Embed Size (px)
Citation preview
1
2
3
4
5
CAPITOLUL IBOALA DE REFLUX GASTROESOFAGIAN
Conf. Dr. Monica Constantinescu, dr Cristian Balahura
Definiþie. Precizarea termenilor
Boala de reflux gastroesofagian (BRGE) este definitã fie prin prezenþa mani-festãrilor clinice, fie prin existenþa modificãrilor histopatologice datorate refluxuluigastroesofagian. Se disting astfel douã grupe de pacienþi dupã modul în care seexprimã BRGE:
BRGE endoscopic negativã – pacienþii prezintã simptome în absenþa modi-ficãrilor endoscopice specifice(prezintã fie esofag normal fie eritem sau edem lanivelul mucoasei esofagului distal).
BRGE endoscopic pozitivã sau esofagita de reflux – în acestã categorie indi-vizii prezintã leziuni ale mucoasei esofagiene evidente la endoscopie (eroziuni,ulcere, stenoze, esofag Barrett). Acest al doilea grup contabilizeazã numai 30-40%din toþi bolnavii cu BRGE.
Epidemiologie
Deºi recunoscutã ca una din cele mai frecvente patologii digestive, incidenþaBRGE nu este cunoscutã cu exactitate deoarece existã multe cazuri asimptomaticeºi multe cu manifestãri atipice. BRGE pare sã fie cea mai frecventã tulburareinteresând tractul digestiv superior în þarile vestice unde se estimeazã cã 1 din 10persoane prezintã simptomele tipice BRGE. Prevalenþa BRGE endoscopic negativãpare sã fie de 55-81% din toþi bolnavii cu BRGE. BRGE este egal prevalentã laambele sexe dar esofagita este mai frecventã la barbaþi (2:1-3:1) ca ºi esofagulBarrett (10:1). Toate formele de BRGE par mai frecvente la rasa albã faþã de alterase. Prevalenþa prezintã mari diferenþe pe regiuni geografice, cu rate foarte mici înAsia ºi Africa dar înalte în America de Nord ºi Europa.
6
Patogenie
Existã un reflux gastroesofagian considerat fiziologic iar simptomele tipice BRGEapar când toleranþa epiteliului la agresiune este depãºitã. Faptul cã simptomele înBRGE sunt adesea intermitente sugereazã existenþa unei balanþe între factorii deagresiune ºi factorii de apãrare ai mucoasei, echilibru perturbat în BRGE.
Factorul de agresiune asupra mucoasei esofagiene este reprezentat de fluidulrefluat în esofag. Efectul sãu nociv este realizat în principal prin ionul de hidrogendar ºi prin pepsinã, sãruri biliare, tripsina, lisolecitina sau hiperosmolaritate.
Factorii de apãrare a mucoasei sunt: integritatea joncþiunii esogastrice, clearence-ulacid esofagian ºi rezistenþa tisularã. Pe lângã aceºti factori bine definiþi se pare cã alþifactori precum dieta, factori emoþionali sau comportamentali joacã un rol în scãde-rea toleranþei epiteliului esofagian la reflux.
a) Integritatea joncþiunii esogastrice. Mecanismul fundamental în BRGE estereprezentat de tulburãrile de motilitate ale esofagului care duc la expunerea epiteliuluila secretia gastricã. Acest reflux gastroesofagian implicã o afectare a funcþiei jonc-þiunii esogastrice ºi în particular a sfincterului esofagian inferior care joacã un rolfoarte important în mecanismele antireflux. Integritatea funcþionalã a joncþiunii estedependentã de mai multi factori: presiunea intrinsecã a sfincterului esofagian inferior,presiunea extrinsecã exercitatã de diafragm la nivelul sfincterului esofagian inferior,localizarea intraabdominalã a sfincterului esofagian inferior, ligamentul frenoesofa-gian, unghiul ascuþit între esofagul distal ºi stomac (care are o funcþie de valvã an-tireflux). Mecanismele principale care genereazã incompetenþa sfincterului esofa-gian inferior sunt: relaxãrile tranzitorii ale sfincterului esofagian inferior fãrã leziunianatomice, scãderea presiunii sfincterului esofagian inferior, leziuni organice alejoncþiunii esogastrice (de exemplu hernia hiatala). Relaxãrile tranzitorii ale sfinc-terului esofagian inferior reprezintã mecanismul dominant care permite refluxul gas-troesofagian. Ele sunt produse printr-un reflex vagovagal iniþiat de distensia gastricãprin intermediul mecanoreceptorilor subcardiali ºi devin mai frecvente, de exemplu,în hernia hiatalã sau în cazul evacuãrii gastrice întârziate. Întârzierea evacuãrii gas-trice creºte gradientul de presiune esogastric, creºte volumul gastric ºi creºte secreþiagastricã acidã.
Mecanismele patogenice menþionate pot fi influenþate de diverºi factori în modulprezentat în tabelul A.
b) Clearence-ul acid esofagian – reprezintã timpul cât mucoasa esofagianãrãmâne la pH<4 dupã un episod de reflux. Este în relatie mai degrabã cu titrareaacidului de cãtre saliva înghiþitã sau de cãtre secreþia esofagianã alcalinã (mai puþin)decât cu evacuarea esofagianã prin gravitaþie sau peristalticã.
c) Rezistenþa tisularã a mucoasei esofagiene la injuria acidã implicã urmã-toarele mecanisme:
1. preepiteliale (rol minor) – reprezentate de stratul de mucus, pelicula de apã dela suprafaþa celulei ºi concentraþia de ioni de bicarbonat de la suprafaþa celulei.
7
2. epiteliale – reprezentate de barierele anatomice (membranele celulare, joncþi-unile intercelulare) ºi barierele funcþionale (secreþia de bicarbonat a glandelor sub-mucoase, specializarea funcþionala a epiteliului în a neutraliza ionii de hidrogen încitoplasma celulei ºi în matricea glicoproteicã a spaþiului intercelular);
3. postepiteliale – reprezentate de fluxul sanghin crescut la nivelul epiteliului. Câteva condiþii fiziologice sau patologice par a fi frecvent asociate cu BRGE,
prin influenþarea în diverse moduri a verigilor fiziopatologice descrise mai sus:sarcina (50-80 % din gravide prezintã pirozis), sclerodermia, sindromul Sjőgren,gastropareza diabeticã, pseudoocluzia intestinalã, bolile de colagen, sindromulZollinger-Ellison, obezitate.
Legãtura cauzalã între BRGE ºi utilizarea AINS nu este bine stabilitã, acestemedicamente pãrând a se corela mai degrabã cu apariþia stenozelor peptice.
În ceea ce priveºte infecþia cu Helicobacter Pilory (H.p), pacienþii cu BRGE ºiesofagitã par sã aibã o incidenþã redusã a prezenþei bacteriei. De asemenea infecþia cuH.p este asociatã cu o scãdere a prevalenþei esofagului Barrett. Mai mult, dupã eradi-carea H.p, incidenta BRGE ºi a esofagitei pare sã creascã. Prezenþa H.p creºte apa-rent eficienþa terapiei specifice a BRGE ºi menþine remisiunea. Totuºi eradicareaH.p la pacienþii cu BRGE rãmâne o controversã având în vedere implicarea certã abacteriei în patogeneza ulcerului peptic ºi a neoplasmelor gastrice.
TABEL AFactori care pot modifica competenþa funcþionalã a sfincterului esofagian inferior:
Relaxãrile tranzitorii ale Presiunea sfincterului sfincterului esofagian inferior esofagian inferior
Crescute Scãzute Crescutã ScãzutãMedicamente Atropina Metoclopramid Nitraþi
Morfina Domperidon Blocanþi canaleBaclofen Cisaprid de calciu
TeofilinaMorfinaDiazepamBarbiturice
Dieta Grãsimile Proteine GrãsimileCiocolataAlcoolulCondimenteleFumatul
Agenþi Colecistokinina Gastrina Secretinaneurotropi/ Motilina Colecistokininahormoni Substanþa P Glucagonul
Alfa agoniºti VIPBeta antagoniºti ProgesteronulAgoniºti Serotonina
colinergici Alfa antagoniºtiBeta agoniºtiAntagoniºti
colinergici
8
Tablou clinic
BRGE se poate releva prin simptome tipice cum sunt pirozisul ºi regurgitaþia acidã,prin simptome atipice ca anomalii dentare, sialoree, senzaþia de globus, simptomelaringiene (disfonie, rãguºealã), simptome pulmonare, durere toracicã noncardiacãsau prin simptomele de alarmã care sunt disfagia, odinofagia, scãderea ponderalã,hemoragia digestivã superioarã, anemia. Pirozisul, regurgitaþia ºi disfagia sunt celemai frecvente simptome ale BRGE. Intensitatea ºi frecvenþa simptomelor asociatecu BRGE nu se coreleazã cu gradul leziunilor mucoasei relevate endoscopic.
Trebuie reþinut cã pirozis-ul este semnul cardinal al bolii de reflux. Atunci cândpacientul acuzã acest simptom „ºansa” ca patologia sã fie generatã de esofagita dereflux este foarte mare. Pirozisul este prezent la cel putin 75 % din bolnavii cu BRGE,dar unii pacienþi cu esofagitã severã pot sã nu prezinte pirozis sau simtomul sã fie per-ceput într-un mod minimal. Pirozis-ul este definit ca discomfort sau senzaþie de arsurãretrosternalã care iradiazã ascendent de la nivelul epigastrului ºi poate fi perceputãinclusiv pânã în regiunea cervicalã. Apare cu intermitenþe, mai frecvent în prima orãdupã mese abundente, bogate în grãsimi, la poziþionarea în decubit sau anteroflexie ºieste ameliorat de ingestia de antiacide. Posibilitatea absenþei pirozisului la pacienþii cuBRGE complicatã (stenoze peptice, esofag Barrett) pare a fi explicatã prin scãdereasensibilitãþii mucoasei esofagiene la acid în cazul acestor bolnavi.
Regurgitaþia acidã reprezintã refluarea conþinutului esofagian sau gastric în fa-ringe fãrã efort, fãrã greaþã sau fãrã contracþie abdominalã. Pacientul relateazã pre-zenþa unui fluid acru sau amar în gurã, uneori cu prezenþa de alimente nedigerate.Poate fi provocatã prin manevre care cresc presiunea intraabdominalã, cum ar fi aple-carea înainte.
Disfagia este prezentã la mai mult de 30 % din bolnavii cu BRGE ºi reprezintãdeglutiþia dificilã a bolusului alimentar. Poate releva un inel Schatzki, o stenozapepticã, o stenozã malignã(evoluþia esofagului Barrett spre neoplasm esofagian), oalterare a motilitãþii esofagului sau o simplã inflamaþie a mucoasei (ex. esofagitamicoticã).
Odinofagia este deglutiþia dureroasã. Apare foarte rar în BRGE ºi este mai frec-ventã în cazul esofagitelor medicamentoase sau infecþioase. Când apare în BRGE seasociazã cel mai adesea cu prezenþa ulcerului esofagian.
Alte simptome mai rare în BRGE pot fi: sialoreea (declanºatã prin mecanismvagal de prezenþa acidului în esofag), senzaþia de globus („nod în gât”, dar nu tre-buie uitat cã „globus-ul” este cel mai adesea funcþional ºi nu consecinþã a bolii dereflux), laringita (4-10 % din laringite sunt asociate cu BRGE), astmul (s-a sugeratexistenþa unui reflex bronhoconstrictor iniþiat de iritaþia esofagianã dar ºi de exis-tenþa microaspiraþiei – mecanismele nu sunt totuºi stabilite cu certitudine), tusea(prezentã la 10-40 % din BRGE, mecanismul fiind reflex cu implicarea centruluitusei), durerea toracicã (trebuie reþinut cã mai întâi trebuie excluse cauze cardiace).
9
Explorãri paraclinice
În faþa unui pacient care se prezintã cu simptomele tipice ale BRGE necompli-catã poate fi luatã în considerare iniþierea terapiei empirice simptomatice folositã ºica test terapeutic pentru confirmarea diagnosticului. Aceastã abordare poate totuºisubdiagnostica ulcerele peptice, neoplasmele sau metaplazia Barrett. De aceea ex-plorãri paraclinice suplimentare sunt indicate în urmãtoarele situaþii:
1. ineficienþa terapiei empirice;2. prezenþa simptomelor de alarmã: disfagie, odinofagie, hemoragie digestivã su-
perioarã, scãdere ponderalã, anemie; 3. pacienþii cu simptome cronice (duratã mai mare de 3 ani) ºi risc de dezvoltare
a esofagului Barrett (vârsta peste 50 ani); 4. pacienþii cu simptome atipice-pentru stabilirea diagnosticului; 5. pacienþii cu BRGE endoscopic negativã ºi simptome persistente.
A. Endoscopia digestivã superioarã
Endoscopia digestivã superioarã trebuie utilizatã ca prim test diagnostic înBRGE deoarece oferã atât posibilitãþi diagnostice cât ºi terapeutice(de exemplu înterapia complicaþiilor BRGE, cum ar fi stenozele peptice unde se practicã dilatãriendoscopice). Totuºi doar 30-40 % din pacienþii cu BRGE prezintã leziuni endo-scopice (esofagitã) astfel cã sensibilitatea explorãrii este micã dar specificitatea estemare de peste 95%. Utilizarea endoscopiei cu magnificaþie (mãrirea câmpului endo-scopic de peste 80 de ori) sau a cromoendoscopiei(coloraþii intravitale cu solutieLugol) permite evidentierea unor modificãri ale mucoasei esofagiene pe care endo-scopia simplã le poate trece cu vederea.
Esofagita de reflux se stadializeazã endoscopic conform clasificãrii Los Angeles(vezi figurile 1-4):
• Grad A – una sau mai multe eroziuni cu lungimea sub 5 mm care nu se extindîntre pliurile mucoasei;
• Grad B – una sau mai multe eroziuni cu lungimea peste 5 mm care nu se extindîntre pliurile mucoasei(eroziunile nu conflueazã)
• Grad C – eroziuni multiple, dintre care unele se extind între pliurile mucoasei(confluente) dar nu depãºesc 75% din circumferinþa esofagului;
• Grad D – eroziuni multiple unele extinse între pliurile mucoasei cu confluenþalor în peste 75% din circumferinta esofagului.
Endoscopia digestivã superioarã permite ºi prelevarea de biopsii în cazul pacienþilorcu BRGE endoscopic pozitivã, utile în special pentru diagnosticarea esofagului Barrett.
Leziunile histologice tipice asociate cu prezenþa esofagitei de reflux sunt: 1. hiperplazia stratului bazal al epiteliului care ajunge sã reprezinte peste 15% din
grosimea totalã a epiteliului;2. alungirea papilelor care ajung sã reprezinte peste 66% din grosimea epiteliului.
10
Existã posibilitatea stratificãrii modificãrilor histologice în funcþie de severitatealor în esofagita de reflux:
a) modificãri histologice blânde:• hiperplazia stratului bazal al epiteliului;• alungirea papilelor;• creºterea numãrului de mitoze celulare epiteliale;• modificari vasculare: vase dilatate sau lacuri vasculare la vârful papilelor;• balonizarea celulelor epiteliale;• mãrirea spaþiilor intercelulare;
b) modificãri histologice severe:• eroziuni ºi ulceraþii epiteliale;• infiltrat inflamator în mucoasã;• infiltrare a mucoasei cu PMN ºi/sau eozinofile.
Pacienþii cu BRGE pot necesita explorãri diagnostice suplimentare, altele decâtendoscopia digestivã superioarã, în cazul prezenþei simptomelor atipice pentru a sta-bili relaþia acestora cu BRGE sau în cazul eºecului terapiei pentru a stabili cauzeleacestuia. Se pot utiliza astfel:
B. Testul de provocare Bernstein
Sensibilitatea acestuia în prezenþa simptomelor este de 42-100% dar scade la 7-27% la pacienþii cu simptome atipice, în timp ce sensibilitatea în ambele cazurivariazã între 50-100 %. Astfel testul pozitiv are o înaltã valoare predictivã în timpce un rezultat negativ nu poate exclude BRGE.
Testul determinã sensibilitatea mucoasei esofagiene la acid încercând sã repro-ducã simptomele BRGE prin instilarea în esofag printr-o sondã nazoesofagianãiniþial de soluþie salinã neutrã, apoi de soluþie HCl 0,1 N cu debitul de 100-120 pica-turi/minut timp de 5-10 minute. Apariþia simptomelor de reflux caracteristice înurmãtoarele 30 minute dupã administrarea soluþiei acide impune reinstilarea desoluþie salinã care ar trebui sã ducã la dispariþia simptomelor. Un test pozitiv estedefinit de apariþia simptomatologiei caracteristice de reflux la instilarea acidului ºide disparitia lor la perfuzarea de solutie salinã.
Deºi testul Bernstein este amintit în toate manualele medicale, utilizarea lui înpracticã este rarã, rezervatã doar pentru cazuri speciale.
C. pH metria esofagianã
Este utilizatã pentru cuantificarea prezenþei refluxului gastroesofagian ºi pentrucorelarea acestuia cu apariþia simptomelor BRGE. Nu este indicatã de rutinã darpoate fi utilizatã la pacienþii BRGE endoscopic negativã dar cu simptome persis-tente / rezistente la tratament, la pacienþii cu durere toracicã non-cardiacã, la cei cumanifestãri respiratorii asociate BRGE precum ºi perioperator atât pentru diagnos-ticarea refluxului gastroesofagian preoperator cât ºi pentru evaluarea pacienþilor cusimptome persistente postoperator.
11
Metoda utilizeazã plasarea nazoesofagianã a unui senzor la 5 cm de sfincterulesofagian inferior (identificat manometric). Pacientul îºi urmeazã apoi activitãþileobiºnuite ºi noteazã într-un jurnal momentele apariþei simptomelor. Episoadele deexpunere a esofagului la acid sunt definite prin scãderea pH-ului sub 4. Senzoruleste conectat la un minicomputer care înregistreazã numãrul total al episoadelor dereflux, numãrul total al acelora care dureazã peste 5 minute, durata celui mai lungepisod ºi durata totalã a expunerii esofagului la un pH<4. Astãzi este posibilã acce-sarea datelor culese de senzorul esofagian prin telemetrie, fãrã a mai fi necesarãmenþinerea sondei nazogastrice. Raportarea rezultatelor este posibilã ca:
• analizã globalã, prin exprimarea procentualã a timpului din 24 ore în care pH-ula fost sub 4. Valori patologice sunt considerate peste 10,5% în ortostatism ºi6% în clinostatism. Totuºi nu existã un criteriu bine stabilit care sã identificepacienþii cu BRGE tinând seama cã apariþia simptomelor este înalt dependentãºi de sensibilitatea la acid a mucoasei.
• analiza asocierii dintre refluxul esofagian ºi simptomatologie. O valoare normalã a expunerii esofagului la acid se obtine la 25% din pacienþii
cu esofagitã ºi la 30% din cei cu BRGE endoscopic negative, ceea ce conferã me-todei o sensibilitate micã. Mai mult, nu toate episoadele de reflux sunt corelate cuprezenþa simptomelor.
D. Manometria esofagianã
Are o utilitate minimã în diagnosticarea BRGE fiind utilizatã pentru plasareacorectã a senzorului pentru pH-metrie sau preoperator pentru excluderea tulburãrilorsevere ale motilitatii esofagiene ºi pentru stabilirea tipului de intervenþie funcþie deevaluarea peristalticii. În mod normal presiunea de repaus la nivelul sfincteruluiesofagian inferior este de 20-25 mm Hg, iar o presiune sub 6 mm Hg se asociazã cuprezenta BRGE.
E. Examenul radiologic
Este utilizat pentru evaluarea complicaþiilor BRGE-stenozele esofagiene. De notatcã descoperiri radiologice cum ar fi refluxul gastroesofagian sau hernia hiatala nupot pune singure diagnosticul de BRGE datã fiind asocierea inconstantã între acesteentitãþi.
F. Diagnostic diferenþial
Trebuie reþinut cã un pacient care prezintã pirozis are o mare „ºansã” sã aibã BRGE,cu alte cuvinte acest simtom este relativ specific pentru aceastã afecþiune. Totuºi înfaþa unui pacient care se prezintã cu simptome sugestive pentru BRGE trebuie luatã
12
în considerare ºi posibilitatea existenþei altor entitãþi nosologice. În primul rând încazul unei dureri toracice trebuie exclusã o boalã coronarianã care poate evolua sprecomplicaþii grave când nu este recunoscutã (ECG, test de efort, coronarografie etc).Existã apoi alte afectãri ale esofagului cum sunt esofagitele infecþioase sau medica-mentoase (mai ales dupã administrarea de Fosamax sau Doxiciclinã) care au însã unaspect endoscopic diferit ºi asociazã disfagia mai frecvent ca BRGE. Alte patologiidigestive precum dispepsia funcþionalã, tulburãrile motorii esofagiene, gastritele, ul-cerul peptic sau afecþiunile biliare pot evolua cu simptome asemãnãtoare BRGE –diagnosticul de certitudine este de obicei stabilit prin endoscopie digestivã supe-rioarã, studii radiologice ale motilitãþii esofagiene sau ecografie abdominalã.
Evoluþie ºi complicaþii
BRGE este o afecþiune cronicã cu prognostic favorabil care determinã rareoricomplicaþii vitale dar a cãrei evoluþie este grevatã de posibilitatea recãderilor dupãtratament. Prezentarea la medic se face de obicei la 1-3 ani de la debutul simptome-lor. Recãderile dupã tratament sunt consemnate la pânã la 80 % din cazuri, cel maifrecvent în primele 3 luni, riscul depinzând de severitatea esofagitei iniþiale.
Complicaþii ale BRGE sunt: stenozele peptice (la circa 8-20% din pacienþii cuesofagitã), ulcerul esofagian (prevalenþa 5%) în timp ce hemoragia semnificativãeste rarã (sub 2 %) iar perforaþia este excepþionalã. Frecvenþa complicaþiilor esteastãzi în scãdere odatã cu disponibilitatea terapiei cu inhibitori de pompã de protoni.
Stenozele esofagiene au o evoluþie progresivã ºi îndelungatã ºi se relevã clinicprin disfagie iniþial pentru solide, apoi ºi pentru lichide. Disfagia apare atunci cândlumenul esofagian restant este mai mic de 13 mm. Extinderea axialã a stenozei sepoate determina radiologic la examenul cu substanþã de contrast administratã per os.Trebuie întotdeauna luatã în considerare diferenþierea acestor stenoze peptice decele maligne (endoscopie cu biopsie ºi examen histopatologic), postcaustice, postra-dioterapie locoregionalã sau postmedicamentoase. Abordarea stenozelor peptice seface iniþial prin dilatãri endoscopice progresive cu bujii Savary sau balon, asociatecu terapie medicamentoasã cu inhibitori de pompã de protoni. Intervenþia chirurgi-calã poate fi necesarã în cazul stenzelor care se refac rapid dupã dilatari repetate, lapacienþi fãrã comorbiditãþi semnificative.
Tratament
Tratamentul BRGE are ca obiective influenþarea simptomelor care afecteazã ca-litatea vieþii ºi prevenirea complicaþiilor.
Mijloacele terapeutice sunt: modificarea stilului de viatã (mãsuri igienodiete-tice), tratamentul medicamentos ºi tratamentul chirurgical.
13
Modificarea stilului de viaþã
Modificarea stilului de viaþã trebuie indicatã iniþial la toþi pacienþii cu BRGE, eaconstituind însã o soluþie adjuvantã altor metode terapeutice ºi care nu este eficien-tã singurã decãt în cazurile de BRGE usoarã. Include mãsuri igienodietetice alecãror rezultate nu au fost însã îndeajuns probate de studiile clinice. Se încearcã mo-dificarea factorilor comportamentali care influenþeazã mecanismele de apãrare alemucoasei esofagiene, aºa cum au fost ei prezentaþi anterior în tabelul A.
Vor fi indicate în principal: ridicarea capului patului cu 2-3 perne, evitarea clino-statismului postprandial pentru 3 ore, evitarea corsetelor strânse, scâderea în greu-tate, reducerea volumului meselor, oprirea fumatului ºi a consumului de alcool.Anumite alimente pot agrava simptomatologia BRGE ºi vor fi evitate: grãsimile,ciocolata, cafeaua, ceaiul negru, cola, menta, sucurile de citrice sau tomate, condi-mentele. Unele medicamente vor fi pe cât posibil înlocuite: anticolinergicele, diaze-pamul, teofilina, narcoticele, blocantele canalelor de calciu, preparatele progestero-nice, agoniºtii receptorilor beta adrenergici, blocantele receptorilor alfa adrenergici.
Tratamentul medicamentos
Tratamentul medicamentos este piesa de bazã pentru acest tip de patologie. Îna-inte chiar sã cearã un sfat medical calificat pacienþii iºi autoadministreazã medicaþiecitoprotectore, alcalinizante sau inhibitori de receptori H2, în doze empirice care auun efect evident dar limitat. Deºi la ora actualã tratamentul cu IPP reduce aproapepânã la zero simptomele trebuie recunoscut cã are ºi o mare deficienþã: efectul sus-pensiv. Cu alte cuvinte atunci când medicaþia se întrerupe, simptomele revin repede,uneori chiar dupã un model rebound. Rareori, doar în cazul în care leziunile sunt mi-nime, sau atunci când sunt amelioraþi factori de risc alimentari, de mod de viaþã, sauobezitatea, simptomele nu au recurenþã.
Aºa cum a fost menþionat anterior, pacienþii care prezintã simptome tipice aleBRGE necomplicatã pot beneficia iniþial de un tratament empiric care va controlamanifestãrile clinice ºi va confirma diagnosticul. Acesta cuprinde: modificarea stilu-lui de viaþã ºi administrarea la nevoie de antiacide (exemplu alginatele) sau blocanþiai receptorilor histaminici H2 (H2 RA). Antiacidele sunt preferate pentru rapiditateainstalãrii rãspunsului terapeutic în timp ce H2RA oferã avantajul unei durate mailungi a persistenþei efectului (pânã la 10 ore) ºi sunt utile mai ales înaintea unoractivitãþi care pot duce la exacerbarea manifestãrilor BRGE (ex. anumite activitãþifizice, mese copioase).
Ineficienþa terapiei empirice face necesarã iniþierea terapiei de atac urmatã deterapia de intreþinere.
Terapia de atac a BRGE are ca obiectiv obþinerea unui pH gastric de peste 4 peperioadele când refluxul se produce cel mai probabil. Existã douã modalitãþi de conducere a acestei terapii: terapia progresivã („step-up”) ºi regresivã („step-down”) –ultima fiiind cea preferatã astãzi.
14
Tratamentul antisecretor „step-up” începe cu administrarea blocanþilor de recep-tori H2 (H2RA) la doze standard antiulceroase. În cazul persistenþei simptomelor sedubleazã doza de H2RA sau se introduc doze standard de inhibitori de pompã de pro-toni. Dacã manifestãrile nu sunt controlate se indicã endoscopia digestivã superioarãpentru stabilirea diagnosticului de certitudine al BRGE ºi excluderea complicaþiilor.Ulterior se dubleazã doza de IPP. Eºecul terapiei în acest moment face necesarã efec-tuarea pH metriei esofagiene pentru stabilirea corelaþiei între simptome ºi refluxul acid.
Tratamentul antisecretor „step-down” începe cu administarea de IPP în dozestandard. Daca simptomatologia este amelioratã acestia sunt înlocuiþi cu H2RA.Dacã dozele iniþiale de IPP nu sunt eficiente se utilizeazã doza dublã de IPP ºi seefectueazã endoscopia digestive superioarã.
TABEL B – Terapia în trepte a pacienþilor cu BRGE
IPP în doze duble
EDS pentru confirmarea diagnosticuluiºi excluderea complicaþiilor
IPP doze standard
H2RA doze duble
H2RA doze standard
Tratamentul antisecretorregresiv „step-down”
Tratamentul antisecretorprogresiv „step-up”
TABEL C – Avantajele ºi dezavantajele terapiei „step-up”/„step- down”
Avantaje Dezavantaje
Terapia • ameliorarea rapidã • cost iniþial ridicat„step-down” a simptomelor
• eficientã pentru medic• scade necesarul
de explorãri suplimentare
Terapia • cost iniþial redus • ameliorarea lentã „step-up” a simptomelor
• ineficienþã pentru medic• poate duce la explorãri
diagnostice suplimentare• finalul terapiei este incert
(poate ameliora parþialsimptomele)
15
Evaluarea endoscopicã a pacienþilor cu BRGE ºi diagnosticarea prezenþei/ab-senþei esofagitei ºi gradarea acesteia poate conduce strategia terapeuticã dupã cumurmeazã:
• tratamentul pacienþilor cu esofagitã blândã (Los Angeles A sau B) va avea caobiectiv ameliorarea simptomelor. Se vor administra IPP în doze standard timpde 8 saptãmâni sau H2RA cu prokinetice. Nu este necesarã efectuarea uneiendoscopii de control.
• tratamentul pacienþilor cu esofagitã severã (Los Angeles C sau D) va avea cascop cicatrizarea leziunilor ºi prevenirea complicaþiilor. Se administreazã ini-þial IPP în doze standard 8 saptãmani cu posibilitatea dublãrii dozelor în cazulpersistenþei simptomelor. Este obligatorie efectuarea endoscopiei de control.
• în cazul BRGE endoscopic negativã terapia se va axa pe controlul simptomelor. Sevor administra IPP doze standard timp de 4 saptamani sau H2RA cu prokinetice.
Medicaþia antisecretorie reprezintã principala modalitate terapeuticã a BRGE.Este reprezentatã de antagoniºtii receptorilor histaminici H2 (H2RA) – 4 reprezen-tanþi (Cimetidina, Ranitidina, Famotidina, Nizatidina) ºi de inhibitorii pompei deprotoni (IPP) – 5 reprezentanþi (Omeprazol, Lansoprazol, Rabeprazol, Pantoprazol,Esomeprazol).
H2RA inhibã secreþia gastricã în special în condiþii bazale (post) ºi în timpulsomnului. Eficienþa lor este limitatã de dezvoltarea rapidã a tahifilaxiei. S-a demon-strat un beneficiu terapeutic al tuturor H2RA comparativ cu placebo în vindecareaesofagitei, indiferent de severitatea acesteia sau de dozele administrate.
IPP inhibã secreþia gastricã mult mai eficient decât H2RA actionând la nivelulcãii finale a secreþiei ionului H+. Ei influenþeazã numai forma activatã a pompeiH+/K+ ATP-aza. De aceea IPP trebuie administraþi cu 15-30 minute înainte de mese.IPP nu dezvoltã tahifilaxie dar poate apare rebound hipersecretor la întrerupereaadministrarii datoritã hipergastrinemiei secundare. Existã o relaþie de directã propor-þionalitate între beneficiul terapeutic al IPP ºi severitatea esofagitei sau doza/potenþaIPP administrat. Studiile au demonstrat de asemenea o variabilitatea individualãconsiderabilã a gradului de supresie a aciditatii de cãtre IPP.
Medicaþia prokineticã urmãreºte influenþarea farmacologicã a tulburãrilor mo-torii implicate în patogenia BRGE. Studiile clinice au arãtat cã aceste medicamentemodificã puþin motilitatea esofagianã dar sunt reponsabile de efecte adverse semni-ficative.
Metoclopramidul este un agent antidopaminergic, antagonist al receptorilor 5HT3(5hidroxitriptamina), agonist al receptorilor 5HT4 ºi colinergic. Studiile recente nuau demonstrat un beneficiu al administrãrii sale singur sau asociat H2RA faþã deadministrarea H2RA singuri în BRGE. Reacþiile adverse sunt relativ frecvente, pânãla 25% din pacienþi prezentând tremor, iritabilitate, somnolenþã sau reacþii extrapira-midale.
16
Domperidonul (Motilium) blocheazã receptorii dopaminergici dar spre deosebirede Metoclopramid traverseazã puþin bariera hematoencefalicã ºi de aceea are puþineefecte adverse nervos centrale.
TABEL D – Terapia antiacidã, antisecretorie ºi prokineticã în BRGE
Clasa de medicamente Medicament DozaMecanism de acþiuneAntiacide Maalox 15 ml X 4/zi, 1 orã• neutralizeazã HCl dupã mese ºi la
culcare sau la nevoieAntiacid+Alginat Gaviscon 2-4 tb X 4/zi, dupã• neutralizeaza HCl mese ºi la culcare• bariera mecanica antiacid sau la nevoieProtectori ai mucoasei Sucralfat 1 gram X 4/zi, 1 orã• cresc rezistenþa mucoasei la acid dupã masã ºi seara• neutralizeazã HCl la culcare• leagã pepsina ºi sãrurile biliareAntisecretor Cimetidina 800 mg X 2/ziAntagoniºti ai receptorilor H2 400 mg X 2/zi(H2RA) 150 mg X 4/zi
150 mg X 2/zi,doza de întreþinere
Ranitidina 150 mg X 2/ziFamotidina 20-40 mg X 2/ziNizatidina
Antisecretor Omeprazol Doza standard/Inhibitori ai pompei de protoni doza dublã 20-40 mg/zi(IPP) Doza de întreþinere
20 mg/ziPantoprazol 40 mg/zi
Doza de întreþinere 20-40 mg/zi
Lansoprazol 30 mg/ziDoza de întreþinere
15 mg/ziRabeprazol 20 mg/zi
Doza de întreþinere 20 mg/zi
Prokinetice Metoclopramid 10 mg X 4/zi, cu 15• cresc presiunea sfincterului minute înainte de
esofagian inferior masã ºi la culcare• stimuleazã golirea gastricã Domperidon 10-20 mg X 4/zi, cu 15
(Motilium) minute înainte demasã ºi la culcare
Tratamentul de întretinere al BRGE. Dat fiind ca BRGE reprezintã o afecþiunecronicã cu o ratã inaltã a prevalenþei recãderilor dupã tratamentul iniþial, este de obiceinecesarã instituirea unei terapii de intreþinere de lungã duratã care sã controleze
17
simptomatologia ºi sa previnã complicaþiile. 20% dintre pacienþii cu BRGE (în spe-cial cei cu BRGE endoscopic negativã) necesitã pe termen lung numai modificareastilului de viaþã ºi antiacide administrate la nevoie. Totuºi, majoritatea pacienþilorvor necesita IPP în dozã standard sau crescute. Tratamentul de întreþinere necesitãde obicei aceleaºi doze dovedite eficiente în tratamentul de atac al esofagitei.Pacienþii care necesitã terapie de întreþinere trebuie sã efectueze periodic endoscopiedigestivã superioarã pentru diagnosticarea sindromului Barrett.
Tratamentul chirurgical antireflux
Intervenþiile chirurgicale antireflux pot utiliza tehnici laparoscopice (preferateastãzi) sau clasice. Cele mai utilizate procedee sunt fundoplicatura Nissen laparo-scopicã (360 grade) ºi fundoplicatura Toupet (270 grade).
Stabilirea indicatiei chirurgicale la pacienþii cu BRGE poate fi o decizie dificilãdeoarece datele care comparã rezultatele chirurgiei antireflux cu utilizarea IPP petermen lung nu au condus la stabilirea unui consens. Argumente în favoarea uneisoluþii operatorii pentru BRGE pot fi:
• eºecul terapiei medicamentoase cu persistenþa esofagitei cu simptome tipice• pacienþii tineri cu complianþa redusã sau intoleranþã la tratamentul medical• simptome persistente legate de regurgitaþii- laringitã, astm, pneumonie de aspiraþie.Contraindicaþiile tratamentului chirurgical:• pacienþi vârstnici cu comorbiditãþi multiple; • persistenþa simptomelor la pacienþi la care nu se poate demonstra existenþa
refluxului.• pacienþii la care simptomele funcþionale de tipul balonãrilor dominã tabloul
clinic. Acestea se pot agrava dupa realizarea unei fundoplicaturi;• pacienþii cu afectarea severã a peristalticii esofagiene. Aceºtia pot dezvolta
disfagie severã postoperator.Rata de succes a chirurgiei antireflux este de 85-90%, cu o recurenþã a simpto-
matologiei tipice la pânã la 10% din cazuri ºi o morbiditate de 2-8%. Complicaþiileprincipale ale fundoplicaturii sunt reprezentate de disfagie, senzaþie de balonare sauflatulenþã care pot afecta semnificativ calitatea vieþii. Mortalitatea posteoperatorieeste sub 1%.
În ceea ce priveste prevenþia cancerului esofagian, studiile nu au aratat o scãderea mortalitãþii prin acest tip de neoplazie dupã fundoplicaturã.
Endoscopia intervenþionalã antireflux
Se încearcã la ora actualã mai multe metode endoscopice de „calibrare” a sfinc-terului esofagian inferior. Între acestea:
• injectarea de materiale neresorbabile (de exemplu polimeri) în jonctiunea eso-cardialã;
• remodelarea tisularã termalã prin radiofrecvenþã;
18
• aplicarea endoscopicã de dispozitive de suturã;• calibrarea cu dispozitive endoscopice tip EsophyX (care realizeazã fundopli-
caþia transoralã nonincizionalã) cu rezultate promiþãtoare.
Esofagul BarrettDefiniþieEsofagul Barrett (EB) (sinonime: sindrom Barrett, endobrahiesofagul) se defi-
neºte pe criterii histopatologice prin prezenþa epiteliului intestinal specializat lanivelul esofagului (metaplazie intestinalã a epiteliului esofagian). Actual definiþianu cuprinde localizarea sau intinderea zonei de metaplazie.
Importanta practicã a diagnosticãrii esofagului Barrett rezidã în caracterul sau deleziune premalignã, cu evolutie posibilã spre adenocarcinom esofagian. Incidenþaanualaã a adenocarcinomului esofagian dezvoltat pe esofag Barrett este de 0,5%.
EpidemiologiePrevalenþa esofagului Barrett raportatã de studiile endoscopice este de
50/100.000 dar studiile necroptice arata o prevalenþã de 376/100.000. Cel maifrecvent afectate sunt grupa de varstã 55-65 de ani, sexul masculin (raportul bãr-baþi/femei este de 10:1) ºi rasa albã faþã de rasa afroamericanã (10:1).
PatogenieCauza apariþiei esofagului Barrett nu se cunoaºte cu exactitate. Foarte rar esofagul
Barrett poate fi de naturã congenitalã. Condiþia patologicã cel mai frecvent asociatãcu prezenþa esofagului Barrett este boala de reflux gastroesofagian (metaplaziaintestinalã fiind întâlnitã la 12% din pacienþii cu BRGE). Durata ºi severitatearefluxului gastroesofagian cresc riscul de dezvoltare a esofagului Barrett. Este depresupus cã un rol patogenic important îl are expunderea excesivã a esofagului laacid. Studiile manometrice au demonstrat la aceºti bolnavi o presiune scazutã la ni-velul sfincterului esofagian inferior ºi alte tulburãri de motilitate similare celordescrise în cazul pacienþilor cu BRGE ºi esofagita severa. Totusi, faptul cã nu toþipacienþii cu BRGE ºi esofagitã severã dezvoltã metaplazie Barrett sugereazã impli-carea ºi a altor factori determinanti ºi foarte probabil a unei susceptibilitãþi genetice.
Diagnosticul esofagului BarrettDiagnosticul de certitudine al esofagului Barrett este dat de examenul histopato-
logic al pieselor de biopsie din mucoasa esofagianã iar datele clinice sau endosco-pice pot furniza doar suspiciuni diagnostice.
Prezentarea clinicãManifestãrile clinice ale pacienþilor cu esofag Barrett nu diferã esenþial de cele
ale pacienþilor cu boala de reflux gastroesofagian. În aproximativ 33% din cazuriboala poate evolua asimptomatic. Diagnosticul se pune la momentul apariþiei com-plicaþiilor (stenoze, ulcere, neoplasm) în 10-20% din cazuri anterior asimptomatice.Procentul relativ mare de bolnavi asimptomatici ar putea fi explicat de scãderea sen-sibilitatii la acid a epiteliului metaplazic.
19
Aspecte endoscopice (vezi figurile 5-7)Riscul de apariþie a metaplaziei intestinale face ca efectuarea unei endoscopii diges-
tive superioare cu prelevare de biopsii sã fie indicatã la urmãtorii pacienþi cu BRGE:• pacienþii cu modificãri endoscopice sugestive pentru sindromul Barrett;• pacienþii cu simptome tipice ale BRGE de lungã duratã ºi care au vârsta peste
50 ani; • esofagita pepticã complicatã cu stenoze sau ulcere esofagiene;• pacienþii cu BRGE ºi sclerodermie;• pacienþii cu rude de gradul I la care s-a diagnosticat metaplazia Barrett.Pentru identificarea corectã a esofagului Barrett se impune precizarea anumitor
repere endoscopice vizibile la esofagoscopie:• joncþiunea scuamocolumnarã (linia Z) este zona de graniþã între mucoasa
pluristratificatã esofagianã de culoare roz-albicioasã ºi mucoasa columnarãgastricã de culoare roºie;
• joncþiunea esogastricã este reprezentatã de extremitatea proximalã a pliurilorgastrice ºi corespunde sfincterului esofagian inferior.
Lipsa de suprapunere anatomicã a celor 2 repere ridicã suspiciunea endoscopicãde esofag Barrett.
Prezenþa metaplaziei intestinale a epiteliului esofagian este posibilã în urmã-toarele variante decelabile endoscopic:
• esofag Barrett lung – linia Z se extinde la peste 3 cm proximal de joncþiuneaesogastricã.
• esofag Barrett scurt – linia Z se extinde la mai puþin de 3 cm proximal de jon-cþiunea esogastricã.
