Reactiva en Pacientes con Dengue Clsico o Dengue Hemorrgico

PROTOCOLO

Presentado por:

Burgos Carrillo Emmanuel EnriqueFierro Caldern Ricardo EmmanuelGamboa Moreno Carlos AlbertoGonzlez Prez Misael AbiuGordillo Camacho Jos Antonio

Asesor metodolgico: Dr. Carlos Machan Williams

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NDICE

I. TTULOII. MARCO TERICOa) DEFINICIN DEL PROBLEMAb) ANTECEDENTESc) JUSTIFICACINd) HIPTESISe) OBJETIVOSIII. MATERIAL Y MTODOa) DISEOb) REFERENCIAS BIBLIOGRFICASIV. ORGANIZACIN DE LA INVESTIGACINV. DATOS DE IDENTIFICACIN

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MARCO TEORICO

a) DEFINICIN DEL PROBLEMAEl dengue es una enfermedad infecciosa producida por cualquiera de los 4 serotipos del virus del dengue, cuyos vectores ms comunes son los mosquitos Aedes aegypti y Aedes albopictus. Actualmente se sabe que cualquiera de los cuatro serotipos de este virus tiene un periodo de incubacin de cuatro a diez das en humanos y de seis a doce en mosquitos. Sin importar el serotipo infectante el virus dengue puede producir cuadros clnicos tanto de dengue clsico como dengue hemorrgico. El virus, una vez depositado en la piel a travs del piquete del mosquito se une a los macrfagos y las clulas de Langerhans. Los macrfagos expresan interleucina 6 (IL-6), la cual participa en la fisiopatologa de enfermedades inflamatorias y vasculares con alteraciones hemodinmicas. Adems, la interleucina 6 regula la secrecin heptica de la Protena C Reactiva.La protena C reactiva es una protena de fase aguda pues aumentan sus niveles en respuesta a la inflamacin. Es regulada tanto por la IL-6 como por la IL-1 y funciona como marcador biolgico para la fagocitosis. Los niveles en personas sanas son menores a 1 mg/l, y pueden llegar a elevarse a ms de 10 mg/l en un proceso de inflamacin.

b) ANTECEDENTES Protena C reactivaLa protena C reactiva (PCR) es producida por el hgado, en respuesta a procesos infecciosos o inflamatorios, debido a la estimulacin por macrfagos, monocitos y clulas endoteliales.La PCR llamada as por reaccionar con el polisacrido C de los neumococos, est formada por cinco cadenas poli peptdicas idnticas, con peso molecular de 120 kDa, tiene una vida media de 19 horas y su produccin puede estimularse por interleucina 6, interleucina 1 y el factor de necrosis tumoral alfa1.La PCR es importante en la respuesta innata y en la fisiopatologa de los procesos inflamatorios, adems de que tiene un efecto preventivo en la autoinmunidad. Sus concentraciones sricas se utilizan como biomarcador til para determinar la actividad de la enfermedad y la respuesta al tratamiento en enfermedades con componente inmunolgico2. El nivel de la concentracin de protena C reactiva se eleva inespecficamente durante procesos de inflamacin en cualquier sitio del cuerpo. Especie Aedes (Stegomyia) aegypti.El mosquito Ae. aegypti tambin conocido como el mosquito de la fiebre amarilla, es el principal portador del virus del dengue en el hemisferio occidental. Se encuentran ampliamente distribuidas en las regiones tropicales de todo el mundo.Aedes aegypti tiene dos etapas bien definidas en su ciclo de vida, la fase acutica y la fase area o de adulto. Las hembras de la especie Ae. aegypti son el principal vector de las enfermedades arbovirales que afectan al humano, entre las cuales se encuentra el dengue.El mosquito hembra se infecta al picar a una persona enferma de dengue y el tiempo en el cual el mosquito puede transmitir el virus es de 7 a 14 das, con un promedio de 10 das. El mosquito tambin se enferma e incluso el virus dengue modifica el comportamiento de alimentacin de Ae. aegypti, aumentando la frecuencia de contacto con el humano.

Virus del dengueEl virus del dengue o igual conocido como DENV pertenece al serocomplejo dengue, y al gnero Flavivirus de la familia Flaviviridae, ste se encuentra conformado por 4 serotipos denominados DENV1, DENV2, DENV3 y DENV4. Los cuatro estn presentes en reas endmicas del dengue, se conoce que los cuatro serotipos causan la enfermedad conocida como dengue.3 El virus ingresa al cuerpo por medio de endocitosis y se replica en el citoplasma de la clula infectada, la cual origina tres tipos diferentes de protenas estructurales y siete protenas no estructurales. El virus se une a la clula husped e interacciona con su complejo receptor y entra a las vesculas a travs de endocitosis en la cuales se lleva a cabo la fusin y la liberacin del RNA viral. El RNA es traducido por el citoplasma de la clula husped, posteriormente el RNA es replicado y las cadenas de polaridad positiva son encapsuladas, el siguiente paso es que las membranas se cubran y se liberen por la va exoctica despus del procedimiento de la protena viral.4

Figura 2. Diagrama del ciclo viral intracelular del virus del dengue y la localizacin intracelular de cada uno de los eventos.

Fisiopatologa del dengueSu espectro clnico puede variar desde individuos asintomticos hasta otros en los que la infeccin tiene un desarrollo ms severo, con perfusin sangunea y choque. La fiebre del dengue o dengue clsico se caracteriza por fiebre elevada, mayor a 38 grados Celsius, de comienzo abrupto, acompaada de cefalea intensa, mialgia, artralgia, erupcin maculopapular y leucopenia.La extravasacin de lquidos caracteriza a la fiebre hemorrgica del dengue, tambin conocida como dengue hemorrgico, de inicio con una evolucin igual al dengue clsico, aunque coincidiendo con la cada de la fiebre; se produce un agravamiento de la enfermedad, pudindose observar sangrado y tendencia al desarrollo de choque. La trombocitopenia de menos de 100000 plaquetas/mm3, un aumento del hematocrito en 20% o ms, el derrame pleural y ascitis tambin caracterizan al dengue hemorrgico. Algunos pacientes evolucionan al choque presentando sudoracin, pulso rpido y dbil, hipotensin, piel fra y sudorosa.Los cuatro serotipos del dengue son filogenticamente diferentes y se agrupan junto a los Flavivirus transmitidos por mosquitos. No se conoce el origen exacto del virus del dengue, aunque las teoras ms aceptadas sugieren que se origin de un virus de primate hace casi 1000 aos, y la transmisin al hombre ocurri en un periodo entre 125 a 320 aos.El virus del dengue se transmite desde el mosquito al husped, a travs de la saliva del mosquito. El primer foco de infeccin del hospedero es la piel, desde all, la infeccin se disemina a los ndulos linfticos regionales, posteriormente la progenie viral es vertida hacia el plasma y toma diferentes rganos, en dependencia a la afinidad por los tejidos. Este virus parecer tener mayor afinidad por las clulas del sistema fagocito mononuclear10.Una vez que el virus entra al organismo, se une y entra a los macrfagos, donde se reproduce. Los macrfagos responden produciendo protenas de sealizacin e inflamacin como citoquinas e interfern, para activar el sistema inmune. Por accin directa del virus, se induce apoptosis y necrosis, y se pueden afectar diversas clulas, como por ejemplo los hepatocitos. La lisis celular se produce por la activacin de linfocitos T citotxicos. Las citosinas, el interfern gamma, el factor de necrosis tumoral y las interleucinas 1 y 6, liberadas por monocitos y macrfagos provocan alteracin en la permeabilidad vascular que produce extravasacin de lquido.La respuesta inmune humoral a una infeccin primaria por un determinado serotipo origina anticuerpos neutralizantes capaces de proteger al individuo contra el virus homlogo y, en menor medida, contra los otros serotipos. Es por esto que se plantea que el dengue hemorrgico es ms comn en las infecciones secundarias que en las primarias, pues se produce una respuesta inmune ms amplia en una segunda infeccin, ya que se cuenta con anticuerpos capaces de formar complejos con el nuevo serotipo, sin embargo estos no neutralizan al nuevo virus, en cambio forman complejos infecciosos, los cuales amplifican la gravedad de la enfermedad11.Dengue en Mxico y en el MundoDurante la revisin de la bibliografa para comprender la situacin de la enfermedad del dengue encontramos que la enfermedad ha aumentado hasta 30 veces en los ltimos 50 aos, siendo las regiones tropicales y subtropicales los principales lugares de transmisin del virus. Actualmente se calcula que 250 mil millones de personas en todo el mundo se encuentran en riesgo de ser infectados. Al ao ocurren ms de 50 millones de infecciones de las cuales 500,000 corresponden a dengue hemorrgico y 22,000 de stos concluyen en muerte siendo ms comn en nios12.El aumento de la incidencia de la enfermedad del dengue podra ser an ms anticipado debido a factores como la urbanizacin, el establecimiento de asentamientos no planificados en las reas urbanas de los pases en desarrollo y el calentamiento global13.Mxico ocupa un puesto importante en el nmero de casos de dengue en el continente Americano puesto que el pas cuenta con los factores que promueven la expansin del virus del dengue, comentados en el prrafo anterior, y adems tiene zonas tropicales que forman parte de toda su costa, la cual cuenta con un alto movimiento turstico en donde destaca la migracin de pases de Centroamrica.Despus de 10 aos de lucha por erradicar el DENV, de 1950 a 1960, los resultados fueron muy positivos puesto que Mxico estuvo libre de infecciones desde el 1960 hasta el 1978. La enfermedad emergi en 1979, en 1980 los casos disminuyeron y a partir de 1981 la incidencia de contagios ha ido aumentando hasta la fecha.La grfica que presentamos a continuacin muestra la incidencia de casos de fiebre del dengue y dengue hemorrgico en Mxico desde el ao 2000 hasta el 201114. Podemos observar que el aumento de nmero de casos no es lineal, se observa un gran pico en el ao 2009 con ms de 120,000 casos de fiebre del dengue y casi 12,000 casos reportados de fiebre del dengue hemorrgico.