Esofagul Barrett lung poate prezenta clasic mai multe aspecte endoscopice:• esofag Barrett circular – linia Z apare ascensionatã circumferenþial la peste 3 cm
de joncþiunea esogastricã;• esofag Barrett insular – insule de mucoasã hiperemicã deasupra liniei Z;• esofag Barrett „in flacarã” – prelungiri proximale ale liniei Z la peste 3 cm de
joncþiunea esogastricã.Studiile clinice au arãtat cã potenþialul malign al esofagului Barrett scurt este mai
redus faþã de cel al esofagului Barrett lung. Recunoaºterea endoscopicã al esofagului Barrett poate fi dificilã, tipul de esofag
Barrett scurt fiind frecvent nediagnosticat. Alte patologii descoperite endoscopicprecum eroziunile esofagiene pot fi greºit interpretate ca esofag Barrett. Tehnici en-doscopice speciale (cromoendoscopie) care utilizeazã coloraþii intravitale (coloraþieLugol, albastru de toluidinã, albastru de metilen, indigo carmin) pot creºte acu-rateþea identificãrii leziunilor suspecte care vor fi biopsiate.
Examenul histopatologicExaminarea microscopicã a pieselor de biopsie prelevate endoscopic furnizeazã
diagnosticul de certitudine al esofagului Barrett în cazul identificarii metaplazieiintestinale. Evidenþierea celulelor caliciforme pe fragmentele tisulare examinate
20
poate facilita diagnosticul, aceste celule neintâlnindu-se la nivelul epiteliului esofa-gian sau gastric la persoanele sãnãtoase.
Evoluþia metaplaziei Barrett cãtre neoplasmul esofagian se realizeazã dupãsecvenþa metaplazie intestinalã-displazie-adenocarcinom.
Displazia reprezintã o stare premalignã apãrutã pe fondul metaplaziei intestinalede care se diferentiaza prin anomalii citologice ºi arhitecturale. Ea se întâlneºte la 5-10% din bolnavii cu esofag Barrett. Clasificarea displaziei se face pe criterii histopa-tologice de la uºoarã (tipul 1 sau de grad scãzut) la severã (tipul 2 sau de grad înalt,consideratã ca ºi cancer in situ), aºa cum este prezentat în tabelul E.
TABEL E – Clasificarea displaziei asociatã metaplaziei Barrett
Gradul displaziei Criterii histopatologice
Negativã absenþa displaziei
Nedefinitã modificãri epiteliale nedefinite (inflamatorii)
Displazie de grad redus • nuclei mãriþi, hipercromatici care îºi menþin localizarea la polul bazal al celulei
• arhitectura criptelor glandulare nu este modificatã
Displazie de grad înalt • nuclei mãriþi, hipercromatici cu localizãri variate în celulãcãtre polul apical (pseudostratificaþi)
• remanierea arhitecturii criptelor glandulare
Perioada de evoluþie a diplaziei de grad înalt cãtre adenocarcinomul esofagian nueste bine stabilitã iar unele studii indicã posibilitatea dezvoltãrii neoplasmului esofa-gian direct din focarele de displazie de grad scãzut. Pe de altã parte nu toate displa-ziile severe progreseazã catre neoplazie. Totuºi, pe piesele de esofagectomie s-adovedit cã displazia de grad înalt poate coexista cu cancerul nediagnosticat biopticîn pânã la 47% din cazuri.
Transformarea malignã a esofagului Barrett poate fi surprinsã ºi prin studii deflowcitometrie care identifica aneuploidia sau de studii citogenetice care determinãprezenþa genei p53, asociatã cu dezvoltarea adenocarcinomului. Aceste metodediagnostice au însã o sensibilitate limitatã ºi nu sunt utilizate de rutinã în practica.
Tratamentul esofagului BarrettMetodele terapeutice utile în cazul pacienþilor cu esofag Barrett cuprind: tratamen-
tul medicamentos cu inhibitori de pompã de protoni, tratamentul chirurgical al BRGE,esofagectomia ºi ablaþia endoscopicã. Nu s-a demonstrat cã terapia medicamentoasãsau chirurgia refluxului gastroesofagian pot determina regresia metaplaziei intestinalesau preveni dezvoltarea adenocarcinomului esofagian. Obiectivul terapiei antirefluxeste controlul manifestrailor clinice, vindecarea esofagitei ºi prevenirea complicaþi-ilor. Pacienþii asimptomatici nu vor necesita prin urmare tratament antireflux.
Tratamentul medicamentos necesitã de obicei doze mai mari de IPP ºi perioadede administrare mai lungi fata de cele utilizate la alti pacienþi cu boala de reflux.
Tratamentul chirurgical antireflux este indicat la pacienþii la care tratamentulmedicamentos nu controleazã simptomele, la unii pacienþi cu complicaþii peptice
21
sau la cei cu ablaþie endoscopicã a metaplaziei Barrett în antecedente la care reflux-ul nu poate fi controlat.
Rezecþia esofagianã este indicatã în cazul displaziei de grad înalt sau în cazul ade-nocarcinomului esofagian, la pacienþii cu risc chirurgical scazut (prin comorbiditatiasociate). Are o morbiditate semnificativã pe termen scurt ºi o mortalitate de 3-10%.
Strategiile alternative rezectiei esofagiene În cazul pacienþilor cu displazie se-verã ºi risc chirurgical crescut (vârstnici cu comorbiditãþi asociate) cuprind: supra-vegherea endoscopicã periodicã la 3 luni pentru surprinderea focarelor de neoplasmesofagian ºi ablatia endoscopicã.
Ablaþia endoscopicã implicã indepãrtarea endosocopicã a tesutului displazic aso-ciatã cu tratamentul agresiv cu IPP. Scopul este obþinerea reepitelizarii cu epiteliuscuamos pluristratificat. Metodele de ablaþie endoscopicã includ:
• ablaþia termicã prin electrocoagulare multipolarã, coagulare cu plasma-argonsau coagulare laser. Necesitã ºedinte multiple de terapie ºi se pot complica cuperforaþii.
• terapia fotodinamicã care genereazã necroza þesutului displazic dupã impreg-narea prealabilã cu un agent fotosensibilizant. Se poate complica cu stenoze.
• rezecþia endoscopicã mucosalã a leziunilor supradenivelate este utilizatã ºi pen-tru terapia cancerului esofagian precoce, la pacienþii care se aflã în afara indi-caþiei chirurgicale.
Protocolul de supraveghere a pacienþilor cu sindrom BarrettAvând în vedere cã evoluþia metaplaziei Barrett cãtre neoplasm esofagian nu
pare sã poatã fi influenþatã de terapia antireflux, se impune supravegherea endoscop-icã ºi biopticã periodicã. Obiectivul acestui screening este detectarea diferitelorgrade de displazie, diagnosticul precoce al adenocarcinomului esofagian, cu modi-ficarea atitudinii terapeutice în consecinþa ºi în final, reducerea mortalitãþii prin ade-nocarcinom esofagian.
Gradul displaziei Intervalul de supraveghereAbsenþa displaziei • se repetã biopsia la un an pentru confirmarea rezultatului
negativ • ulterior se practicã endoscopie cu biopsie la 3-5 ani
Displazie nedefinitã • se repetã biopsia dupã 4-8 sãptãmãni de tratament agresiv cu IPP
Displazia de grad redus • în primul an se practicã biopsie la 6 luni(uºoarã) • ulterior dacã gradul de displazie se menþine, se practicã
biopsie anualã
Displazie de grad înalt • este indicatã confirmarea rezultatului de cãtre un al doilea(severã) anatomopatolog
• se practicã biopsii la 3 luni în cazul pacienþilor cu comorbiditãþi, fãrã indicaþie chirurgicalã
• se practicã ablaþie endoscopicã sau esofagectomie
22
Bibliografie selectivã
American Society for Gastrointestinal endoscopy. The role of endoscopy în thesurveillance of premalignant conditions of the upper gastrointestinal tract.Gastrointest. Endosc. 1998; 48:663-668.
Cadière G.B., Rajan A., Germay O., Himpens J. Endoluminal fundoplication bya transoral device for the treatment of GERD: A feasibility study. Surg Endosc.2007 Dec 11, online first DOI 10.1007/s00464-007-9618-9.
Gheorghe Liana, Gheorghe Cristian. Vademecum în Gastroenetrologie; Ed Nemira,2002: 13-25.
Grigorescu Mircea. Tratat de Gastroenterologie; Ed Medicalã Naþionalã 2001:238-266.
Kahrilas P.J. and Pandolfino J.E. Gastroesophageal reflux disease and its com-plications, including Barrett's metaplasia în Feldman M.M.D., Friedman L.S. MD,Sleisenger M.H. MD, eds. Gastrointestinal and liver disease. Pathophysiology, diag-nosis, management. Saunders 2002: 599-602.
Kenneth R., De Vault M.D., F.A.C.G. and Donald O. Castell M.D., M.A.C.G.Updated guidelines for the diagnosis and treatment of gastroesophageal reflux dis-ease în Am J Gastroenterol; 2005; 100:190-200.
Orlando R.C. Reflux esofagitis. In Yamada T., alpers DH, Laine L, Owyang C,Powell DW, eds. Textbook of Gastroenterology. Philadelphia: Lippincott Williams& Wilkins Publishers. 1999:1235-1263.
Sampliner RE and The Practice Parameters Committee of the American Collegeof Gastroenterology. Practice guidelines on the diagnosis, surveillance and the ther-apy of Barrett's esophagus. Am J Gastroenterol, 1998; 93:1028-1032.
Skinner D.B., Walther B.C., Riddell R.H., Schmidt H., Iascone C., De MeesterT.R. Barrett's esophagus. Comparison of benign and malignant cases. Ann Surg1983.
Spechler S.S., Barrett's esophagus. N Engl J Med, 2002;346:836-842.Weinstein W.M., Ippoliti A.F. The diagnosis of Barrett's esophagus: goblets,
goblets, goblets. Gastrointest Endosc, 1996; 44:91-5.
23
CAPITOLUL IICANCERUL ESOFAGIAN
Dr. Adriana Dumitru
Generalitãþi. Prevalenþã
Cancerul esofagian reprezintã o problemã majorã de sãnãtate prin incidenþa sacrescutã, la ora actualã fiind cel de-al treilea neoplasm digestiv ca frecvenþã ºi tot-odatã în primele zece cauze de cancer în lume. În ultimele douã decade incidenþaadenocarcinomului esofagian a crescut de aproximativ 4-5 ori. Aceastã creºtere aincidenþei, observatã în special în SUA ºi Europa de Vest, nu a putut fi însã expli-catã, ipotezele fiind legate de o creºtere a frecvenþei principalilor factorilor de riscasociaþi cu apariþia adenocarcinomului esofagian.
Actualmente se apreciazã ponderea cancerului esofagian la 7% din cancereledigestive. Incidenta cancerului esofagian diferã în funcþie de zona geograficã ºianume de la 1-3 la 100.000 locuitori (Nigeria) la 181 la 100.000 locuitori (Iran).Incidenþe mari se înregistreaza în Asia de Vest, Tukmenistan ºi în centura de inci-denþa geograficã a cancerului esofagian numitã Asian Esophageal Cancer BELT.
În Europa incidenþa maximã este în Normandia ºi Bretania (de 5 ori mai multdecât în Anglia). În SUA prevalenþa este circa 3-4 la 100.000 locuitori; în Româniade 4-9 la 100.000 locuitori. Incidenþa maximã este dupã 50 ani. Carcinomul epider-moid este mai frecvent la bãrbaþi afroamericani faþã de adenocarcinomul esofagian,care este mai întâlnit la rasa albã din SUA.
Pe lângã prevalenþa în creºtere, trebuie subliniatã mortalitatea sa ridicatã datoratãîn primul rând agresivitãþii sale, dar ºi a diagnosticãrii sale în marea majoritate acazurilor în stadii avansate. Marea problemã a cancerului esofagian este faptul cãatunci când apar primele simptome, pacienþii se aflã deja într-un stadiu avansat alevoluþiei bolii în peste 50% din cazuri. Pe lângã agresivitatea sa, faptul cã esofagulnu are seroasã ºi are un sistem limfatic bine dezvoltat face ca expansiunea malignãsã fie mai rapidã. Chiar ºi tumorile limitate la mucoasã pot prezenta metastaze gan-glionare în 3 % din cazuri. Odatã ce tumora a ajuns în submucoasã metastazareaganglionarã este prezentã la 30% din cazuri. Dacã este invadatã muscularis propriainvazia este la 60% din cazuri. Cei mai mulþi pacienþi se prezintã în stadiul în care
24
tumora a depãºit muscularis propria ºi a invadat þesutul conjunctivo-grãsos perieso-fagian, moment în care metastazarea este deja realizatã. Ameliorarea prognosticuluiacestei boli grave ar putea fi obþinutã prin diagnostic precoce, dar ºi printr-o identi-ficare cât mai corectã ºi înlãturarea factorilor de risc implicaþi în apariþia ºi progre-sia bolii. Din pãcate chiar ºi metodele de detecþie screening ºi de supraveghere pop-ulaþionalã nu sunt încã eficiente pentru a contracara agresivitatea bolii.
Anatomie patologicã
Localizarea cancerului esofagian. În 20% din cazuri este localizat în treimeasuperioarã, 40% în treimea medie ºi 40% în treimea inferioarã.
Macroscopic existã trei forme: infiltrantã, vegetantã (frecvent ulceratã) ºi ulce-ratã (vezi figurile 1 ºi 2). În cancerul avansat, tumora pãtrunde dincolo de muscu-lara profundã, depãºeºte peretele fãrã seroasã al esofagului ºi invadeazã mediastinul.În funcþie de sediul iniþial al tumorii vor fi invadate: tiroida, trahea, bronhiile, pleura,nervii recurenþi, venele mari ale mediastinului, pericardul, diafragma.
Metastazarea limfaticã are loc de la submucoasã ºi este precoce. Extensiametastaticã apare întâi la ganglionii periesofagieni apoi, în funcþie de sediul tumoriila: ganglionii cervicali, cei traheobronºici sau supradiafragmatici. Diseminareahematogenã este tardivã în cancerele scuamoase ºi se efectueazã spre ficat, plamâni,os, rinichi si suprarenalã.
Tumorile esofagiene maligne se clasificã în epiteliale ºi non-epiteliale, iar dingrupul celor epiteliale, cele mai reprezentative sunt: carcinomul scuamos, adenocar-cinomul ºi adenocarcinomul joncþiunii esogastrice. Asupra celei de-a treia entitãþi –adenocarcinomul joncþiunii esogastrice, au existat ºi existã încã multiple controverse,dar conform datelor recente din literaturã, el este considerat o entitate clinicã distinc-tã, fiind împãrþit, conform clasificãrii lui Siewert, în douã subtipuri: subtipul I – ade-nocarcinom al esofagului distal ºi subtipul II – adenocarcinom al cardiei. Deºi cu oepidemiologie diferitã, cele douã subtipuri au mecanisme etiopatogenice comune,implicarea metaplaziei intestinale ºi a refluxului gastroesofagian fiind observate înambele, chiar dacã într-o mai micã mãsurã în cazul adenocarcinomului cardial.
Conform unui nou consens ºi adenocarcinoamele gastrice subcardiale au fost in-cluse în cadrul adenocarcinoamelor joncþiunii esogastrice pe baza similitudinii etio-patogenice cu primele douã categorii, constatându-se apariþia metaplaziei intestinale ºiîn aceastã regiune ºi rolul minor al infecþiei cu Helicobacter pylori. Spectrul factoriloretiopatogenici ai adenocarcinomului esofagian este larg ºi se deosebeºte în maremãsurã de cel al factorilor implicaþi în dezvoltarea carcinomului scuamos esofagian.
Etiopatogenia
1. Esofagul BarrettEsofagul Barrett se defineºte ca metaplazia intestinalã a epiteliului esofagian,
fiind în majoritatea cazurilor o consecinþã a bolii de reflux. Circa 10% din pacienþii
25
care au boala de reflux pot dezvolta esofag Barett. În mai micã mãsurã se poate dato-ra altor factori care determinã injuria mucoasei esofagiene, precum fumatul sau con-sumul excesiv de etanol sau poate fi congenital.
Iniþial, esofagul Barrett era definit doar pe baza descrierii endoscopice a uneizone de epiteliu columnar de peste 3 cm. Recent, s-a subliniat cã rolul cel maiimportant în definirea esofagulul Barrett îl are obiectivarea histopatologicã a meta-plaziei intestinale. În acest context, s-a elaborat o nouã clasificare ce combinã cri-teriile endoscopice cu cele histologice, esofagul Barrett putând fi divizat în trei cat-egorii distincte:
• esofagul Barrett lung – zona de metaplazie intestinalã depãºeºte cu mai mult de3 cm joncþiunea esogastricã;
• esofagul Barrett scurt – zona de metaplazie intestinalã depãºeºte cu mai puþinde 3 cm joncþiunea esogastricã;
• metaplazia intestinalã a joncþiunii esogastrice – endoscopic joncþiunea scuamo-columnarã ºi cea esogastricã au aceeaºi localizare, dar examenul histopatologicdetecteazã arii de metaplazie intestinalã în jurul joncþiunii esogastrice.
Evoluþia de la metaplazie intestinalã la adenocarcinom esofagian este treptatã,descriindu-se grade variate de displazie: joasã, nedefinitã ºi înaltã. Progresia de ladisplazie la adenocarcinom survine atunci când celulele neoplazice depãºesc mem-brana bazalã ºi se coreleazã într-o mãsurã variabilã cu severitatea displaziei.Identificarea pacienþilor cu riscul cel mai crescut de apariþie a unui adenocarcinomesofagian se realizeazã cel mai bine la ora actualã prin folosirea tehnicilor de cito-metrie în flux.
Conform datelor din literaturã, riscul de apariþie a adenocarcinomului esofagianla pacienþii cu esofag Barrett este de aproximativ 30-125 de ori mai mare decât înpopulaþia generalã. Atunci când pacientul are esofag Barett „ºansa” sã dezvolte uncancer este de 0,5% pe an.
Rolul alcoolului ºi al fumatului în aceastã privinþã rãmâne controversat, existândatât argumente pro, cât ºi contra, în timp ce obezitatea pare sã fie un factor de riscdovedit în special la pacienþii tineri ºi nefumãtori cu esofag Barrett.
2. Refluxul gastroesofagianRefluxul gastroesofagian este principala cauzã a esofagului Barrett. Riscul de
apariþie ºi ulterior de progresie a esofagului Barrett la adenocarcinom se coreleazãîn mod evident cu frecvenþa ºi severitatea episoadelor de reflux acid.
Cu toate acestea, studii recente au demonstrat cã nu în toate cazurile se descrieevoluþia clasicã: boala de reflux gastroesofagian – esofag Barrett – displazie – ade-nocarcinom esofagian, existând ºi situaþii în care neoplazia apare fãrã a se puteaidentifica o metaplazie intestinalã anterioarã. Astfel, s-a dovedit cã refluxul gastro-esofagian este un factor independent de risc al adenocarcinomului esofagian.
În contrast, se ºtie la ora actualã cã, atât refluxul gastroesofagian, cât ºi esofagulBarrett nu sunt implicate în etiopatogenia carcinomului scuamos esofagian.
Parametrii refluxului esofagian asociaþi cu un risc crescut de inducere a adeno-carcinomului sunt: frecvenþa, severitatea ºi durata simptomelor bolii de reflux.
26
Uneori refluxul gastroesofagian apare în contextul unei hernii hiatale, cele douãcondiþii putând fi asociate, dar hernia hiatalã în sine nu s-a dovedit a fi un factoretiopatogenic al adenocarcinomului esofagian. De asemenea, s-a dovedit cã esofagita,consecinþã a refluxului gastroesofagian, nu este în absenþa metaplaziei intestinale,un factor predictiv al dezvoltãrii adenocarcinomului esofagian.
Spre deosebire de esofagul Barrett, a cãrui progresie spre adenocarcinom poatefi influenþatã de anumiþi factori asociaþi, în cazul refluxului gastroesofagian, evoluþiaspre neoplasm pare sã fie independentã de acþiunea altor factori precum fumatul,excesul de alcool sau indicele de masã corporalã.
Supravegherea endoscopicã periodicã a pacienþilor cu boalã de reflux esofagiancontribuie la detectarea neoplasmelor într-un stadiu precoce, posibil curabil, ceea ceduce la creºterea supravieþuirii; cu toate acestea la ora actualã nu existã un consensasupra protocolului de screening endoscopic la aceastã categorie de pacienþi.
3. Infecþia cu Helicobacter pyloriSpre deosebire de primele douã entitãþi discutate, infecþia cu Helicobacter pylori
se pare cã are un rol protector împotriva malignizãrii esofagiene. Studiile au dove-dit corelaþia dintre infecþia cu Helicobacter pylori, în special tulpina cagA+ ºi ade-nocarcinomul gastric, cu excepþia celui localizat la nivelul cardiei. În contrast,infecþia cu aceeaºi tulpinã de Helicobacter pylori (cagA+) s-a observat cã reduceriscul de apariþie a adenocarcinomului esofagian ºi a celui cardial. Nu se cunoaºteexact mecanismul prin care infecþia cu Helicobacter pylori, tulpina cagA+ prote-jeazã împotriva apariþiei adenocarcinomului esofagian, dar se pare cã acesta estelegat de producerea unei gastrite atrofice ce determinã aclorhidrie ºi reducerea con-secutivã a refluxului acid în esofag.
4. Disfuncþiile motorii esofagieneAchalazia este o afecþiune motorie esofagianã ce implicã musculatura netedã ºi
care s-a dovedit a fi asociatã cu un risc crescut de carcinom scuamos esofagian, înspecial atunci când se caracterizeazã printr-o evoluþie de lungã duratã.
Sclerodermia este o boalã sistemicã ce se caracterizeazã printr-o fibrozã exten-sivã a pielii, tractului gastrointestinal ºi a altor organe. Depunerea de colagen în celedouã treimi inferioare ale esofagului ºi îngroºarea difuzã a mucoasei au drept con-secinþã disfuncþia sfincterului esofagian inferior, urmatã de reflux esofagian impor-tant ºi, posibil, de apariþia esofagului Barrett. În acest context, s-a observat o inci-denþã crescutã a adenocarcinomului esofagian la pacienþii cu sclerodermie. Deaceea, pacienþii cu sclerodermie ºi boala de reflux esofagian ar trebui incluºi într-unprogram de screening endoscopic, cu prelevare de biopsii.
5. MedicamenteleMedicamentele care reduc presiunea sfincterului esofagian inferior, determinând
reflux gastroesofagian, au fost incriminate în patogenia adenocarcinomului esofagian.De aceea, s-au efectuat numeroase studii în acest sens care au inclus mai multe clase
27
de medicamente: blocantele canalelor de calciu, antidepresivele triciclice, ß-agoniºtii,aminofilina, anticolinergicele, benzodiazepinele, nitroglicerina ºi inhibitorii de re-ceptori H2. Spre deosebire de blocantele canalelor de calciu, la care nu s-a observato creºtere a riscului de neoplasm esofagian, în cazul aminofilinei ºi ß-mimeticelorstudiile au confirmat o creºtere a acestui risc de aproximativ 2-3 ori, în special atuncicând folosirea lor este îndelungatã - peste 5 ani. Aceasta poate explica, cel puþin într-oanumitã mãsurã, asocierea, într-un numãr mare de cazuri (~80%), a astmului bronºiccu o incidenþã crescutã a bolii de reflux.
7. Fumatul ºi alcoolulFumatul este un factor de risc important al adenocarcinomului esofagian. Incidenþa
acestuia la fumãtori este de peste 2 ori mai mare decât la nefumatori, riscul crescânddirect proporþional cu durata ºi numãrul de þigãri consumate. Creºterea riscului estemult mai micã decât în cazul carcinomului scuamos esofagian (pentru care risculfumãtorilor este de 5-10 ori mai mare), dar interesant este faptul cã, spre deosebire dereducerea progresivã a riscului de carcinom scuamos dupã întreruperea fumatului,riscul de adenocarcinom rãmâne ridicat ºi la 30 de ani dupã momentul opririi. O posi-bilã explicaþie a acestui fenomen este aceea cã fumatul, prin mutaþiile genei p53, esteun factor carcinogenic implicat în stadiile precoce ale proliferãrii tumorale în cazuladenocarcinomului ºi în stadii diferite în cazul carcinomului scuamos.
8. Dieta ºi obezitateaDieta. O alimentaþie bogatã în fructe ºi legume proaspete cu conþinut crescut de
vitamina C, alãturi de o dieta bogatã în fibre vegetale constituie factori protectoriîmpotriva adenocarcinomului esofagian ºi a neoplaziilor, în general.
În contrast, nu s-a observat o asociere între adenocarcinomul esofagian ºi altevariabile din dietã precum: totalul de calorii, aportul lipidic zilnic, numãrul de mesepe durata unei zile, consumul de ceai ºi cafea.
Obezitatea este un important factor de risc al adenocarcinomului esofagian, înspecial la nefumãtori ºi la persoanele tinere. Obezitatea prelungitã favorizeazã, princreºterea presiunii intraabdominale, refluxul gastroesofagian ºi apariþia esofaguluiBarrett, dar un indice de masã corporalã crescut s-a dovedit a fi ºi un factor de riscindependent în producerea adenocarcinomului.
9. Alþi factoriLeziunile postcaustice, cancere cap, gât ºi orofaringe, boala celiacã, Tylosis-ul
palmar, diverticolul Zenker, papiloma virus-urile- sunt consideraþi factori de risc îndezvoltarea cancerului esofagian.
Geneticã ºi biologie molecularã în cancerul esofagian
Evoluþia de la metaplazie intestinalã la displazie ºi ulterior la adenocarcinomesofagian este variabilã, ea depinzând de factorii genetici ce induc anomalii deexpresie ale unor molecule cu rol modulator asupra funcþiilor celulare.
28
Instabilitatea genomicã precede anomaliile histologice în cancerul esofagian,metoda optimã la ora actualã de detectare a populaþiilor celulare cu cantitãþi anor-male de ADN ºi, deci, cu anomalii genetice fiind citometria în flux.
Consecutiv modificãrilor ADN-ului, celula metaplazicã din esofagul Barrett de-vine capabilã sã îºi furnizeze singurã semnalele de creºtere sã ignore semnalele deinhibarea creºterii, sã evite apoptoza, sã replice fãrã limite ºi sã susþinã angiogeneza.
Anomaliile cromozomiale detectate prin citometria în flux ºi considerate factoripredictivi ai progresiei de la metaplazie intestinalã la adenocarcinom esofagian,independent de gradul displaziei, sunt aneuploidia ºi tetraploidia.
Aneuploidia nu se coreleazã cu o anume mutaþie geneticã, dar reflectã modificã-rile în structura ADN-ului datorate instabilitãþii genomice, ea fiind prezentã în ~90%dintre adenocarcinoamele esofagiene.
Deºi anomaliile detectate prin citometria în flux par sã constituie markeri precoceºi specifici ai evoluþiei spre adenocarcinom, aceastã tehnicã nu poate fi aplicatã încãîn practica clinicã. În plus, decizia de tratament nu poate fi luatã doar pe baza aces-tor anomalii, existând ºi cazuri în care pacienþii cu modificãri ale citometriei în flux,urmãriþi pe termen lung, nu au evoluat spre displazie de grad înalt sau neoplazie.Heterogenicitatea geneticã ce caracterizeazã progresia de la metaplazie intestinalã laadenocarcinom se manifestã prin:
1. activarea oncogenelor c-erb-b2 ºi cmyc. 2. inactivarea genelor supresoare tumorale p53, p16, APC, în principal printr-un
mecanism numit „pierderea heterozigotismului”. 3. expresia crescutã a telomerazei, enzima ce se coreleazã cu proliferarea celu-
larã necontrolatã, în special a celulelor maligne, ºi a genei triadei histidineifragile.
4. expresia anormalã a moleculelor de adeziune celularã – E-caderina ºi ß-catenina, corelatã cu apariþia metastazelor, ca urmare a invazivitãþii crescutea celulelor tumorale.
5. acumularea factorului de creºtere a endoteliului vascular ºi a factorului decreºtere fibroblasticã, cu rol in angiogenezã. Ei au factori predictivi ai pro-gresiei la adenocarcinom esofagian, alãturi de exprimarea în exces a TGF-aºi a factorului de creºtere epidermicã.
6. radicalii liberi de oxigen produºi în exces ca urmare a refluxului gastroesofa-gian, mai ales când se asociazã ºi un aport excesiv de fier, sunt implicaþi atâtîn metaplazia intestinalã, cât ºi în carcinogenezã, stresul oxidativ producândvariate alterãri în structura ADN-ului.
Un rol în patogeneza adenocarcinomului esofagian pare sã îl aibã ºi intensifi-carea activitãþii ciclooxigenazei 2, enzimã implicatã în exacerbarea proliferãrii, înangiogenezã ºi în evitarea apoptozei.
Tabloul Clinic
Carcinomul scuamos esofagian invadeazã de obicei, treimea superioarã ºi mijlociea esofagului, în timp ce adenocarcinomul esofagian ocupã mai ales treimea inferioarã.
29
Disfagia este simptomul comun (90% din cazuri) urmat de odinofagie (50%). Apro-ximativ 75% dintre pacienþi acuzã scãdere ponderalã, astenie fizicã marcatã ºi inape-tenþã. Din pãcate pentru toate aceste simptome de debut boala se aflã adesea într-un sta-diu invaziv, corespunzând unor posibilitãþi de abordare în marea majoritate paliative ºinu curative, fapt care finalmente marcheazã sumbru prognosticul individului.
Odinofagia coincide cu ulcerarea tumorii esofagiene. Durerea retrosternalã pre-zentã în stadiul iniþial al bolii se accentueazã pe mãsurã ce tumora invadeazã struc-turile neuromediastinale.
În cazul în care tumora se situeazã la nivelul joncþiunii eso-gastrice poate mimaachalazia ºi se denumeºte pseudoachalazie.
Cancerul esofagian ºi mai ales carcinomul scuamos, este o tumorã invazivã ºievolueazã relativ precoce cu tuse, dispnee ºi voce rãguºitã.
Tusea ºi pneumonia suspicioneazã fistula esofago respiratorie care apare însã la5% dintre pacienþi.
Pe mãsurã ce tumora invadeazã structurile învecinate apar metastaze pulmonare,osoase ºi cerebrale.
Clasificarea TNM
The American Joint Committee on Cancer (AJCC) stadializeazã cancerul esofagianîn funcþie de invazia tumorii ºi invazia ganglionarã precum ºi prezenþa metastazelor.
Tumora primara (T)Tx – tumora nu poate fi doveditã To – tumora nu se poate pune în evidenþã Tis – carcinom in situ T1 – tumora invadeazã lamina proprie (T1a) ºi submucoasa (T1b)T2 – tumora invadeazã musculara proprie T3 – tumora invadeazã adventicea T4 – tumora invadeazã structurile adiacente
Ganglionii limfatici regionali (N)Nx – ganglionii nu pot fi evidenþiaþi No – fãrã ganglion regional metastazat N1 – metastazarea unui ganglion regional
Metastaze la distanþã Mx – metastazele nu pot fi demonstrate Mo – nu sunt metastaze la distanþã M1 – metastaze la distanþã
StadiuStadiul 0 – Tis N0M0Stadiul I – T1NoMoStadiul IIA – T2N0M0/T3NoMo Stadiul IIB – T1N1M0/TN1M0Stadiul III – T3N1Mo/T4 oricare NMo Stadiul IV – oricare T oricare NM1
30
Diagnostic
Cancerul esofagian precoce este în general asimptomatic. Foarte rar leziuneamalignã poate determina anemie prin hemoragie digestivã superioarã.
Suspiciunea unui cancer esofagian apare la un pacient ce prezintã cronic simpto-matologie de reflux gastroesofagian ºi în ultimul timp acuzã disfagie, scãdere pon-deratã, inapetenþã.
Examenul clinic nu aduce elemente specifice. Se pot palpa ganglioni superficialiîn cazul metastazelor ganglionare. Hepatomegalia poate apãrea în cazul metas-tazelor hepatice multiple.
Examenele de laborator pot decela o anemie secundarã, hipoalbuminemie, hiper-calcemie datoratã metastazelor osoase ºi apare în carcinomul scuamos esofagian.Enzimele hepatice, fosfataza alcalinã ºi timpul de protrombinã pot fi modificate încazul existenþei metastazelor osoase.
Radiografia pulmonarãSe efectueazã la pacienþii care prezintã clinic tuse, durere retrosternalã ºi poate
evidenþia fistula esobronºicã ºi metastaze pulmonare.
Tranzitul baritat (vezi figurile 3, 4, 5)Poate pune primul diagnostic, poate evidenþia gradul de stenozã(parþialã sau
completã) precum ºi prezenþa unei fistule eso-bronºice. În acest caz este preferatbariul deoarece, se considerã cã, gastrografinul poate produce edem ºi inflamaþie lanivelul alveolelor pulmonare ºi implicit pneumonie de aspiraþie.
Endoscopia digestivã superioarã însoþitã de biopsie este principala metodãde diagnostic în cazurile de suspiciune de cancer esofagian.
Ecoendoscopia este investigaþia prin care cancerul esofagian poate fi stadiali-zat deoarece precizeazã gradul de extensie al tumorii la nivelul peretelui dar ºi de-talii legate de caracterul adenopatiilor. EUS ghidatã poate confirma adenopatiileneoplazice prin puncþionare tehnica FNA-fine needle aspiration-. Ecoendoscopia areun rol important în alegerea pacienþilor candidaþi la terapia de rezecþie mucosala(T1), la tratamentul chirurgical, la terapii fotodinamice sau metode paliative. Deasemenea, pot fi evaluate leziunile neoplazice la care s-a asociat chimio ºi radiotera-pia. Un studiu multicentric retrospectiv efectuat pe 79 de pacienþi a arãtat cã eco-endoscopia faþã de CT are o acurateþe superioarã în diagnosticul dar ºi în tratamen-tul neoplasmului esofagian stadiu T4 (88% vs. 44%).
Tomografia computerizatã aratã gradul de extensie ºi metastazare al can-cerului esofagian. Prin dezvoltarea ei generalã ºi acurateþea ei, computer tomografiaeste metoda cea mai utilizatã în stadializarea cancerului esofagian.
31
PET (Positron Emission Tomography) este o altã metodã de diagnostic alcancerului esofagian mai ales în stadii avansate. Metoda foloseºte fludeoxyglucozaF18 care se fixeazã la nivelul ariei neoplazice ºi selecteazã astfel leziunile curabilechirurgical.
Deºi tehnicile de diagnostic si stadializare a cancerului esofagian sunt multe ºi di-verse, trebuie reþinut cã endoscopia digestivã superioarã cu biopsie ºi computer-tomo-grafia reprezintã baza diagnosticului pozitiv si de stadializare pentru acestã boalã.
Tratamentul cancerului esofagian
Tratamentul poate fi chirurgical, radio/chimioterapia ºi metodele endoscopice.Terapia diferenþiatã pe stadii este o abordare în scop curativ ºi paliativ. Toate aces-tea sînt ghidate de raportul risc beneficiu ºi de experienþa centrului de tratament.Existã trei categorii de pacienþi în funcþie de stadiul tumorii esofagiene, iar acesteaimplicã principii terapeutice diferite:
1. Pacienþii cu cancer esofagian precoce (stadiile 0, I, IIA) sunt curabili printratament chirurgical.
Rezecþia ºi ablaþia endoscopicã se pot efectua cu succes în stadiul 0 ºi I.Mucozectomia endoscopicã se efectueazã la pacienþii cu cancer esofagian limitat
la mucoasã. Metoda „lift and cut” foloseºte injectarea unei soluþii saline în submucoasã urma-
ta de formarea unui pseudopolip care este rezecat prin polipectomie. Procedura prezintã risc de sângerare ºi perforaþie. 2. Pacienþii cu cancer esofagian avansat (stadiile IIB ºi III) beneficiazã de trata-
ment combinat chirurgical, chimio- ºi radioterapie dar fãrã o creºtere semnificativãa supravieþuirii.
Un studiu retrospectiv pe 135 pacienþi a arãtat cã terapia combinatã radio ºichimioterapie înainte de operaþie creºte rata de supravieþuire (16 luni vs. 11 luni).
Chimioterapia foloseºte 5-fluorouracil ºi mitomycina.3. Pacienþii cu cancer esofagian avansat (stadiul IV) pot beneficia în scop palia-
tiv de radio- ºi chimioterapie.
Tratamentul chirurgical
Procedurile chirurgicale variazã în ceea ce priveºte rezecþia tumoralã ºi refacereatractului digestiv.
Procedura radicalã este rezecþia curativã „în bloc” a tumorii urmatã de exciziaganglionilor limfatici loco regionali. Pacienþii eligibili pentru asemenea procedurãtrebuie sã îndeplineascã urmãtoarele criterii (propuse de DeMeester):
• limitarea extensiei tumorale la peretele esofagian; • vârsta sub 75 ani;• VEMS peste 1,5 L;• Fracþia de ejecþie de peste 40%.Se realizeazã anastomoza eso-gastricã prin interpoziþie de colon.
32
Radioterapia
Radioterapia este indicatã la pacienþii cu boalã avansatã locoregional sau meta-staticã precum ºi pacienþilor cu risc operator crescut ºi vârstnicilor. Carcinomulscuamos esofagian este sensibil la radioterapia externã. Contraindicaþiile radiotera-piei sunt: fistula eso-traheala, mediastinita sau hemoragia digestivã superioarã.
Chimioterapia
Chimioterapia este eficientã în cancerul esofagian avansat ºi cel metastatic încombinaþie cu radioterapia ºi cu tratamentul chirurgical. Atât adenocarcinomul câtºi carcinomul esofagian sunt sensibile la chimioterapie.
Metode endoscopice
Metodele endoscopice sunt destinate paliaþiei disfagiei la pacienþii cu cancer eso-fagian avansat. Alegerea metodei depinde de anatomia stenozei, preferinþa pacien-tului ºi experienþa centrului terapeutic.
Metodele terapeutice pot fi:• mecanice ºi anume dilatarea cu bujii din policlorura de vinil ºi plasarea de
endoproteze din plastic sau metal (vezi figurile 6, 7, 8, 9, 10).• termice care cuprind electrocauterizarea mono- ºi bipolarã, terapia laser
NdYAG ºi coagularea în plasma argon.• chimice care constau în injectarea de agenþi slerozanþi (alcool absolut) în masa
tumoralã
Terapia fotodinamicã
Procedura se bazeazã pe efectul citotoxic al unor substanþe care au fost activateprin energii non-termale, de tipul laserilor. Practic se administreazã un agent cepoate fi fotosensibilizat, agent ce este iniþial captat selectiv de celula tumoralã ºiactivat cu unde laser eliberate în apropierea leziunii. Un exemplu de substanþã estephotophyrina(o substanþã din clasa hemato-porfirinelor) activatã de laser Nd:YAG– tehnicã acceptatã de FDA pentru paliaþia disfagiei.
33
Bibliografie selectivã
Cabrera R.A., Chaves P., Crespo M., Adenocarcinoma of the esophagogastricjunction: could the characteristics of adjacent intestinal.
Cameron A.J., Souto E.O., Smyrk T.C., Small adenocarcinomas of the esopha-gogastric junction: association with intestinal metaplasia and dysplasia. Am JGastroenterol 2002, 97: 1.375-80.
Ginsberg G.G., Fleischer D.E., Esophageal tumors. In: Feldman M., Friedman L.S.,Sleisenger M.H., Sleisenger & Fordtran's Gastrointestinal and Liver Disease, 7thEd., Philadelphia, Saunders, 2002, p 647-71.
Inoue H., Rey J.F., Lightdale C., Lugol chromoendoscopy for esophageal squamoscell cancer. Endoscopy 2001.
Lightdale C.J., Esophageal cancer (Practice guidelines). Am J Gastroentrology1999.
Macdonald C.E., Wickes A.C. & Playford R.J., Final results from a ten-yearcohort of patients undergoing surveillace for Barett's metaplasia; little value butmajor costs.
Nakamura T., Ide H., Eguchi R., Adenocarcinoma of the esophagogastric junc-tion: a summary of responses to a questionnaire on adenocarcinoma of the esopha-gus and the esophagogastric junction in Japan. Dis Esophagus 2002, 15: 219-25.
Rustgi A.K., Esophageal neoplasms. In Yamada T., Alpers D.H., Laine L.,Owyang Text book of gastroenterology. Philadelphia: Lippincott Williams & WilkinsPublishers 1999.
Schrump D.S., Altorki N.K., Forastiere A.A., Minsky B.D. Cancer of theEsophagus. In: Cancer: Principles and Practice of Oncology, 6th Ed. LippincottWilliams & Wilkins, 2001.
Ye W., Chow W.H., Lagergren J., Risk of Adenocarcinomas of the Esophagusand Gastric Cardia in Patients With Gastroesophageal Reflux Diseases and AfterAntireflux Surgery. Gastroenterology 2001, 121: 1.286-93.
34
CAPITOLUL IIIULCERUL GASTRODUODENAL
ªef lucrãri dr. Gabriel Constantinescu
I) DEFINIÞIE
Este definit ca o pierdere de substanþã a peretelui care depãºeºte muscularismucosae. Definiþia are o bazã histologicã. În ciuda acestui impediment evident,diagnosticul este pus pe aspectul macroscopic unde leziunea, în afarã de diametru,trebuie sã creeze o anumitã senzaþie de profunzime. În afarã de criteriul de adâncimemai este în discuþie ºi criteriul dimensiunii: un ulcer are mai mult de 5 mm îndiametru. Prin antitezã cu ulcerul, eroziunea este superficialã ºi mai micã de 5 mm.Ulcerul poate apare pe orice segment de la esofag la rect.