Estudios previos dejan muy claro la alta concentracin de enfermedades del dengue, clsico y hemorrgico, en las zonas costeras y tropicales del pas. Las costas del Golfo de Mxico y la costa norte del Pacfico han presentado el mayor nmero de casos reportados. El estado de Veracruz tiene el nmero ms alto de casos de fiebre del dengue. Igualmente se presenta una alta incidencia en la pennsula de Yucatn. El siguiente mapa nos seala como se encuentran distribuidos geogrficamente los casos correspondientes al Dengue clsico y al Dengue hemorrgico en Mxico en el periodo comprendido entre los aos 2000-201214.

En el 2013 se confirmaron 17,883 casos de Fiebre Hemorrgica por Dengue y 41,819 de Fiebre por Dengue, de los cuales 84 concluyeron en defunciones. Hasta el 08 de diciembre de 2014 (Semana Epidemiolgica 49) se observa un decremento del 49% de los casos confirmados como lo muestra la siguiente grfica15. Baja California Sur, Veracruz, Sinaloa, Sonora y Oaxaca ocupan el 56% de los casos confirmados en 2013 y hasta la Semana Epidemiolgica 42. La parte complementaria es ocupada por Guerrero, Chiapas, Jalisco, Nuevo Len y Yucatn en orden de mayor a menor nmero de casos4.En el pas se encontraron los cuatro serotipos del virus del dengue, la dominancia de cada uno de ellos vara constantemente. En la siguiente figura se grafica la circulacin de estos serotipos por cada ao desde el 2000 hasta el 20123.

Actualmente circulan los 4 serotipos, siendo el serotipo 1 el ms incidente. En esta tabla se concentran las cifras de los serotipos encontrados en cada estado de Mxico15.

Segn el sexo, la Fiebre por Dengue se ha presentado en un 56% en personas de sexo femenino y 44% masculinos. En la Fiebre Hemorrgica por Dengue el 51% pertenece al sexo femenino y 49% al sexo masculino4.Chagas y protena C reactiva Existen antecedentes de un estudio realizado por el Servicio de Medicina Interna de la Facultad de Ciencias Mdicas de la Universidad Estatal de Campinas-UNICAMP, So Paulo Brasil en el ao 2009. En ste estudio se estableci un grupo de estudio de 136 personas divididos en dos grupos de control, uno saludable y el otro con pruebas serolgicas positivas para la enfermedad Chagas. Con este estudio, se logr establecer una relacin lineal positiva entre la edad de los sujetos de estudio y sus niveles de protena C reactiva en sangre. Tambin, se encontr que sera un marcador de la evolucin de la enfermedad de Chagas a etapas avanzadas.

c) JUSTIFICACIN La enfermedad del Dengue representa un serio problema de salud pblica en Mxico. Toda la costa de Mxico y centros urbanos del interior tienen las caractersticas para facilitar la transmisin del virus del dengue. A partir del 2000, se ha comenzado a tener otra situacin epidemiolgica, al encontrar una proporcin cada vez mayor de casos con manifestaciones hemorrgicas y otros de mayor severidad y en grupos de edad ms jvenes, con relacin al nmero de casos de dengue clsico, como ocurre en otros pases en donde existe la endemicidad del padecimiento.

En 2014 (hasta el mes de noviembre) la reduccin de dengue hemorrgico es de 56 por ciento, con 6,768 en este ao; mientras que las defunciones han sido 53 por ciento menos, con 31 muertes hasta el dia 10 de noviembre.Yucatn se encuentra en el tercer lugar de las entidades con mayor incidencia de casos confirmados con 26.41 por cada 100 mil habitantes, en primer lugar se encuentra Colima con 53.34 por ciento y en segundo sitio Sinaloa con 31. 6 por ciento.Se han hecho estudios que correlacionan la Protena C Reactiva con la enfermedad de Chagas.No existe literatura que proporcione un material que relacione las concentraciones sricas de Protena C Reactiva con la gravedad del dengue.Por todo lo anterior creemos que el establecer una relacin entre el dengue y la concentracin srica de protena C reactiva sera una herramienta muy til para la prediccin y diferenciacin entre casos de dengue clsico y dengue hemorrgico durante los primeros estadios de la enfermedad.

Pregunta de investigacinPuede servir la medicin de la concentracin srica de la Protena C Reactiva como herramienta que ayude a predecir la gravedad del dengue?

d) HIPTESIS Ho: La concentracin srica de protena C reactiva en pacientes con dengue hemorrgico y dengue clsico son iguales.Ha: La concentracin srica de protena C reactiva en pacientes con dengue hemorrgico y dengue clsico son diferentes.

e) OBJETIVOSObjetivos GeneralDeterminar si existe relacin entre la diferencia de la concentracin srica de Protena C Reactiva con la gravedad de los pacientes con dengue clsico o hemorrgico.Objetivos Especficos1. Delimitar la concentracin de Protena C Reactiva de cada una de las muestras a analizar.2. Determinar si la concentracin de Protena C Reactiva en pacientes con dengue hemorrgico es mayor que en pacientes con dengue clsico.

MATERIALES Y MTODOS

Inclusin Y ExclusinInclusin: Muestras de sangre de pacientes previamente diagnosticados con la enfermedad del dengue. Las muestras deben haber sido tomadas mximo 48 horas despus del inicio de los sntomas.

Exclusin: Mujeres embarazadas. Pacientes con problemas hepticos. Pacientes con enfermedades autoinmunes. Pacientes con artritis reumatoide.

Criterios de eliminacin: Contaminacin de la muestra

a) DISEO DEL ESTUDIOEl proyecto es un estudio experimental, prospectivo, transversal y descriptivo.Definicin del universo En esta investigacin, se evalu a 150 individuos, clasificados en grupos de dengue clsico (50), dengue hemorrgico (50) y un grupo control (50). Todos los individuos estaban comprendidos entre las edades de 18 y 60 aos.Tcnicas y procedimientos de recopilacin de la informacin A cada individuo se le extrajo sangre de la vena mediana del codo, con una jeringa de 3 ml, posteriormente, esta se almacen en tubos de ensayo sin anticoagulante. Despus, la sangre obtenida se centrifugo a 3 500 r.p.m. durante 15 min. Para analizar las muestras se utiliz la PCR-ltex de la marca Spinreact, la cual es una tcnica de aglutinacin en porta para la deteccin cualitativa y semicuantitativa de la concentracin de PCR en suero humano. Los reactivos y el suero se igualaron a temperatura ambiente, luego en un crculo del porta se depositaron 50 L del suero, en otro el control positivo y en el restante el control negativo. Luego en cada crculo se depositaron 50 L del reactivo PCR-ltex, y posteriormente se extendi la mezcla con ayuda de un palillo diferente en cada muestra. Despus se situ el porta sobre un agitador rotatorio a 80 100 r.p.m. durante 2 minutos. Cada muestra se examin macroscpicamente para encontrar aglutinacin, si el resultado era positivo se procedi a realizar el mtodo semicuantitativo, el cual consiste en hacer diluciones dobles de cada muestra en solucin salina 9 g/L hasta alcanzar la ttulo (la dilucin mayor que da resultado positivo), la cual se aplica en la siguiente frmula (6 x Ttulo de PCR = mg/L) para obtener la concentracin de PCR en suero.