II) CONSIDERAÞII GENERALE
De la începutul secolului ºi pânã în anii ’50 incidenþa bolii ulceroase a crescut.De atunci ºi panã în prezent incidenþa ºi prevalenþa sunt în continuã scãdere care estefoarte semnificativã. În þãrile cu medicinã dezvoltatã chirurgia electivã a ulcerului ascãzut cu 80-95% în ultimele trei decade. La ora actualã peste 95% din operaþii suntefectuate pentru complicaþiile ulcerului. Mecanismul prin care s-a produs aceastãscãdere importantã a prevalenþei este necunoscut. Terapia clasicã medicalã sau chi-rurgicalã nu pare sã fi jucat vreun rol. Este posibil ca folosirea pe scara largã aantibioticelor (asociere iniþial fãrã logicã dar apoi corelatã cu eradicarea infecþiei cuHelicobacter) ºi îmbunãtãþirea condiþiilor casnice de igienã, sã fi contribuit la acestdeclin. ªansa unui individ de a face ulcer în timpul vieþii este 11%-20% pentru bãr-baþi ºi 8-11%pentru femei. În SUA anului 2001 – prevalenþa ulcerului H.p.+ eracotatã la cifra de 1%. Circa 1,5-2 milioane de americani au un ulcer activ în acelaºitimp. În Japonia raportul ulcer gastric – ulcer duodenal este 1,5/ 1 în timp ce în þãrilevestice este invers. Cu toate progresele în domeniul diagnosticului ºi tratamentuluibolii se pare cã mortalitatea este puþin modificatã faþã de cea din anii ’30. În oricecaz rata deceselor la sfârºitul anilor 90 era egalã cu cea de la sfârºitul anilor 70.
35
Exista însã o diferenþã legatã de contingentul de decese, care are o vârstã cu 20-30de ani mai mare, deoarece actualmente ulcerul apare frecvent la vârste înaintate(faptexplicabil în principal de creºterea continuã a consumului de AINS). Aºa se explicãºi menþinerea la cote aproape neschimbate a mortalitãþii. Deºi tehnica medicalã(diagnostic ºi tratament) este incontestabil net superioarã, abordarea unor bolnavi lavârste înaintate face ca mortalitatea sã nu fie mult amelioratã. Un alt fapt care maitrebuie amintit este creºterea numãrului de ulcere complicate, mai ales cel hemora-gic, care la vârste înaintate a crescut de 2-3 ori. În aceastã idee trebuie menþionatfaptul cã deºi rata infecþiei cu Helicobacter este în scãdere ºi deºi acum se folosescdin ce în ce mai mult AINS cox 2 selective, rata profilaxiei bolilor cardio-vascularecu aspirinã este în creºtere ºi se ºtie deja cã riscul unei HDS majore la pacienþii careiau profilaxie cu aspirinã la doze mici este de 2,5% pe an.
III) SECREÞIA ACIDÃ
Este realizatã de celula parietalã, care reprezintã 16% din volumul mucoasei.Celula parietalã are trei receptori principali care stimuleazã secreþia acidã: acetilco-linici, histaminici ºi gastrinici. Pentru receptorii acetilcolinici(care sunt efectorii rãs-punsului vagal) mesagerul de ordin secund este calciul ºi calmodulinele, pentru ceihistaminici sistemul adenilatciclaza – cAMP, pentru cei gastrinici nu este bine cu-noscut. Mecanismul reglãrii acide are în final pompa de protoni care este alimentatãde ATP-aza K+-H+ cu o GM de 110.000 daltoni. Elaborarea HCl se face printr-unefort energetic intens care creeazã un gradient de concentraþie al ionului de hidrogende la 0,5 mEq/l plasma, la 160 mEq/l în sucul gastric. Practic concentrarea în inte-riorul canaliculelor celulei parietale este de 4.000.000 de ori. Producþia ionului dehidrogen se face din bicarbonat prin intermediul anhidrazei carbonice. Clorul este ºiel secretat contragradient de la 100 mmol/l plasmã la 160 mmol/l suc gastric, utili-zând mecanismul pompei de clor.
Cercetãrile efectuate în ultimii zeci de ani au relevat modificãri importante alesecreþiei acide sintetizate mai jos (dupã Sleisenger):
Pentru ulcerul duodenal:• Creºterea masei de celule gastrice parietale;• Debitul acid maximal crescut;• Debitul de acid stimulat alimentar crescut;• Debitul acid bazal crescut;• Debitul acid diurn ºi nocturn crescute;• Nivelul bazal al gastrinei serice crescut;• Nivelul seric al gastrinei stimulate de mese sau GRP(gastrin releasing pep-
tide) crescute;• Nivelul seric al pepsinogenului I crescut;• Rata evacuãrii gastrice pentru lichidene crescute;• Producþia de bicarbonat de cãtre duodenul proximal scãzutã.
36
Pentru ulcerul gastric:• Creºterea nivelului seric de pepsinogen II;• Exagerarea refluxului duodenogastric;• Scãderea numãrului celulelor gastrice parietale;• Scãderea debitului acid maximal.
Trebuie menþionat cã deºi în trecut aceste modificãri erau considerate ca fiindcauza bolii ulceroase, actualmente cea mai mare parte a lor este explicatã de majori-tatea cercetãtorilor prin prezenþa infecþiei H.pylori. Eradicarea infecþiei normali-zeazã cea mai mare parte a acestor anomalii.
IV) MECANISMELE DE APÃRARE GASTRICE
Pentru a-ºi exercita funcþiile fiziologice de digestie stomacul trebuie sã secreteacid (pânã la pH foarte acid de circa 1,5-2) precum ºi enzime de digestie a princi-piilor alimentare. În acelaºi timp stomacul utilizeazã o serie de mecanisme fiziolo-gice de autoapãrare care împiedicã autoagresiunea clorhidro-pepticã. Cel mai im-portant este secreþia de mucus care este un film glicoproteic special polimerizat, de0,5-0,6 mm, care acoperã epiteliul gastric. Acest strat de mucus este secretat de celulaepitelialã. Practic la suprafaþa mucoasei gastrice mucusul ia contact cu mediul puter-nic acid, în timp ce faþa internã, supraepitelialã, a stratului de mucus este un mediucu pH cãtre neutru. Secreþia de bicarbonat, realizatã tot de celula epitelialã, arerolul de a tampona secreþia acidã ºi în special retrodifuziunea ionilor de hidrogen cucare intrã în reacþie neutralizând-ui. Alt mecanism de apãrare este stratul celulelorepiteliale care realizeazã dispozitive foarte strânse de conexiune intercelularã. Mem-brana celulelor epiteliale reprezintã ºi ea un mecanism important antiagresiune.Irigaþia este ºi ea un factor important; o nutriþie bunã este substratul reepitelizãriifiziologice normale. În acelaºi timp fluxul de sânge are ca scop spãlarea mediuluiinterstiþial de hidrogen-ionii netamponaþi, care au „scãpat” de bariera celorlaltemecanisme de apãrare.
V) ETIOPATOGENEZA
Este un domeniu încã controversat. La începutul secolului se credea cã dieta ºistress-ul sunt factori etiologici majori în ulcerogenezã. Pacienþii erau internaþi, li serecomanda repaus la pat ºi „dieta de cruþare digestivã”. Chiar ºi la ora actualã mulþipacienþi ºi chiar doctori au convingerea cã programul neregulat de mese, sau o anu-mitã calitate a acestora, provoacã ulcerul. În anii ’50 cercetãtorii au atras atenþia peproblema hiperaciditãþii ºi corolarul ei, utilizarea de antiacide. Pânã la începutulanilor ’80, ulcerul fost gândit etiopatogenic ca o boala multifactorialã, care modificãîn diferite grade balanþa între factorii de apãrare ºi cei de atac. Hiperaciditatea a fostprotagonista oricãrei teorii ulcerogenetice, creeînd chiar binecunoscutul dicton al luiSchwartz (enunþat în 1910), care a devenit mai apoi dogmatic: „No acid, no ulcer”.
37
Aºa cum am amintit ulcerul era privit ca un dezechilibru multifactorial între factoriide atac ºi cei de apãrare, la omul normal ei coexistând intr-un echilibru, în aºa numi-ta „pace armatã” a lui Lambling.
Deºi etiopatogenia ulcerului a consacrat pânã nu de mult numeroºi factori,actualmente se considerã cã importanþi sunt numai doi: infecþia cu Helicobacterpylori ºi utilizarea de antiinflamatoare nonsteroidale.
Ca urmare a studiilor complexe efectuate recent, factorii implicaþi cu certitudineîn ulcerogenezã sunt:
a) Factori majori (ca frecvenþã ºi importanþã) – infecþia cu H.p. ºi consumul deAINS.
b) Factori minori – fumatul (cotat ca factorul numãrul trei ca pondere în ulcero-genezã), sindromul Zollinger-Ellison, dieta fãrã rezidii, deficientele dieteticeîn acizi polinesaturaþi, infecþiile virale (ex, cea cu herpes simplex, citomega-lovirus), consumul de cocainã, stressul, staza venoasã, refluxul duodeno-gas-tric, ischemia, diminuarea secreþiei de prostaglandine protectoare cu vârsta.
c) Medicamente în afarã de AINS: 5 – fluoro-uracil, clorura de potasiu tb, alen-dronat, risedronat.
d) Factori ce þin de mediu: s-a observat cã o dietã bogatã în fructe proaspete ºivegetale reduce semnificativ prevalenþa gastritei corporeale. Ca urmare rataapariþei ulcerului ºi a cancerului gastric este mai micã deºi cea a ulcerului duo-denal este mai mare. Prin contrapondere, dieta cu produse casnice conservatesau condimentate favorizeazã dezvoltarea pangastritei atrofice, cu apariþia deulcer ºi cancer gastric dar cu scãderea incidenþei ulcerului duodenal.
e) Factorii individuali posibil implicaþi în patogeneza bolii ulceroase includ:• masa de celule parietale genetic determinatã;• polimorfismul genic al citokinelor implicate în rãspunsul inflamator;• susceptibilitatea la infecþia H.p.
f) Boli asociate cu boala ulceroasã: boli pulmonare cronice, ciroza hepaticã, defi-citul de alfa 1 antitripsinã, fibroza chisticã, insuficienþa renalã cronicã, masto-citoza sistemicã, boli mieloproliferative cronice cu bazofilie.
g) Idei desuete etiopatogenice în ce priveºte boala ulceroasã:Alcoolul. Mulþi clinicieni ºi o mare parte a populaþiei au convingerea cã alcoolul
este un factor ulcerigen. Ideea derivã ºi din testele clasice de fiziologie care utilizaualcoolul ca factor de stimulare a secreþiei gastrice. Deºi berea ºi vinul stimuleazã certsecreþia acidã, deºi efectul toxic al alcoolului concentrat pe mucoase este bine-cunoscut, alcoolul este puþin implicat în ulcerogenezã.
Dieta. Nu existã nici un studiu care sã confirme vreo legãtura între dietã ºi ulcerºi nici un rol curativ al acesteia în boala ulceroasã. Postul prelungit, masa zilnicãunicã la orele serii, nu reprezintã factori implicaþi în acesta boalã. Cafeaua, ali-mentele prãjite, condimentele, ceaiul, coca cola, nu sunt ulcerigene.
38
Medicaþia cortizonicã. Nu existã dovezi care sã ateste efectul ulcerigen al corti-zonilor ºi ca urmare „frica” de a administra preparate cortizonice sub rezerva pro-ducerii unui ulcer nu are justificare.
V. a.1.) ANTIINFLAMATOARELE NESTEROIDALE
V. a.1.1. Generalitãþi
Sunt una din cele mai utilizate clase de medicamente din lume. Producþia anualãmondialã de aspirinã este de cca. 100.000 tone. În S.U.A. existã 200 de produse cuaspirinã ºi ibuprofen. AINS sunt unele din cele mai utilizate droguri peste vârsta de60 de ani. Circa unul din cinci americani face cel puþin o curã terapeuticã pe an cuAINS iar peste vârsta de 65 de ani consumul sãptãmânal de AINS este estimat lapeste 70% din populaþia americanã. Finalmente se contabilizeazã în SUA 70 mil-ioane prescripþii AINS/an ºi în total 30 de miliarde de tablete de AINS vânduteanual(sugerând ponderea mare a medicaþiei fãrã reþetã). Este de notorietate deasemenea faptul cã actualmente pentru marea majoritate a bolilor cardiace se reco-mandã aspirinã zilnic.
În ce priveºte dimensiunea numericã a complicaþiilor, 10-30 % din utilizatoriicronici fac ulcer (Myerson - 1992). Pe un studiu mare în 1990, Fries consemna fap-tul cã 60% din complicaþiile ulcerului sunt date de AINS ºi cã la 3% din utilizatoriicronici de AINS apar complicaþii ce pun în pericol viaþa (Fries, 1990); ca urmare înSUA 70.000 de spitalizãri ºi 7000 decese pe an cauzate de AINS (Fries, 1991).
AINS sunt implicate în: sindroamele dispeptice, eroziunile gastroduodenale,ulcerul gastro-duodenal, hemoragiile ºi perforaþiile ulceroase. Toate leziunile potapare de la esofag inclusiv pânã la nivel colorectal.
V. a.1.2. Mecanismul acþiunii AINS
Acþiunea AINS se produce prin douã mecanisme: unul sistemic ºi altul topic (direct).A. Efectul pe cale sistemicã este cel mai important. AINS acþioneazã prin inter-
ferarea acþiunii ciclooxigenaxei. Existã doua tipuri de ciclooxigenazã. Primul tipeste o enzimã constitutivã denumit cox-1 ºi este stimulat în permanenþã de stimulifiziologici. Prezentã în cele mai multe þesuturi, produce prostaglandine care stim-uleazã funcþiuni normale: de exemplu în stomac produce mucus în scop protectiv(prin PGE1, PGI2); de asemenea stimuleazã producþia de bicarbonat, inhibã secreþiaacidã ºi creºte fluxul sanguin în peretele gastric. Al doilea tip, cox-2 este o enzimãindusã. Ea nu se gãseºte în mod normal în celule, dar expresia ei este crescutã majorsub acþiunea macrofagelor. Cox-2 este produsã de stimuli inflamatori fiind implicatãîn rãspunsul inflamator. Ca urmare, cox-1 este stimulatã continuu, în timp ce cox-2este stimulatã în contextul unui rãspuns imun-inflamator, producând prostaglandinaprincipalã a inflamaþiei – PG E2.
Capacitatea de a acþiona pe cele douã ciclooxigenaze determinã ºi potenþialulantiinflamator dar ºi cel de a produce reacþii adverse. Cele mai multe AINS inhibã
39
cox-1 mai mult decât cox-2 determinând o preponderenþã a reacþiilor adverse faþã debeneficii. Ca urmare existã o ordonare a AINS dupã indici care reprezintã un raportde blocare a cox-1 faþã de cox-2. Cu cât aceste droguri se leagã mai specific de cox-1cu atât rata reacþiilor adverse creºte. Spre exemplu:
AINS cox 1 selective în ordinea descrescândã a raportului cox-1/cox-2 (sau dinpunct de vedere al interesului medical – AINS cu selectivitate micã cox-2, începândcu cel mai neselectiv cox-2) (dupã Sleisenger 2002).
- Ketorolac- Flurbiprofen- Ketoprofen- Indometacin- Aspirina- Naproxen - Ibuprofen- Fenoprofen
AINS cu raport cox-2/cox-1 între 1 ºi 5 (deci pânã la 5 x cox-2 selective) înordinea creºterii raportului cox-2/cox-1:
• salicilat de sodiu;• diflunisal;• piroxicam;• sulindac;• diclofenac.
AINS cu raport cox-2/cox-1 intre 5 ºi 50 (deci pânã la 50 x cox-2 selective) înordinea creºterii raportului cox-2/cox-1:
• nimesulide;• celecoxib;• meloxicam;• etodolac.
AINS cu raport cox-2/cox-1 peste 50:• Rofecoxib-Vioxx (retras de pe piaþã din cauza unor reacþii adverse cardio-
vasculare);• Ethoricoxib.
B. Efectul direct asupra mucoasei. Acest mecanism este dovedit ca fiind real,dar unii autori îl apreciazã ca fiind minor în timp ce alþii semnificativ. Fiind acizi, înmediul gastric acid AINS nu se ionizeazã ºi ca urmare devin liposolubile. în con-secinþã trec prin mebrana celulelor epiteliale în mod direct ºi se acumuleazã în cito-plasma care are un pH în jur de 7. Aici AINS se ionizeazã, devin hidrosolubile ºirãmân sechestrate intracelular; acest fenomen de sechestrare le creºte foarte multconcentraþia intracelularã pânã la niveluri toxice pentru celulã, care se balonizeazã ºimoare. De asemenea AINS scad conþinutul de fosfolipide ºi hidrofobicitatea stratului
40
de mucus. Este de reþinut cã aspirina este factorul cel mai implicat în perforaþiaulceroasã. Unii autori considerã ca efectul direct, topic, al AINS este responsabil dehemoragiile acute ºi eroziunile apãrute la consumul cu debut recent al acestormedicamente. Efectul local al AINS este contrabalansat de prepararea tamponatã ºicrearea membranei lipidice care face ca medicamentul sã nu se dizolve în stomac.
V. a.1.3. Dinamica endoscopicã a leziunilor induse de AINS
Prototipul este aspirina la doza de 650 mg. În orele urmãtoare ingestiei apar într-un procent ce se apropie de 100, leziuni peteºiale care au ca substrat microhemor-agii mucoase ºi submucoase. Urmeazã apoi apariþia de leziuni microerozive sauchiar ulceraþii; continuarea administrãrii determinã modificãri adaptative mucosalecare fac ca toate aceste leziuni sã disparã în majoritatea cazurilor. Continuareaadministrãrii face ca la un procent de subiecþi sã se instaleze leziuni persistente.Sediul leziunilor poate fi în oricare zonã topograficã gastricã (mai puþin duodenalã),dar predominant în zona antralã (vezi figurile 1 ºi 2).
V. a.1.4. Care este riscul la administrarea de AINS?
Este necunoscut exact. Se apreciazã cã anual unul dintr-o mie de utilizatori croni-ci de AINS suferã o complicaþie cu mare risc vital. Sindroame dispeptice, ca durereaepigastricã greaþa ºi voma, apar la peste 25% din utilizatorii de AINS. Dintre aceºtiamai puþin de 50% au modificãri mucosale. Fenomenele dispeptice sunt pe primulplan în ce priveºte slaba toleranþã la AINS dar complianþa creºte pe mãsura ce dura-ta tratamentului creºte.
Iatã factorii corelaþi cu riscul ca AINS sã producã complicaþii digestive:Factori de certitudine:
• Boala ulceroasã cunoscutã;• Antecedente de complicaþii digestive induse de AINS;• Vârsta înaintatã;• Utilizarea concomitenta de glucocorticoizi;• Utilizarea concomitentã de anticoagulante;• Doze mari/prelungite de AINS;• Comorbiditãþi: boala cardiacã ischemicã ºi poliartrita reumatoidã;• Abuzul de alcool.
Factori posibili:• Helicobacter Pylori;• Fumatul;• Consumul de AINS în primele 30 de zile.
În ce priveºte riscul în funcþie de produs (referinþã la AINS clasice- Byron Cryer2002):
• Risc redus au: Ibuprofen, diclofenac;• Risc mediu: Naproxen, Indometacin, piroxicam;• Risc înalt: Ketoprofen.
41
Aceastã clasificare a riscului acestor AINS, foarte utilizate, este însã foarte diferitãde la autor la autor sugerând dificultatea de a standartiza studiile în acest domeniu.
V. a.1.5. Care este riscul utilizãrii cronice a aspirinei în doze cardiologice?
Se pare ca oricât de mici sunt dozele riscurile ulcerigene ºi mai ales riscul hemor-agic, depãºesc nivelul standart. În mod surprinzãtor studiile de amploare au arãtat cariscurile sunt mari mai ales în prima perioadã de timp a utilizãrii aspirinei, pentru camai apoi acestea sã diminueze. Utilizarea concomitentã ºi a altor AINS creºte risculde complicaþii digestive indus de aspirinã.
V. a.2.) HELICOBACTER PYLORI (H.p.)
H.p. este implicat în ulcerul gastric, ulcerul duodenal, adenocarcinomul ºi limfo-mul gastric. H.p. este asociat în 60-70% din ulcerele gastrice ºi 70-95% din celeduodenale. Deºi iniþial depãºea 95% existã studii recente pe loturi de mii de pacienþicare aratã o scãdere a coincidenþei ulcer duodenal Helicobacer pylori pânã la 70-75%.În Anglia mor anual 8000 de oameni prin cancer gastric – a doua cauzã de maligni-tate letalã. OMS a cotat H.p. ca un carcinogen de grupa I (infecþia creºte riscul decancer gastric de 8 ori).
V.a.2.1. Epidemiologia infecþiei cu H.p.
H.p. infecteazã aproximativ 50% din populaþia mondialã. În mod obiºnuit in-fecþia este contractatã în copilãrie ºi are o remanenþã de cele mai multe ori pe toatadurata vieþii.
În þãrile în curs de dezvoltare copiii sunt frecvent infectaþi pânã la vârsta de 10ani, în timp ce în þãrile cu economie dezvoltatã existã un paralelism între înaintareaîn vârstã ºi creºterea prevalenþei infectãrii cu H.p.
Prevalenþa este mai mare în comunitãþile sãrace sau în þãrile subdezvoltate unde80% din populaþia tânãrã poate fi contaminatã. În þãrile dezvoltate economic popu-laþia tânãrã este mai puþin contaminatã faþã de cea vârstnicã care poate fi infectatã înprocent de 60 peste vârsta de 60 de ani. În þãrile dezvoltate clasa medie este infec-tatã în doar 15% din populaþie. Alþi factori de risc în afarã de cei amintiþi: habitusulîn condiþii de aglomeraþie, mediile cu o slabã ºcolarizare, bugetele familiale mici,lipsa apei calde curente. În þãrile dezvoltate prevalenþa infecþiei cu H.p. este înscãdere, care este paralelã cu scãderea prevalenþei cancerului gastric. ªansa unuiindivid H.p. pozitiv de a dezvolta ulcer este circa 10% pentru durata de 10 ani.
În þãrile dezvoltate se remarcã o tendinþã de scãdere generalã a prevalenþei, mai evi-dentã pentru clasa medie ºi cea cu standart economic ridicat. Se estimeazã ca 0,3-0,5%din populaþia H.p. negativã devine H.p. pozitivã în fiecare an. De asemenea existãºi un fenomen invers, care se datoreazã consumului general de antibiotice.
42
V.a.2.2. Transmisiune
Calea ºi mecanismul exact al transmisiei infecþiei sunt doar parþial cunoscute.Este încriminatã transmisiunea fecal-oralã (germenul poate fi identificat prin PCRîn fecale) sau oro-oralã, cu germene care se gãseºte în salivã, sau gastro-oralã cu ger-menii care se gãsesc în stomac. Voma se pare cã reprezintã o cale importantã detransmisiune, dar ºi utilizarea endoscoapelor prost dezinfectate, sau medici ºi asis-tente care le utilizeazã fãrã mãnuºi. Germenul a fost cultivat din mucoasa gastricã ºiuneori cu dificultate din salivã ºi fecale. Existã evidenþe, obþinute prin utilizareaPCR, cã H.p. s-ar putea gãsi în apã. Un rezervor animal cert nu a fost identificat.
V.a.2.3. Microbiologie
H.p. este un germene curbat Gram-negativ cu mai mult de 5 flageli. Din aceiaºifamilie mai fac parte ºi alte genuri: Campylobacter, Arcobacter ºi Wolinella. Existãdoar la oameni ºi la unele primate. Prin factori de aderenþã specifici colonizeazãstomacul ºi în mod excepþional duodenul în insulele de metaplazie gastricã. Confi-guraþia geometricã a germenelui îi permite sã penetreze prin miºcare de tirbuºonprin mucusul gastric pânã la nivelul epiteliului de suprafaþã. Prima lui atestare doc-umentarã este din 1893 – Bizzozero. Deºi remarcat, nu i s-a atribuit nici un rol pânãîn 1983 când Marshall ºi Warren au atras atenþia asupra asocierii lui cu gastritele ºiUGD, pentru ca apoi sã obþinã ºi culturi pure. Douãzeci de ani mai târziu, pentruaceastã descoperire cei doi au fost laureaþi cu premiul Nobel. H.p. are o viata parazi-tarã excelent adaptatã la mediul gastric, care datoritã aciditãþii inhibã alte suºe bac-teriene, permiþând astfel dezvoltarea H.p.. O caracteristicã majorã este producþia deureazã care desface chimic ureea din sucul gastric în amoniac ºi bioxid de carbon;ca urmare a acestei reacþii microorganismul se înconjurã de o microatmosferã alca-linã care neutralizeazã aciditatea din imediata vecinãtate a germenului. Astfel elpoate trece prin sucul gastric ºi bariera de mucus pânã la nivelul suprafeþei epitelialecare are un pH ce tinde cãtre neutru. Aici este protejat de mucus ºi atmosfera alca-linã creatã de celulele epiteliale. H.p. are antigene speciale care îl leagã de receptoriicelulelor epiteliale gastrice. Existã deja identificatã o proteinã receptor la nivelulcelulei gastrice, N-acetylneuraminillactose-binding fibrillar hemagglutinin, careeste implicatã specific în aderenþa celularã a H.P.. Fenomenul de aderenþã la celulagastricã specializatã se numeºte tropism tisular ºi împiedicã eliminarea microbuluiodatã cu turn-overul celular. Producþia de amoniac este foarte toxicã pentru celuleleepiteliale, declanºând o reacþie inflamatorie în lanþ. H.p. mai produce o catalazã careîl protejeazã împotriva radicalilor liberi degajaþi în procesul inflamator. Germenele sehrãneºte cu nutriente produse prin exudatie pe care o augmenteazã prin mecanismulinflamator pe care îl genereazã. Creºterea fenomenului de exsudaþie amplificã dez-voltarea H.p. care primeºte o cantitate sporitã de material nutritiv. Anumite suºe degermeni produc o toxinã vacuolizantã – sunt numite suºe vacA ºi cagA(+) (cytoto-xin-associated-gene) – toxinã care creºte foarte mult virulenþa microbului ºi efecteleinflamatorii pe care le produce (practic nu orice tulpinã secretã toxina vacuolizantã
43
ºi citotoxicã; producerea ei presupune un mecanism genetic, o treaptã fiind pro-ducþia proteinei ‘CagA’; absenta genei care codificã ‘CagA’ face ca aceastã toxinãsã nu se secrete; H.p. ‘CagA’ + au o virulenta mult mãrita, crescând inflamaþia ºidegenerãrile epiteliale, cu creºterea riscului de ulcer duodenal ºi cancer gastric).De asemenea suºele foarte virulente conþin OIP (Outer membrane InflammatoryProtein) care are funcþia de adezinã la stratul de mucus.
Deºi producþia de ureazã a fost consideratã marca principalã a germenului,actualmente este doveditã prezenþa de suºe ureazo-negative, sugerând faptul cã pro-ducþia de ureazã nu este indispensabilã nici colonizãrii ºi nici supravieþuirii ºi cãexistã germeni ureazo-negativi care pot supravieþui în acid.
V.a.2.4. Patogenitate
Modul în care H.p. produce ulcerul gastric dar mai ales cel duodenal este încãdezbãtut. Helicobacter pylori colonizeazã stomacul dar apare ºi în mucoasa gastricãectopicã (inclusiv insule de mucoasã gastricã în esofag, rect sau duodenul unde s-auprodus zone de metaplazie gastricã). H.p. este un patogen. Oriunde se aflã în stom-ac produce fenomene inflamatorii ºi în consecinþã gastritã. Fiind aºa de rãspândit,anumite intensitãþi de gastritã au fost etichetate ca fiind „normale” de mulþi anato-mopatologi. Infecþia iniþialã cu H.p. este urmatã de o gastritã acutã caracterizatã prindegenerescenþa celulelor epiteliale de suprafaþã ºi infiltrat cu PMN. Inflamaþia esteiniþial localizatã în special în antru ºi mai puþin în corpul gastric. Inflamaþia acutãdureazã de ordinul sãptãmânilor sau lunilor ºi devine treptat o inflamaþie cronicã încare predominã macrofagele, limfocitele ºi plasmocitele, cu remanenþa într-o maimicã mãsurã a PMN. Continuarea procesului inflamator poate duce cãtre apariþia defenomene de atrofie a mucoasei care pare sã fie datã de producþia de enzime ºi radi-cali liberi a macrofagelor ºi a PMN. Ca fenomen ulterior apariþia de insule de meta-plazie intestinalã, fenomen care este un precursor de cancer gastric. Procesul infla-mator cronic determinã, în diferite grade, diminuarea secreþiei de mucus. Este deasemenea posibilã dispariþia, prin modificãrile celularitãþii mucoasei ºi a celulelorcare au receptori pentru H.p.
Atunci când infecþia este localizatã în toatã mucoasa gastricã, atât în zona antralãcât ºi în cea fundicã, apariþia modificãrilor atrofice diminuã secreþia de acid,(deoarece localizarea în porþiunea verticalã implicã zona celulelor secretorii), faptcare poate permite dezvoltarea ºi a altor germeni, care vor diminua, concurentialdezvoltarea H.p.. De asemenea diminuarea implicitã a secreþiei de mucus face ca sãdisparã un factor important de protecþie pentru H.p.. Fenomenul distrugerii de celulecu receptori pentru H.p. este prezent în diferite grade. Ca urmare a tuturor acestorconsiderente, la anumiþi pacienþi, în etapele finale ale infecþiei, H.p. poate dispare.
Dacã toate aceste modificãri sunt mai puþin pronunþate (fapt care se întâmplã lao majoritate a indivizilor), sau la pacienþii la care este localizatã predominant în zonaantralã, infecþia H.p. persistã. Localizarea infecþiei numai în zona antralã face caprocesele inflamatorii sã nu afecteze major zona secretorie a stomacului ºi ca urmare
44
modificãrile enunþate mai sus sunt mai puþin prezente. Ca urmare rezultã existenþa adouã patternuri de gastritã indusã de H.p., pangastrita ºi gastrita antralã, patternuricare creeazã tipare diferite de boala. Mecanismul patogenic cuprinde atât o alterarea mecanismelor de apãrare cat ºi o exacerbare a agresiunii acide.
V.a.2.5. Aspecte clinice ale infecþiei cu Helicobacter pylori
V.a.2.5.1. Ulcerul gastric
La 75% din cazuri este obiectivatã infecþia cu H.p.. Tipul de infecþie cu H.p. estepangastrita. Mecanismul este legat în special de scãderea factorilor de apãrare: dimi-nuarea secreþiei de mucus prin agresiunea directã asupra celulelor secretoare, scã-derea integritãþii epiteliului de suprafaþã prin agresiune celularã directã, afectareasecreþiei protective de bicarbonaþi ºi afectarea adezivitãþii intercelulare. Leziuniledirecte la nivelul celulelor secretorii de la nivelul zonei fundice explicã prezenþaunei cantitãþi mai scãzute de acid în stomac. Cu toate acestea agresiunea care pro-duce ulcerul este clorhidropepticã astfel încât terapia antisecretorie conduce la vin-decarea leziunilor. Persistenþa mecanismului patogenic indus de H.p. explicã frec-venþa ridicatã a recidivelor. Prin contrapondere eradicarea H.p. genereazã o scãdereabruptã a curbei recãderilor ulceroase (de la 80% la 4-5%).
V.a.2.5.2. Ulcerul duodenal
Înþelegerea patogenezei ulcerului duodenal este mai dificilã deoarece aºa dupãcum este ºtiut, H.p. nu colonizeazã în mod normal duodenul. În mod obiºnuit ulce-rul duodenal apare nu numai pe o mucoasã inflamatã ci acolo unde au apãrut mod-ificãri de metaplazie gastricã. Metaplazia gastricã apare la indivizii la care secreþiaacidã depãºeºte limita superioarã a normalului. Ca urmare aceastã modificare amucoasei duodenale este un rãspuns la pasajul prin duoden a unei cantitãþi crescutede acid. Metaplazia gastricã a mucoasei duodenale este neuzualã la copii (care au osecreþie acidã mai micã ca la adulþi). Finalmente circa 30% din populaþia adultã areinsule de metaplazie gastricã în duoden, suprafaþa metaplaziei variind în limitefoarte largi. Aceste insule de metaplazie sunt colonizate de H.p. ºi prin acest mecan-ism poate fi explicatã ulcerogeneza duodenalã. Evidenþele epidemiologice pledeazãpentru relaþia H.p.-ulcer duodenal; în plus rata recãderilor fãrã tratament anti H.p.este 80% faþã de doar 4% la cei trataþi. Cercetãtorii ºi-au pus întrebarea: de ce infec-taþii fac într-o proporþie relativ micã ulcer? Explicaþia conþine un grad de similitu-dine ºi cu alte infecþii care se comportã în acelaºi fel: de exemplu, infecþia cu strep-tococ care determinã într-o proporþie foarte micã RAA sau glomerulonefrita. Deasemenea prezenþa unor suºe cu virulenþã diferitã, spre exemplu cele care secretãtoxina vacuolizantã (cagA+)au un efect diferit faþã de celelalte, predispunând în moddeosebit la apariþia ulcerului ºi a cancerului gastric.
45
V.a.2.5.3. Cancerul gastric
În ultimii 50 de ani incidenþa cancerului gastric a scãzut considerabil. Atât can-cerul antral cât ºi cel corporeal sunt strâns legate epidemiologic de infecþia cu Hp,atât tipul difuz cat ºi cel intestinal. OMS-ul a declarat H.p. carcinogen de grupa I.Mecanismul prin care se ajunge la cancerul gastric este legat de:
1) Producerea gastritei atrofice ºi al metaplaziei intestinale. 2) Scãderea secreþiei acide care permite poluarea cu bacterii a stomacului, bac-
terii care convertesc nitraþii în nitriþi ºi de asemenea catalizeazã reacþia caretransformã nitriþii în nitrozamine.
3) H.p. este implicat ºi în deteriorarea metabolismului vitaminei C, care în modfiziologic este un protector împotriva cancerului; ea este secretatã în cavitateagastricã împotriva gradientului ºi are rolul de epurare a nitriþilor; infecþia H.p.aboleºte mecanismul de secreþie al nitriþilor; eradicarea H.p. restabileºtemecanismul secretor de acid ascorbic.
4) Alte mecanisme posibile: • creºterea turnoveru-lui celular dovedit prin marcarea celularã cu bromodez-
oxiuridinã.• producerea excesivã de radicali liberi de oxigen pe o perioada foarte înde-
lungatã.H.p. determinã o incidenþã de cancer gastric de 8 ori mai mare decât al normali,
iar eradicarea H.p. reduce cu 80% incidenþa cancerului gastric (studiile au fostfãcute inclusiv pe serurile stocate cu peste 20 de ani în urmã în bãncile de sânge dinîntreaga lume). Cu toate eforturile fãcute în cercetare relaþia H.p.-cancer gastric nueste una foarte sigurã. Sunt unele studii care au constatat cã H.p. determinã doarinflamaþie dar nu promoveazã proliferarea celularã.
V.a.2.5.4. MALT lymphoma
Este un acronim de la mucosal-associated lymphatic tissue - lymphoma. Apariþiafoliculilor de proliferare limfaticã este legatã de prezenta H.p. (ca rãspuns imuno-logic la infecþie) – ei nefiind prezenþi în mod normal în stomac. Existenþa acestorfoliculi creazã premizele dezvoltãrii limfomului numit MALT lymphoma. Iniþialproliferarea limfocitelor B este policlonalã ºi mai apoi monoclonalã. Mai departeeradicarea H.p. determinã regresiunea MALT limfomului sau chiar vindecarea lui.Mãsura în care limfoamele avansate rãspund la terapia anti-H.p. este necunoscutã.
Una din problemele care derivã logic este legatã de interacþiuea celor doi marifactori ulcerigeni: Hp ºi AINS. Sunt studii care îi identificã ca factori care sepotenþeazã reciproc, altele care indicã o diminuare a efectului Hp urmare a acþiuniiantiinflamatoare a AINS (care ar diminua acþiunea patogenicã a neutrofilelor). Celemai importante studii actuale postuleazã cã cei doi factori ulcerigeni intervin sepa-rat în ulcerogenezã ºi mai ales în ce priveºte riscul hemoragic.
46
V.a.2.5.5. Boli nedigestive posibil asociate infecþiei H.p.4
• Anemia prin deficit de fier;• Boala coronarianã;• Boli cerebrovasculare;• Hipertensiunea arterialã;• Fenomenul Raynaud;• Migrena;• Sindromul emetic din cursul sarcinii;• Purpura trombocitopenicã autoimunã;• Hiperamoniemia;• Sindromul de moarte subitã a copilului;• Întârzierea de creºtere;• Anorexia de vârsta;• Rozaceea;• Urticaria.
V.a.2.6 Identificarea infecþiei cu Helicobacter
Teste directe1) Microscopia opticã pe preparatul de biopsie.
- este sensibilã ºi specificã dacã este efectuatã de un anatomopatolog exper-imentat.
- biopsiile se preleveazã ºi din corpul ºi din antrul gastric.- coloraþiile sunt: hematoxilinã-eozinã, coloraþia argint ºi o coloraþie spe-
cialã El-Zimaity (combinã hematoxilina-eozina, o coloraþie specialã pen-tru H.p. ºi alcian blue).
2) Testul rapid de ureazã – sensibilitate 90% ºi specificitate 98%. În timpul pro-cedurii endoscopice se preleveazã specimene bioptice care se pun în mediu ca puneîn evidenþã prezenta ureazei prin virajul culorii de la portocaliu deschis la roºu-corai.
3) Cultura. Este mai dificil ºi mai scump de efectuat (impunând procedura endo-scopicã) dar are avantajul identificãrii sensibilitãþii la antibiotice. De asemenea sepoate face subtiparea ºi stabilirea virulenþei. Mediile de culturã sunt Mueller-Hinton,Columbia, agar, toate cu modificãri.
4) Testul respirator al ureei marcatã cu carbon 13 sau 14. Carbonul 13 esteun izotop nonradioactiv care poate fi utilizat în mod repetat. Se administreazã indi-vidului uree marcatã cu carbon 13 ºi cu acid citric (suc de portocale pentru întâr-zierea evacuãrii gastrice). La pacienþii infectaþi ureea este scindatã de ureazã secre-tatã de H.p.; bioxidul de carbon este absorbit în sânge ºi de acolo este expirat putândfi captat ºi detectat cu un dispozitiv special. Specificitatea ºi sensibilitatea testuluieste foarte mare 98-99%. Este bun pentru diagnosticul noninvaziv, de asemeneapentru screening, dar ºi pentru a indica eradicarea infecþiei. Inhibitorii de pompã deprotoni trebuie excluºi cu cel puþin 1 sãptãmânã înaintea efectuãrii testului. Testulrepirator este testul de elecþie în diagnosticul de rutinã al infecþiei cu Hp.
47
5) Testul pentru antigene H.p. fecale – este un test ELISA de înaltã sensibili-tate ºi specificitate
6) Testul serologic. Vizeazã identificarea IgG anti H.p. Utilizarea reacþieiELISA are o specificitate ºi o sensibilitate de 85-90%. Sunt autori care considerã cãtestul serologic este testul de elecþie în diagnosticul infecþiei cu H.p., în timp ce alþiiconsiderã cã rata de erori este semnificativã. Testul are în special erori prin rezultatefals pozitive ºi mai puþin fals negative. Titrul de anticorpi scade dupã eradicareaH.p. dar efectul apare dupã 12-18 luni, în aºa fel încât vindecarea infecþiei este greude apreciat prin testare serologicã.
V.a.2.7) Factori etiologici ce þin de mediu – factori etiologici individuali
Nu trebuie uitat cã deºi prevalenþa infecþiei cu HP este oarecum constantã îndiferite zone geografice, prevalenþa bolii ulceroase este diferitã – fapt ce sugereazãcã factori de mediu pot influenþa boala. S-a observat de exemplu cã o dietã bogatãîn fructe proaspete ºi vegetale reduce semnificativ prevalenþa ulcerului ºi a canceru-lui gastric deºi cea a ulcerului duodenal este chiar mai mare. În contrast dieta cu pro-duse casnice conservate/condimentate pare sã favorizeze apariþia de ulcer ºi cancergastric dar cu scãderea incidenþei ulcerului duodenal. Factorii individuali posibilimplicaþi în patogeneza bolii ulceroase includ masa de celule parietale genetic deter-minatã, polimorfismul genic al citokinelor implicate în rãspunsul inflamator, sus-ceptibilitatea la infecþia H.p.
VI) CLINICA ULCERULUI GASTRODUODENAL
VI.A.) Ulcerul duodenal (figurile 3, 4, 5)
Simptomul cardinal, clasic, pentru boala ulceroasã este durerea. Semiologia cla-sicã dezbãtea pe larg acest simptom pânã la cele mai mici detalii. La ora actualã seconsiderã cã durerea este excepþie în ulcer ºi nu regulã deoarece per global, în boalaulceroasã durerea apare sub 30-40%. Durerea apare în 50-60% din cazurile de ulcerduodenal. Este medie-intensã, situatã în epigastru sau în hipocondrul drept. Clasiceste senzaþia de gol epigastric, de foame dureroasã, care se calmeazã la ingestia ali-mentarã. Durerea poate iradia spre dreapta spre stânga sau în spate. Iradierea tenaceîn spate poate fi semnul penetraþiei ulcerului cãtre structurile anatomice posterioare.În mod clasic durerea din ulcerul duodenal este exacerbatã nocturn. Ea este calmatãde vãrsãturã ºi de ingestia de alcaline. Uneori pacienþii îºi provoacã vãrsãtura carecalmeazã temporar simptomele. Clasic exista o ritmicitate alimentarã, durere –ingestie de alimente – calmare a durerii – reapariþia durerii postprandial la 2-3 ore.În trecut semiologia ºi implicit anamneza pacientului insista ºi pe identificarea uneiritmicitãþi sezoniere, de primãvarã-toamnã(care se regãseste din ce în ce mai rar în
48
patologia actualã). Alte simptome asociate durerii ulceroase sunt pirozis-ul, regur-gitaþia acidã ºi vãrsãturile acide. Trebuie menþionat cã toate aceste ultime trei simp-tome menþionate sugereazã mai degrabã apariþia uneia din complicaþiile ulceroase(cum ar fi stenoza piloricã) decât simptome caracteristice bolii necomplicate.Trebuie reiterat faptul cã pirozis-ul ºi regurgitaþia acidã sunt simptome caracteristicebolii de reflux ºi nu a celei ulceroase.
La ora actualã majoritatea autorilor consacrã spaþii din ce în ce mai mici semi-ologiei clinice a ulcerului (atât gastric cât ºi duodenal). Este evident pentru mediculpractician cã simptomele ulcerosului sunt nespecifice. Cancerul gastric, pancreatic,anumite forme clinice de colecistitã ºi de pancreatitã mimeazã perfect simptomeleulcerului gastro-duodenal. În plus patologia digestivã funcþionalã face aproape im-posibilã diagnosticarea ulcerului doar pe criterii clinice.
Alte modalitãþi de manifestare clinicã a ulcerului duodenal:- simptomatologia dispepticã – la ora actualã semiologia de tip dispeptic este co-
tatã ca „simptom cardinal” în ulcer;- complicaþii ca prim simptom:
• perforaþia, • hemoragia.
VI.B) Ulcerul gastric (figurile 6, 7)
Simptomul cardinal al bolii ulceroase, durerea apare doar la 15-30% din paci-enþi. Sediul durerii poate fi dependent de sediul ulcerului. Dacã este localizat la nivelantral sau corporeal sediul este epigastric. Sediul înalt la nivelul fornixului sau car-dial poate determina o durere retrosternalã. Poate iradia în toata aria abdominalãsuperioarã sau în spate. Ritmicitatea alimentarã a durerii este mult mai puþin eviden-tã. În mod obiºnuit durerea este uºoarã sau absentã în timpul mesei dar apare la scurttimp dupã masã, la 15-30 minute ºi se remite doar dupã golirea stomacului; coro-larul acestui fapt este tendinþa bolnavului de a evita mâncarea având drept con-secinþã scãderea ponderalã. Durerea poate apare noaptea dar aceasta caracteristicãeste mult mai puþin evidentã decât în ulcerul duodenal. Prezenþa unei dureritenace(la fel ºi în cazul ulcerului duodenal), poate semnifica penetraþia.
VI.C) Manifestãri atipice de prezentare
Sunt de fapt cele mai frecvente, tabloul clinic clasic fiind exprimat doar la o mi-noritate de bolnavi. În cele mai multe cazuri pe anamnezã ºi pe examenul clinic nupoþi efectua diagnosticul pozitiv sau diferenþial cu alte afecþiuni digestive sau întreulcerul gastric ºi cel duodenal.
La un mic numãr dintre ulcerele bulbare ºi la un procent mai mare atunci când loca-lizarea este postbulbarã, boala se asocieazã cu o tulburare secretorie subiacentã cumeste sindromul Zollinger-Ellison, mastocitoza sistemicã, hiperparatiroidismul, leu-cemia granulocitarã cronicã. În toate aceste cazuri apare diaree ºi scãdere ponderalã.
49
Se impune determinarea aciditãþii, care este în jur de 1 precum ºi dozarea în ser acalcemiei ºi a gastrinemiei.
VI. D) Alte forme de ulcer – SINDROMUL ZOLLINGER-ELLISON (SZE)
VI.D.1. Generalitãþi
Descris în anul 1955 ca asociere între ulcer duodenal sever ºi tumorã cu celulegastrin secretante din pancreas. Gastrinoamele sunt cele mai frecvente tumori secre-tante din pancreas. S-ar întâlni la 4 din 10 milioane (Irlanda) ºi 0,1-3/1 milionlocuitori în SUA dar prevalenþa poate fi mai mare deoarece unele nu sunt decelabile.În SUA SZE ar atinge 1/1000 din ulcerele duodenale. Tipul de gastrinã cel maiimplicat este G 17. Atunci când ai gastrinom aproape întotdeauna faci ulcer; la 50%apare diareea. Trebuie reþinut cã pacientul poate avea diaree ºi fãrã ulcer în momen-tul prezentãrii la doctor (30% din SZE). Apare cel mai frecvent între 60 ºi 80 de ani.SZE trebuie considerat atunci când avem de-aface cu un ulcer recurent sau refrac-tar, gastritã hipertroficã, ulcer cu diaree persistentã, hipercalcemia, litiaza renalã,tumori hipofizare, anamneza care arata ereditate în ce priveºte tumori endocrine.
Între 20-30% din gastrinoame se asociazã cu MEN I (adenomul sau hiperplaziaparatiroidianã, adenomul sau hiperplazia pituitarã, tumora insularã). Ca urmare toþipacienþii cu SZE trebuie investigaþi pentru MEN I: calcemie, fosfor, cortisol, pro-lactina, imagisticã de sella turcica.
Circa 70-80% din gastrinoame sunt pancreatice; celelalte apar în stomac, duoden,splinã, ficat, ganglioni peripancreatici, intestinul subþire distal, ovar. În general zona desecreþie se desemneazã ca trigon gastrinomic (pancreas, duoden ºi confluenta cistic cucanal hepatic comun). Comportamentul celulelor este foarte variabil; 50-66% au o evo-luþie malignã cu metastazare în ficat. Gastrinoamele maligne cresc lent, însã uneori potavea o evoluþie rapidã cu metastazare semnificativã. Cele mai multe gastrinoame se-cretã ºi insulinã, glucagon, somatostatinã dar semnificaþia lor clinica este micã.
VI.D.2. Clinica
Iatã manifestãrile clinice majore ale SZE:• ulcere duodenale multiple recurente. Circa 5% din pacienþi au ulcer gastric.
Ulcerele sunt frecvent complicate, hemoragice, perforate etc. Ulcerele au orezistenþã la tratament binecunoscutã. S-a estimat cã diagnosticul de SZE estepus în medie dupã 5-7 ani de evoluþie a unui ulcer;
• ulcere postgastrectomie cu fistule gastroenterice;• esofagita la cca. 50%, adesea Savary III-IV sau Los Angeles D;• diareea, malabsorbþia (inactivarea în lumen a enzimelor pancreatice ºi în acest
fel o tulburare cronicã de digestie).
50
VI.D.3. Diagnostic
• gastrina sericã peste 100 pg/ml à jèune;• secreþia acidã bazalã peste 30 mEq/1 h sau peste 5 mEq/h dupã gastrectomie,
sau peste 10 mEq/1 h dupã vagotomie;• testul la secretinã 2 microg/ Kg corp/i.v. - are valoare diagnosticã când induce
creºterea nivelului gastrinei cu peste 100pg/ml(la 10% din SZE acest test nueste diagnostic);
• testul infuziei cu calciu (la fel cu mãsurarea nivelului seric al gastrinei). Se facecând testul la secretinã a fost neclar. Se introduce o perfuzie cu Ca+ 5 mg/ kg/corp/1h pentru 3 ore cu recoltarea gastrinei la 30 minute;
• examenul eco abdominal (deceleazã tumora primarã la 20% din pacienþi ºi la50 % din cazurile care au metastaze în ficat);
• CT;• Ecoendoscopia;• Scintigrafia cu octreotide.Fiecare din ultimele trei teste de mai sus au o ratã de diagnostic de 40- 70% dar
împreunã ajung la peste 90%. În cazurile cu diagnostic problemã se utilizeazã angio-grafia, dozarea de hormoni prin cateterizare selectivã de venã renalã, ultrasonografieintraoperatorie.
VII. Examene de laborator în boala ulceroasã
VII.1. Examenul radiologic
Este clasic, are o valoare recunoscutã, dar actualmente este o alegere de rezervã.Tehnica este cu simplu sau dublu contrast, cu bariu subþire sau cu pastã pentru zonacardiei. Rata erorilor radiologiei în ulcer este de peste 20-30%. De asemenea nugenereazã detalii histologice, nu apreciazã potenþialul de sângerare, nu „vede infla-maþia mucosalã”. Examenul radiologic este mai bun pentru leziunile extrinseci sauintramurale gastrice precum ºi pentru tulburãrile de motilitate. Radiologia stomacu-lui operat este de asemenea foarte eficace pentru detaliile anatomice ºi funcþionale.Daca pacientul are sub 40 de ani ºi s-a diagnosticat ulcer duodenal pe criterii clini-ce ºi radiologice ºi dacã tratamentul a avut eficacitate examenul nu trebuie repetatpentru aprecierea vindecãrii. Dacã radiologul diagnosticheazã ulcer gastric, chiardacã aspectul pledeazã pentru benignitate, efectuarea unei endoscopii se impune. Nutrebuie uitat cã 2-6% din ulcerele gastrice zise „benigne” sunt de fapt maligne.
VII.2. Endoscopia
Este standartul în diagnosticul bolii ulceroase cu o acurateþe diagnosticã de peste95%. Erorile sunt cauzate de: prezenþa pliurilor gastrice proeminente, hipersecreþiagastricã, pacient agitat, mâncare sau sânge în stomac, când peristaltica este vie, când sunt saci herniari. Cu cât exploratorul este mai antrenat cu atât riscul erorilor
51
diagnostice se diminueazã. Ulcerul duodenal este aproape întotdeauna benign.Dintre ulcerele gastrice cele care au sub 1 cm diametru 97% sunt benigne ºi 3%maligne. Ulcerul mai mare de 3 cm este în 20% din cazuri malign. Ca proporþii, 45%dintre ulcerele gastrice sunt mai mici de 1 cm, 45% intre 1-3 cm ºi 10% peste 3 cm.Pentru orice ulcer gastric se iau minimum 6 biopsii(chiar dacã nu trezeºte suspici-une de malignitate) din ulcer ºi pliurile periulceroase; suplimentar biopsii antrale ºicorporeale pentru H.pylori. Atunci când malignitatea este bãnuitã endoscopia sepoate prelungi tehnic prin efectuarea unei ecoendoscopii. Privitor la diagnosticuldiferenþial endoscopic benign-malign acesta este supus unei rate mari de eroare dacãnu este urmat de investigaþia în plan histologic. Vindecarea ulcerului este de 1-4mm/ sãptãmânã, ca urmare unele ulcere gigante necesita luni de zile pentru cica-trizare. Ulcerul gastric benign în faza de cicatrizare poate crea aspectul endoscopicde „early gastric cancer”.
VII.3. Teste pentru H.pylori
VII.4. Testele secretorii ºi determinarea gastrinei serice
Se practicã actualmente în condiþii speciale.
VIII. Complicaþiile bolii ulceroase
VIII.a. Hemoragia
Complicã un procent de 10-25% în cadrul evoluþiei ulceroºilor. Este o compli-caþie majorã generând o situaþie de urgenþã (vezi. cap. HDS).
VIII.b. Perforaþia
VIII.b.1. Generalitãþi
Perforaþia ulceroasã este o complicaþie cotatã ca fiind mai rarã, dar mai severãdecât hemoragia. În medie, ºansa statisticã de a face o perforaþie faþã de hemoragieeste de 1/10 Sunt douã feluri de perforaþie: prima - în peritoneul liber ºi a doua într-opungã peritonealã(aºa numita perforaþie închisã). Cele mai multe perforaþii apar laambulatori. Un procent important apar însã în cursul spitalizãrii (la bolnavi postope-ratori, la bolnavi cu boli medicale critice, ventilaþi mecanic) ºi sunt grave mai alesprin faptul ca diagnosticul este dificil sau mult întârziat.
VIII.b.2. Factori etiologici, topografie
Dintre ulcerele duodenale 90% perforeazã anterior. Dintre cele gastrice 60% per-foreazã pe mica curburã celelalte 40% fiind în mod egal „repartizate” pe marea cur-bura, feþele anterioarã, posterioarã sau prepiloric. Incidenþa perforaþiei este 7-10%pe an. Cel mai frecvent perforeazã în decada a cincea ºi a ºasea. Orarul este adesea
52
dupã amiaza sau în somn. Factorii implicaþi sunt inegali reprezentaþi: pe primul locutilizarea AINS, vârsta înaintatã, cortizonii ºi utilizarea de cocainã.
VIII.b.3. Diagnostic; investigaþii
Durerea este simptomul cardinal, este foarte intensã, imobilizeazã bolnavul. Du-rerea este exacerbatã de respiraþie ºi tuse. Iniþial localizatã în epigastru ea iradiazãspre flancuri mai ales în dreapta datoritã iritaþiei peritoneale indusã de sucul gastric.La câteva ore de la debut durerea se poate generaliza în tot abdomenul ºi poate ira-dia spre omoplat. Voma ºi hemoragia sunt alte elemente semiologice ce pot acom-pania, inconstant, perforaþia.
La examenul fizic se remarcã urmãtoarele: abdomenul de lemn, dispariþia mati-tãþii hepatice datã de pneumoperitoneu, diminuarea sau abolirea peristalticii, sensi-bilitate a Douglasului la tuºeul rectal.
Examinãri paraclinice. Examenul radiologic abdominal simplu care deceleazã pne-umoperitoneul ºi pareza de anse intestinale; prezenþa pneumoperitoneului este doar de60-70%. Pentru a creºte sensibilitatea investigaþiei este bine, în mãsura posibilului capacienþii sã stea mãcar 10-15 minute intr-o poziþie cu trunchiul ridicat pentru a permiteacumularea aerului sub cupola diafragmei. Biologic se poate gãsi: leucocitozã, azote-mie extrarenalã, hemoconcentratie. Examenul radiologic baritat ºi cel endoscopic suntîn principiu contraindicate; dacã tabloul clinic nu este clar examenul radiologic cu gas-trografin (o substanþã iodatã ce nu este un iritant peritoneal) poate tranºa diagnosticul.Tomografia computerizatã abdominalã este examenul cel mai sensibil în decelarea ae-rului liber intraabdominal dar examenul este doar rareori necesar.
VIII.b.4. Tratamentul perforaþiei ulceroase – principii
Cei mai mulþi pacienþi cu perforaþie necesitã terapie chirurgicalã. În studiile deeficienþã efectuate în ultimile decade – tratament chirurgical versus tratament con-servator – primul a fost superior (parametrii fiind mortalitatea/rata de supravieþuire).Cu toate acestea utilizarea tratamentul conservator este foarte dezbãtutã ºi acestapoate fi aplicat în situaþii bine selecþionate. Se considerã cã tratamentul conservatorare indicaþie relativã dacã:
• Perforaþia este acoperitã (dovada la Gastrografin sau serii abdominale pe gol);• Nu sunt semne peritoneale;• Boli medicale multiple, grave;• Sunt mai mult de 24 de ore de la apariþia simptomelor – timp în care starea
generalã nu s-a agravat. Contraindicaþii relative ale tratamentului conservator în perforaþia ulceroasã:
• Istorie veche de ulcer;• Tratamentul cortizonic în doze semnificative;• Ulcer gastric;• Peritonita;• Diagnostic neclar;• Perforaþia care apare sub tratament antiulceros corect.
53
Rezultatele tratamentului conservator
La pacienþi bine selectaþi tratamentul conservator se pare cã are eficienþãasemãnãtoare cu cel chirurgical. Un mare trial, publicat în NELM de cãtre Crofts,Park ºi Steele scoate în evidenþã cã nu existã diferenþe majore între tratamentul con-servator faþã de cel chirurgical – în ambele aceiaºi mortalitate de 5% ºi morbiditatede 40% în grupul chirurgical fata de 50% la cei nechirurgicali. Durata de spitalizarepentru grupul tratat conservator a fost cu 35% mai mare. Pacienþii peste 70 de ani aufost puþin responsivi la tratamentul conservator faþã de cel chirurgical.
Terapia chirurgicalã a ulcerului perforat (figura 8)
Indicaþii: ulcerul gastric, folosirea de steroizi, pacienþi la care perforaþia nu s-aacoperit, pacienþii tineri, pacienþii cu istorie veche ulceroasã, pacienþii care erauanterior candidaþi la operaþie pentru ulcer.
În final trebuie reþinut cã deºi medicina modernã discutã despre tratamentul con-servator în perforatþia ulceroasa, totuºi circa 95% din perforaþiile ulceroase seopereazã.
VIII.c. Penetraþia
Este o depãºire a peretelui digestiv cu progresia fenomenului necrotic-inflamatorîn organe vecine: pancreas, cãi biliare, vezica biliarã, ficat, mezocolonul, colonul.Durerea devine relativ continuã pierzându-ºi ritmicitatea; în funcþie de organul încare se produce penetraþia pot apare simptome cu caractere particulare în funcþie deorganul respectiv.
VIII.d. Stenoza (figura 9)
Pana în anii ’60 circa 60% din stenozele pilorice erau ulceroase ºi 32% can-ceroase. Dupã introducerea anti H2 prevalenþa stenozei ulceroase a scãzut foartemult. În 1975, 45% din stenoze erau ulceroase ºi 50% cancere gastrice.
Stenoza se poate produce la nivelul pilorului, poate fi bulbarã, postbulbarã,mediogastricã, cardialã. Existã o etapã funcþionalã cu o importantã componentã dereversibilitate datã de inflamaþia ºi edemul ulceros. A doua fazã, finalã, este organ-icã, cicatricialã ºi este datoratã remanierii fibroase produsã de procesul inflamatorulceros. Simptomul cardinal este vãrsãtura alimentarã, repetitivã, apãrutã tardivpostprandial, care conþine alimente ingerate mult timp în urmã. Practic apariþia vãr-sãturilor la subiecþii cunoscuþi de mulþi ani cu ulcer poate sugera diagnosticul. Dacãfenomenele sunt vechi, tulburãrile de nutriþie cu scãdere ponderalã, deshidratarea ºioliguria se pot asocia tabloului clinic.
Clasic diagnosticul stenozei pilorice este radiologic ºi evidenþiazã mãrirea volu-mului gastric urmare a stazei alimentare ºi a hipersecreþiei în condiþiile unei insufi-ciente propulsii ºi evacuãri alimentare. Examenul radiologic la 24 de ore, indicândremanenþa gastricã a bariului este un argument peremptoriu al tulburãrii de evacuareexistente. Spre deosebire de radiologie, examenul endoscopic dã detalii anatomice
54
ºi etiologice mai exacte ale leziunii. Posibilitatea de a trece endoscopul prin zonastenotica nu infirmã diagnosticul de stenozã piloricã. Diagnosticul endoscopic alstenozei pilorice este în imensa majoritate a cazurilor suficient, complementaritateacu o investigaþie radiologica fiind arareori necesarã.
Diagnosticul diferenþial al stenozei pilorice este important: ulcerul gastro-duode-nal, carcinomul gastric, carcinomul duodenal, limfomul, cancerul pancreatic, tumo-rile periampulare, carcinomatoza peritonealã, polipii adenomatosi, diafragmul duo-denal, pancreasul anular, stenoza piloricã hipertroficã a adultului, boala Crohn,colecistita, pancreatita, tuberculoza, gastroenterita eozinofilicã, sifilis, amiloidoza,pancreasul ectopic, ingestiile caustice, sarcoidoza.
Clasic, tratamentul stenozei pilorice ulceroase este chirurgical. Actualmente sepoate încerca ºi terapie endoscopicã – dilatare de stenozã cu bujii sau balon dedilataþie. Este foarte important pentru practician sã insiste pe combaterea factorilorde risc ai ulcerului atunci când boala are o alura recidivantã. Când zona piloro bul-barã aratã deformãri majore, expresii a numeroase pusee ulceroase, identificarea ºitratarea cu atenþie a infecþiei Hp dar ºi ai celorlalþi factori etiopatogenici ai boliiulceroase se impune.
IX. TRATAMENTUL ULCERULUI GASTRODUODENAL
IX.a. Tratament igienico-dietetic
Clasic, regimul dietetic era considerat o componentã obligatorie a tratamentuluiunui ulceros pentru faptul cã o anumitã ritmicitate, frecvenþã ºi compoziþie a ali-mentelor ar avea un rol în calmarea simptomatologiei. Deºi nici un autor în ultimi-le decenii nu a încriminat factorii dietetici în ulcerogenezã, dieta era întotdeaunapunctul de plecare al terapiei ulcerului; mai mult, în regimurile dietetice de spitalexistã meniuri speciale în acest sens. Pacienþii noºtri, aproape în totalitate, au con-vingerea intuitivã, cã un regim alimentar le este absolut necesar ºi cã dacã mediculnu le prescrie un regim alimentar aceasta s-ar datora superficialitãþii actului medical.Mai mult ei sunt convinºi cã alimentaþia neregulatã, mesele unice, curele de slãbireetc. – toate conduc la apariþia ulcerului. Tratatele moderne, mai ales de la revoluþiaterapiei antiulceroase produsã prin introducerea antiH2, nu mai consemneazã pre-scripþii dietetice. Faptul se datoreazã mai ales creºterii deosebite a eficientei terapieimedicale care practic minimizeazã celelalte prescripþii. Aºa cum reiese din inven-tarierea factorilor de risc ulcerigeni diminuarea/abandonarea fumatului ar trebui sãamelioreze terenul ulceros.
IX.b. Tratamentul medicamentos
IX.b.1. Probleme generale
Nu se poate sã nu deschizi capitolul de medicaþie antiulceroasã fãrã sã eviden-þiezi modificãrile majore întâmplate în ultimii 20-30 de ani. Cãrþile de terapeuticã ºi
55
farmacologie mai vechi alcãtuiau liste întregi de clase de medicamente, toate des-crise amãnunþit. Practica clinicã arãta recurenþa semnificativã a bolii care ajungeaadesea intr-o fazã chirurgicalã prin prezenþa multiplelor pusee. Practic existau pânãîn anii ’80 pacienþi care „veneau la spital sã se opereze pentru ulcer” fapt care astãzieste rarisim la standartul medical actual. Medicii apelau la diverse combinaþii deantiacide sau gastroprotectoare care calmau parþial simptomele dar era binecunoscutcã puseul ulceros se vindeca cu sau fãrã medicaþie cam în acelaºi interval de timp.Oricum pânã la introducerea pe scara largã a endoscopiei digestive ºi diagnosticulde boalã ulceroasã era relativ inexact, de obicei pus pe clinicã ºi pe examenul radio-logic care standart are o sensibilitate ºi specificitate mai redusã. Cu siguranþã cã setratau multe dispepsii „ulcer-like” în contul bolii ulceroase. Dacã se face astãzi o tre-cere în revista a medicamentelor antiulceroase se observã cã, în afara terapiei antibi-otice anti H.pylori, a antisecretoarelor anti H2 ºi a inhibitoarelor de pompã de pro-toni – restul joacã un rol aproape nesemnificativ. Cel puþin pentru România, la oraactualã, aproape nu mai existã practician gastroenterolog care, atunci când un ulcereste dovedit, fie el gastric fie duodenal, sã nu prescrie inhibitor de pompã de protoni.În literatura occidentalã se menþin la cotaþie ºi antisecretoriile anti H2 care acolo auavantajul unui cost semnificativ mai mic.
IX.b.2. Medicamente utilizate actualmente în tratamentul bolii ulceroase
IX.b.2.1. Antiacidele
Sunt baze slabe care în combinaþie cu acidul gastric dau sãruri. Substanþele debazã sunt bicarbonatul de sodiu, carbonatul de calciu, hidroxidul de aluminiu ºi celde magneziu. Dintre preparatele mai cunoscute sunt Maalox ºi Gelusil care conþinhidroxid de aluminiu ºi magneziu ºi eventual simeticon. Antiacidele sunt doveditineficiente pentru vindecarea ulcerului sau prevenirea complicaþiilor lui. Sunt totuºiîncã prescrise atât la noi în þarã dar ºi în þãri cu sistem medical avansat. Raþiunea estedatã de faptul ca ele pot calma rapid simptomele determinate de hiperaciditate dar ºide obiºnuinþa empiricã a practicienilor de a le asocia cu antisecretoriile (deºi asoci-erile de antiulceroase sunt adesea lipsite de baza ºtiinþificã).
IX.b.2.2. Antisecretoriile
IX.b.2.2.1. Inhibitorii de receptori H2
Au reprezentat o revoluþie în medicaþia antiulceroasã atunci când au fost intro-duºi în anii ’70. Actualmente prescripþiile sunt din ce în ce mai rare datoritã inferio-ritãþii evidente manifestate în fata clasei inhibitorilor de protoni. Clasa anti H2 areca ºi componentã majorã o structurã imidazolicã. Toate medicamentele începând cucimetidina au cotaþie în studiile de eficienþã, dar inferioarã net clasei inhibitorilorpompei de protoni. Aceste medicamente acþioneazã doar pe receptorii H2 dar nu pecei H1. Blocheazã secreþia acidã stimulatã de histaminã, gastrinã, acetilcolinã ºi va-galã. Volumul secreþiei gastrice ºi concentraþia de pepsinã sunt reduse. Sunt reduseatât debitul acid bazal cât ºi cel stimulat de mese; în plus secreþia acidã nocturnã este
56
în mod specific redusã – fapt foarte util pentru utilizarea acestei clase de medica-mente. Cimetidina, ranitidina, famotidina au mic efect pe funcþia muºchiului netedgastric ºi pe sfincterul esofagian inferior. Nizatidina are ceva eficacitate pe contrac-tilitatea gastricã accelerând golirea. Este posibil ca efectul sã se datoreze capacitãþiinizatidinei de a elibera acetilcolinesteraza. Nici unul dintre medicamentele acesteiclase nu are o eficacitate superioarã faþã de celelalte. În SUA toþi anti H2 se eliberea-zã ºi fãrã prescripþie medicalã.
Pentru ulcerul gastro-duodenal dozele sunt de 800 mg cimetidinã, 300 mg raniti-dinã, 40 mg famotidinã ºi 300 mg nizatidinã. Fiind eliminate prin rinichi, dozele tre-buie reduse în caz de insuficienþã renalã. Medicamentele se administreazã seara înpriza unicã (chiar ºi cimetidina, la care schemele iniþiale de acum 20-25 de ani eraufragmentate). Durata tratamentului la aceste doze este de 8 sãptãmâni ºi apoi dozelese înjumãtãþesc pentru tratamentul de întreþinere. Cel mai mare procent de bolnavirãspund la tratament, dar o proporþie micã din raþiuni necunoscute nu rãspund.
Agenþii acestei clase mai sunt folosiþi în boala de reflux gastro-esofagian ºi sin-dromul Zollinger-Ellison dar dozele cantitativ ºi ca duratã sunt mult mai mari. Deasemenea sunt administrate în ulcerul de stress ºi cel iatrogenic dar eficienþa nu esteclar doveditã.
Toxicitate. Sunt foarte bine tolerate iar efectele adverse nu apar decât la 1-2%.Cele mai frecvente r.a sunt: þiuieli în urechi, somnolenþã, cefalee, neliniºte, confuzi-alitate, reacþii psihotice, rash, constipaþie, vomã, diareea, artralgii. Mielosupresiaeste o altã r.a. posibilã. Tot foarte rar sunt descrise creºteri enzimatice hepatice. Ci-metidina produce cele mai multe r.a. în timp ce nizatidina cele mai puþine.
Efecte nervos centrale. Cimetidina poate determina jargonofazie, delir, stareconfuzionalã, mai ales la vârstnici. Celelalte dau rar aceste reacþii.
Efecte endocrine. Cimetidina se leagã de receptorii androgenici ºi ca urmarepoate determina ginecomastie, galactoree, tulburãri de secreþie seminalã ºi impo-tenþã sexualã, mai ales la dozele din SZE.
Efecte hematologice. Cimetidina a fost implicatã în apariþia de granulopeniitrombopenii ºi anemie aplasticã. S-au semnalat extrem de rar astfel de r.a. la raniti-dinã ºi niciodatã la famo- ºi nizatidinã.
Efecte cardiace. Sunt determinate de acþionarea receptorilor H2 cardiaci. Suntdescrise bradiaritmii, tahiaritmii.
Hepatotoxicitate. S-a semnalat posibilitatea colestazei indusã de cimetidinã ºihepatita indusã de ranitidinã – ambele reversibile.
Anti H2 ºi sarcina – nu s-a dovedit nici un efect nefavorabil în timpul sarcinii atâtpentru mama cât ºi pentru fãt. Trebuie reþinut cã aceste droguri trec prin placentã ºisunt secretate ºi în lapte.
Interacþiuni cu alte medicamente. Apare îndeosebi la administrarea cimetidinei.Cimetidina creºte toxicitatea urmãtoarelor medicamente: warfarinã, fenitoinã, pro-pranolol, metoprolol, labetalol, chinidinã, xilinã, teofilinã, diazepam, sulfonil uree.
57
IX.b.2.2.2. Clasa inhibitorilor pompei de protoni
Aceste substanþe conþin nucleu benzimidazolic. Primul medicament descoperit alacestei clase este omeprazolul care întruneºte cele mai multe sufragii în ce priveºteutilizarea; celelalte sunt lansoprazolul, pantoprazolul, rabeprazolul, esomeprazolul(izomerul S optic al omeprazolului). Toate aceste medicamente pot fi utilizate încadrul triplei terapii antihelicobacter fapt care a fãcut ca aceastã clasã sã se dis-tanþeze ºi mai mult de celelalte. Posologia în ulcerul necomplicat este Omeprazol 20mg/zi, Esopmeprazol 20mg zi, Lansoprazol 30mg/zi ºi Pantoprazol 40mg/zi. În ca-zul ulcerelor complicate, a celui hemoragic, în sindromul Zollinger-Ellison, dozelesunt mai mari.
Omeprazolul
Mecanism de acþiune. Omeprazolul este un inhibitor specific al pompei de protoni(al ATP-azei H+/ K+ dependente situatã la nivelul celulei parietale) cu care se leagãcovalent. Ca urmare a mecanismului sãu de acþiune(acþiune în faza finalã a secreþiei)diminuã secreþia de acid gastric oricare ar fi natura stimulului care o genereazã.
Farmacocineticã/farmacodinamicã. Medicamentul este condiþionat în capsuleenterosolubile deoarece mediul acid distruge substanþa activã. Absorbþia substanþeise face în totalitate în intestinul subþire ºi este totalã în 3-6 ore. Biodisponibilitateadupã o dozã singularã este de aproximativ 35%. Dupã administrarea repetitivã dedoze cotidiene unice biodisponibilitatea creste la 60%. Absorbþia concomitentã dealimente nu influenþeazã biodisponibilitatea. Fixarea pe proteinele plasmatice estede aproximativ 95%. Deºi începutul inhibiþiei secreþiei este rapid, efectul maxim alacþiunii omeprazolului apare dupã 4 zile de la începutul tratamentului. Efectul anti-secretor se ridicã pânã la procente de 80-95. O singurã dozã menþine eficacitateapeste 24 de ore. Este biotransformat hepatic de sistemul enzimatic al citocromuluiP450 în metaboliþi inactivi ºi eliminat pe cale urinarã. Izomerul S optic al omepra-zolului (care este un izomer R) are o metabolizare hepaticã întârziatã, care îi conferão duratã prelungitã de acþiune.
Indicaþii terapeutice. 1) Ulcerul duodenal; 2) Ulcerul gastric; 3) SindromZollinger-Ellison; 4) Esofagita de reflux; 5) Tratamentul infecþiei H.p.
Precauþiuni de utilizare. Atunci când este utilizat în ulcerul gastric, trebuieluate masuri suplimentare de diagnostic al benignitatii leziunii deoarece, exista posi-bilitatea reepitelizarii chiar ºi a unor ulceraþii maligne, fapt care determina scãdereavigilentei oncologice.
La pacienþii care primesc omeprazol dozele de diazepam, fenitoinã, teofilinã,warfarinã, trebuie reduse deoarece metabolizarea lor hepatica este întârziatã.
Este recomandabil ca atunci când se asociazã cu hidroxid de magneziu, de alu-miniu sau alte gastroprotectoare, dozele de omeprazol sã fie administrate la distanþãde acestea datoritã posibilei interferenþe în procesul de absorbþie.
Este de evitat utilizarea omeprazolului în primul trimestru de sarcinã.
58
Reacþii adverse. Sunt rare. S-au semnalat cefalee, greaþã, vomã, diaree, consti-paþie, flatulentã; foarte rar reacþii alergice cutanate de tip rash.
Probleme la utilizarea cronicã a IPP
• Hipergastrinemia indusã de IPP. Utilizarea pe termen scurt nu duce la modi-ficãri majore a nivelului gastrinemiei. Dupã un an de utilizare a IPP nivelul ridicatal gastrinei, peste 100 pg/ ml este regãsit la ~23% din pacienþi ºi nivel peste 400pg/ml la cca. 5% din indivizi. Nivelul seric al gastrinei revine la normal la circa 4 sãp-tãmâni de la întreruperea tratamentului. Utilizarea prelungitã a IPP, care deºi creºtecronic nivelul gastrinei, nu induce dezvoltarea tumorilor carcinoide la nivelul stom-acului (aºa cum se întâmplã la pacienþii cu gastrita atroficã ºi la cei cu Zollinger-Ellison MEN 1).
• Accelerarea atrofiei gastrice la pacienþii infectaþi Hp. • Poluarea bacterianã gastricã • Malignizarea. Nici un studiu nu a evidenþiat posibilitatea ca administrarea cro-
nicã de IPP sã inducã malignitate gastricã.Posologie. Se administreazã într-o singurã prizã, preferabil dimineaþa cu 15
minute înainte de masa. Doza obiºnuitã este de 20 mg/zi care poate fi crescutã la 40-80 mg/zi. Omeprazolul se poate folosi ºi injectabil indicaþia majora fiind ulcerulhemoragic, unde dozele utilizate sunt mai mari. În ce priveºte eficacitatea medica-mentului în oprirea hemoragiilor ulceroase efectul este dubitabil.
În ce priveºte eficienþa comparativã:• Omeprazol 40 mg zi vindeca ulcerul în 98% în 4 sãptãmâni;• Omeprazol 20 mg zi 95% vindecãri în 4 sãptãmâni;• Ranitidina 300 mg 84%;• Famotidina 40 mg 82;• Cimetidina 800 mg seara 80%;• Ranitidina 150 75%;• Cimetidina 400mg la 12 ore 72%.
IX.b.2.2.3. Agenþii antimuscarinici
Singurul care a fost utilizat eficient a fost pirenzepina, dar actualmente este abso-lut periferic.
IX.b.2.2.4. Agenþii protectori de mucoasã – citoprotectoarele
Sucralfatul. Este singurul „pansament” protector considerat considerat cu efi-cacitate semnificativã. Este un zaharid de aluminiu siliconat care se solubilizeazã înmediul acid gastric unde îºi pierde cationii, se încãrca negativ ºi se polimerizeazãformând o substanþã vâscoasã foarte adezivã. Fiind electronegativ are un tropismdeosebit faþã de moleculele proteice pozitive aflate la nivelul craterului ulceros faþãde care se leagã electromagnetic, protejând craterul de acþiunea clohidropepticã. De asemenea împiedicã retrodifuziunea ionilor de hidrogen ºi cheleazã sãrurile bili-are care reflueazã din duoden. Este folosit pe cale oralã ºi se eliminã fecal. O micã
59
proporþie 1-2% se absoarbe ºi se eliminã la nivel renal. Folosirea cronicã abuzivãpoate determina encefalopatie prin tezaurizarea aluminiului la nivelul creierului maiales în situaþia când individul are un grad de insuficienþã renalã. Nu se asociazã cuantisecretorii deoarece neutralizarea mediului gastric îi împiedicã activarea.
Compuºii de bismut coloidal. Ca ºi sucralfatul bismutul pare sã aibã un tropismpentru craterul ulceros sã îl acopere ºi sã îl protejeze. De asemenea inhibã producþiade pepsinã, stimuleazã mucusul ºi producþia de prostaglandine protective. Este uti-lizat ºi în terapia combinatã anti H.pylori. Subcitratul ºi subsalicilatul de bismut suntcele mai utilizate. Limitarea medicamentului este data de posibilitatea de a determi-na encefalopatie toxica.
Analogii de prostagladine.Prototip este misoprostolul (Cytotec). Este analog de prostaglandina E1. Are
efecte citoprotectoare prin creºterea producþiei de mucus, de bicarbonat ºi vasodi-lataþie la nivelul peretelui gastric; prezintã efecte antisecretorii moderate. Semiviaþaeste de 1,5-3 ore. Are 200 de micrograme per tb. Posologia este de 1 tb/6 ore.Indicaþii: efect preventiv antiulceros la folosirea AINS. Poate fi folosit în tratamen-tul ulcerului activ dar eficacitatea este inferioarã celorlalte clase de medicamentemai sus prezentate. Contraindicaþia majorã – sarcina deoarece provoacã declanºareatravaliului. Iniþial considerat medicamentul cu cea mai mare forþã protectivã ºiimplicit nr. 1 în prevenirea ulcerului indus de agresiunea AINS, actualmentecedeazã locul Omeprazolului ºi în ce priveºte medicaþia cu vizã profilacticã în ulcer.
Carbenoxolona. Extract de licviriþie (licorice) care conþine acidul glicirizinic.Creºte producþia de mucus ºi prostaglandine protectoare. Efectele secundare aldos-teron – like (hipertensiune, retenþie de apã ºi sare, hipokaliemie) sunt majore ºi îilimiteazã utilizarea. Actualmente medicamentul este foarte probabil utilizat prinexcepþie.
IX.c. Prevenirea leziunilor induse de AINS
Domeniul este încã disputat. Intrã în discuþie:• antiacidele – pansamentele gastrice sunt practic inefective;• Anti H2 – acestea pot preveni ulcerele duodenale dar nu ºi pe cele gastrice; în
principiu studiile efectuate în legãtura cu efectul protector al antiH2 au arãtatcã nu au eficacitate în prevenirea leziunilor induse de AINS;
• inhibitorii de pompã de protoni – previn ulcerul duodenal dar mai puþin pe celgastric; la ora actualã aceastã clasã trece pe locul unu ºi la capitolul profilaxiaulcerului;
• agenþii barierã de protecþie (barrier agent) – sucralfat – previne ambele local-izãri ale ulcerului;
• analogii prostaglandinici – misoprostolul – medicament eficace în prevenirealeziunilor induse de AINS aprobat de FDA. Este analogul structural al PGE1,creºte producþia de mucus, creste fluxul sanguin, ºi inhibã producþia de acid. Nuse cunoaºte exact dacã protecþia indusã de misoprostol este rezultatul creºterii
60
mecanismelor protective, inhibarea aciditãþii sau amândurora. Misoprostolulare efect protectiv ºi mai puþin curativ în ulcerele la care mecanismul apãrãriimucoasei este insuficient. Ca urmare ulcerele induse de AINS rãspund mai binetot la Omeprazol, anti H2 etc.;
• AINS care elibereazã Oxid Nitric; este un foarte puternic vasodilatator care areefect pe creºterea vascularizaþiei gastrice; se încearcã preparate de tip nitrofe-nac (diclofenac +NO- oxid nitric), sau nitronaproxen;
• AINS cox-2 specifice – pare chestiunea cea mai actualã ºi de viitor.
IX.d. Tratamentul infecþiei H.p.
Deºi iniþial schemele terapeutice indicau o eradicare în jur de 90-95%, metaanal-ize efectuate recent sugereazã o cifrã de eradicare de cca. 80%.
Indicaþiile de eradicare a H.p.
Indicaþii majore:• ulcerul gastroduodenal activ sau nu;• ulcerul hemoragic;• limfomul gastric MALT – low grade;• gastrita cu anomalii severe;• dupã rezecþia în cancerele gastrice H.p.+.
Indicaþii relative:• dispepsia funcþionalã;• istorie familialã de cancer gastric;• tratament de cursã lunga cu inhibitori de pompã de protoni pentru boala de
reflux esofagian;• terapia cu AINS;• dupã chirurgia stomacului pentru ulcer;• la cererea pacientului;
Indicaþii discutabile:• prevenirea cancerului gastric când lipsesc alþi factori de risc;• subiecþi asimptomatici.
Scheme de tratament recomandate pentru eradicarea infecþiei cu H.p.:
1) OMEPRAZOL (20 mg) SAU LANSOPRAZOL (30mg) sau PANTOPRA-ZOL (40mg) – 1tb/12 ore – 7zile, la care se adaugã:
2) a) METRONIDAZOL (500 mg la 12 ore) sau TINIDAZOL (500 mg la 12 ore)+ CLARITROMICINA (250 mg la 12 ore) – 7 zile;
sau b) AMOXICILINA (1000 mg 12 ore) + CLARITROMICINA (500 mg la12 ore) – 7 zile;
sau c) AMOXICILINA (500 mg la 8 ore) + METRONIDAZOL (500 mg la 12 ore) – 7 zile;
61
Care este ºansa recãderii dupã ce s-a produs eradicarea HP? În mod normal odatãce s-a produs eradicarea individul nu se reinfectecteazã cu HP. ªansa ca infecþia HPsã se producã din nou este de 1-2%.
IX. e. Tratament Chirurgical
Generalitãþi
Pânã la jumãtatea anilor ’70 tratamentul bolii ulceroase se baza pe prescripþiidietetice ºi administrarea de alcalinizante, pansamente etc. Dupã numeroase cicluriulceroase sau când boala se complica internãrile erau mai frecvente ºi pacientulajungea adesea la operaþie. Odatã cu apariþia inhibitorilor de H2 ºi mai apoi a IPP,descreºterea internãrilor ºi a intervenþiilor chirurgicale pentru ulcer a fost un lucruprezent pe tot parcursul ultimilor decenii.
Prima operaþie pe stomac a fost efectuata de Jules Pean în 1979: o pilorectomiepentru cancer ºi bolnavul a murit 5 zile mai târziu. În ultimii 20 de ani ai secolului 19operaþiile pe stomac erau pentru cancer – ºi pacienþii supravieþuiau puþin. În 1881Rydigier a efectuat prima rezecþie pentru un ulcer gastric iar în ziarele medicale s-apublicat cu titlul „prima intervenþie pentru ulcer” ºi la sfârºitul articolului, „sperãm sãfie ultima”. Prima operaþie pentru ulcer duodenal a fost efectuata de Codivila în 1893.