VariablesLa informacin de las variables cualitativas, gravedad del dengue, se presentar en forma de grficas sectoriales ya que estas permiten una organizacin ms fcil de los datos con sus respectivos anlisis. Gravedad del dengueSe obtendrn las frecuencias y porcentajes, de los distintos niveles de gravedad del dengue.La informacin de las variables cuantitativas-continuas se graficar con un histograma. Concentracin srica de protena C reactivaAl ser cuantitativa continua se obtendrn todas las medidas de tendencia central y de dispersin, as se podr determinar la concentracin de protena C reactiva en las diferentes muestras a analizar.VARIABLETIPO DE VARIABLE

ESCALA DE MEDICIN

CualitativaCuantitativaNominalOrdinalIntervaloRazn

Nominal OrdinalDiscretaContinua

DicotmicaPolitmica

Gravedad del denguexx

Concentracin srica de protena C reactivaxx

ResultadosLos datos no tuvieron distribucin normal por lo que se procedi a analizarlos con la prueba no paramtrica de Kruskal Wallis. Los resultados fueron significativos cuando P < 0.05. En el presente trabajo, se determin que hubo diferencia significativa entre las medianas de las protenas sricas del grupo control, el grupo de dengue clsico y dengue hemorrgico (X2 = 129.95, g. l. = 2, P = 0.000). El promedio de la concentracin de la protena srica en el grupo de dengue hemorrgico (4.36 0.71) fue ocho veces mayor que el grupo control (0.50 0.27) y dos veces que el grupo de dengue clsico (2.29 0.66). Es probable que la protena srica funcione como indicador de la severidad de la enfermedad.

Figura 1. Promedio de la concentracin de la protena srica entre grupos. * representa diferencia significativa a P < 0.05.

tica del estudioLos lineamientos ticos que se seguirn y con los cuales se conducirn los estudios realizados en este proyecto son:1.- Se utilizaran los datos recopilados con total confidencialidad y responsabilidad2.-Se seguirn los lineamientos presentados por el manual del comit de biotica en investigacin del centro de investigaciones regionales de la Universidad Autnoma de Yucatn, Dr. Hideyo Noguchi3.- Se seguirn las recomendaciones de la Declaracin de Helsinski de la asociacin mdica mundialLos lineamientos ticos y la forma de manipular la informacin quedan expresados en la carta de solicitud de permiso (Vase Anexo 2) a travs de la cual se solicitan los expedientes de los pacientes incluidos en la investigacin, asegurando la completa confidencialidad de los datos que sean proporcionados.

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ORGANIZACIN DE LA INVESTIGACIN

1. Recursos humanos

Capital humanoFuncin

Jos Antonio Gordillo CamachoGuiar la investigacinConseguir recursos financieros

Misael Abiu Gonzales Prez Recoleccin y anlisis de datos

Emmanuel Enrique Burgos CarrilloRecoleccin y procesamiento de datos

Ricardo Emmanuel Fierro Caldern Recoleccin de datos y tramites de permisos

Gamboa Moreno Carlos AlbertoRecoleccin y anlisis de datos

1. Recursos Materiales Impresiones y fotocopias Bolgrafos Computadoras porttiles USB Tubos de ensayo Centrifuga Pcr-ltex de la marca spinreact

c) Recursos financierosLa investigacin ser financiada a travs de la inversin propia.

d) DifusinEste trabajo de investigacin ser expuesto en un foro acadmico, que se realizar en el aula de clases

e) CronogramaMes 1Mes 2Mes 3Mes 4Mes 5Mes 6

Recopilacin de informacin sobre antecedentes

Seleccin de las muestras

Se consiguieron los materiales necesarios

Se realizaron las pruebas necesarias para la recoleccin de datos

Revisin de los datos obtenidos

Registro de los datos obtenidos

Informe de resultados

DATOS DE IDENTIFICACIN

CENTRO UNIVERSITARIOUNIVERSIDAD AUTNOMA DE YUCATN

REA DE FORMACINFACULTAD DE MEDICINA

MATERIAMETODOLOGA DE LA INVESTIGACIN II

NOMBRE DE LA UNIDAD DE APRENDIZAJEDISEO DE PROTOCOLO DE INVESTIGACIN

PARTICIPANTESDOCENTE. CARLOS MACHAN WILLIAMSALUMNO. EMMANUEL ENRIQUE BURGOS CARRILLOALUMNO. RICARDO EMMANUEL FIERRO CALDERNALUMNO. CARLOS ALBERTO GAMBOA MORENOALUMNO. MISAEL ABIU GONZALES PREZALUMNO. JOS ANTONIO GORDILLO CAMACHO