Iatã indicaþiile actuale pentru chirurgia ulcerului:• în hemoragii când terapia endoscopicã este ineficientã• stenoza ulceroasã care nu se poate dilata endoscopic• perforaþia ulceroasã• ulcerele gastrice care macroscopic creaza impresia de malignitate, care ma-
nifestã o rezistenþã la tratament ºi la care biopsiile sunt neconcludente – auindicaþie chirurgicalã.
Obiectivele chirurgiei actuale nu s-au schimbat: controlul hemoragiilor digestive,rezolvarea perforaþiei, cura obstrucþiei. Se remarca faptul ca numãrul operaþiilor ascãzut semnificativ chiar ºi pentru ulcerul complicat. De asemenea operaþiile suntmai dificile dat fiind vârsta pacientului, tratamentele cortizonice ºi AINS, precum ºiprezenþa frecventã a comorbiditãþilor.
VI.D.3. Tratamentul sindromului Zollinger-Ellison
Doar 15-25% sunt rezecabile chirurgical. Clasicul procedeu era gastrectomia totalãpentru cã înlãtura toþi receptorii pentru gastrinã. Se spunea ca cea mai proastã oper-aþie pe care poþi sã o faci la un ulcer cu SZE este gastrectomia subtotalã deoarecerecidiva este regula. În cazurile MEN I este necesarã o investigare în vedereaparatiroidectomiei. Gastrinoamele neresectabile se trateazã hormonal, chimioterapicºi prin chemoembolizare (5-FU ºi streptozotocin ºi doxorubicin). Supravieþuirea la10 ani este de 25% la bolnavii cu SZE cu metastazare. Tratamentul antisecretor s-adezvoltat major prin introducerea în 1972 a anti H2; obiectivul declarat în SZE este
62
scãderea debitului acid bazal sub 10 mval/1h. Dozele se administreazã la 6 ore ºi seconsiderã cã în medie cantitatea trebuie crescutã cu cel puþin o dozã pe an. În acestfel se ajungeau la doze de 5-9 g cimetidinã/zi. Inhibitorii de pompã de protoni seadministreazã în doze de 20-160 mg/zi pentru omeprazol ºi 30-165 mg/zi lansopra-zol; aceste medicamente reduc mult mai bine DAB de multe ori chiar sub 2 mval/1h.
Bibliografie
Akiko Shiotani and David Y. Graham, Pathogenesis and Therapy of Gastric andDuodenal Ulcer Disease. The Medical Clinics of North America – Recent advancesîn Gastroenterology, Vol. 86, Number 6, Nov. 2002.
Crofts T.J., Park K.G.M., Steele R.J.C., Chung S.S.C., A randomized trial ofnonoperative treatment for perforated peptic ulcer. NEJM, 1989: 320: 970-974.
Koness R.J., Cutitar M., Perforated peptic ulcer: determinants of morbidity andmortality. Ann Surg, 1990: 56: 280-284.
Leontiadis G.I., Sharma V.K., Hoeden C.W., Non-gastrointestinal tract associ-ation of Helicobacter Pylori infection. Arch Intern, 159: 925-940, 1999.
Nimish Vakil, Francis Megraud, Eradication therapy for Helicobacter Pylori.Gastroenterology 2007; 133. 985-1001.
Rigg K.M., Stuart R.C., Roseberg I.L., Conservative management of perforatedpeptic ulcer. Lancet, 1990: 335; 339.
Stuart Jon Spechler, Peptic ulcer disease and its complications. Sleisenger &Fordtran 7th Edition, Ch. 40 p747-777.
Suter M., Surgical treatment of perforated peptic ulcer: is there a need for achange? Acta Chir Belg 1993: 93: 83-87.
Theodore N., Pappas & Julie A. Lapp, Complications of Peptic Ulcer disease:Perforation and obstruction. Gastrointestinal Emergencies, 2nd edition, 1997; cap 6,87-99 (editor Mark B Taylor-Wiliams & Wilkins).
William Chey, James Scheiman, Peptic Ulcer disease; Lange Medical Book-Diagnosis & Treatment în Gastroenterology, Second Edition 2003, cap. 20; 323.
63
CAPITOLUL IVCANCERUL GASTRIC
Dr Cristian Balahura, ªef lucrãri dr. Gabriel Constantinescu
Malignitãþile gastrice cuprind un spectru larg din punct de vedere anatomopato-logic incluzând adenocarcinomul, limfomul gastric, cancerul metastatic, leiomiosar-comul, sarcomul Kaposi ºi carcinoidul. Termenul de cancer gastric se referã stricto-sensu la tumora denumitã carcinom cu aceastã localizare.
EPIDEMIOLOGIE
Literatura de specialitate consemneazã date diferite despre incidenþa ºi pre-valenþa cancerului gastric precum ºi al poziþiei sale în clasamentul malignitãþilor. Înorice variantã statisticã malignitãþile gastrice ocupã un loc de vârf în ce priveºte atâtprevalenþa cât ºi mortalitatea.
Se considerã cã pe glob prevalenþa este între 5-100/100000 – cu o tendinþã eviden-tã de scãdere în þãrile dezvoltate industrial. In Japonia prevalenþa este de aproape 100.În Franþa variazã între 13-15. În SUA era în 1935 33/100000 iar în 1990 6/100000(studiile pe 1997 aratã o prevalenþã la barbaþi de 5/100000 ºi la femei de 2,3/100.000cu un numãr total de decese de 22800 cazuri). Singurul care are tendinþa de creºterear fi cancerul cardiei ºi al jonctiunii eso-gastrice. Limfomul malign non-Hodgkinianreprezintã cca. 3-5% din tumorile gastrice maligne, fiind a doua malignitate a sto-macului dupã adenocarcinom.
Chiar în aceste condiþii cancerul gastric este a patra malignitate ca frecvenþã dupãcel pulmonar, colon ºi sân. Este cancerul digestiv al doilea ca frecvenþã dupã cel col-orectal. Raportul barbaþi femei este de aproximativ 2. Vârsta la care apare este deobicei dupã 45/55 ani (F/B). În anii 90 cancerul gastric era cotat a doua cauzã demortalitate prin cancer pe glob cu un total de 628.000 de decese pe an (diferenþaîntre statisticile de prevalenþã fatã de cele de mortalitate sugerând fatalitatea înaltã abolii).
64
ETIOPATOGENIE
Ca ºi pentru alte malignitãþi, înþelegerea dezvoltãrii adenocarcinomului gastriceste incompletã. Farã indoialã cã genetica acestei afectiuni este foarte importantã.Cercetãtorii acestui domeniu considerã cã pattern-ul epidemiologic dar ºi geneticeste diferit în funcþie de tipurile histologice majore ale adenocarcinomului gastric:tipul difuz ºi cel intestinal. Tipul difuz este foarte slab diferenþiat, nu genereazãstructuri glandulare, are propensitate cãtre vârsta tânarã, nu genereazã mari deose-biri în ce priveºte prevalenþa pe arii geografice ºi sexe ºi se insoþeste de un prognos-tic foarte prost. Tipul intestinal formeazã glande, apare la vârste mai înaintate, areprevalenþã ridicatã în zonele geografice cu risc ºi are tendinþa de declin în ultimiledecade. Tipul intestinal se dezvoltã printr-un proces gradual (multistep) ce se asea-mãnã cu cel al cancerului rectocolonic: mucoasa normalã, proliferare epitelialã, ade-nom precoce, adenom tardiv (early ºi late adenoma) ºi apoi carcinom.
Factorii predispozanþi sunt:Gastrita cronicã – atât cea fundicã cât ºi cea antralã, la stomacul operat cât ºi la
cel neoperat. Cea mai importantã ca factor de risc este gastrita atroficã. Gastrita dinboala Biermer a fost cotatã cu mulþi ani în urmã o leziune cu risc înalt(creditatãcândva cu un potenþial de malignizare de 20-30 ori mai mare decât la normal). Studiiepidemiologice recente au identificat un risc cu mult mai mic, nu mai mult de 2 orifatã de populaþia standart. Mecanismul prin care gastrita creeazã acest risc înalt esteapariþia metaplaziei intestinale în care epiteliul gastric este inlocuit cu epiteliucolumnar intestinal. Existã trei tipuri de metaplazie intestinalã:
tip I – este foarte asemãnãtor cu caracteristicile morfopatologice ale epiteliuluiintestinal ºi este caracterizat caracterizat prin prezenþa de cripte longitudinale,de celule în cupã secretoare de sialomucine ºi de enterocite cu potenþialabsorbtiv bine dezvoltat. Acest tip de metaplazie intestinalã nu se coreleazãcu un risc crescut în ce privestre dezvoltarea carcinomului gastric.
tip II – este un tip intermediar între I ºi III. Prezintã cripte dezvoltate incompletsau absente, celule absorbtive rare, celule în cupã cu secretie preponderentãde sialomucine ºi mai puþin de sulfomucine
tip III – conþine un grad de metaplazie incompletã, cu puþine celule absorbtive,cu celule columnare de tip intermediar ºi prezenþa de celule în cupã secretoareîn mod predominant de sulfomucine.
Metaplazia intestinalã în tipurile II ºi III generazã un risc de dezvoltare a cance-rului gastric de 20 de ori mai mare decât normalul. Tipurile II ºi III de metaplazieintestinalã sunt precursoare ale cancerului tip intestinal în 80% dintre aceste cazuridar nu se coreleazã cu dezvoltarea tipului difuz. Circa 40% din patienþii cu meta-plazie intestinalã tip III dezvoltã cancer gastric precoce dupã evaluarea la 5 ani defollow up.
O mentiune aparte o constitue gastrita Menetrier care are risc de cancerizarepânã la 10%. Pe de altã parte gastrita Menetrier este o afecþiune rarisimã în aºa felîncât ºansa ca un practician sã o întîlneascã este extrem de micã.
65
Ulcerul gastric. În literatura modernã problema transformãrii maligne a ulceru-lui gastric este mult mai puþin abordatã. Clasic se puneau în discuþie varianteleulcerului cancerizat(malignizat) sau cancerului ulcerat. S-a stabilit deja de multãvreme cã elementul de risc pentru malignitate nu este ulcerul în sine ci gastrita sa-telitã ºi mai ales infecþia cu Helicobacter. Este cunoscut de asemenea faptul cã 2-6%din ulcerele gastrice peste 1 cm, care au o semiologie benignã din punct de vedereendoscopic sunt de fapt maligne.
Helicobacter pylori. Studiile îl consemneazã ca factor de risc atât pentru adeno-carcinom (de tip intestinal sau difuz) cât ºi pentru limfomul gastric malign. H.p. esteasociat mai ales cu gastrita tip B antralã – el determinã metaplazie intestinalã ºi scã-derea secreþiei acide. La pacienþii la care infecþia cu H.p. se însoþeºte de scãdereasecreþiei acide, apariþia gastritei atrofice se produce la o ratã de 1-3% pe an. La oraactualã H.p. este cotat carcinogen de ordin 1. (vezi ºi capitolul Ulcerul gastroduo-denal V.a.2.5.3.). Tulpinile CagA-pozitive de H.p. au fost asociate cu scãderea sem-nificativã a nivelului de acid ascorbic în secreþia gastricã ºi în secundar generareaunui exces de nitriþi.
Stomacul operat. Existã un risc crescut de malignizare în rezecþia gastricã BillrothII ºi mult mai puþin în cea Bilroth I. Se discutã dacã vagotomia ºi piloroplastia suntfactori de risc. Riscul apare dupã 15-20 de ani de la intervenþia chirurgicalã.Mecanismul pare sã fie tot prin apariþia gastritei, dar mai intrã în discutiehipoclorhidria ºi în subsidiar poluarea microbianã, precum ºi refluxul duodenogastric.
Polipii gastrici. Polipii hiperplastici, inflamatori, au un risc mic de malignizarede sub 1%. Polipul adenomatos unic sau multiplu reprezintã însã factor de risc ºi caurmare este considerat o leziune precanceroasã. Sanºa de malignizare variazã foartelarg pe diferitele statistici dar în medie circa 10% din polipii adenomatosi pot dez-volta carcinoma in situ dupã un follow-up de 4 ani.
Sindroamele imunodeficitare congenitale sau dobandite – cresc riscul pentrulimfomul gastric.
Fumatul este considerat un factor de risc de luat în seamã ºi în cazul canceruluigastric dublând statistic incidenþa lui. Alþi factori cum sunt cafeaua, alcoolul, Coca-Cola, nu sunt consemnaþi în literaturã.
Factori dietetici• aportul scãzut de proteine, de vitamina A ºi C (inhibã transformarea nitraþilor
în nitriþi), în timp ce fructele proaspete, vegetalele ºi alimentele bogate în vita-mina C sunt protective;
• dieta saratã, afumatã – cu aport mare de nitraþi (nitrosaminele se transformã lanivelul mucoasei în produºi ce blocheazã AND-ul);
• sãrãcia creºte riscul de cancer (sistemul de conservare al alimentelor prin refrig-erare este implicat în scãderea prevalenþei bolii);
• la ora actualã prezenþa nitraþilor în alimentele sãrate, uscate, afumate este cotatãca fiind un mare risc. Nitraþii sunt convertiþi în nitriþi de bacterii exogene carecontamineazã alimentele. Poluarea exogenã, inclusiv cu Helicobacter apare mai
66
ales la populaþiile sãrace care nu pot conserva ºi refrigera alimentele. Coloniza-rea endogenã apare ca urmare a scãderii aciditãþii gastrice spre exemplu dupãchirurgia stomacului (care rezecã zona secretorie), în gastrita atroficã, etc.
Anomaliile genetice au fost descrise în cancerul gastric indiferent de zonageograficã. Implicãrile genetice în ce priveste apariþia ºi dezvoltarea cancerului gas-tric sunt mult mai bine cunoscute pentru tipul intestinal ºi mult mai puþin pentru celdifuz.
Existã câteva tipuri de anomalii genetice:1) Inhibiþia unor gene:• mutaþia genei p53. Gena p53, identificatã pe cromozomul 17q, este implicatã în
supresia tumoralã prin acþiunea reparatorie la nivelul ADN. În cazul canceruluigastric este consemnatã mutaþia p53 cu o frecvenþã de 38-71%. Se considerã cãscãderea activitãþii genei p53 este un eveniment care se petrece în fazele pre-coce ale oncogenezei gastrice, deoarece anomalia este intâlnitã relativ frecventºi în cazul aparitiei metaplaziilor intestinale ºi al displaziilor;
• mutaþia genei APC (adenomatous polyposis coli). Gena APC este identificatãpe cromozomul 5q, ºi are ca mecanism de acþiune inactivarea beta-catenineicitoplasmice (beta catenina având ca rol inhibiþia unor factori de proliferarecelularã);
• mutaþia/supresia genei FHIT (Fragile Histidine Triad). Este un supresor decreºtere tumoralã ºi anomalia ei este întâlnitã panã la 2/3 din pacientii cu can-cer gastric;
• supresia/mutaþia genei DCC. Apare între 30-ºi 50% dintre pacienþii cu cancergastric ºi este asociatã cu o creºtere semnificativã a metastazãrii hepatice.
2) Superexprimarea altor gene:COX-2. Amplificarea rãspunsului COX-2. Nivelul COX-2 este ridicat în cance-
rul gastric ºi asociat cu creºterea determinãrilor ganglionare ale bolii. În consecinþãutilizarea de aspirinã ar scãdea propensitatea pentru dezvoltare a cancerului gastric.
VGEF. Este un factor de creºtere angiogenicã implicat în dezvoltarea vascularãa tumorilor. Prezenþa lui la peste jumatate din cazuri este asociatã cu dezvoltareametastazelor ganglionare ºi hepatice.
3) Instabilitaþea microsatelitãApare variabil în cancerul gastric (20-45%) ºi mult mai frecvent în cancerul
colonic mai ales cel familial ereditar nonpolipozic. Instabilitatea microsatelitilor sereferã la un defect al genelor implicate în reparaþia ADN cum sunt cele catalogategeneric MLH1 ºi MLH2.
În ce priveºte ereditatea s-a remarcat o agregare familialã a bolii care este întâl-nitã de 2-3 ori mai frecvent la rudele bolnavilor. De asemenea rudele pacienþilor cusindromul polipozei adenomatoase familiale dezvoltã cancer gastric de 10 ori maifrecvent decât populaþia generalã.
Sindromul Peutz-Jeghers. Creeazã o propensitate de circa 29% de dezvoltare acancerului gastric, riscul incepând încã din copilarie.
67
Aspirina. Consumul cronic de aspirinã este asociat cu descreºterea prevalenþeicancerului gastric. Asa cum se cunoaºte superexpresia COX-2 promoveazã creºtereatumoralã ºi inhibiþia ei determinatã de consumul cronic de aspirinã reduce rata deapariþie a cancerului gastric.
Riscul familial. ªansa unui individ de a dezvolta cancer gastric este de douã-treiori mai mare atunci când o rudã de gradul I a dezvoltat acestã boalã ºi este indepen-dentã de ceilalti factori de risc.
MORFOPATOLOGIE
MICROSCOPIE
Aºa cum am amintit, carcinomul gastric este de douã tipuri:1) tipul intestinal, în care celulele au o bunã coeziune ºi formeazã structuri glan-
dulare; aspectul este de adenocarcinom(aici intrã ºi varianta de adenocarcinommucosecretant cu inel în pecete.). Tipul intestinal apare mai frecvent la bãr-baþi, se dezvoltã adesea pe leziune precanceroasã, este frecvent ulcerativ ºiapare mai frecvent antral ºi pe micã curburã;
2) tipul difuz cu celule slab diferenþiate, care par cã se dezvoltã separat cu micãcoeziune între ele ºi invadeazã individual peretele gastric, putându-se aglo-mera în travee ºi noduli. Acest tip celular de cancer nu formeazã glande. Aparemai frecvent la tineri ºi femei, nu este asociat de regulã cu leziuni precursoareºi are tendinþa de a se dezvolta ºi infiltra în tot stomacul determinând uneoriaºa numitã linitã plastica. Tipul difuz are un prognostic mai defavorabil decâttipul intestinal.
Limfomul malign nehodgkinian primitiv al stomacului – cel mai adesea tipul difuzcu celule mari, se întâlneºte cu o frecvenþã de 3-5% (frecvenþã în creºtere). Altetumori maligne ce pot fi intalni la nivelul stomacului sunt: cancerul metastatic,leiomiosarcomul, carcinoidul.
LOCALIZARE
Circa 32% din cancere sunt localizate în stomacul distal, 17% în porþiunea mediea stomacului ºi restul de 39% în treimea superioarã, restul de 12% fiind localizate înîntregul stomac.
MACROSCOPIC
Adenocarcinomul
a) Cancerul gastric avansat (vezi figurile 1-9) În 1926 Borrmann a clasificat adenocarcinomul gastric (clasificare care se referã
la cancerul gastric avansat) în patru tipuri:• tipul I – vegetant – formaþiune cu aspect protruziv, neregulat, uneori cu ulcera-
þii, friabil, sângerând (20%);
68
• tipul II – ulcerat – tipic este ulcer cu diametru mare, margini neregulate, pliuripersistente(40%);
• tipul III – excavat (ulceraþie + infiltraþie) (10%);• tipul IV – infiltrant (difuz) – reacþie inflamatorie fibroblasticã mare în mucoasã
ºi submucoasã – uneori realizeazã aspectul de schir – linitã plasticã(30%).Cancerul infiltrativ fundocorporeal invadeazã în 80% esofagul inferior; cel infil-
trativ antropiloric prinde în 20% duodenul.
b) Cancerul precoceEste o forma anatomopatologicã de cancer care nu depãºeste submucoasa (este
limitat la mucoasã ºi submucoasã farã a implica muscularis propria). Definitoriu,atingerea ganglionarã nu este luatã în consideratie fie cã existã fie cã nu. Unii autoriîl denumeau „superficially spreading cancer” din cauza surprinzãtoarei autolimitãriîn fazele iniþiale în care poate rãmâne mult timp. Cancerul precoce poate avea mul-tiple cicluri ulceroase. Clasificarea acestei forme de cancer gastric aparþine Socie-tãþii Japoneze de Gastroenterologie (vezi figurile 10-12):
Tip I – protruzivTip II – superficial
a) uºor supradenivelat;b) plan (mucoasa se diferenþiazã fatã de cea normalã prin modificãri de cu-
loare ºi luciu);c) uºor subdenivelat.
Tip III – excavatExistã asocieri IIc + III, III + IIc primul din termeni semnificând forma dominan-
tã. Formele I ºi a II-a sunt rare – împreunã insumand aproximativ 15%. Formele IIbºi IIc se gasesc la 30%; acestea se pot confundã cu ulcerul în faza de vindecare.Formele IIc +III ºi III+IIc sunt cele mai frecvente în SUA – cca.70%
Limfomul gastric. Este cea mai frecventã localizare extraganglionarã a LMN.Limfomul gastric primar reprezintã 2% dintre limfoame. Unele sunt primitiv gas-trice altele în cadrul limfomului abdominal. Limfoamele sunt cel mai frecvent cucelula B. Histologic tumorile variazã de la cele bine diferenþiate (limfoameleMALT) panã la cele mai slab diferenþiate - limfoame cu inaltã malignitate cu celulãmare. Aspectul în 10% este de „volcano ulcer” – un crater adanc inconjurat de mar-gini ridicate. Cel mai frecvent aspect este însã cu „pliuri ulcerate difuz”. Prezenþa laexamnul endoscopic de ulcere multipe, de obicei superficiale, eventual confluente,trebuie sã ne trezeascã suspiciunea de limfom gastric. Alteori îngroºarea pliurilorplus rigiditate cu aspect clinic ºi endoscopic de stenozã. Aspectul limfomului infil-trant este greu de diferenþiat de cel Borrmann IV. Mai rar limfomul poate da 1-2mase polipoidale de 1,5 -5 cm, colorate pal, de consistentã fermã. Duodenul poatefi prins concomitent în 10-25%. Biopsia endoscopicã poate da greº pentru cã adeseacelulele maligne care determinã infiltratele specifice sunt situate profund.
69
Cancerul metastatic. În ordinea frecvenþei dau metastaze în stomac cancerele:de pulmon, de sân, melanomul malign (vezi figurile 13-14); mai rar din ovar, tes-ticule, ficat, colon, paratiroide.
METASTAZARE
Extensia locoregionalã a cancerului se face spre seroasã ºi tesutul perigastricuneori relizându-se aderenþa de organele din jur: pancreas, colon ficat. Extensia seface pe cale limfaticã (ganglionii supraclaviculari), pe cale hematogenã sau prinintermediul peritoneului. Cea mai frecventã primã staþie de invazie hematogenã esteficatul, apoi plãmânul dar ºi alte organe putând fi invadate. Metastazarea intraabdo-minalã apare frecvent: tumorile Krukenberg în ovar, în zona periombilicalã – „SisterMary Joseph node”, în sacul Douglas (semnul Blumer).
TABLOU CLINIC
În stadiile precoce manifestãrile sunt minore ºi adesea nespecifice fapt care con-duce mai întotdeauna la întârzierea diagnosticului. În cazul cancerului gastric tre-buie avut în vedere faptul cã este într-un moment bun al operabilitãþii într-o perioadãîn care pacientul poate avea aspectul unui om sãnãtos. De asemenea criteriul vârsteichiar dacã este important nu este decisiv, vârsta tânãrã având ºi ea un procent impor-tant din prevalenþa generala.
În cazul cancerului gastric precoce simptomatologia este adesea de tip dispepticsau uneori de tip ulceros, în cele mai multe situaþii bolnavii fiind asimptomatici.Atunci când simptomele alarmeazã bolnavul ºi îl aduc la medic, cancerul gastric estede obicei intr-un stadiu avansat.
În ce priveste tipurile de simptome:A) Digestive – Pot depinde de localizarea iniþialã a tumorii. De obicei bolnavii
acuzã inapetenþã, discomfort postprandial, plenitudine, epigastralgii, anorexie selec-tivã, greaþã. Dacã procesul este antropiloric cu apariþia tulburãrilor de peristalticã ºievacuare poate apare tabloul semiologic al stenozei pilorice. În cazuri rare infiltrareazonei antropilorice face ca pilorul sã devinã incompetent ºi sã determine un tabloude sindrom dumping. Localizarea în zona cardialã determinã disfagie. Din punct devedere secreþiei clorhidropeptice, aclorhidria apare în 60-70%, normoclorhidrie în20% ºi hiperclorhidrie în 10% din cazuri. Dacã este aclorhidrie poate apare poluaremicrobianã având drept consecintã diareea ºi meteorismul. Este foarte important desubliniat cã ori de cate ori avem de-a face cu fenomene dispeptice trenante, rebele,recent apãrute este necesar sã se practice ºi un examen endoscopic sau radiologic.
B) Simptome de ordin general: astenie, apatie, fatigabilitate, slãbire nemoti-vatã, afectivitate depresivã, subfebrã, anemie (orice anemie de cauzã neprecizatãpoate fi determinatã de o patologie digestivã inclusiv un cancer gastric).
C) Manifestãrile paraneoplazice sunt rare ºi apar de obicei în stadiile avansate.Astfel pot apare:
• sindroame melanodermice determinate de secreþie de MSH, prurit;
70
• sindrom nefrotic;• tromboflebite recurente;• neuropatii.D) Complicaþii. Pot reprezenta ºi o modalitate de primã prezentare la medic:• hemoragia; este de obicei de micã intensitate ºi cronicã; mai rar este importan-
tã dar poate fi ºi fudroiantã punând în mod acut viaþa în pericol. Anemia în can-cerul gastric este uneori o modalitate prin care boala devine manifestã.Mecanismul principal este hemoragia cronicã; de asemenea procesul inflama-tor neoplazic cu blocarea fierului în depozite participã la realizarea tablouluihematologic de anemie cronicã microcitarã.
• perforaþii;• stenoze esofag inferior, la nivel antropiloric, sau mediogastric;• fistule gastrocolice;• hepatomegalie tumoralã prin metastazare;• meta ganglionare;• compresiuni – duoden, colon, portã.E) Examen obiectiv. În fazele precoce nu sunt modificãri. Cancerul gastric
avansat poate determina o paloare semnificativã generatã de anemie care este ade-sea însoþitã de scãdere ponderalã. Din cauza infiltraþiei locale, a ulceraþiilor, a tul-burãrilor de digestie existã un grad de sensibilitate la palparea epigastrului. În fazefoarte avansate procesul gastric este aºa de extins, inclusiv diseminat local încât sepoate palpa o masã tumoralã în abdomenul superior. Metastazarea hepaticã poatedetermina o hepatomegalie tumoralã. Prezenþa adenopatiilor, între care specificesunt cele supraclaviculare, sunt semne tardive de evoluþie a bolii.
EXAMENE PARACLINICE
TESTE HEMATOLOGICE ªI BIOCHIMICE
Pacientul prezintã adesea anemie cronicã hipocromã în general bine toleratã pânãla 5-6 g Hb%. Sideremia este scãzutã în special prin pierdere sanguinã cronicã. Se întâlnesc semne de inflamaþie nespecificã, VSH mult mãrit, fibrinogenul, prot Creactivã, alfa 2-globulina crescute. Creºterea gammaglutamiltranspeptidazei ºi a fos-fatazei lacaline sugereazã metastazarea hepaticã.
Markerii tumorali cei mai utilizati sunt antigenul carcinoembrionar (CEA) ºi CA19-9, care au o ratã mai mare de pozitivitate în cancerul avansat ºi mult mai micã încancerul precoce. Determinarea ºi urmãrirea markerilor tumorali are o mult maimicã eficienþã în cancerul gastric faþã de cel colonic.
EXAMINAREA RADIOLOGICÃ
Zeci de ani a fost primul ºi singurul examen imagistic utilizat în diagnosticulpatologiei tubului digestiv superior. În medicina modernã examenul radiologic bari-tat este din ce în ce mai puþin utilizat pentru diagnosticul cancerului gastric. Practiccancerul gastric precoce este greu de depistat prin examinare radiologicã. Pentru
71
cancerul gastric avansat examinarea radiologicã are o sensibilitate 60% ºi o speci-ficitate de pânã la 90%. Aceastã lipsã de senzitivitate este o mare limitare ºi dacã seadaugã expunerea la radiatii ºi costurile, atunci scãderea interesului pentru aceastãexplorare în diagnosticul cancerului gastric este evidentã. În plus examenul radio-logic trebuie dublat în caz de suspiciune de examen endoscopic, net superior atât cadiagnozã macroscopicã cât ºi pentru posibilitatea prelevarii de biopsii. Leziunilemucosale localizate pot scãpa uºor examenului radiologic. Leziunile extinse, leziu-nile infiltrative, cele protruzive de dimensiuni mari ºi obstructiile sunt puse relativbine în evidenþã prin examinare radiologicã. Existã totuºi în practicã ºi situaþii cândo leziune difuzã, infiltrativã, sã fie pusã mai bine în evidenþã la un examen radiolog-ic ºi subestimatã de un examen endoscopic.
Schematic semiologia radiologicã a cancerului gastric poate fi organizatã astfel:Pentru cancerul ulcerat este descris aspectul de niºã. Niºa malignã are urmã-
toarele caracteristici: • dimensiuni de obicei peste 2,5-3 cm• contur neregulat• situarea înãuntrul conturului gastric• caracter neomogen al opacitãþii• baza largã de implantare• neregularitatea reliefului perilezional
Existã mai multe variante de niºe maligne:• niºã în menisc – opacitate lenticularã sau circularã înconjuratã de halou clar;• niºã cu rãdãcini;• niºã în lacunã – ulceraþie pe un defect de umplere;• niºã în platou – adâncime micã cu bazã largã de implantare.
Pentru cancerul protruziv este descris aspectul radiologic de defect de umplere.Pentru cel infiltrativ:
• rigiditate segmentarã;• neregularitatea ºi creºterea reliefului mucos;• aspete de tub rigid, trunchi de con, clepsidrã;• incontinenþã piloricã.
EXAMENUL ENDOSCOPIC
Este examinarea diagnosticã de bazã în cancerul gastric. În comparaþie cu alte ex-plorãri imagistice are avantajul cã pe lângã diagnosticul macroscopic oferã ºi confir-mare histologicã obþinutã prin biopsie. Trebuie cunoscut cã examenul endoscopiceste eficient nu numai în diagnoticul cancerului avansat dar ºi al celui precoce. Deasemenea endoscopia gastricã trebuie sã diferenþieze leziunile ulceroase benigne decele maligne. Dat fiind cã doar examinarea macroscopicã(aspectul ulcerului, margi-nile, craterul, dimensiunile, pliurile din jur, peristaltica) nu este suficientã ºi nugarantezã deci benignitatea, biopsierea trebuie efectuatã aproape de rutinã din oriceulcer gastric chiar la cele la care malignitatea este improbabilã. Nu trebuie uitat cã
72
ulcerele în faza de vindecare pot avea aspectul macroscopic al cancerului gastricprecoce, tipul plan subdenivelat.
Chiar dacã este explorarea situatã la vârful piramidei eficienþei pentru cancerulgastric, trebuie cunoscut faptul cã examinarea endoscopicã poate ºi ea „rata” leziunimici, leziuni plane, leziuni între pliurile marii curburi dar ºi în portiunea verticalã amicii curburi. De asemenea biopsierea poate obþine specimene de celule normalechiar dintr-o leziune canceroasã, cu alte cuvinte biopsii fals negative. Fãrã îndoialãcã experienþa medicului, utilizarea de aparaturã performantã, utilizarea standartelormedicale, minimizeazã erorile. De asemenea verificarea endoscopicã a vindecãriileziunilor ulceroase, amelioreazã ºi ea posibilitatea erorilor. Utilizarea tehnicilor cucoloraþii intravitale, endoscopia cu magnificaþie ºi cea narrow-band sunt tehnici carefac ca eroarea pentru leziunile mici, suspecte, sã fie mult micºoratã. Aºa cum amspus examinarea endoscopicã este foarte eficientã în cancerul avansat. Pentru can-cerul precoce însã rata subestimãrii diagnostice nu este deloc neglijabilã. Medicinajaponezã, acreditatã la varful eficienþei în ce priveste diagnosticul cancerului gastricprecoce, raporteazã o ratã a „ratãrii” de 19% pentru acest tip. În general, rata de„missing cancer” este semnificativ mai mare, fiind citate statistici cu 30-35%.
În final mai trebuie ºtiut cã examenul endoscopic are dezvoltate ºi valenþe ter-apeutice legate de acestã patologie: polipectomia, mucosectomia endoscopicã ºiprotezarea obstrucþiei pilorice la pacienþi inoperabili.
EXAMENUL ECOGRAFIC
Ecografia transabdominalã poate decela mase mari la nivelul stomacului dar ºileziuni de ordinul centimetrilor. De asemenea se poate efectua screeningul ficatuluiºi al ganglionilor pentru evaluarea determinãrilor secundare dar acurateþea stadial-izãrii este inferioarã examenului computer tomografic.
EXAMENUL COMPUTER TOMOGRAFIC
Examenul ideal este CT spiral multislice. Este util atât în diagnosticul cât ºi înstadializarea tumorii. În ce priveºte acurateþea diagnosticului pentru cancerul gastricavansat sensibilitatea este de 65-90% în timp ce pentru cel precoce este în jur de50%. Pentru stadializarea tumorii cifra este de 60-70%, pentru determinãrile gan-glionare este de 40-70%. Determinãrile secundare hepatice sunt diagnosticate laexamenul CT cu o senzitivitate de circa 60% iar metastazele peritoneale la o cifrãde 70%.
În 30% din situaþii cancerul gastric este substadializat la CT, ºi în 15% suprasta-dializat.
EXAMENUL RMN
Acurateþea RM este similarã cu cea a CT atât în stadializarea tumorii cât ºi adeterminarilor ganglionare. Atât CT cât ºi RM sunt inferioare ecoendoscopiei în cepriveºte stadializarea cancerului gastric.
73
Examenul ECO-ENDOSCOPIC
Stadializarea tumorii (diagnosticul invaziei în profunzimea straturilor pereteluigastric) are o acurateþe medie de peste 80%. Pentru diagnosticarea cancerului pre-coce senzitivitatea ajunge la peste 90-95%. Acurateþea de detectare a ganglioniloreste similarã cu cea a ex CT. Examenul eco-endoscopic are ºi valenþe bioptice(puncþionarea cu ac a leziunilor submucosase sau ganglionare).
PROGNOSTIC
Supravieþuirea la 5 ani este în medie 18,6% la bãrbaþi ºi 25,2% la femei (date sta-tistice SUA). Cancerul gastric precoce are un prognostic net mai bun. Din totalulrezecþiilor gastrice doar 5-15% sunt pentru forma „early cancer”. În SUA 60% dinpacienþii cu cancer gastric sunt nerezecabili curativ în momentul diagnosticului.
Atunci când se constatã carcinomatozã peritonealã, progosticul este în medie 4-6saptãmãni. Determinãrile secundare hepatice au un prognostic cu supravieþuiremedie la 4-6 luni.
TRATAMENT
1) Chirurgical Tratamentul chirurgical este clasic ºi are curabilitate atât în cancerul gastric pre-
coce cât ºi în cel avansat. Prezenþa invaziei ganglionare, a invaziei peritoneale sauîn organele vecine face ca rata recãderilor sã fie mai mare ºi mai precoce. Chirurgiaeste procedeul clasic ºi pentru paliaþia simptomelor (exemplu cele din stenoza gas-tricã distalã malignã).
Rezecþia în scop curativ trebuie sã fie largã ºi sã cuprindã cel puþin un grup gan-glionar mai departat de cel „prins” de procesul neoplazic. Gastrectomia subtotalã seaplicã cancerelor distale în timp ce gastrectomia totalã se aplicã celor proximale.Procedeele radicale cuprind omentectomie ºi splenectomie. Rezecþia gastricã totalãnu se mai practicã de rutinã din cauzã cã este invalidantã. Chiar dacã cancerul estenerezecabil se indicã chirurgia paliativã care este superioarã variantelor nechirurgi-cale. Terapia chirurgicalã este discutabilã în limfoame care se trateazã conform pre-scriptiilor generale de tratament al limfoamelor; gastrectomia totalã este de evitat înaceste situaþii. Cura chirurgicalã radicalã nu se poate realiza decât la 1/3 din cazuri.
2) Tratamentul endoscopicEndoscopia intervenþionalã este discutatã pentru rezecþia cancerelor incipiente
limitate la mucoasã, la rezecþia polipilor maligni ºi la paliaþia obstrucþiei digestive. a) mucosectomia endoscopicã. Are ca principiu rezecþia pe cale endoscopicã a lezi-
unii maligne în varianta în care aceasta este limitatã la mucoasa. Tehnica pre-supune o etapã de injectare de lichid salin în submucoasã prin care se doreºtedetaºarea mucoasei de submucoasã. Mai apoi rezecþia se efectueazã cu o ansãspecialã de polipectomie. Indicaþia pentru mucosectomie endoscopicã este:
- diametrul leziunii este maximum 2 cm dacã este supradenivelatã ºi maxi-mum 1 cm dacã este subdenivelatã;
- absenþa ulceraþiei sau a cicatricilor;
74
- cancerul este localizat la mucoasã ºi ganglionii nu sunt invadaþi (exami-nare ECO – endo);
- cancerul face parte din varianta histologicã tipul intestinal.b) rezecþia endoscopicã a polipilor cu celule maligne(carcinom in situ sau inva-
ziv) este întotdeauna o problemã ce necesitã decizie medicalã discutabilã.Rezecþia unui polip cu celule maligne dar care nu invadeaza structurile vascu-lare sau baza polipului este consideratã similarã cu vindecarea. La 3-6 sãp-tãmâni dupã rezecþie o probã biopticã la locul rezecþiei trebuie sã confirmelipsa de celule maligne.
c) paliaþia endoscopicã a obstrucþiei digestive. Atunci când chirurgia nu are indi-caþie sau când contraindicaþiile sunt majore se pot efectua dezobstrucþii pe caleendoscopicã. Localizarea cancerului la nivelul cardiei, la nivel antro-piloricsau la gura de anastomozã a stomacului rezecat poate fi surmontatã prinmontare de stenturi fie ele esofagiene (pentru cancere eso-cardiale) fie de tipenteral – pentru cancerele antro-pilorice (vezi figura 15).
2) Radioterapia. Adenocarcinomul este radiorezistent. Ca urmare radioterapiaeste utilizatã în procedeele paliative de calmare a durerii. În anumite studii i seacordã valoare ca adjuvant al procedeelor chirurgicale. Combinaþia radioterapie –chimioterapie are în câteva studii eficienþã limitatã, îndeosebi în ce priveºte 5-FUcare pare sã aibã virtuþi de radiosensibilizare a tumorii. La ora actualã cel mai efi-cient medicament în materie de radio-sensibilizare este paclitaxelul dar eficienþa luirãmâne de dovedit.
3) Chimioterapia. Nu are rezultate certe. Se folosesc: mitomicina, 5-fluoroura-cilul, doxorubicina, epirubicine, cisplatin, etoposide, methotrexate, irinotecan. S-adiscutat utilizarea profilacticã a chimioterapiei urmând rezecþiei gastrice completepentru eradicarea micrometastazelor. Se discutã ºi chemoterapia peritonealã hipert-ermicã intraoperatorie în situaþia în care existã invazie peritonealã.
Limfomul gastric primar
Are o frecvenþã în creºtere care se apropie de 3-6%. Stomacul este cel mai frec-vent sediu de limfom extranodal. Boala se distinge foarte greu din punct de vedereclinic de adenocarcinom; ambele boli au vârf de frecvenþã în decada a 6-a. Durereaepigastricã, satietatea precoce, fatigabilitatea, sângerarea sunt manifestãri ca ºi încazul adenocarcinomului. Circa 95% din cazuri sunt limfoame nonhodgkiniene ºi 5%sunt Hodgkin. Clasificarea este la fel ca pentru celelalte limfoame. Peste 90% dinlimfoamele gastrice sunt cele cu celulã B, inclusiv limfoamele MALT (Mucosa-Associated Lymphoid Tissue). Aceste limfoame MALT apar în tesutul limfatic gas-tric dezvoltat secundar infecþiei cu H.p. Ca tratament, limfoamele gastrice sunt con-siderate mult mai bine tratabile decât adenocarcinomul. Tratamentul anti H.p.,determinã remisiuni semnificative la peste 50-80% din limfoamele MALT ºi trebuieavut în vedere înaintea celorlate procedee terapeutice. Gastrectomia subtotalã urmatãde chimioerapia combinatã dã 50-60% supravieþuiri la 5 ani la pacienþii cu limfom de
75
înaltã malignitate localizat. Necesitatea operaþiei este discutabilã dacã limfomul esteextins la ganglioni ºi viscere abdominale. De asemenea gastrectomia subtotalãurmatã de iradiere este discutabilã ca ºi combinaþie deoarece este dovedit cã cele maimulte recãderi sunt din zonele care sunt în afara campurilor clasice de iradiere. S-amai discutat dspre riscul de hemoragie digestivã postiradiere deoarece scãderea bru-talã a volumului tumoral ar creºte riscul de hemoragie. Pentru limfomul gastric înfazã avansatã chimioterapia combinatã este modalitatea cea mai bunã terapeuticã.
CANCERUL GASTRIC RECURENT POSTOPERATOR
Circa 15-30% din cei rezecaþi paliativ au în primii 5 ani recãdere. Diagnosticulendoscopic este de obicei mai dificil decât la celelalte cancere. Existã douã feluri derecurenþe:
1) Recurenþa fãrã afectare mucosalã. Recãderea este la nivelul sistemului lim-fatic care a drenat tumora iniþialã. Tumora recidivatã cuprinde peretele stomaculuidinspre seroasã, apoi submucoasã ºi mai apoi mucoasã. Aspectul endoscopic în aces-te cazuri este de stenozã a anastomozei; mucoasa poate sã aibã aspectul nespecific destomitã sau chiar o aparenþã normala. Un element care poate sã fie de folos este folo-sirea pensei de biopsie cu care se testeazã elasticitatea (aºa numitul „tenting”). Caurmare biopsiile de mucoasã ºi periajul cu citologie pot fi negative. Pentru diagnos-tic se practicã citologia aspirativã pe ac ºi „jumbo biopsiile” (douã biopsii în acelaºiloc) – dar rezultatele sunt inconstante. Ecoendoscopia dã de multe ori rezultate di-agnostice. Computer tomografia chirurgia „second look” este de multe ori necesarãpentru precizarea diagnosticului.
2) Recurenþa cu afectare mucosalã. Apare atunci când tumora fost rezecatãincomplet. Existã o recãdere precoce ºi o altã tardivã, pãstrând aspectul tumorii ini-þiale în ambele cazuri discutându-se reintervenþia chirurgicalã.
76
Bibliografie selectivã
Felipe M., Jass M., Intestinal metaplasia subtypes and cancer risk. In Filipe M.,Jass M., Gastric Carcinomas. Edinburgh, Churchill Livingstone, 1986, p. 87.
Fuchs C, Mayer R: Gastric carcinoma. New England Journal of Medicine333:32, 1995.
Giardello F.M., Brensinger J.D., Tersmette A.C. et Al. Very high risk of cancer infamilial Peutz-Jeghers Syndrome. Gastroenterology 2000 (gastroenterologie vol. 1,nr. 5, 2006).
International Agency for Research on Cancers, Liver Flukes and HelicobacterPylori: IARC Monographs, on the Evaluation of Carcinogenic Risk in Humans, Vol.61. Lyons, France, IARC, 1994.
Kamiya T., Morishita T., Asakura H., Long term follow-up study on gastric ade-noma and its relation to gastric protruded carcinoma. Cancer 50:2496: 1982.
Lager gren J., Bergstrom R., Lindgren A. et al: The role of tobacco, snuf andalcohol use in the etiology of cancer of the oesophagus and gastric cardia. In Jcancer 85:340, 2000.
Palli D., Galli M., Caporaso N. et al: Family history and risk of stomach cancerin Italy. Cancer Epidemiol Biomarker Prev. 3:15, 1994.
Paramo J., Gomez G., Dynamic CT in the preoperative evaluation of patientswith gastric cancer: corelation with surgical findings and pathology. Ann SurgOncology 6:379, 1999.
Parkin D.M., Bray F., Ferlay J. et all. Global cancer statistics 2002, CA CancerJ Clinic, 2005:55:74-108.
Pisani P., Parkin D., Bray F. et al, Estimates of the worldwide mortality from 25cancers în 1990. Int J Cancer, 83: 18, 1999.
Preusser P., Achterrath W., Wilkie H. et al. Chemotherapy of gastric cancer.Cancer Treat Rev 15: 257, 1988.
Rokkas T., Felipe M., Sladen G., Detection of an increased incidence of earlycancer in patients with intestinal metaplasia type III who are closely followed up.Gut 32:1110, 1991.
Samuel B. Ho, Tumors of the Stomach and Intestine. In Lange Current Diagnosis &Treatment în Gastroenterology, Second Edition 24: 389: 406.
Sohn K., Lee J., Lee S. et al, Comparing MR imaging and CT in the staging ofgastric carcinoma. Am J Roentgenol 174:1551, 2000.
Thun M., Nanboodiri M., Calle E., et al, Aspirin use and risk of fatal cancer.Cancer Res 53: 1322, 1993.
Vanebo H., Kennedy B., Chmiel J. et al, Cancer of the stomach: A patient carestudy by the American College of Surgeons. Ann Surg 218: 583, 1993.
Yanai N., Noguchi T., Mizumachi S., et al, A blind comparison of the effectiveessof endoscopic ultrasonography and endoscopy in staging early gastric cancer. Gut44:361, 1999.
Zwic A., Munir M., Ryan C., et al, Gastric adenocarcinoma and dysplasia infundic gland polyps of a patient with attenuated adenomatos polyposis coli.Gastroenterology 113: 659-661, 1997.
77
CAPITOLUL VSUFERINÞELE STOMACULUI OPERAT
Dr. Doraº Ionuþ, ºef lucrãri dr. Gabriel Constantinescu
CLASIFICARE
Deºi indicaþiile operatorii pe stomac au scãzut substanþial în ultimile douã de-cade, studiul patologiei induse de chirurgia stomacului este foarte util atât pentruchirurgi cât ºi pentru gastroenterologi. Schematic, din punct de vedere al momentu-lui apariþiei, suferinþele stomacului operat se pot împãrþi astfel:
1. Suferinþe care apar precoce postoperator:• Hemoragia postoperatorie:
- Locul de hemoragie iniþialã;- Linia de suturã;- Locul de inserþie a tubului de gastrostomã;
• Desfacerea liniei de suturã;• Leziuni ale unor organe vecine;• Obstrucþia stomei.
2. Sechele tardiveA) Organice:
• Ulcerul postoperator;• Stenoza gurii de anastomozã;• Cancerul de bont gastric.
B) Complicaþii funcþionale:• sindromul dumping precoce;• sindromul dumping tardiv;• varsãturile biliare, refluxul biliar ºi gastrita de reflux biliar;• sindromul de ansã aferentã;• sindromul ansei Roux;• carenþe nutriþionale.
78
2.A.1. Recidiva bolii de fond – ULCERUL PEPTIC POSTOPERATOR
Etiologie – mecanisme
Se datoreazã insuficienþei de rezecþie la dreapta ºi la stanga (rezecþie insuficien-tã a porþiunilor gastrino-secretorii), unei vagotomii incomplete, a unei anse aferentelungi. Atunci când apare un ulcer postoperator ºi posibilitatea unor tumori secretantede gastrinã trebuie luatã în discuþie. Ca urmare, o zonã secretorie restantã determinãreapariþia ulcerului. Incidenþa este de 0,5-5%. Mai frecvent apare dupã gastro-jejuno-ºi gastro-entero- anstomozã ºi mai rar dupã gastro-duodeno- anastomoza. Dupãhemigastrectomie cu vagotomie troncularã apare la cca 0,3-0,5%. Dacã nu se efec-tueazã vagotomia apare la 2-3% din rezecþiile gastrice. Apare frecvent dupã operaþi-ile pentru ulcer duodenal ºi evident mult mai rar dupã cele pentru ulcer gastric. Sur-vin în primii ani dupã operaþie, nu mai tarziu. Medicina clasicã postula dificultateatratamentului medical în aceste situaþii, reintervenþia chirurgicalã fiind soluþia ceamai eficientã. La ora actualã antisecretoriile din clasa inhibitorilor de pompã de pro-toni au schimbat major strategia terapeuticã în sensul abordãrii prin tratament medi-cal ºi a unei astfel de patologii.
Morfopatologie
Ulcerul are dimensiuni variabile putând fi chiar gigant. Adesea este înconjurat deun tesut de proliferare foarte exprimat luând aspectul unor ulcere pseudotumorale.Este localizat în ordinea frecventei pe:
1) ansa eferentã;2) gura de anastomozã;3) ansa aferentã;4) bontul gastric (cel mai rar).Ulcerul peptic postoperator poate penetra, perfora, sângera ºi determina steno-
zarea segmentului unde este situat.
Clinica
Durerea este adesea intensã. Este iniþial periodicã dar apoi se poate permanentiza.Sediul este epigastric median. Greþurile, vãrsãturile, scãderea ponderalã apar în fazelemai avansate de boalã. Diareea apare fie când substratul este un Zollinger-Ellison,fie când apar fistule.
Explorãri paraclinice
Examen radiologic. Se deceleazã niºa pepticã – patã cu sau fãrã prelungiri late-rale, sau imagine diverticularã. Se mai remarcã jejunita, stomita, rigiditatealocalã parietalã, dilataþie de anse, refluxul în ansa aferentã.
Examen endoscopic. Are ºi el o marjã de eroare, explorarea anselor fiind maidificilã decât o explorare pe stomacul obiºnuit. Posibilitatea biopsierii ame-lioreazã erorile determinate de formele de recidivã pseudotumorale.
79
Secreþia gastricã de acid – sunt teste care evalueazã mecanismul recidivei (esteºtiut cã stimularea secreþiei vagale ºi a celei prin mecanism gastrinic se fac, cla-sic, prin explorãri secretorii (utilizând substanþe dierite). O aciditate bazalã peste5 mEq/ora sau stimulatã peste 15/1h sugereazã un sindrom Zollinger-Ellison.
Nivelul seric al gastrinei.
Complicaþii
- Hemoragia;- Perforaþia;- Stenoza gurii de anastomoza;- Ocluzia inaltã;- Fistula gastro-jejuno-colicã.
Tratament
Clasic, ulcerul peptic postoperator are indicaþie majorã de reintervenþie. Trebuiesã te asiguri bine cã nu este un ulcer endocrin. La ora actualã însã tratamentul anti-secretor în special cu anti H2 sau mai bine cu I.P.P. rezolvã cele mai multe din situ-aþii. În mod teoretic infecþia cu H.pylori nu trebuie cãutatã ºi tratatã, stiut fiind fap-tul cã H.p. nu trãieºte decât în mediile puternic acide. În condiþiile în care bãnuimcã rezecþia nu a eliminat suficient zona secretorie, protocolul de diagnostic ºi trata-ment pentru H.p. trebuie executat.
SINDROMUL DUMPING (S.D.)
Definiþie. A fost descris în 1913 de Herz iar în 1922 Mix a pus în evidenþã evac-uarea rapidã a conþinutului gastric. Mai este denumit sindrom postprandial precoce,sau dumping precoce, pentru cã sumeazã manifestãri digestive ºi hemodinamice ceapar precoce postprandial. Frecvenþa este diferitã, o cauzã fiind ºi interpretareadiferitã a unor sindroame dumping fruste.
Etipatogenie. Apare mai ales dupã rezecþiile gastrice cu gastro-jejunoanasto-mozã ºi mai puþin dupã cele cu gastro-duodeno –anastomozã (vezi figura 1). Accele-rarea evacuãrii gastrice apare ca urmare a trei factori:
1) deficitul funcþiei pilorului;2) gastroenteroanastomoza;3) pierderea relaxãrii fundului gastric, disfuncþie secundarã unei vagotomii su-
praselective. Factorii psihici, stressul, încordarea par sã joace un rol. Factorulcel mai important în geneza S.D. este dispariþia frânei pilorice fie prin rezecþie,prin piloroplastie sau, mai rar, prin infiltrare localã. Ca urmare, chimul gastricparþial preparat ºi intens hiperosmolar trece rapid spre intestin. În virtutea unuigradient osmotic ridicat o parte importantã de volum plasmatic trece în intestin(cantitate ce poate depãºi 1000 ml). Se produce distensia rapidã a intestinuluicu eliberarea de substanþe vasoactive(bradikininã, serotoninã, alte peptide
80
vasoactive) care scad major tensiunea arterialã ºi induc ºi tulburari cardiace.Ca urmare scãderea volumului plasmatic cu modificãrile electrolitice ce lecreeazã, sumatã cu tulburãrile induse de substanþele vasoactive sunt respons-abile de majoritatea manifestãrilor hemodinamice în S.D.: malezã, tahicardie,palpitaþii, hipotensiune – lipotimie, chiar vertij frust, transpiraþii.
Tablou clinic. S.D. apare mai ales în primele luni de la operaþie. În mod tipicingestia de lichide hiperosmolare (cum ar fi cele cu conþinut mare în hidrocarbonate)declanºeazã criza. La 10-30 de minute dupã o astfel de ingestie apar:
a) simptome digestive – durere abdominalã uneori foarte intensã situatã în etajulabdominal superior, cu senzatie de scaun sau chiar emisiunea unui scaun;greaþã; vomã.
b) simptome hemodinamice – sunt precedate de fenomenele digestive. Apare ostare generala proastã, ameþeli, lipotimii, tahicardie, palpitaþii, transpiraþii,tremor, flush facial. Criza poate dura între minute pânã la o orã; finalmentepoate apare un scaun diareic. Crizele dumping se pot manifesta pe o scalãlargã, de la forme uºoare pânã la cele cu manifestãri aproape violente.
Examene paraclinice
Tranzitul baritat. Evidenþiazã eliminarea rapidã a conþinutului gastric precum ºiperistaltica acceleratã la nivel intestinal.
Ex. serice. Hiperglicemie tranzitorie, hipopotasemie, creºterea excreþiei urinarede acid 5 HIIA (5 hidroxi-indol-acetic ca metabolit al serotoninei).
Evoluþie – tratament
De cele mai multe ori fenomenele retrocedeazã corespunzator. Se recomandãevitarea prânzurilor bogate, a alimentelor lichide hiperosmolare (concentrate în hi-drocarbonate). Dacã fenomenele sunt severe se indicã reintervenþia chirurgicalã:operaþiile de tip Pean secundar („Pean-izãri”), reintroducerile duodenului în tranzit,introducerea de anse antiperistaltice, etc.
SINDROMUL POSTPRANDIAL TARDIV
Etiopatogeneza. Mai este denumit „sindromul hipoglicemic tardiv”, sau „sin-dromul dumping tardiv”. Apare mai rar decât sindromul postprandial precoce. Esteun complex funcþional survenind tardiv postprandial având pe prim plan tulburãri deglicoreglare induse de stomacul operat. Factorul cauzator este rezecþia gastricã cueliminarea pilorului ca dispozitiv de contenþie gastricã pe perioada prepararii conþi-nutului alimentar. Factorul esenþial este concentraþia mare de hidraþi de carbon aconþinutului gastric (ºi mai puþin factorul hiperosmolar). Aceastã cantitate de carbo-hidraþi trece foarte repede în jejun (datoritã evacuãrii precipitate gastrice), se ab-soarbe rapid ºi determinã o creºtere brutalã a glicemiei asociatã chiar cu glicozurie.Aceastã creºtere a glicemiei este urmatã, prim mecanism feed-back, de secreþia
81
intensã de insulinã care depãºeste necesarul de tamponare ºi determinã o hipogli-cemie tardivã la 2-3 ore postprandial. Repetarea pe lungi perioade de timp a proce-sului determinã o „epuizare “ a pancreasului insular cu apariþia unui diabet de sinestãtãtor. Apariþia hipoglicemiei determinã toate fenomenele clinice ale sindromuluipostprandial tardiv.
Manifestãri clinice
Manifestãrile apar la 2 ani de la operaþie. De cele mai multe ori sunt bine toleratede bolnavi care nici nu apeleazã la vreun serviciu medical. La început pacientulreclamã o stare generalã alteratã nedefinit (malezã); se pot identifica ºi cefalee, aste-nie, tahicardie.
Dupã luni de zile simptomele devin mai clar conturate ºi sunt legate în special defenomenul hipoglicemic: stare de rãu, cefalee, ameþeli, transpiraþii, tahicardie, stãriconfuzive, agitaþie, chiar comã hipoglicemicã (situaþie f. rarã).
Examene paraclinice
- Examenul radiologic evidenþiazã evacuarea rapidã;- Dozarea glicemiei ºi glicozuria.
Diagnostic diferenþial
- Diabetul zaharat necunoscut;- Insulinomul;- Boli endocrine în sfera tiroidei, suprarenalei etc.
Tratament
Se recomandã diminuarea raþiei de hidrocarbonate ºi fracþionarea ei. De asemenease evitã corbohidraþii concentraþi. De utilitate pot fi anticolinergicele (ex. Buscopan)sau temporar orice mediaent care întârzie tranzitul (cum sunt derivaþii de opiacee-loperamidul). Cazurile rezistente la tratamentul igienico-dietetic ºi medicamentossunt în discutie pentru reintervenþie chirurgicalã (reîncadrarea duodenului, anseantiperistaltice).
DIAREEA POSTOPERATORIE
Patogenezã
Apare mai ales dupã vagotomie ºi de aceea se mai numeste diareea postvago-tomie dar poate apare ºi dupã gastrectomie. Accelerarea tranzitului intestina joacãrolul patogenic major. Dumpingul rapid al alimentelor venite din stomac în jejunpoate ajunge în cateva minute la valva ileoã ºi apoi sã inunde colonul determinânddiareea. Alþi factori cu cotã patogenicã sunt: pierderea de acizi biliari, malabsorbþiahidraþilor de carbon, poluarea bacterianã ca urmare a tulburãrilor de motilitate post-vagotomie.
82
Incidenþa
• Vagotomia supraselectivã – 3-10%;• Vagotomia selectivã + proceduri de drenaj – 5-10%;• Gastrectomie parþialã – 8-25%;• Vagotomie troncularã + proceduri de drenaj – 20-30%;• Cea mai mare incidenþã este datã de vagotomia troncularã; trebuie avut în ve-
dere cã diareea severã poate apare pânã la un procent de 5.
Simptomatologie
Diareea se manifestã tipic la 1-2 ore dupã masã. Se acompaniazã de nevoia dedefecaþie imperioasã ºi de formarea excesivã de gaze. În general este episodicã ºidispare spontan dupã un interval maxim de 2 ani.
Tratament
- aceleaºi principii dietetice ca ºi în tratamentul sindromului dumping;- utilizarea de anticolinergice ºi de Imodium 4-8 tb zi este eficientã;- atunci când este suspectatã o piredere excesivã se sãruri biliare se poate instau-
ra administrarea de colestiraminã 3-4 g zi;- apariþia sindromului de poluare bacterianã la nivelul jejunului necesitã trata-
ment antibiotic cu spectru larg.
VÃRSÃTURILE BILIARE, REFLUXUL BILIAR ºi GASTRITA DE REFLUX BILIAR
Definiþie ºi patogenezã
Aproape toate intervenþiile chirurgicale pe stomac determinã refluxul din intestinîn stomac ºi ca urmare poate apare voma cu conþinut biliar ºi gastrita de reflux biliar.Deºi refluxul biliar conþinãnd ºi enzimele pancreatice este cvasiconstant în majori-tatea intervenþiilor chirurgicale pe stomac, numai o parte desvoltã vomismente ºigastrita de reflux biliar.
Morfo
La examenul endoscopic gastrita se traduce printr-o coloraþie roºu aprins amucoasei gastrice la care se asociazã uneori un edem intens ºi o friabilitate marcatã.Histologic, vasodilatatie, hiperplazia glandelor ºi a criptelor, dar cu un substratinflamator moderat.
Incidenþa
Aceasta patologie apare rar în conditiile unei vagotomii supraselective (0-2%). În celelalte intervenþii pe stomac apare cu o incidenþã de 5-15% (exceptand opRoux-en-Y unde se întâlneºte mult mai rar).
83
Simptomatologie
Durere epigastricã sau senzaþie de arsurã cu aceeaºi localizare care se agraveazãdupã mese dar se atenueazã dupã vomismente cu conþinut bilios ce apar tardiv post-prandial. De obicei aceste simptome apar precoce postoperator se amelioreazã peparcursul urmãtoarelor 18-24 de luni ºi mai apoi retrocedeazã. Arareori simptomeledebuteazã la mai mulþi ani de la operaþie. Atunci când fenomenele sunt severe poateapare malnutriþie ºi chiar pierdere ponderalã.
Diagnostic
Nu existã teste specifice. Diagnosticul este clinic ºi confirmat la ex endoscopic.Nu trebuie uitat cã examenul endoscopic poate oferi imagini asemãnãtoare ºi la pa-cienþi asimptomatici.
Tratament
- Colestiramina 3-4 doze zi;- Sãruri de aluminiu;- Sucralfat;- Prokinetice.Dacã resursele medicale sunt insuficiente ºi pacientul prezintã o deteriorare a
stãrii biologice se poate efectua operaþia Roux-en-Y.
STAZA GASTRICÃ
Este o întârziere în evacuarea gastricã apãrutã dupã intervenþiiile pe stomac: Se datoreazã:- stenozei gurii de anastomozã: edemul, bridele, ulcerul peptic postoperator, anas-
tomoza strânsã;- tulburãrilor de motilitate apãrute dupã vagotomie;- invaginaþiei jejuno-gastrice;- în procedeul Roux-en-Y – prin tulburãri de motilitate a ansei Roux.
Simptomatologie
Senzaþia de plenitudine postprandialã cu remanenþã de mai multe ore. De aseme-nea vãrsãturi alimentare care apar tardiv postprandial. Diferenþa faþã de gastrita dereflux biliar constã în faptul cã la aceastã din urmã vãrsãtura este precoce postpran-dialã ºi nu este de obicei alimentarã sau conþine cantitãþi mici de alimente. Atuncicând evacuarea gastricã este implicatã, vãrsãtura este alimentarã uneori cu alimenteingerate cu mai mult timp inainte.
Diagnostic
- tranzit baritat pentru tubul digestiv superior;- endoscopie.
84
Tratament
- antiulceros unde este cazul;- prokinetice;- dilataþii endoscopice dacã substratul este o anastomozã strânsã;- reintervenþie chirurgicalã.
BEZOARII
Sunt conglomerate echivalente corpilor strãini cu retenþionare gastricã. În patolo-gia stomacului operat intrã în discuþie în special fitobezoarii. Cauza este tulburareade motilitate gastricã ce determina tulburare de evacuare gastricã:
Simptome
- sunt adesea asimptomatici;- alteori poate apare jenã, durere epigastricã, plenitudine postprandialã, greaþã.
Tratament
- extracþie endoscopicã;- dizolvare cu acetilcisteinã 15 ml în 50 ml ser fiziologic(tentativã cu 50% reuºite);- administrarea de enzime de tip papainã, celulaze etc.
SINDROMUL DE ANSÃ EFERENTÃ
Nu apare decât dupã rezecþia tip Billroth II. Este o complicaþie care apare foarterar, fiind catalogatã în unele centre medicale ca o complicaþie de interes istoric.
Mecanism
Defect de montare a gastrojejuno-stomei, sau o gurã de anastomozã îngustã lanivelul ansei eferente. Ca urmare stomacul se evacueazã în ansa aferentã ºi nu în ceaeferentã; fenomenul se petrece mai ales pentru bilã ºi secretia pancreaticã care seacumuleazã aici.
Simptome
Balonare ºi durere postprandialã care nu cedeazã pânã când ansa nu se goleºte,fapt care se întâmplã de obicei brutal prin voma unui lichid bilios cu puþin conþinutalimentar.
Diagnostic
Este radiologic care identificã evacuarea gastricã în ansa aferentã.
Tratament
Dacã simptomele nu cedeazã spontan se reintervine chirurgical.
85
SINDROMUL ROUX-EN-Y
Pacienþii care prezintã vomismente biliare sau gastritã de reflux biliar pot bene-ficia, în anumite situatii de o gastro-jejunostomã Roux-en-Y, care are avantajul unuidrenaj biliar direct în jejun la 30-40 de cm de gastrojejunostoma. Acest montaj evitãrefluxul bilei ºi al enzimelor pancreatice în stomac, determinând dispariþia simp-tomelor legate de gastrita de reflux biliar.
Simptome
În anumite cazuri, dupa operaþia cu montaj Roux-en-Y pot apare dureri abdomi-nale, greaþã ºi vomã simptome denumite „sindromul Roux”. Pacienþii prezintã oevacuare gastricã întârziatã în special pentru alimentele solide. Fenomenul se dato-reazã tulburãrilor de motilitate ale ansei eferente – ansa Roux. Tulburarea de kinet-icã include ºi prezenþa uneori de contracþii antiperistaltice. Având în vedere cã inter-venþia Roux se practicã adesea ca reintervenþie dupã alte nereuºite, este dificil sã seatribuie în mod distinct anumite tulburãri.
Tratament
- dacã tratamentul cu prokinetice nu are eficacitate se incearcã o reintervenþiechirurgicalã cu gastrectomie subtotalã sau totalã.
CARENÞE NUTRIÞIONALE
Deºi au o bazã teoreticã bine fundamentatã fiziopatologic, carenþele nutriþionalese întãlnesc arareori în practica medicalã. Sunt totuºi descrise câteva tipuri:
• tulburãrile de absorbþie a fierului – anemia microcitarã;• tulburarea de absorbþie a acidului folic ºi vit B12 – anemia macrocitarã;• malabsorbþia calciului – osteoporozã;• scãderea ponderalã.Apar mai ales în montajele Billroth II, în rezecþiile gastrice totale, atunci când
sunt excluse funcþional lungimi mari de intestin, când apare diaree persistentã saucând sunt complicaþii care determinã deficite de aport alimentar.
Bibliografie selectivã
Mathias J.R., Fernandez A., Sninsky C.A. et al, Nausea, vomiting and abdomi-nal pain after Roux-en-Y anastomosis; Motility of the gastrojejunal limb. Gastro-enterology 88:101, 1985.
Robert V. Rege and Daniel B. Jones, Currest role of surgery in peptic Ulcer disease. Gastrointestinal and liver disease, 7 th edition 2004.
86
CAPITOLUL VISINDROAMELE DISPEPTICE
ªef lucrãri dr. Gabriel Constantinescu, dr. Anca Macovei
DEFINIÞIE; IMPORTANÞÃ
Sindroamele dispeptice (S.D.) reprezintã o patologie foarte frecventã cu care gas-troenterologul, medicul internist sau chirurg generalist se întâlneºte foarte des. Deºi acestspectru al sindroamelor dispeptice este definit, cercetat ºi catalogat de peste 20 de anicauzele ºi mecanismele de producere ale dispepsiilor nu sunt decât parþial cunoscute.
O definiþie internaþionalã din 1988 descrie dispepsia ca durere de etaj abdominalsuperior sau retrosternalã, discomfort, pirozis, greaþã, vomã, sau alte simptomelegate de tubul digestiv superior. O altã definiþie a Grupului Internaþional de Lucrude la Roma în 1988: durere ºi discomfort cu localizare în abdomenul superior cuduratã de peste 3 luni. Dar ce este discomfortul? Este un simptom de micã intensi-tate care practic te face conºtient cã un organ existã. Discomfortul poate fi tradusprin saþietate precoce, plenitudine postprandialã, balonare, stare uºoarã de greaþã,jenã dureroasã, indigestie etc.
Aºa a început clasificarea ºi standartizarea sindroamelor dispeptice mai intâi princonsensul Roma I în 1988. Clasificarea sindroamelor dispeptice este deosebit de impor-tantã mai ales pentru problematica acelora al cãror substrat este unul de tip funcþional.
CLASIFICAREA SINDROAMELOR DISPEPTICE
Simptome de intensitate dispepticã pot fi determinate de:a) boli organice:
1) boli de tub digestiv superior – esofagitã de reflux / boalã ulceroasã / can-cerele gastrice / gastroparezã / intoleranþã la lactozã;
2) boli pancreatice(pancreatita cronicã, neoplasmele pancreasului);3) boli ale tractului biliar; litiaza biliarã, cancerele hepatobiliare;4) boli sau condiþii extradigestive: diabetul, porfiria, insuficienþa renalã
cronicã, boli de colagen, sarcina.
87
b) factori dietetici sau medicamentoºi; alcool, cafeinã, grãsimi, condimente,lapte la cei cu intoleranþã la lactazã, administrarea de produse pe bazã de fier, AINS,miofilin, antibiotice, chinidinã, potasiu.
c) alteori însã investigaþiile clasice nu deceleazã astfel de afecþiuni; este aºanumitã dispepsie funcþionalã sau idiopaticã ºi se întâlneºte la peste 50-60% dinpacienþii cu fenomene dispeptice.
PREVALENÞA
Se pune problema cât de comunã este dispepsia? Studii realizate în Anglia,Norvegia ºi SUA încã din 1995, au estimat o prevalenþã între 20-40% din populaþiaadultã. În Suedia este al patrulea diagnostic în consultaþiile de boalã. În MareaBritanie 5-7% din consultaþiile de medicinã generalã sunt diagnosticate ca sin-droame dispeptice. Mai mult, trebuie ºtiut cã o mare parte a populaþiei acuzând dis-pepsii nu cere consult medical.
DISPEPSIA FUNCÞIONALÃ
Aceastã categorie de dispepsie funcþionalã, idiopaticã, a înlocuit un termen carecircumscria un domeniu mai restrâns: era aºa numita dispepsie non- ulceroasã. Ea afost lansatã în situaþiile în care exista o simptomatologie tipic ulceroasã dar care nuevidenþia ulcerul prin nici o metodã de investigaþie. Limitarea mare rezida din fap-tul cã simptomatologia aferentã acestei dispepsii non-ulceroase nu acoperea totspectrul tulburãrilor dispeptice. Practic avem de-aface cu un pacient care afirmãdurere epigastrica cronicã ºi la care toate explorãrile, mai ales cele þintite pe stomacºi duoden, consemneazã normalitatea morfologicã. S-a crezut la un moment dat cãaceastã dispepsie non-ulceroasã este chiar avanscena ulcerului – lucru ulterior, evi-dent, neconfirmat.
Ca urmare existã deci pacienþi care reclamã durere epigastricã cronicã, uneoriintensã ºi la care nu se identificã nici o boala organicã. Un alt subgrup major depacienþi sunt aceia care acuzã balonare precoce postprandialã, sau saþietate precoce.Practic aceºti pacienþi relateazã cã imediat dupã ce ingerã orice cantitate de alimentesau chiar apã apare balonare / saþietate / discomfort epigastric.
În anul 1988 grupul de la Roma a propus urmãtoarea clasificare a dispepsieifuncþionale:
1) Dispepsie funcþionalã ulcer-like. Se caracterizeazã prin jena dureroasã înabdomenul superior, predominant nocturnã, amelioratã uneori de mâncare ºiantiacide. Unii autori considerau ulcer-like dispepsia ca parte a bolii ulceroasedar datele sunt insuficient de convingatoare.
2) Dispepsie reflux-like. Este dispepsia cu pirozis, regurgitatie acidã, jena retrosternalã evident fãrã modificari organice. La o parte din aceºti pacienþiPH-monitoring-ul esofagian indicã existenþa refluxului. În clasificãrile ulterioaredispepsia reflux –like a fost înglobatã în boala de reflux gastro-esofagianã.
88
3) Dispepsia funcþionalã dysmotility-like. Este dispepsia având în prim plansenzaþia de greaþã, plenitudine poatprandialã anormalã, saþietate precoce.
4) Non-specific dyspepsia (overlap dyspepsia). Se remarcã o simptomatologieamalgamatã care nu poate fi înscrisã între celelalte.
Circa 10 ani mai târziu au apãrut criteriile le Roma II care au reaºezat „spectrul”dispepsiei funcþionale ºi au considerat ca fenomenele „reflux-like dispepsia” aparþinbolii de reflux. Ca urmare au rãmas 3 patternuri de dispepsii:
• dispepsie ulcer like;• dispepsie dismotility like;• dispepsie nespecificã.
În anul 2006 criteriile de clasificare au fost ºi mai mult rafinate în consensul numitRoma III, spectrul sindroamelor dispeptice funcþionale avãnd douã patternuri:
• sindromul durerii epigastrice (care se suprapune peste formele ulcer likedescrise anterior);
• sindromul de discomfort postprandial (care se suprapune peste cel dis-motility-like al clasificarilor Roma I ºi Roma II).
Criteriile de diagnostic pentru sindroamele dispeptice funcþionale aºa cum au foststatuate în consensul Roma III sunt:
1. Una sau mai multe din urmãtoarele:a. balonare postprandialã;b. saþietate precoce;c. durere epigastricã;d. arsurã epigastricã.
2. Nici o evidenþã de boalã structuralã (organicã) care sã explice simptomele.Simptomatologia trebuie sã debuteze cu 6 luni în urmã iar în ultimile 3 luni simp-tomele sã fie prezente constant.
Clasificarea bolilor funcþionale gastrointestinale (Consensul ROMA III)
A Tulburãrile funcþionale esofagiene A1 Pirozis-ul funcþionalA2 Durerea toracicã funcþionalã de cauzã esofagianãA3 Disfagia funcþionalãA4 Globus (senzaþia de nod în gât)
B Tulburãri funcþionale gastro-duodenaleB1 Dispepsia funcþionalãB1a Sindromul de distres postprandial (postpradial distress syndrome)B1b Sindromul durerii epigastrice
B2 Tulburãri funcþionale de tipul eructaþiei – eructaþia funcþionalãB2a AerofagiaB2b Eructaþia nespecificã excesivã
89
B3 Greaþã ºi voma funcþionalãB3a Greaþa cronicã idiopaticãB3b Voma de cauzã funcþionalãB3c Sindromul de vomã recurentã
B4 Sindromul ruminaþiei la adulþi
C Sindroame funcþionale intestinaleC1 Sindromul de intestin iritabilC2 Sindromul de balonare funcþionalãC3 Constipaþia funcþionalãC4 Diaree funcþionalãC5 Boli funcþionale intestinale nespecifice
D Durerea abdominalã de cauzã funcþionalã
E Tulburãri funcþionale ale vezicii biliare ºi ale sfincterului ODDIE1 Tulburare funcþionalã a vezicii biliareE2 Tulburare funcþionalã a sfincterului ODDI biliarE3 Tulburare funcþionalã a sfincterului ODDI pancreatic
F Tulburãri funcþionale ano-rectaleF1 Incontinenþa fecalã de cauzã funcþionalã
F2 Durerea anorectalã de cauzã funcþionalãF2a Proctalgia cronicã funcþionalãF2a1 Sindromul levatorului analF2a2 Durerea funcþionalã anorectala nespecificãF2b Proctalgia fugax
F3 Tulburãri de defecaþie funcþionaleF3a Tulburarea de defecare tip dissinergicF3b Tulburarea de defecare prin propulsie neadecvatã
ETIOPATOGENEZA
Care este cauza dispepsiei funcþionale? Plecând de la aceastã întrebare s-au fãcutcercetãri de mare profunzime cuprinzând studii de motilitate a esofagului, stomacu-lui, cãilor biliare, studii pH-metrice, de neuro-endocrinologie. Deºi patogenezarãmâne neclarã au fost propuse câteva tipuri de mecanisme:
Predispoziþia geneticã
Existã posibilitatea ca factori genetici sã predispunã la apariþia de boli funcþio-nale la nivelul aparatului digestiv. Faptul pare mai evident pentru sindroamele tipcolon iritabil ºi durerea abdominalã de cauzã funcþionalã. Spre exemplu determinis-mul genetic pentru producerea IL-10 (o citokinã implicatã în procesele antiinflama-torii) sau polimorfismul proteinei G (implicata în relaþia SNC-tub divestiv) ar fimecanisme care intrã în discuþie la acest capitol.
90
Mediul familial
Factori psihosociali. Stress-ul psihosocial, abuzurile fizice ºi sexuale sunt impli-cate în determinismul apariþiei de sindroame funcþionale în sfera digestivã. Suntdovedite legaturile SNC cu plexurile intramurale. De asemenea au fost amplu obser-vate efectele stãrilor de stress asupra unor fenomene digestive, probabil tot pin mod-ificarea pragului de percepþie al durerii.
Tulburãri ale secreþiei acide. S-a incriminat hipersecreþia acidã dar aceasta nua fost doveditã suficient. Nu este exclus ca acidul gastric sã joace un rol; de multeori anti H2 ºi omeprazolul amelioreazã simptomele.
Tulburãri de motilitate, inclusiv creºterea reactivitãþii motorii. S-a observatcã unii pacienþi au tulburãri ale motilitãþii gastrice(unde se constatã o evacuare gas-tricã întârziatã). Constatãrile sunt vechi ºi au fost realizate prin tehnici cu radionu-clizi ºi manometrie antroduodenalã. Cea mai importantã tulburare a fost hipomotili-tatea antralã postprandialã.
Scãderea pragului de percepþie al durerii (hipersenzitivitatea visceralã)Acestea au fost dovedite prin aprecierea intensitãþii durerii la distensia gastricã
indusã de un balon umflat cu aer. Scãderea pragului de percepþie al durerii, cu altecuvinte apariþia unei stãri hipersenzitive poate explica multe din afecþiunile de tipfuncþional al patologiei uname(inclusiv patologia din colonul iritabil). Ca urmarestimuli diverºi, minori(unii fiziologici) sunt percepuþi de individ în mod hiper-bolizat, la nivel patologic. Aceast lucru se aplicã atât dispepsiilor funcþionale cudominanþa durerii epigastrice dar ºi pentru acelea în care plenitudinea postprandialã,„balonarea” sunt dominante. Ideea este ºi mai bine conturatã de faptul cã morfolo-gia gastricã sau conþinutul aeric la aceºti pacienþi este absolut normal – excesul aericreclamat de pacient neputând fi obiectivat.
Disfuncþii ale reglãrii vagale.
PROBLEME DE DIAGNOSTIC ÎN SINDROAMELE DISPEPTICE
Aºa cum am mai amintit sindromul dispeptic cuprinde simptome de micã inten-sitate termenul de sindrom dispeptic sever este deci impropriu. Trebuie ºtiut cã circa20% din pacienþii afirmând simptome de intensitate dispepticã au boala ulceroasã întimp ce alþii au diverse afecþiuni localizate topografic în abdomenul superior (veziclasificarea sindroamelor dispeptice). În cele mai multe cazuri, peste 50%, substratuleste funcþional. ªi pacientul ºi medicul curant trebuie sã ºtie deci cã existã o maremajoritate de fenomene dispeptice având o baza funcþionalã dar existã ºi un numarsemnificativ al cãror substrat al simptomelor este o afecþiune organicã. Cu cât paci-entul este mai tânar ºansa statisticã pentru funcþional este mai mare ºi în revers cucât este mai în vârstã posibilitatea unei afecþiuni organice creºte.
Cu toate acestea trebuie ºtiut cã în general este bine sã afirmi o boalã funcþionalãnumai dupã ce s-a exclus cea organicã.
91
Portretul robot al pacientului suferind de dispepsie funcþionalã este un individ,eventual pânã în 30-40 de ani, cel mai adesea cu o condiþie socio-materiala bunã ºicare are în general douã patternuri de tablou clinic.
În prima variantã afirmã prezenþa cronicã a unei dureri epigastrice uneori deintensitate relativ mare, care nu cedeazã la nici un medicament, apare ºi dispareintâmplãtor, nu trezeºte pacientul din somn ºi nu se amelioreazã la nici un medica-ment. Pacientul relateazã cã prezintã aceste simtome de multe luni sau chiar ani ºicã toate investigaþiile efectuate au fost negative sau neconcludente.
În a doua variantã pacientul acuzã senzaþie de balonare (plenitudine) tot în zonaabdomenului superior corelatã adesea cu alimentaþia (chiar ºi în cantitati mici ºichiar dupã ingestia de apã). Aceºti pacienþi afirmã adesea mãrirea de volum a abdo-menului pânã la nivelul la care îmbrãcarea hainelor este perceputã ca dificilã.Obiectivarea acestei mãriri a abdomenului, sau probarea prin vreo metodã de inves-tigaþie medicalã a excesului de aer sau lichid este fãrã rezultat.
Simptomele generate de patologia cu substrat funcþional sunt foarte supãrãtoaresau chiar alarmante pentru pacienþi ºi de aceea vin la medic, adesea repetat, în ciudaunei vârste la care boli cu semnificaþie peiorativã sunt improbabile. Simptomele nuse manifestã noaptea ºi evident nu trezesc pacientul din somn. Acesta se prezintã cuo stare bunã de nutritie. În multe cazuri pacientul este examinat, efectueazã multeexplorãri între care ºi unele invazive dar un substrat organic nu se gãseste. În acelaºitimp tratamentele pe care le primeºte au o eficienþã modicã în aºa fel încãt calitateavieþii indivizilor suferinzi cu dispepsie funcþionalã este semnificativ alteratã.
Protocolul de investigare al pacientului cu S.D. este urmãtorul:1) Examene de laborator screening, inclusiv screeningul sindromului biologic
inflamator, examen coproparazitologic.2) Screeningul pentru H.pylori. Este dictat de o culturã medicalã ºi extrame-
dicalã. Chiar atunci când este descoperit ºi tratat H.pilory, fenomenele dispep-tice nu se amlioreazã, sugerând o lipsã de corelaþie H.pilory – dispepsiefuncþionalã.
3) Endoscopia digestivã superioarã. Are ca scop excluderea patologiilor organicemajore: boala ulceroasã, cancerul gastric, esofagita de reflux. Practic exame-nul endoscopic este examenul first choice (aprobat de Colegiul MedicilorAmericani) în investigarea S.D. La indivizii peste 45 de ani explorarea seimpune cu necesitate. Din cauza costurilor ridicate ale acestei explorãri, pre-cum ºi a faptului cã la vârstele tinere patologia cu pericol vital este improba-bilã, la cei sub 40-45 de ani, endoscopia digestivã superioarã se efectueazãeventual dupã efectuarea unei cure terapeutice.
4) Examenul tranzit baritat – este o alternativã noninvaziva a explorarii endosco-pice, dar care are o acuratete mult mai micã, fapt care-l face puþin utilizat.
5) Ecografia abdomenului superior.
92
STRATEGIA DE ABORDARE A SINDROAMELOR DISPEPTICE
Dacã pacientul este tânãr se poate administra medicaþie de la început, eventualparcurgerea screening-ului pentru investigaþiile noninvazive. Dat fiind cã feno-menele rãspund mediocru sau de loc la medicaþie, este invariabil ca pacientul sãrevinã la consultaþie. Ca urmare efectuarea endoscopiei digestive superioare esteutilã atât pentru confirmarea suferinþei cât ºi pentru amendarea unor suspiciuni alepacientului.
TRATAMENTUL DISPEPSIILOR FUNCÞIONALE
Dietetica. În principiu nu existã dieteticã salvatoare ºi nici dieteticã care sã ajutesemnificativ la tratarea S.D. Cu toate acestea se poate recomanda pacienþilor sãefectueaze pe cont propriu un inventar al alimentelor care par sã exacerbeze simp-tomele ºi pe care eventual sã le înlãture. Evident excesele alimentare cantitative ºicalitative trebuie diminuate.
Inhibitorii de secreþie gastricã ºi antiacidele. Dau rezultate inconstante proba-bil mai mult prin efect placebo. Se pot utiliza antiacide de tip Maalox ºi antisecre-toare de tip anti H2 ºi inhibitori de pompã de protoni.
Prokinetice. Iniþial s-a sperat mult de la aceastã clasã de medicamente mai alescã o parte din pacienþi, mai ales cei încadraþi în sindromul distress-ului postprandial(balonãrii postprandiale) puteau avea ca substrat tulburãri de motilitate gastricã.Pentru acest motiv studiul medicatiei prokinetice a reprezentat un fapt de mareinteres pentru o patologie atât de frecventã. Medicaþia prokineticã încearcã sa restau-reze într-o modalitate patogeneticã, tocmai aceste tulburãri ale kineticii tubuluidigestiv superior. Între medicamentele prokinetice:
Metoclopramidul este un antagonist dopaminergic central ºi periferic. Doza estede 10 mg cu 10-30 minute inainte de mese. Limitarea lui este datã de reacþii adverse:tulburãri extrapiramidale, somnolenþã,
Domperidonul(Motilium) Este un antagonist dopaminergic la nivel periferic, cuo structurã chimicã de butirofenonã. Se administreazã câte 1tb cu 10-30 min înaintede mese.
Tratamentul anti Helicobacter pilory. Pozitivitatea testelor pentru decelareaH.p. poate impune tratamentul de eradicare. Majoritatea studiilor aratã însã cã eradi-carea H.p. nu amelioreazã simptomele dispepsiilor funcþionale.
Tratamentul cu medicaþie antidepresivã. Amitriptilina, duloxetina, fluoxetineºi paroxetine reprezintã medicamente de generaþie diferitã utilizate în scopul tratãriisimptomelor S.D. mai ales în acelea în care durerea este dominantã. Antidepresivelenoi prin efectul lor asupra metabolismului central al serotoninei influenþeazã com-plex axa creier – tub digestiv ºi de aici espectaþii mai ales în formele rezistente latratament în care „corticalizarea” este prezentã.
93
Bibliografie selectivã
Delgado-Aros S., Camilieri M. Visceral Hipersensitivity. J. Clin, Gastroenterol.2005: 39: S194-S203.
Douglas A. Drossman, The funtional Gastrointestinal disorders and the Rome IIIprocess. Gastroenterology 2006:130:1377-1390.
Holtman G., Siffert W., Haag S., Mueller N. et all, G-Protein beta3 subunit 825CC genotype is associated with unexplained functional dyspepsia. Gastroenterology2004:126: 971-979.
Locke G.R., Zinsmeister A., Talley N.J., Fett Sl., , Melton J., Familial associa-tion in adults with functional gastrointestinal disorders. Mayo Clini Proc 2000; 75: 907-912.
94
CAPITOLUL VII
DIAREEA ACUTÃ ªI DIAREEA CRONICÃDr Dorina Pestroiu
DIAREEA ACUTÃ
I. DEFINIÞIE
Diareea acutã este caracterizatã prin alterarea bruscã a habitusului normal intes-tinal, precum ºi a formei normale a scaunului (creºterea frecvenþei – mai mult de 3scaune pe zi ºi a consistenþei scaunului – scaune neformate, apoase).
Diareea poate sã se asocieze cu creºterea frecvenþei defecaþiei, ori creºterea con-þinutului lichidian al scaunului sau amandouã; adesea se acompaniazã cu creºtereaanormalã a greutãþii scaunului >200g/dl în 24 ore.
Ca urmare diareea acutã se poate defini ca pasajul unui numãr mare de scaune pezi, cu scãderea formei, consistenþei ºi cu o duratã sub 14 zile.
II. FIZIOPATOLOGIA DIAREEI
Intestinul subþire ºi colonul sunt implicate în absorbþia ºi secreþia fluidelor ºi ionilor.Absorbþia nutrienþilor ºi a fluidelor are loc în cea mai mare parte în intestinul subþire.Intestinul subþire primeºte aproximativ 10l de fluid pe zi, constând în ingestia
oralã, precum ºi secreþia salivarã, gastricã, biliarã ºi pancreaticã.La nivelul intestinului subþire se absoarbe marea majoritate a acestui conþinut
fluid, cu excepþia a 1,5l ce ajung în colonul proximal.Colonul absoarbe acest fluid, cu excepþia a aproximativ 100ml. Capacitatea ma-
ximã absorbitã a intestinului subþire este nedefinitã, capacitatea absorbtivã maximãa colonului uman adult este de 4-5l/24 de ore.
III. MECANISMELE DIAREEI ACUTE
Diareea acutã poate rezulta din scãderea absorbþiei, creºterea secreþiei, creºtereaosmolaritaþii conþinutului luminal, ori schimbarea motilitãþii intestinale.
Diareea acutã poate fi clasificatã clinic ºi fiziopatologic ca diaree inflamatorie ºidiaree noninflamatorie.
95
III.A Diareea inflamatorie – este cauzatã de organisme sau substanþe care produc odisrupþie a barierei mucoasei intestinale prin invazie directã ori elaborarea de citotoxine.
Manifestãrile clinice sunt: existenþa de scaune cu sânge, volum scãzut al scaunu-lui, scaune asociate cu crampe abdominale. Ocazional, simptomele pot include febra.
Locul preferenþial al infecþiei este colonul. Examinarea scaunului evidenþiazãnumeroase leucocite ºi hematii.
III.B Diareea noninflamatorie – intestinul subþire este cel mai frecvent afectat.Cauza o reprezintã microrganisme sau substanþe care nu duc la lezarea epiteliuluimucoasei intestinale. Enterotoxinele produse de microorganismele infectante stim-uleazã excesiv secreþia de electroliþi ºi apã. Substanþele cu absorbþie scãzutã, osmot-ic active, cauzeazã secreþia fluidelor în lumenul intestinal. Caracteristica acestui tipde diaree o reprezintã scaunele apoase cu minim sau absenþa sângelui, ºi absenþa leu-cocitelor în scaun.
IV. CLASIFICAREA DIAREEI ACUTE
Diareea acutã poate fi clasificatã pe baza datelor clinice – istoric, examinareafizicã ºi a datelor de laborator. (tabel 1)
TABEL 1
Diaree noninflamatorie Diaree inflamatorie
Infecþii virale Infecþii bacteriene- Rotavirus Boli invazive- Virusul Norwalk - Shigella- Cytomegalovirus - Salmonella- Herpes virus - CampylobacterDiaree infecþioasã (toxin mediatã) - Yersinia- Salmonella Nontyphoida - Vibrio- S.aureus - C. difficile- B.cereus - E coli enteropathogenic (enteroinvaziv)- C.perfringens Boli toxin mediate- Listeria - E coli enterohemoragic (O 157)Infestarea cu protozoare Infestarea cu protozoare- Giardia lamblia - E. histolytica- C. parvum - Strongyloides stercoralisDiaree indusã medicamentos - Ischemia mezentericã- Antiacide (cele care conþin magneziu) - Colita de radiaþie- Antibiotice - Bolile inflamatorii colonice- Laxative- Medicamente neabsorbabile
(colchicina, lactuloza)Sindromul de intestin iritabilIntoleranþe digestive- Deficienþa de dizaharidaze
(exemplu lactaza)- Dieta alteratã
Modificat dupã Scott L. Frieman MD, Current Diagnosis & Treatment in GastroenterologyAcute Diarrheal Diseases.
96
ABORDAREA CLINICÃ PENTRU EVALUAREA DIAREEI ACUTE
A. ISTORICUL BOLIl
Factori cauzatori posibili – cadrul în care apare diareea poate sã sugereze etiologia:Sunt de ajutor urmãtoarele întrebãri:- istoria cãlãtoriilor în strãinãtate (þãri tropicale);- alimentele ingerate, tipul lor ºi locaþia unde au fost consummate;- spitalizãri recente;- ingestia recentã de antibiotice sau alte medicamente;- istoria sexualã;- consumul de fructe de mare;- venirea în contact cu animale din ferme zootehnice;- prezenþa de boli sistemice;- statusul imun – HIV, terapia imunosupresivã.Severitatea bolii se stabileºte în urma anamnezei ºi a examenului clinic obiectiv.Se obþin informaþii în legaturã cu aspectul scaunului, prezenþa sângelui în scaun,
numãrul de scaune pe 24 ore, prezenþa altor simptome ca febra, durerile abdominale,depleþia volemicã.
Durata bolii. Cele mai multe infecþii care cauzeazã diareea sunt autolimitante.Prelungirea infecþiei peste 5 zile, poate indica prezenþa unei boli severe sau o boalãsistemicã cu manifestãri gastrointestinale.
B. EXAMINAREA FIZICÃ
Ajutã la stabilirea iniþierii unei terapii susþinute ºi spitalizarea bolnavului. Suntnecesare:
- examenul general al pacientului, incluzând statusul mental;- semnele vitale, incluzând ascensiunea temicã sau hipotensiunea;- hipotensiunea posturalã ºi pulsul;- turgorul cutanat;- examinarea abdominalã pentru a evidenþia sensibilitatea abdominalã ori sem-
nele de iritaþie peritonealã;- tuºeul rectal pentru a evidenþia sensibilitatea ºi pentru colectarea scaunului.
C. TESTE DIAGNOSTICE
Nu sunt folosite de rutinã; ele fiind rezervate pacienþilor cu boalã severã. Cel maifrecvent se folosesc determinarea leucocitelor fecale, coprocultura pentru patogeniienterici, examenul coproparazitologic, testul pentru toxina Clostridium difficile ºisigmoidoscopia flexibilã cu biopsie.
1. Determinarea leucocitelor fecale – prin examinarea microscopicã a scaunuluipe frotiu colorat cu albastru de methylen este recomandat ca screening pentru diareeainflamatorie; indicã necesitatea efectuãrii culturii bacteriene. Examinarea nu estespecificã pentru o diaree infecþioasã sau o diaree inflamatorie (boala inflamatorie
97
colonicã, colita de radiaþie). Sensibilitatea acestui test este de 60%. ColegiulAmerican de Gastroenterologie, recomandã antibioterapia empiricã la pacienþii cufebrã ºi care au pozitive leucocitele fecale.
2. Determinarea lactoferinei fecale – are o sensibilitate mai mare decât deter-minarea leucocitelor fecale, dar are un cost mai ridicat.
3. Coprocultura – determinã agenþii patogeni. Se efectueazã la pacienþii cu febrã,diaree severã sau la cei ce au leucocite în scaun. De rutinã, se testeazã prezenþa a treiagenþi patogeni: ªhigella, Salmonella ºi Camphylobacter. În caz de suspiciune ainfecþiei cu alþi germeni (exemplu Yersinia, Vibrio ºi Escherichia coli O157:H7) lab-oratorul trebuie alertat, pentru efectuarea testelor specifice.
4. Examenul coproparazitologic – sunt necesare cel puþin trei probe de scaunpentru a detecta paraziþii sau ouãle de paraziþi.
5. Testarea toxinei de Clostridium difficile – la pacienþii cu ingestie recentã deantibiotice, la cei spitalizaþi, la pacienþii cu chemoterapie. Testul se efectueazã dintr-uneºantion de scaun.
6. Endoscopia – nu se efectueazã de rutinã în diareea acutã. Sigmoidoscopiaflexibilã, poate fi efectuatã când pacientul prezintã semene ºi simptome de proctitã(tenesme, dureri rectale). La cei cu suspiciune de diaree indusã de C. difficile, explo-rarea evidenþiazã prezenþa de pseudomembrane ce este înalt sugestivã pentru diag-nostic. De asemenea rectosigmoidoscopia este utilã la cei cu diaree cu sânge (ex.bolile inflamatorii intestinale, colita ischemicã).
Biopsia de mucoasã rectosigmoidianã este utilã pentru diferenþierea bolilor infla-matorii colonice de colitele infecþioase.
Evoluþie – diareile acute au cel mai des o evoluþie acutã, autolimitatã, dar potridica probleme prin complicaþiile care se pot instala.
Complicaþii – sunt determinate în principal de boala de bazã. Sunt de menþion-at deshidratarea, tulburãrile electrolitice ºi acidobazice: acidoza metabolicã (pier-dere fecalã de bicarbonat), cu sau farã cetozã (prin suprimarea aportului alimentar)ºi eventual acidoza lacticã, în cadrul hipovolemiei ºi hipoperfuziei tisulare. Acestecomplicaþii apar mai ales în infecþiile cu E.coli enterohemoragic ºi uneori cu C. dif-ficile, Campylobacter, Yersinia, Salmonella. În formele grave se pot întâlni mani-festãri de tip abdomen acut, megacolon toxic ºi perforaþie intestinalã. Infecþia cuE.coli enterohemoragic ºi ªhigella pot produce un sindrom hemolitic ºi uremic, pur-pura trombocitopenicã sau coagulare intravascularã diseminatã. Determinãrile in-fecþioase metastatice sunt rare, fiind semnalate în infecþiile cu Salmonella ºi posibilin cele cu Yersinia sau Campylobacter.
Prognostic – depinde de gradul tulburãrilor hidroelectrolitice, de prezenþa com-plicaþiilor ºi promptitudinea tratamentului; prognosticul este în funcþie de tipul evo-lutiv, ºi în principal determinat de etiologie.Diareile acute infecþioase ºi mai alescele produse de microorganisme invazive sau producãtoare de citotoxine au prog-nosticul mai rezervat.
98
D. TRATAMENT
1. Soluþiile de rehidratare oralã – cel mai mare risc în bolile diareice îl repre-zintã deshidratarea. Ca urmare, rehidratarea trebuie sã fie tratamentul iniþial. În cazde diaree severã este necesarã folosirea de soluþii de rehidratare oralã. Aceasta pen-tru cã în diareea ce afecteazã intestinul subþire, absorbþia glucozei la acest nivel, princotransportul sodiu-glucozã, rãmâne neinfluenþatã. OMS (Organizaþia Mondialã aSãnãtãþii) recomandã soluþiile de rehidratare oralã ce cuprind (pentru un litru deapã): 3,5g clorurã de sodiu, 2,5g bicarbonat de sodiu, 1,5g clorurã de potasiu, 20gglucozã sau 40g sucrozã.
Formule recente, încorporeazã amidon rezistent la amilaze – ce reduce fluidulfecal ºi scurteazã durata diareei. Amidonul este fermentat în colon în acizi graºi culanþ scurt, ce cresc absorbiþa fluidelor în colon.
2. Terapia empiricã cu antibiotice – poate fi folositã în câteva situaþii:(1) la pacienþii care prezintã semne ºi simptome de diaree bacterianã, ca febrã,
rectoragii ºi prezenþa de leucocite fecale;(2) în caz de contaminare cu agenþi cu infecþiozitate crescutã (ex. ªhigella);(3) în diareile infecþioase persistente;(4) în diareea cãlãtorilor(5) la persoane imunocompromise.Se administreazã fluoroquinolone orale de douã ori pe zi, pentru 3-5 zile.3. Antibioterapia specificã – terapia pentru agenþi intestinali patogeni este
prezentatã în tabelul 2.4. Terapia simptomatica – agenþii ce scad motilitatea intestinalã includ diphe-
noxylate (Lomotil) ºi loperamide (Imodium). Aceste medicamente trebuiesc evitateîn caz de febra, ºi scaune cu sânge.
Loperamidul se administreazã: 4mg initial apoi 2mg dupã fiecare scaun nefor-mat; nu trebuie sã se depãºeascã 16mg/zi, pe 2 zile.
5. Probioticele – includ bacterii ce ajutã la recolonizarea intestinului cu floraintestinalã normalã.
Avantajul acestui tratament constã în scãderea utilizãrii antibioticelor. Se folo-sesc în diareea la copii, diareea cãlãtorilor, diareea cu C.difficile ºi asociat terapieicu antibiotice.
Probioticele se administreazã sub forma de pulbere liofilizatã în capsule sau calapte fermentat. Cele mai studiate organisme includ: Saccharomyces boulardii,Lactobacillus rhamnosus GG, Lactobacillus acidophilus ºi Eterococcus faecium tipSF68.(1)
DIAREEA CRONICÃ
DEFINIÞIE – este definitã ca prezenþa într-un interval de peste patru sãptãmânia peste trei scaune pe zi de consistenþã scãzutã.
99
FIZIOPATOLOGIE CLASIFICARE – sunt descrise urmãtoarele categoriimajore de diaree: diareea osmoticã (procesul dominant este malabsorbþia); diareeasecretorie (procesul fiziopatologic dominant este secreþia intestinalã alteratã); dia-reea inflamatorie (caracterizatã prin injuria inflamatorie a epiteliului intestinal).
Diareea cu steatoree (diareea osmoticã) – reprezintã manifestarea majorã acelor mai multe sindroame malabsorbative.
Indicaþii
Febrã cu una din urmãtoarele: disenteriecu una dintre: leucocite, lactoferina sautest hemocult pozitiv
Shigelloza
Specii non tifoide de Salmonella
Specii de Campylobacter
Specii de Escherichia:• Enterotoxigenic (ETEC) • Enteropatogenic (EPEC) • Enteroaderent (EAEC) • Enterohemoragic (EHEC)
Aeromonas/Plesiomonas
Vibrio cholerae
Yersinia
Paraziþii:• Giardia • Specii de Cryptsporidium• Specii de Cyclospora• Entamoeba histolytica
Terapia recomandatã
Quinolone: Norfloxacin 400mg, ciprofloxa-cin 500mg si ofloxacin 300mg de douã oripe zi.
Trimethoprim-sulfamethozxazole (TMP + SMZ) 160mg/800mg de douã oripe zi 3 zile sau quinolone ca mai sus.
Nu se recomandã de rutinã, dar în formelesevere când se asociazã febra ºi fenomenede toxicitate sistemicã se utilizeazã TMP-SMZ 160mg/800mg de douã ori pe zifluoroquinolone ca mai sus pentru 5-7zile.
Erythromycina 500mg de douã ori pe zipentru ori 5 zile.
TMP-SMZ 160 MG/ 800 mg de douã ori pezi pentru 3zile sau fluoroquinolone dedouã ori pe zi 3 zile; de evitat agenþii ceinhibã motilitatea; rolul antibioticelor esteneclar ºi ar trabui evitate.
TMP-SMZ 160MG/800mg de douã ori pe zi,pentru trei zile.
Tetraciclina 500mg de patru ori pe zi pentru3 zile ori doxyciclina 300mg ca dozã unicã.
Antibioticele nu sunt de obicei recoman-date; pentru infecþiile severe se utilizeazãterapia combinatã cu aminoglicozide,doxiciclina, TMP-SMZ, ori quinolone.
Metronidazol 250mg de trei ori pe zi, 7 zile;Parmomycin 500mg de trei ori pe zi pentru7 zile în formele severe;TMP-SMZ 160mg/800mg de douã ori pe zipentru 7zile;Metronidazol 750mg de trei ori pe zi, pen-tru 10 zile, plus indoquinol 650 mg de treiori pe zi pentru 20 zile.
TABEL 2 – Indicaþiile tratamentului empiric ºi terapia antibacterianã specificã îndiareea acutã
Adaptat dupã Du Pant H.L., Guidelines on acuteinfectious diarrhea in adults. The PracticeParameters Committee of the American College of Gastroenterology. Am J Gastroenterology1997; -92; 1962.
100
Mecanismele prin care se produc sunt urmãtoarele:- tulburãri situate la nivelul mucoasei intestinale absorbative – infestaþii parazi-
tare, enteropatia glutenicã, boala Wipple, dermatita herpetiformã, mastocitozasistemicã, abetalipoproteinemia, efecte adverse medicamentoase – PAS, neo-micina, colchicina;
- afectarea utilizãrii digestive a lipidelor alimentare (condiþii asociate cu pertur-barea lipolizei ºi/sau a formãrii miceliilor) vezi capitolul malabsorbþie;
- situaþii care afecteazã drenajul limfatic intestinal: tuberculoza intestinalã, boalaCrohn, boala Whipple, limfoame, limfangiectazia primarã sau secundarã.
Diareea secretorie – cuprinde urmãtoarele entitãþi:- diaree apoasã care rãspunde la suprimarea ingestiei: deficitul de dizaharidaze,
diaree prin malabsorbþia acizilor biliari, diaree post vagotomie, by-pass saurezecþii;
- diaree cu rãspuns variabil la suprimarea ingestiei: sindromul intestinului irita-bil, malabsorbþia primarã a acizilor biliari, alergia alimentarã, diareea inflama-torie, colita microscopicã;
- diaree ce nu rãspunde la suprimarea ingestiei: tumori producãtoare de secreta-gogi (VIP-omul, sindromul carcinoid, glucagonomul, carcinomul medular altiroidei, adenomul vilos), diareea diabeticã, mastocitoza sistemicã, sindromulintestinului scurt, disfuncþia ilealã primarã cu malabsorbþia acizilor biliari, dia-ree congenitalã (boala incluziilor microvilozitare, clorhidroreea congenitalã,diareea congenitalã cu pierdere de sodiu).
Diaree inflamatorie – are caracteristicã prezenþa febrei, durerilor abdominale, asângelui, a leucocitelor polimorfonucleare (PMN) sau a eozinofilelor în scaun ºimodificãri morfologice caracteristice la biopsia intestinalã. Este prezentã în bolileinflamatorii intestinale (colita ulceroasã, boala Crohn), gastoenterita eozinofilicã,enteropatia alergicã, enterita cronicã de iradiere. (tabel 3)
Diagnostic – criteriile de diagnostic se obþin pe baza anamnezei, examenuluiobiectiv, testelor de laborator, a examenelor radiologice, examenelor endoscopice ºihistologice.
Este necesarã eºalonarea testelor de diagnostic în mai multe etape:- o primã etapã se referã la anamnezã, examenul obiectiv, ce pot orienta explorã-
rile ulterioare necesare diagnosticului;- a doua etapã necesitã teste specifice de diagnostic;- dacã este necesarã cea de a treia etapã de diagnostic – se face la pacientul internat.Anamneza – aduce informaþii esenþiale pentru etiologia sindromului diareic
cronic. Pacientul trebuie sã rãspundã la urmatoarele întrebãri:1. Modalitatea de debut – se subiliniazã caracterul brutal sau insidios, congeni-
tal sau dobândit al diareei.2. Tipul de debut – continuu sau intermitent, poate fi sugestiv pentru etiologie.3. Durata simptomatologiei – face diferenþierea între diareea acutã ºi cronicã.
101
4. Factori epidemiologici – cãlatorii in zone endemice, expunerea la apã sau ali-mente potenþial contaminate, prezenþa manifestãrilor ºi la alþi membri ai familiei.
TABEL 3 – Cauzele diareei cronice
Cauze frecvente • Boli inflamatorii intestinale idiopatice: rectocolita ulcero-hemo-ragicã, boala Crohn, colita colagenicã, colita microscopicã(limfocitarã);
• Infecþii gastrointestinale cronice sau recidivante (amoebiaza,giardiaza, infecþii cu Clostridium difficile);
• Steatoreea indiferent de cauzã;• Malabsorbþia carbohidraþilor: activitatea deficitarã a dizahari-
dazelor (lactaza etc.), constituenþi alimentari slab absorbabilisau neabsorbabili (amidon, lactuloza, fibre alimentare, sorbitol,fructozã);
• Medicamente ºi aditivi alimentari: antibiotice, antihiperten-sive, antiaritmice, citostatice, antiacide conþinând magneziu,edulcoranþi alimentari (sorbitol, fructozã), alcool, cofeina;
• Intervenþii chirurgicale anterioare: gastrectomie, vagotomie,colecistectomie, rezecþii intestinale;
• Cauze endocrine: hipertiroidia, insuficienþa corticosuprarena-lianã, diabetul zaharat;
• Abuzul de laxative;• Ischemia cronicã mezentericã;• Enterita ºi colita radicã;• Cancerul colorectal.
Cauze rare • Tumori endocrine secretate: gastrinom, VIP-om, adenomulvilos colorectal, carcinomul medular tiroidian, ganglioneurom,feocromocitom, tumora carcinoidã, mastocitoza.
• Afecþiuni sistemice infiltrative: amiloidoza, sclerodermia, limfomul difuz intestinal;
• Diareea cronicã idiopaticã autolimitatã;• Incontinenþa de fecale;• Alergiile alimentare.
Modificat dupã Donowitz et Al
5. Caracteristicile scaunului – pot arãta aspectul gras(steatoreic), apos sau in-flamator al scaunului.
Un aspect important de urmãrit este prezenþa sângelui în scaun ce trebuie men-þionatã.
6. Incontinenþa de fecale – sunt persoane care raporteazã diareea, numai dacãafecteazã continenþa sfincterianã.
7. Prezenþa sau absenþa durerii abdominale ºi caracteristicile acesteia; exis-tenþa durerii abdominale la un pacient cu diaree cronicã, pledeazã pentru boliinflamatorii intestinale idiopatice, sindrom de intestin iritabil sau ischemia mezen-tericã.
8. Scãderea în greutate – dacã este peste 20% din greutatea idealã, sugereazã oafecþiune neoplazicã, sindrom de malabsorbþie sau ischemie cronicã mezentericã.
102
9. Factori agravanþi – (stress, factori dietetici), se evidenþiazã printr-o anam-nezã minuþioasã.
10. Factori care amelioreazã diareea – antidiareice nespecifice, modificãri alealimentaþiei.
11. Revizuirea evaluarilor anterioare – examinarile radiologice, examenelehistopatologice, trebuie reexaminate, înainte de a efectua noi invesigaþii (teste speci-fice).
12. Cauzele iatrogene ale diareei – se pot evidenþia printr-o anamnezã detaliatãreferitoare la intervenþiile chirurgicale în antecedente, a administrãrii de medica-mente, sau a radioterapiei.
13. Falsa diaree cauzatã de laxative – este necesar sã fie exclusã la toþi pacienþiicu diaree cronicã.
14. Prin anamnezã se pot depista afectiuni sistemice care determinã diareecronicã: boli de colagen, diabet zaharat, hipertiroidie, infecþia HIV, boli inflama-torii, tumori. (7)
Diferenþierea între o afecþiune funcþionalã ºi o diaree cu caracter organic, sereferã la duratã: scurtã, sub trei luni în diareea organicã ºi de lungã duratã în diareeafuncþionalã (peste un an); la prezenþa diareei nocturne în afecþiunile organice, ºiabsenþa emisiilor nocturne la cei cu diaree funcþionalã. Scãderea în greutate peste 5kg, VSH acceleratã, anemia, hipoalbuminemia, volumul mediu fecal peste400ml/24ore, sugereazã caracterul organic al diareei.
Examenul obiectiv – este necesarã o evaluare a deficitelor hidroelectrolitice ºinutriþionale.
Semnificaþie diagnosticã o au manifestãri obiective ca mase tumorale abdomi-nale, hepatomegalie, icter, ascitã, edeme, rash cutanat, flushing, ulceraþii aftoidebucale, artrite, eritem nodos, noduli tiroidieni. Este necesatã examinarea regiuniianorectale – tonusul sfincterului anal, prezenþã de abcese sau fistule perianale.
Teste de laborator – adeseori diagnosticul etiologic al diareei cornice se obþinedupã examinarea iniþialã a pacientului: anamneza, examen obiectiv ºi cateva teste delaborator.
Dacã diagnosticul rãmane neelucidat, se recurge la teste de labortor specifice deetapa I, ºi dacã este necesar de etapa II. (Tabelul 4)
În ce priveºte principalele tipuri etiopatogenice de sindroame diareice, se poatediscuta abordarea lor etapizatã, dupã protocoale relative standartizate (vezi dia-gramele 1, 2, 3, 4).
Principii terapeutice – se urmãreºte corectarea tulburãrilor hidroelectrolitice,aportul nutriþional, tratamentul simptomatic, etiologic sau nespecific al diareei (vezitratamentul diareei acute).
În funcþie de tipul de diaree (blandã– moderatã ºi moderat severã) medicaþiaantidiareicã este împãrþitã în douã categorii.
Pentru diareea blândã moderatã se folosesc preparate de bismut, opiacee natu-rale sau de sintezã, agenþi chelatori, fibre alimentare.
103
Tabelul 4 – Evaluarea pacientului cu diaree cronicã
Teste de etapa I Examenul Examenul microscopic este destinat evaluãrii(screening) scaunului prezenþei leucocitelor, bacteriilor ºi paraziþilor
(3 examene succesive, înainte de efectuarea studiilor baritate).Sunt de asemenea, analizate pH, greutatea (în grame/24 de ore) ºi grãsimile fecale.
Teste Sunt determinante hemograma completã, VSH,sanguine electroliþii serici, ureea, creatinina, TSH, T3, T4,
gastrina sericã; dacã volumul diareei depãºeºte 1l/24de ore, îndeosebi dacã se asociazã ºi hipopotasemie,este necesarã determinarea peptidului vasoactivintestinal (VIP), substanþei P, calcitoninei, histaminei
Examene Sunt indicate:radiologice • Radiografia abdominalã simplã (pentru prezenþa
calcificãrilor pancreatice);• Examene radiologice cu substanþa de contrast
(pentru modificãrile morfologice ale tractuluigastrointestinal superior, intestinului subþire ºi colonului).
Examinarea Constã în rectosigmoidoscopie sau colonoscopie cuendoscopicã prelevare de biopsii pentru examen histopat logicºi histologicã (anterior examenului baritat ºi farã o pregãtire cu
substanþe hiperosmolare tip PEG).
Altele În aceastã categorie intrã variate teste impuse demanifestãri sau condiþii specifice: teste terapeutice,determinarea acidului 5-hidroxi indol acetic (5HIA) etc.
Teste de etapa Examinarea • Cuprinde o serie de teste specifice ºi costisitoare:a 2-a (specifice) scaunului reacþia ELISA pentru Giardia, culturi bacteriene,
determinarea toxinei C.difficile;• Studii specifice pentru determinarea prezenþei
laxativelor;• Determinarea osmolaritaþii, Na+, K+ în fecale.
Examene Sunt destinate detecþiei laxativelor (bisacodyl,de urinã fenolftaleina, antrachinone).
Examene Se referã la examenele radiologice speciale caradiologice enteroclisma ºi examenul CT.
Examinarea Cuprinde colonoscopia ºi ileoscopia cu biopsii (pentruendoscopicã diagnosticul afecþiunilor inflamatorii ale colonuluiºi histologicã proximal ºi ileonului terminal, bolii Crohn, amoebiazei
colitei microscopice ºi colagenice), endoscopiadigestivã superioarã, biopsia intestinalã.
Altele În aceastã categorie intrã variate teste de malabsorbþie(pentru hidrocarbonate, acizi biliari, vitamina B12 etc),precum ºi teste respiratorii destinate diagnosticuluisindromului de poluare bacterianã.
Dupã L. Gheorghe ºi C. Gheorghe Vademecum în gastroenterologie, 2002
104
Subcitratul de bismut, este antiinflamator (independent de COX), cu acþiunebactericidã, proprietãþi chelatoare, leagã ºi eliminã enterotoxonele. Ca efecte secun-dare se va þine cont de toxicitatea salicilaþilor, modificã culoarea scaunului (oînnegreºte) producând confuzia cu melena, precum ºi disfuncþia renalã.
Opiaceele – (Loperamide, Codeina) au ca mecanism de acþiune diminuarea peri-staltismului ºi motilitãþii intestinale, creºterea tonusului sfincterului anal, ceea cedeterminã dilatarea intestinalã. Opiaceele au efect proabsorbtiv ºi antisecretor.Reacþiile adverse sunt: inhibiþia SNC, inhibiþia centralã a respiraþiei, întârziereagolirii gastrice, potenþial dependentã. La nivel intestinal pot amplifica invazia bac-terianã, precipitã megacolonul toxic, prelungesc excreþia intestinalã a patogenilor.
Agenþii hidrofilici (Metilceluloza, Psyllyum) – cresc volumul fecal – prin acþi-unea nonabsorbabilã, hidrofilicã. Leagã enterotoxinele bacteriene, dilueazã ºi antre-neazã eliminarea bacteriilor. Ca reacþii adverse, sunt de menþionat balonarea, flatu-lenþa, pot precipita apariþia ocluziei intestinale în cazul stenozelor preexistente.
Anticolinergicele (Atropina, preparatele de sintezã – Scobutil, Buscopan, No-Spa), inhibã motilitatea intestinalã. Efecte secundare sunt amplificarea invaziei bac-teriene ºi precipitarea megacolonului toxic.
Silicaþi (Kaolin, attapulgite) – sunt substanþe hidrofile, leagã toxinele bacteriene.Cholestiramina – leagã acizii biliari. Ca efecte secundare se numãrã: legarea
medicamentelor ºi vitamineleor, steatoree când sunt administrate în doze mari.În diareea moderat severã (tumori neuroendocrine, sindrom carcinoid, sindrom
de intestin iritabil, diabet zaharat, SIDA, diareea asociatã chimioterapiei cu 5-fluo-rouracil ºi leucovorin, etc.) se folosesc: Octreotidul, Clonidina, Blocantii canalelorde calciu, Fenotiazine, inhibitorii H1 receptorilor, inhibitorii ATP-azei H+, K+ ºiblocanþii H2 receptorilor, antagoniºtii serotoninici Methysergide, Ketanserin,Indometacin, glucocorticoizii.
Somatostatina ºi analogul sintetic Octreotid inhibã eliberarea substanþelor sec-retagoge din tumotile secretante (VIP-om, tumori carcinoide); contracareazã acþi-unea secretagogilor, inhibând adenil – ciclaza ºi scãzând concentraþia cAMP; inhibãsecreaþia gastricã ºi pancreatico-biliarã; inhibã secreþia mediatã de calciu;prelungeºte timpul de tranzit. Ca efecte adverse se menþioneazã scãderea toleranþeila glucozã, steatoree, litiaza biliarã, somnolentã, vãrsãturi. Doza uzualã este de 2-3x50-100g/zi, în administrare subcutanatã.
Clonidina – este agonist alfa adrenergic, cu efect antisector blãnd, inhibând ºimotilitatea intestinalã. Este folositã în diareea diabeticului ºi diareea secretorieidiopaticã. Reacþiile adverse sunt: rebound hipretensiv la intreruperea tratamentului,hipotensiune posturalã, depresie.
Antagonistii de calciu ºi calmodulinã – în terapia sindromului diareic se uti-lizeazã verapamilul, ce are acþiune directã pe musculatura netedã, inhibând intrareacalciului în celulã cu efect asupra motilitaþii, interfereazã cu eliberarea neurotrans-miþãtorilor din terminaþiile nervoase ºi cu transportul activ al ionilor catre enterocit.Se indicã în diareile secretorii severe, inclusiv în VIP-om, la pacienþii farã afecþiuni
105
cardiovasculare semnificative. Ca reacþii adverse sunt cele cardiovasculare. Dozajuleste de 3x80mg/zi, asociat eventual cu Imodium sau Clonidina. (8,9)
Blocanþii H2 receptorilor ºi inhibitorii ATP-azei H+-K+, acþioneazã cainhibitori ai secreþiei gastrice; sunt indicaþi în mastocitoza sistemicã ºi sindromulZollinger-Ellison.
Fenotiazilele – inhibã peristaltismul intestinal, au efect antisecretor uºor; suntrecomandate în diarea secretorie idiopaticã, VIP-om, alte tumori neuroendocrine.
Antagoniºtii serotoninici – Methylsergide, Ketanserin sunt indicaþi în mastoc-itoza sistemicã; mecanismul de acþiune este prin inhibiþia secreþiei ºi peristaltismu-lui intestinal diminueazã flushingul. Ca efecte secundare se menþioneazã toxicitateamedularã ,dischinezia biliarã.
Antiinflamatoariile nesteroidiene – inhibã sinteza ºi secreþia de prostaglandine,având ºi efect pro-absorbtiv uºor. Indometacinul în doze de 25-50mg de 3 ori pe zieste indicat în diareea din adenomul vilos, enterita de iradiedre, carcinomul medu-lar al tiroidei, enteropatia din SIDA, iar acidul 5-aminosalicilic în bolile inflamatoriiintestinale: colita ulceroasã ºi boala Crohn. Efectele adverse sunt ulcerele gastrice,duodenale, ºi intestinale.
Glucocorticoizii – inhibã fosfolipaza A2 ºi perturbã metabolismul acidului ara-hidonic pe calea ciclo ºi lipooxigenazei, au acþiune directã proabsorbtivã asupramucoasei intestinale ºi exercitã ºi alte acþiuni legate de efectul antiinflamator.
Diagrama 1 – Algoritmul de evaluare a pacientului cu diaree osmoticã
DIAREEA OSMOTICÃ
ANALIZA SCAUNULUI
PH scãzut Concentraþie crescutã de magneziuMalabsorbþia hidraþilor Ingestia voluntarã sau involuntarã
de Carbon de magneziu sub formã de laxative,antiacide, suplimente minerale
Chestionar dietetic minuþiosTeste respiratorii cu substrat glucidicDeterminarea lactazei în fragmentul de biopsie intestinalã
Modificat dupã AGA Technical Review on the Evaluation an Management ofChronic Diarrhea.
106
Diagrama 2 – Algoritmul de evaluare a pacientului cu diaree secretorie
DIAREEA SECRETORIE
EXCLUDEREA INFECÞIILOR INTESTINALE
Bacterii ParaziþiCulturi pe medii standard Examen coproparazitologic standard
sau speciale Teste specifice pentru Cryptosporium(Aeromonas, Pleisiomonas) Microsporidium, Giardia (ELISA)
EXCLUDEREA AFECÞIUNILOR STRUCTURALE
Examen radiologic al Sigmoidoscopie sau colono-intestinului subþire (Pansforf) scopie cu prelevare de biopsii
Examen CT abdominal Biopsie intestinalãCulturi cantitative ale aspiran-tului jejunal sau teste indirecterespiratorii pentru diagnosticulsindromului de poluarebacterianã
TESTE SELECTIVE
Peptide plasmatice Examenul urinii Alte testeGastrina 5-HIA TSH, T3, T4Calcitonina Metanefrina ElectroforezaVIP Histamine proteinelorSomatostatina plasmatice
imunoglobuline
Test terapeutic cu colestiraminã pentru malabsorbþia acizilor biliari
Modificat dupã AGA Technical Review on the Evaluation an Management ofChronic Diarrhea.
107
Diagrama 3 – Algoritmul de evaluare a pacientului cu diaree de tip inflamator
DIAREEA DE TIP INFLAMATOR
EXCLUDEREA AFECÞIUNILOR STRUCTURALE
Examenul radiologic al intestinului subþire Examen CT abdomen
Sigmoidoscopie sau colonoscopie cu prelevare de biopsii
EXCLUDEREA INFECÞIILOR
Bacterii Alþi patogeniCulturi pe medii standard sau Paraziþispeciale (Aeromonas, Pleiomonas) Virusuri
Modificat dupã AGA Technical Review on the Evaluation an Management ofChronic Diarrhea.
Diagrama 4 – Algoritmul de evaluare a pacientului cu diaree de tip steatoreic
DIAREEA DE TIP STEATOREIC
EXCLUDEREA AFECÞIUNILOR STRUCTURALE
Examenul radiologic Examen CT abdomen Biopsie intestinalãal intestinului subþire
Culturi cantitative din aspiratul jejunal
EXCLUDEREA INSUFICIENÞEI PANCREATICE EXOCRINE
Testul la secretinã Testul la bentiromide
Determinarea activitãþii chemotripsineiºi elastazei pancreatice în fecale
Modificat dupã AGA Technical Review on the Evaluation an Management ofChronic Diarrhea.
108
Bibliografie selectivã
American Gastroenterological Association (AGA) Medical Position Statement:Guidelines for the evaluation and management of chronic diarrhea. Gastroentero-logy, 1999; 116:1461-1463.
Donowitz M., Kokke F.T., Saidi. Evaluation of patient with chronic diarrhea. N Engl J Med 1995; 332: 725-729.
Donowitz M., Levin S., Powers G., Ca2+ channel blockers stimulate ileal andcolonic water absorbtion. Gastroenterology 1985; 89: 858-866.I.
Fedorak R.N., Antidiarrheal therapy. In: Friedman G., Jacobson E.D.,McCallum R.W. eds. Gastrintestinal pharmacology and therapeutics. Philadelphia:Lippincott-Raven Publ. 1997; 175-196.
Gaginella T.S., Inhibition of eicosanoid – induced secretion. In: Lebethal E., DufeyM. eds. Textbook of secretory diarrhea. New York: Raven Press, 1990: 395-408.
Gheorghe L., Gheorghe C., Vademecum în gastroenterologie. Ed Nemira 2002Cap. 12, Sindromul diareic cronic. pg. 110.
Grigorescu M., Tratat de gastrornterologie – vol. I. Ed. Medicalã Naþionalã,Bucureºti 2001, Vol. Sindromul diareic pg 106-108, pg 115.
Robinson P.K., Gianella R.A.,Taylor M.B., Infectous diarrhea. In: Taylor MB et al.eds. Gastrointestinal emergencies. Baltimore: Williams-Wilkins Comp 1997; 15: 43-52.
Scott L. Frieman MD, Current Diagnosis & Treatment in Gastroenterology 2003,Second edition – Acute Diarrheal Diseases p. 131-137.
109
CAPITOLUL VIII
BOALA CELIACÃ ªI SINDROMUL DE MALABSORBÞIE
Dr. Ana Liliana Dumitru
BOALA CELIACÃ
DEFINIÞIE
Boala celiacã (CD) este o afecþiune cronicã intestinalã caracterizatã prin atrofievilozitarã ºi sindrom de malabsorbþie, apãrute ca urmare a interacþiunii mucoaseiintestinale ºi unele proteine din dietã (numite gluten) conþinute în grîu, secarã, orz ºiovãz. Manifestãrile clinice rãspund la excluderea glutenului din dietã.
Se mai utilizeazã eponimele: enteropatia glutenicã, sprue celiac, steatoree idiopaticã.
EPIDEMIOLOGIE
Prezintã 2 vîrfuri de incidenþã în raport cu vârsta. Primul vârf reprezentat de CDdiagnosticatã în copilãrie (sub 5 ani), dupã ablactare ºi introducerea cerealelor îndietã. Al doilea vârf în apare în decadele 3-4, mai rar diagnosticatã la varstnici îndecadele 6-7.
Incidenþa este necunoscutã. Prevalenþa este variabilã 1 la 1200 Marea Britanie, 1la 300 in vestul Irlandei; Italia 1 la 184; Suedia 1 la 256; USA 1 la 3000. Un studiurecent efectuat la donatorii de sânge (dozare screening AGA ºi EMA) a arãtat oprevalenþã de 1 la 300.
Este o afecþiune mai frecventã la albi decât la negri; mai frecventã la evrei. Maifrecventã la femei decat la bãrbati (2:1). Existã conceptul de ,,vârful de iceberg albolii celiace” deoarece existã o mare diferenþã între prevalenþa cazurilor ºi ratagãsitã în populaþie prin screening.
Se descriu 3 forme clinico-patologice de CD:1) CD simptomaticã (clinic manifestã) – caracterizatã prin atrofie vilozitarã ºi
manifestãri clinice intestinale ºi extraintestinale. Reprezintã numai 30-40%din totalul cazurilor.
110
2) CD silenþioasã (subclinicã/asimptomaticã) – caracterizatã prin atrofie vilozi-tarã ºi absenþa manifestãrilor clinice. Scopul identificãrii lor este legat de apre-cierea potenþialului malign.
3) CD latentã-mucoasa intestinalã normalã; subiecþii au prezentat sau vor prezen-ta leziuni intestinale cu rãspuns favorabil la dieta fãrã gluten.
Forma silenþioasã ºi cea latentã sunt mai frecvente la rudele de gradul 1 ale pa-cienþilor cu CD.
ETIOPATOGENIE
Apariþia CD are la bazã interacþiunea dintre factorii de mediu, genetici ºi imuno-logici.
FACTORII DE MEDIU: GLUTEN
CD este indusã de proteinele conþinute în grau, secarã, orz ºi ovãz, denumitegeneric gluten. Fracþiunea proteicã toxicã din gluten este gliadina în grâu ºi pro-lamine în secarã (secalina), orz (hordelina), ovãz (posibil avenina).
Gliadina are o structurã omoloagã adenovirusului uman Ad12, de aceea virusul afost incriminat în patogeneza CD. Astfel infecþia cu Ad12 ar determina sensibilizareasistemului imun intestinal la contactul cu antigenul, ulterior CD fiind activatã la con-tactul cu gliadinele din dieta înrudite genetic cu Ad12E1b proteina viralã trigger.
FACTORII GENETICI
CD se asociazã cu cu prezenta de haplotipuri specifice HLA ale sistemului majorde histocompatibilitate de clasa II, antigene codificate de gene situate pe cromo-zomul 6. Molecula DQ2 se asociaza 98% cu CD in Nordul Europei, fapt susþinut ºide prevalenþa afecþiunii la 10% din rudele de gradul 1 ale pacienþilor cu CD.
FACTORII IMUNOLOGICI
CD este determinatã de un rãspuns imunologic mediat celular anormal laglutenul din dietã, intâlnit la persoanele cu susceptibilitate geneticã.
Rãspunsul imun umoral
În serul ºi fluidul intestinal al pacienþilor cu CD se detecteazã anticorpi anti-glia-dinã tip IgA ºi IgG care reprezinta ºi teste utilizate pentru detectarea persoanelorsusceptibile în cadrul screeningului familial pentru CD ºi diagnosticul la copil albolii. Ei persistã peste 20 ani. Nu sunt specifici CD, apar ºi în alte boli intestinale,glomerulo-nefrita mezangialã cu IgA, artrita reumatoidã, sarcoidoza.
În serul pacienþilor celiaci s-au identificat anticorpi IgA anti-reticulinã, anti-endomisium, anti-jejun, anti-cordon ombilical cu specificitate 100%. S-a identificatºi autoantigenul þintã al rãspunsului imun – transglutaminaza tisulara (tTG) o enzi-mã ce intervine în apoptozã, creºtere ºi diferenþiere celularã, repararea mucoaseiintestinale ºi cicatrizare.
111
Rãspunsul imun celular
Numãrul limfocitelor intraepiteliale (LIE) cu receptori gama/delta este crescut înCD simptomaticã, asimptomaticã tratatã si latentã, fiind singurul marker subclinicde CD latentã. Aceste LIE se pare cã sunt implicate în alterarea permeabilitãþii mu-coasei intestinale.
În prezenþa gliadinei în lamina propria sau identificat limfocite activate CD4alfa/beta+, care elibereazã citokine proinflamatorii ce determinã injuria epitelialã.IL2, TNFalfa, IFN produse de mononucleare ºi limfocite T din mucoasa intestinalãsunt efectorii acestui rãspuns imun.
DIAGNOSTICUL BOLII CELIACE
TABLOU CLINIC
COPIL – prezentare la vârsta de 9-24 luni. Pacientul poate prezenta: stagnaresau scãdere în greutate dupã introducerea cerealelor; anorexie; modificarea scau-nelor, distensie abdominalã, hipotonie muscularã, pierderea masei musculare.
- copilul înainte de 9 luni poate prezenta vãrsãturi, diaree severã în special laintercurenþe infecþioase, distensie abdominalã;
- prezentare cu constipaþie-rar, copilul prezintã hipotonie muscularã ºi distensieabdominalã;
- la vârste mai mari poate prezenta staturã micã, anemie feriprivã rezistentã latratament, irascibilitate, diareea nu este pregnantã.
- asimptomatici – se suspicioneazã CD în prezenþa IgA transglutaminaza, Acanti-endomisium, IgG anti-gliadinã;
ADULT – un peak în decada 3 ºi altul în decada 5-6.
Manifestãri digestive:
- 75-80% au diareea-moderatã, frecvenþa scaunelor 1-10/24 ore, scaune volumi-noase (peste 400-500g/24ore), semiconsistente, decolorate, cu miros rânced,aspect chitos/grãsos, aderent la vasul de toaleta, pluteºte deasupra apei.Mecanismul diareei – este osmotic – prin malabsorbþie globalã ºi creºtereaîncãrcãturii osmotice a fluidului intestinal; excesul de lipide malabsorbite(steatoreea) prin acþiunea bacterianã se transformã în hidroxiacizi cu stimulareasecreþiei de apã ºi electroliþi la nivel colonic; reducerea hormonilor intestinali(secretina ºi CCK) scad secreþia bilio-pancreaticã cu agravarea malabsorbþiei;diluþia nutrimentelor; malabsorbþia sãrurilor biliare; accesul deficitar al enz-imelor la substraturi;
- meteorismul abdominal ºi flatulenþa sunt frecvente;- dureri abdominale – apar rar; apariþia lor poate semnala o complicaþie (lim-
fom intestinal).
112
Manifestãri extradigestive:
- 70-80% din pacienþi pot prezenta astenie fizicã;- la 85% din cazuri apare deficit asimptomatic de fier sau folat- la 15-30% deficit de vitamina D ºi calciu – pacienþii prezintã parestezii, crampe
musculare, tetanie, dureri osoase, fracturi (datorate malabsorbþiei);- 10% deficit de vitamina K-manifestãri hemoragipare(echimoze, epistaxis, he-
maturie, hemoragii digestive);- rar reducerea ferilitãþii, impotenþa;- tulburãri psihice ºi neurologice (ataxie, parestezii, convulsii, modificãri compor-
tamentale) – prin carenþe de piridoxinã, riboflavinã, tiaminã, ciancobalaminã.- deficit de vitamina A – apare hiperkeratoza,tulburãri de acomodare la întuneric;- ulceraþii aftoide;- glosita ºi stomatita angularã;- edeme periferice ºi ascita secundare malabsorbþiei proteinelor;- deficit ponderal.
EXAMENE PARACLINICE
BIOCHIMICE ªI HEMATOLOGICE
HLG, sideremie, dozare folaþi, B12,dozare calcemie, TP. Se poate decela anemieferiprivã, prin deficit de folaþi, B12, hipocalcemie, modificãri ale coagulãrii.
EXAMEN RADIOLOGIC – enteroclisma si examenul Pansdorf
Pot evidenþia: dilatarea anselor intestinale, timp de tranzit prelungit, dispariþiadesenului vilozitãþilor ºi înlocuirea lui cu falduri îngroºate ºi distorsionate.
TESTE DE ABSORBÞIE INTESTINALÃ:
Testul la D-Xiloza – D-Xiloza se absoarbe în intestinul proximal ºi se excretãurinar 25% în primele 5 ore, în CD excreþia scade; testul evalueazã integritateaabsorbtivã a intestinului proximal;
Testul de toleranþã oralã la lactozã ºi testul respirator lactoza/hidrogen –evalueazã deficitul dizaharidazic la pacienþii cu CD.
ANALIZA SCAUNULUI
Testul calitativ pentru grãsimi fecale – coloraþia Sudan – evidenþiazã steatoreeamoderatã ºi severã-picãturile de grãsime apar colorate în roºu.
Determinarea calitativã a grãsimilor fecale – metoda van der Kramer (cuNAOH).
BIOPSIA INTESTINALÃ
Biopsia intestinalã este metoda optimã de diagnostic; se prelevã biopsii multipleprin endoscopie digestivã superioarã cât mai aproape de unghiul Treitz (D2).
113
TESTE SCREENING
Testele serologice sunt utile pentru screeningul populaþional pentru grupele cuincidenþã crescutã de CD, fac posibilã selecþia pacienþilor pentru biopsie duodenalã,pentru urmãrirea complianþei ºi rãspunsului la dieta fãrã gluten; screeningul pacien-þilor cu manifestãri atipice, extraintestinale.
Anticorpi – antigliadinã – 70-100% din pacienþii netrataþi, asimptomatici sauaflaþi sub dietã fãrã gluten; sunt tip IgA sau IgG;
Anticorpii anti-endomisium IgA – sensibilitate 85-98% si specificitate 97-100%la pacienþii cu CD activã (atrofie totalã sau subtotalã vilozitarã);
Transglutaminaza tisulara (tTG) – autoantigenul recunoscut de anticorpii anti-endomisium; test ELISA cu Ig A ce utilizeazã t-TG murina.
EXAMENUL HISTOPATOLOGIC
Leziunile sunt localizate numai la nivelul mucoasei, submucoasa, musculara ºiseroasa sunt neafectate. Severitatea leziunilor este maximã proximal-duoden ºi jejunproximal.
Modificarile histologice intereseaza toate straturile mucoasei: epiteliul de supra-faþã (vilozitar), epiteliul glandular (criptele glandulare) ºi lamina propria (corionulmucoasei).
Epiteliul de suprafata – se produce atrofie vilozitarã, suprafaþa devine platã, sereduce suprafaþa de absorbþie intestinalã. Enterocitele cu aspect columnar sunt înlo-cuite cu cele cuboidale sau plate, cu citoplasma bazofilã ºi pierderea polaritãþii nu-cleare, aspect pseudostratificat. Marginea în perie de la polul apical se aplatizeazã,enzimele implicate în digestia finalã diminuã. Epiteliul de suprafaþã este masiv infil-trat cu limfocite intraepiteliale (LIE) subset gama/delta.
Epiteliul glandular-alungirea criptelor glandulare ºi creºterea numãrului de mi-toze la nivelul epiteliului regenerativ al criptei.
Lamina propria infiltratã cu plasmocite, limfocite, eozinofile ºi mastocite.Definitoriu pentru diagnosticul CD este triada:atrofie vilozitarã, hiperplazie glan-
dularã ºi infiltrat inflamator cronic din lamina propria.
AMELIORAREA CLINICA ªI HISTOLOGICÃ LA EXCLUDEREA GLUTENULUI DIN ALIMENTAÞIE
Principiul terapeutic fundamental este instituirea dietei fãrã gluten, ce determinãameliorarea manifestãrilor clinice ºi a leziunilor histologice.
Ameliorarea clinicã promptã dupã instituirea dietei fãrã gluten este un test tera-peutic pozitiv ºi criteriu de diagnostic important. La 70% din pacienþi se produceameliorare clinicã în 2 sãptãmâni de dietã gluten free.
114
La iniþierea dietei fãrã gluten, leziunile epiteliului de suprafaþã sunt primele carese amelioreazã (enterocitele capãtã aspectul columnar, scade infiltrarea cu LIE,nucleii se orienteazã bazal). La câteva sãptãmâni/luni creºte talia vilozitarã, sescurteazã criptele glandulare ºi scade infiltratul inflamator din lamina propria.
Leziunile distale se amelioreazã mai repede ca cele proximale. Recuperare com-pletã se produce numai la 50% din cazuri, persistã infiltratul inflamator limfo-plas-mocitar ºi infiltrarea epiteliului de suprafaþã cu LIE.
DIAGNOSTIC DIFERENTIAL AL BOLII CELIACE
Afecþiuni intestinale caracterizate prin leziuni histopatologice Celiac-Like (atrofie vilozitarã)
- atrofie vilozitarã subtotalã: sindroame de imunodeficienþã dobanditã sau ereditarã;în aceste cazuri lipsesc plasmocitele din lamina propria; anticorpii antigliadinãserici sunt absenþi;
- sprue tropical-cãlãtorii/rezidenþã în zone tropicale;- limfomul intestinal este dificil de diferenþiat pentru cã poate complica evoluþia
CD; criptele sunt normale sau scurtate;- parazitoze (giardia, strongiloides);- post-gastroenterite;- duodenitã pepticã;- gastroenteritã eozinofilicã;- iradiere sau chemoterapie;- malnutriþia severã;- boalã de rejet (grefã contra gazdã).La copil se impune diagnostic diferenþial cu: intoleranþa la laptele de vacã, la pro-
teinele din soia, peºte, etc. rãspund spectaculos la excluderea alimentului respectivedin dietã.
AFECÞIUNI CE DETERMINÃ SINDOM DE MALABSORBÞIE
Au leziuni histopatologice specifice:- boala Crohn, gastroenterita eozinofilicã – au leziuni histopatologice specifice;- boala Whipple – afecþiune produsã de Tropheryma whippelii, determinã sin-
drom de malabsorbþie ºi se caracterizeazã prin infiltrarea mucoasei intestinalecu macrofage spumoase PAS-positive;
- insuficienþa pancreaticã secundarã pancreatitei cronice este o cauzã de malab-sorbþie; se caracterizeazã prin durere abdominalã, imagistic (radiografia abdom-inalã, ecografia) aratã calcificãri pancreatice, biopsia duodenalã normalã;
- sindrom de poluare bacterianã – diagnostic prin cultura din fluidul jejunal; tra-tament antibiotic;
- sindromul Zolliger-Ellison – diagnostic prin dozare gastrinã ºi evidenþierea tu-morii imagistic; tratament – rezecþia chirurgicalã a tumorii.
115
AFECÞIUNI ASOCIATE BOLII CELIACE
CD se asociazã cu boli autoimune.Dermatita herpetiformã – caracterizatã prin leziuni papulo-veziculare purigi-
noase, simetrice, dispuse la faþã, scalp, gât, trunchi, coate, genunchi, fese. Histologicse caracterizeazã prin depozite granulare/lineare de IgA la joncþiunea dermo-epider-micã. Pacienþii au leziuni celiac-like la nivelul mucucoasei intestinale, leziunile suntparcelare, atrofie totalã /subtotalã, sunt asimptomatici. Circa 5-10% pacienþii celiaciprezintã leziuni tip dermatitã herpetiformã. Asocierea celor 2 afecþiuni se coreleazã cuhaplotipul DR17. Rash-ul rãspunde la dieta fãrã gluten ºi tratament local cu dapsone.
Hiposplenismul ºi atrofie splenicã – afectarea sistemului reticulo-endotelialsplenic are drept consecinþã prelungirea timpului de viaþã a elementelor sanguine, cutrombocitozã ºi elemente senescente în frotiul periferic.
Diabet zaharat tip 1 – incidenþa CD este de 50 ori mai mare la pacienþii diabeti-ci decât în populaþia generalã.
Afecþiuni tiroidiene autoimune (boala Graves, tiroidita autoimunã)
Alte afecþiuni: Artrita reumatoidã, deficit de IgA, boalaAdison, purpura trom-bocitopenica, anemia hemoliticã autoimunã, hepatita cronicã, colangita sclerozantãprimitiva, ciroza biliara primitiva, bolile inflamatorii intestinale idiopatice sunt de 5-10 ori mai frecvente în CD, insuficienþa pancreaticã exocrinã, afecþiuni degenera-tive ale SNC (demenþa presenilã, polimiozita, calcificãri cerebrale cu epilepsie).
COMPLICAÞII
Afecþiuni maligne – 10-15% din pacienþii cu CD dezvoltã afecþiuni maligne,înspecial cei cu expunere îndelungatã la gluten.
Limfomul intestinal primitiv reprezintã 50% dintre afecþiunile maligne ce com-plicã CD. Limfomul Tdifuz multifocal are punct de plecare în celulele LIE.Limfomul intestinal primitiv este mai frecvent de 50-100 ori in CD decat în popu-laþia generalã, risc crescut au cei descoperiþi la vârstã avansatã cu CD.
Manifestãri clinice în limfom pot fi cu debut insiduos (dureri abdominale, scã-dere ponderalã, malabsorbþie în ciuda dietei) sau acut (ocluzie, perforaþie sau hemor-agie digestivã).
Diagnosticul este dificil datoritã faptului cã biopsia se face superficial, infiltratullimfomatos este bine diferenþiat, necesitã IHC ºi studiu de citogeneticã.
Cancerele solide – cancerul esofagian, faringian ºi adenocarcinomul intestinuluisubþire, apar la peste 50 de ani, sunt mai frecvente în CD.
Mecanismele responsabile de riscul crescut pentru afecþiuni maligne la cei cu CDsunt: activitatea mitoticã crescutã din criptele glandulare, leziunile epiteliului desuprafaþã, anomalii ale sistemului imun al mucoasei, creºterea turnoverului lim-focitelor, expunerea la carcinogeni ºi virusuri oncogene. Aderenþa la dieta fãrãgluten scade riscul complicaþiilor maligne.
116
Jejuno-ileita ulcerativã – caracterizatã prin prezenþa a multiple ulcere nespeci-fice localizate la nivel jejunal, mai rar în ileon ºi colon. Clinic se caracterizeazã prindureri abdominale. Complicaþiile ce pot sã aparã: perforaþie cu peritonitã, stenoze,hemoragii digestive.
Afecþiunea este refractarã la dieta fãrã gluten. Eficientã s-a dovedit corticotera-pia ºi rezecþia intestinalã. Se poate asocia cu limfomul intestinal.
Boala celiacã refractarã (sprue refractar) – 7-8% dintre pacienþi cu CD, care suntiniþial non-responsivi sau rãspund la dieta gluten free care devin ulterior refractari.
Diagnosticul se sprijinã pe: complianþa la dieta fãrã gluten,confirmarea diagnos-ticului de CD ºi excluderea complicaþiilor (limfom, jejuno-ileita ulcerativã).
Unii pacienþi rãspund la corticoizi sau imunosupresoare (azatioprina, ciclospori-na A sau metotrexat), alþii evolueazã cu malabsorbþie severã sau limfom.
TRATAMENT
EXCLUDEREA GLUTENULUI DIN DIETÃ
Dacã s-a confirmat boala celiacã, se instituie dieta fãrã gluten, ceea ce presupuneexcluderea din alimentaþie a alimentelor ce conþin gluten din grau, orz, ovãz ºi secarã. Elese regãsesc în pâine, biscuiþi, prãjituri, paste, cereale, bere, supe, sosuri ºi budinci. Deaceea se foloseºte fãina fãrã gluten, pâine, biscuiþi ºi paste fãrã gluten. Glutenul nu esteprezent în distilate: whisky, vin ºi coniac ºi nici în fructe. Alternative în alimentaþie suntfãina de porumb, orez, mei, hriºca, sorg, manioc. 70 % dintre adulþi ºi o proporþie maimare de copii rãspund prompt la dieta fãrã gluten, cu remisiunea simptomelor în catevasãptãmâni sau zile. Modificãrile histologice apar în cateva luni/ani de dietã gluten free.
Datoritã deficitului secundar de lactazã, dieta gluten free se asociazã iniþial cu ex-cluderea lactatelor din dietã, ulterior laptele se reintroduce în alimentaþie progresiv,dupã 6 luni, majoritatea pacienþilor cu CD tolereazã lactatele.
Dieta fãrã gluten este destinatã controlului simptomelor ºi evitãrii complicaþiilornutriþionale (osteoporoza, osteopenie, anemie) ºi maligne. Ea trebuie extinsã petoatã durata vieþii.
Complianþa la dieta fãrã gluten este o problemã dificilã. Ea poate fi urmãritã printestarea anticorpilor anti-gliadinã.
SUPLIMENTE DIETETICE
Mulþi pacienþi au deficite de fier (se administreazã sulfat feros 325mgx3/zi), acidfolic (doza 5-10mg/zi), calciu (1-1,5g pe zi), vitamina B12 (1mg/zi), vitamina D(1,25mg sau 50000ui/zi), vitamina A (100000-200000ui/zi), corectarea lor se reali-zeazã prin suplimentarea necesarului cu aceste elemente alãturi de dieta gluten free.
ANOMALIILE OSOASE
Mulþi indivizi au osteopenie. Osteoporoza post-menopauzã a femeilor se trateazãcu terapie hormonalã ºi bifosfonaþi. Se suplimenteazã dieta cu calciu 1500mg/zi.
117
Boala celiacã refractarã ºi jejuno-ileita nespecificã beneficiazã de terapie corti-zonicã, cu rezultate spectaculoase.
Formele refractare beneficiazã ºi de tratament imunosupresiv cu Azatioprina,Ciclosporina A, dupã excluderea limfomului intestinal.
Bibliografie selectivã
A. Lanzini, F. Lanzarotto, Review article: the „mechanical pumps” and the en-terohepatic circulation of bile acids – defects in coeliac disease, Aliment Pharma-col Ther 2000; 14 (supll. 2): 58-61.
L. Gheorghe, C. Gheorghe, Vademecum în gastroenterologie; Nemira; 2002.N.D. Parnell, P.J. Ciclitira, Review article: coeliac disease and its management;
Aliment Pharmacol Ther 1999; 13; 1-13.R.J. Farrell, Ciaran P. Kelly, Celiac sprue and refractory sprue. In: Sleissenger
MH, Fordtran JS – Gastrointestinal diseases; patophysiology, diagnosis, manage-ment; Philadelphia; W.B. Saunders Co, 2004, 1817-1837.
SINDROMUL DE MALABSORBÞIE
DEFINIÞIE
Clasic se face o distincþie între malabsorbþie ºi maldigestie. Practic cele douã pro-cese sunt strâns legate ºi se utilizeazã termenul de malabsorbþie.(2)
Malabsorbþia reprezintã absorbþia anormalã, deficitarã, a nutrimentelor sau a pro-duºilor rezultaþi din hidroliza moleculelor mari alimentare.
Maldigestia reprezintã hidroliza anormalã a nutrimentelor sau moleculelor ali-mentare.
Sindromul de malabsorbþie cuprinde un grup de afecþiuni sau condiþii caracterizateprin mecanisme fiziopatologice, leziuni anatomopatologice ºi manifestãri clinice variate.
Malabsorbþia poate fi globalã sau selectivã.
NOÞIUNI DE FIZIOLOGIE ªI FIZIOPATOLOGIE
Procesul digestiei ºi absorbþiei intestinale cuprinde 3 faze (12): faza luminalã,faza mucozalã ºi faza de transport venos ºi limfatic.
1) FAZA (INTRA) LUMINALÃ- glucidele, proteinele ºi lipidele din dietã sunt hidrolizate ºi solubilizate prin
secreþia salivarã, gastricã, intestinalã, pancreaticã ºi biliarã;- fierul se absoarbe sub formã de ion feros în intestinul subþire;- B12 necesitã un cofactor esenþial pentru absorbþie – factor intrinsec gastric.
118
2) FAZA MUCOZALÃ (DE ABSORBÞIE ENTEROCITARÃ)- hidraþii de carbon ºi proteinele sunt hidrolizate în ,,marginea în perie” enterocitarã;- are loc transportul epitelial al monozaharidelor, aminoacizilor, peptidelor, aci-
zilor graºi ºi monogliceridelor;- formarea de chilomicroni din colesterol ºi trigliceride în enterocit.3) FAZA DE TRANSPORT LIMFATIC ªI VENOS- nutrimentele absorbite transepitelial intrã în sistemul vascular ºi limfatic, apoi
sunt transportate cãtre organele de stocaj sau metabolism.
CLASIFICARE FIZIOPATOLOGICÃ A MALABSORBÞIEI
1) FAZA LUMINALÃHIDROLIZA DEFICITARÃ A NUTRIMENTELOR (P, L, HC)Hidroliza deficitarã a nutrimentelor (proteine, lipide, hidraþi de carbon) poate
apare în insuficienþa pancreaticã exocrinã din pancreatita cronicã, cancerul de pan-creas, sindromul Zollinger-Ellison sau în rezecþiile gastrice.
1. Hidroliza deficitarã a lipidelor
Lipoliza este iniþiatã în stomac de cãtre lipaza gastricã ºi continuatã de lipaza ºico-lipaza pancreaticã în duoden. Afecþiunile care reduc secreþia de lipazã ºi co-lipazãpancreaticã determinã maldigestia lipidelor. Activitatea lipazei este pH-dependentã,o scãdere a pH-ului intraluminal (de exemplu în sindromul Zollinger-Ellison) inhibãlipoliza. Rezecþia gastricã poate afecta lipoliza prin lipsa stimulului pentru secreþiapancreaticã sau asincronismul mixãrii chimului gastric cu secreþia pancreaticã.
Simptomele ce pot sã aparã sunt steatoree, diaree, manifestãri ale deficitului devitamine liposolubile (tetanie, sindrom hemoragipar).
2. Hidroliza deficitarã a proteinelor
Hidroliza proteinelor începe în stomac în prezenþa pepsinei, depinde de pH ºi degolirea gastricã, continuã în duoden sub influenþa proteazelor pancreatice. Rar aparemalabsorbþie dupã gastrectomie sau aclorhidrie. Cel mai important rol în malab-sorbþia proteinelor îl joacã secreþia inadecvatã de proteaze pancreatice.
Simptomele ce pot sã aparã sunt: scãderea ponderalã, diminuarea masei muscu-lare, edeme hipoproteice.
3. Hidroliza deficitarã a glucidelor
Amilaza salivarã iniþiazã hidroliza glucidelor la nivelul cavitãþii bucale, apoi estecontinuatã de amilaza pancreaticã în duoden. Amilaza pancreaticã este conservatãchiar ºi în insuficienþa pancreaticã exocrinã severã. Malabsorbþia carbohidraþilorapare în cazul tranzitului intestinal rapid (hipertiroidie, anastomoze chirurgicale)datoritã timpului insuficient de contact enzime-substrat glucidic. Hidraþii de carbonnedigeraþi sunt supuºi fermentãrii sub influenþa bacteriilor colonice rezultând acizigraºi cu lanþ scurt, apã si CO2.
119
Simptomele datorate malabsorbþiei glucidelor pot fi: meteorism abdominal, flat-ulenþã, borborigme, diaree apoasã.
DEFICIT DE MICELIZARE A LIPIDELORSãrurile biliare sunt esenþiale în formarea miceliilor mixte necesare absorbþiei
lipidelor. Deficitul sãrurilor biliare apare în afectarea sintezei, excreþiei, acþiuniiintraluminale sau circuitului entero-hepatic.
Afecþiunile parenchimatoase hepatice determinã malabsorbþia lipidelor prin scã-derea sintezei sãrurilor biliare.
Obstrucþiile biliare scad eliberarea sãrurilor biliare în duoden cu malabsorbþialipidelor.
În lumenul intestinal, activitatea sãrurilor biliare poate fi interferatã prin:- deconjugare ºi dehidroxilare (sindromul de poluare bacterianã al intestinului
subþire);- precipitarea sãrurilor biliare la pH acid (sindromul Zollinger-Ellison) sau în
prezenþa unor medicamente (neomicina, colestiramina);- mixarea asincronã a sãrurilor biliare cu chimul intestinal (în rezecþia gastricã);- întreruperea circuitului entero-hepatic al sãrurilor biliare prin afectarea ileonu-
lui terminal (rezecþie chirurgicalã, boalã Crohn, TBC intestinal).Tabloul clinic constã în: diaree, steatoree, semne ºi simptome de deficit al vita-
minelor liposolubile (tetanie, sindrom hemoragipar, dureri sau fracturi osoase).
SCÃDEREA DISPONIBILITÃÞII PENTRU ABSORBÞIE A NUTRIMENTELOR ªI CO-FACTORILORUnele nutrimente necesitã forme biologic active pentru absorbþie.Fierul se absoarbe ca ion feros, disponibilitatea sa depinde de pH-ul gastric.Factorul intrinsec gastric secretat de celula parietalã gastricã, este co-factor pen-
tru absorbþia vitaminei B12. Deficitul de vitamina B12 poate fi: congenital (boalaImerslund-Grasbeck), dobândit prin gastrectomie sau prezenþa autoanticorpilor anti-celulã parietalã sau anti- factor intrinsec în anemia pernicioasã.
Poluarea bacterianã sau infestarea parazitarã cu Diphilobotrum latum fac vita-mina B12 indisponibilã pentru absorbþie.
Fitaþii din dietã în exces leagã fierul, oxalaþii ºi acizii graºi cu lanþ lung leagã calciul.
2) FAZA MUCOZALÃ (DE ABSORBÞIE)Cauze de malabsorbþie a nutrimentelor pot fi: rezecþii intestinale extinse ºi afecþi-
uni difuze ale mucoasei intestinului subþire(boala celiacã, diaree tropicalã, spruecolagenic, boala Crohn, enterita radicã, boala Whipple, enterite bacteriene ºi paraz-itare, enteropatia HIV, amiloidoza, sarcoidoza, mastocitoza, gastroenterita eozi-nofilicã). În aceste situaþii se produce o malabsorbþie globalã.
Mecanismul malabsorbþiei este multifactorial: alterarea tranzitului intestinal,reducerea secreþiei pancreatice ºi biliare prin scãderea secreþiei de colecistochininãºi secretinã, alterarea activitãþii dizaharidazice din marginea în perie, alterarea pro-cesãrii intracelulare a lipidelor ºi proteinelor.
120
În cadrul tulburãrilor malabsorbtive în faza mucozalã sunt identificate câtevatipuri de anomalii enterocitare:
1. Hidroliza deficitarã la nivelul marginii in perie enterocitareProduºii de digestie finalã ai carbohidraþilor (di ºi oligozaharide) nu pot traversa
bariera epitelialã, ei necesitã hidroliza finalã la monozaharide prin intermediul unorenzime din ,,marginea în perie” enterocitarã. Activitatea ineficientã a hidrolazelorface ca hidraþii de carbon incomplet digeraþi ºi non-absorbabili sã ajungã în colonunde se metabolizezã sub influenþa bacteriilor colonice în acizi graºi cu lanþ scurt,CO2 ºi apã, determinând diaree osmoticã. Clinic apare meteorism abdominal, flatu-lenþã, borborisme ºi diaree apoasã.
Un exemplu de deficit al hidrolazelor din ,,marginea în perie” este: deficitul delactazã (enzima ce metabolizeazã lactoza în monozaharidele componente galactozãºi glucozã). Deficitul de lactazã poate fi :
- dobândit (odatã cu înaintarea în vârstã)- enzima are rol important în digestialaptelui în copilãrie; nivelul enzimei scade cu înaintarea în vârstã; nivelul defi-cienþei depinde de capacitatea colonului de a utiliza acizii graºi cu lanþ scurtrezultaþi din fermentarea bacterianã a lactozei;
- secundar – ascociat cu afecþiuni mucozale intestinale(gastroenterite acute,boala celiacã, boala Crohn, enteropatia SIDA, enterita radicã);
- congenital – determinatã autozomal recesiv; se caracterizeazã prin apariþia uneidiarei apoase profuze la primul prânz cu lapte, astfel noul nãscut nu ia în greu-tate, simptomele se remit la dieta fãrã lactozã.
Un alt deficit este cel de sucrazã-izomaltazã – ce apare la alimente îndulcite cusucrozã sau zahãr din trestie de zahãr.
Deficitul de trehalazã – determinã diaree dupã ingestia de trehalozã (dizahariddin ciuperci).
2. Transportul ºi procesarea deficitarã a nutrimentelor la nivelul enterocituluiAnomalii genetice ale transportului ºi procesãrii enterocitare determinã malab-
sorbþie selectivã a nutrimentelor în cadrul unor sindroame ereditare rare. Anomaliigenetice ale transportorului de aminoacizi – nu apar deficite nutriþionale deoarece eise absorb ºi ca di ºi oligopeptide.
Abetalipoproteinemia-transmisã autozomal recesiv, se caracterizeazã prin defici-tul de sintezã al apoproteinei B, componentã a sistemului microzomal ce transferãesteri de colesterol ºi trigliceride prin membrana celularã. Variante ale acestei afecþi-uni sunt: hipolipoproteinemia familialã ºi boala de retenþie a chilomicronilor. Clinicaceste boli se manifestã prin:diaree, steatoree, manifestãri date de malabsorbþia vit-aminelor liposolubile.
3) FAZA DE TRANSPORT LIMFATIC ªI VENOSObstrucþia limfaticã determinã malabsorbþia chilomicronilor ºi lipoproteinelor -
cu manifestãri clinice caracteristice malabsorbþiei lipidelor (diaree, steatoree, deficitde vitamine liposolubile), proteine (edeme hipoproteice, emaciere, hipotonie, hipo-trofie muscularã) ºi ascitã chiloasã.
121
Limfangiectazia intestinalã primitivã se caracterizeazã prin: ducte limfatice dila-tate care se rup ºi eliminã conþinutul în lumenul intestinal cu malabsorbþia lipidelorsau în peritoneu (ascitã chiloasã).
Limfangiectazii intestinale secundare asociate cu neoplazii, limfoame, TBC cedeterminã obstrucþia staþiilor ganglionare aferente cisternei chiloase sau ductuluilimfatic toracic.
Insuficienþa vascularã intestinalã determinatã de aterosclerozã sau afecþiuniinflamatorii intestinale determinã un sindrom de malabsorbþie globalã, pentru cã ºiabsobþia ºi transportul nutrimentelor depind de fluxul sanguin.
MANIFESTÃRI CLINICE
Principalele manifestãri clinice ce caracterizeazã sindromul de malabsorbþie sunt:- diareea;- meteorismul abdominal;- flatulenþa;- borborigmele;- durere abdominalã;- modificãrile de apetit (anorexie sau hiperfagie);- scãderea ponderalã;- manifestãrile extraintestinale – consecinþa absorbþiei deficitare a nutrimentelor.
ANAMNEZA poate releva:
- intervenþii chirurgicale (rezecþie intestinalã, gastricã) – sugereazã sindromul deintestin scurt sau poluare bacterianã;
- istoric de ulcere gastrice ºi duodenale multiple, refractare la tratament saurecidivante sugestive pentru sindrom Zollinger-Ellison;
- istoric de diaree cronicã din copilãrie, deficit staturo-ponderal sau anemie pot fisugestive pentru enteropatie glutenicã;
- istoric familial de boalã Crohn sau enteropatie glutenicã pot sugera acesteafecþiuni;
- istoric de iradiere abdomino-pelvinã (interval de luni-ani) sugestiv pentru ente-rita radicã;
- anamneza în legaturã cu ingestia de medicamente ce determinã malabsorbþiecum ar fi: laxative, colchicinã, neomicinã;
- istoric de consum cronic de etanol-sugestiv pentru pancreatitã cronicã, neo-plasm pancreatic,afecþiuni hepatice cronice;
- comportament homosexual-infecþii sau infestãri cu HIV, Giardia, Crypto-sporidum, Mycoplasma;
- cãlãtorii în arii endemice sugestiv pentru infestãri parazitare – Giardia; arii tro-picale – diaree tropicalã;
- istoric de diabet zaharat sau hipertiroidie sugereazã malabsorbþie secundarã.SIMPTOME INTESTINALE
DiareeaScaunele din sindromul de malabsorbþie sever sunt numeroase (3-10/24ore), vo-
luminoase (peste 400-500g), decolorate, au miros rânced, plutesc în vasul de toaletã.
122
Atunci când malabsorbþia lipidelor este severã, scaunul steatoreic este chitos, mat,decolorat, aderent, uneori lucios.
În situaþia în care malabsorbþia carbohidraþilor este dominantã, diareea este ex-plozivã, apoasã, asociatã cu meteorism, flatulenþã, eritem perianal datoritã pH-uluiacid al materiilor fecale. Faptul este obiectivat de scaunul care apare la 30-90 mindupã un prânz bogat în glucide.
Dacã substratul principal este malabsorbþia sãrurilor biliare ºi acizilor graºi dia-reea apoasã apare prin efectul secretor al acestor produºi la nivelul colonului.
Durerea abdominalã
Durerea abdominalã caracterizeazã pancreatita cronicã, ischemia mezentericã,stenozele digestive.
• durerea din pancreatita cronicã este o durere abdominalã cu localizare epigas-tricã sau supraombilicalã cu iradiere dorsalã, apare postprandial la 30-40 min.sau nocturn, trezeºte pacientul din somn, se amelioreazã în poziþie antalgicã, laantispastice sau cãldurã localã;
• durerea din boala Crohn, enterita radicã sau limfomul intestinal- are caracter col-icativ, este postprandialã, însoþitã de distensie abdominalã, greaþã, borborisme;
• durerea din ischemia mezentericã cronicã (angor abdominal) este o durereabdominalã paroxisticã ce apare postprandial(la 10-15min), localizatã periom-bilical, dureazã câteva ore, se însoþeste de meteorism abdominal, greþuri ºi vãr-saturi. Pacientul îºi restrânge aportul alimentar, cu scãderea în greutate;
• durerea din ischemia mezentericã acutã, este o durere cu debut brusc, caractercolicativ ºi localizare periombilicalã. În 4-8 ore durerea devine permanentã ºidifuzã. Apar vãrsaturi bilioase apoi fecaloide, febrã ºi diaree sanguinolentã.
Distensia abdominalã, flatulenþa, borborigmele
Apar la 30-90min dupã ingestia de carbohidraþi, sunt urmate de diaree apoasã.Ele denotã malabsorbþia carbohidraþilor ºi deficit de dizaharidaze din marginea înperie intestinalã. Pot apare ºi în sindromul de poluare bacterianã (prin deconjugareacizi biliari, hidroxilare acizi graºi ºi exces de acizi organici datorate acþiunii bac-teriilor intestinale).
SIMPTOME EXTRAINTESTINALE
Scãderea ponderalã – severã în 10-30% din cazuri poate fi datoratã: anorexiei (dinlimfom, neoplazie, Crohn), reducerii aportului caloric, malabsorbþiei protein-calorice.Hiperfagia se asociazã cu pancreatita cronicã, boala celiacã, rezecþii intestinale.
Retardul staturo-ponderal, infantilismul genital, hipoplazia dentarã – pot sãaparã la copiii cu boalã celiacã.
Manifestãrile clinice ale anemiei pot fi: astenie, fatigabilitate, dispnee, angor.Ele se asociazã cu malabsorbþia fierului, folaþilor, vitaminei B12.
Durerile ºi crampele musculare, crizele de tetanie se datoreazã malabsorbþieicalciului ºi magneziului.
Durerile osoase – sunt datorate malabsorbþiei vitaminei D.
123
SEMNE CLINICE INTESTINALE ªI EXTRAINTESTINALE
Examenul clinic poate releva consecinþele unei malabsorbþii severe: caºexie,paloare, adinamie, pierderea maselor musculare ºi a þesutului adipos subcutanat,modificãri ale fanerelor. În practica modernã sunt rar întâlnite. Putem întâlni semne:
Tegumentare ºi mucoase:- tegumentele pot fi subþiri, atrofice, fãrã elasticitate;- echimoze, peteºii – aparute prin deficit de vitamina K;- hiperkeratoza – prin deficit de vitamina A;- koilonichie, paloare, limba depapilatã – prin deficit sever de fier;- hiperpigmentare cutanatã – apare în: boala Whipple; malabsobþie îndelungatã;- dermatita herpetiformã – apariþia de vezicule pruriginoase pe feþele de ex-
tensie (coate, genunchi, fese, umeri). Apare în boala celiacã;- eritem nodos-prezent în boala Crohn;- aspect de sclerodermie – apare în: sindomul de poluare bacterianã; stazã
intestinalã;- hipocratismul digital – relevã malabsorbþie severã;- koilonchia – datoratã malabsorbþiei fierului;- leuconichia – datoratã hipoalbuminemiei;- glosita acutã – datoratã deficitului de B12, B6, acid folic;- ulceraþii aftoide – apar în boala Behcet, Crohn, boala celiacã;- macroglosia – apare în amiloidoza sistemicã;- hipoplazie dentarã – apare în enteropatia glutenicã juvenilã;- edeme periferice – datorate hipoalbuminemiei;- ascita – datoratã hipoalbuminemiei;- icter – apare în afecþiuni hepatice sau biliare cu malabsorbþie;- spasm carpo-pedal, semnul Chvostek, semnul Trousseau – apar în deficit
de calciu, magneziu.Examenul fizic al abdomenului relevã:
- distensia gazoasã ce poate sã aparã în boala celiacã;- mase abdominale palpabile prezente uneori în: boala Crohn, limfom, neo-
plazii;- ascitã;- hepatosplenomegalie (în amiloidoza, limfom);- zgomote intestinale accentuate (tranzit rapid) sau rare declanºate de pal-
pare (în stenoze, pseudoobstrucþie).
DIAGNOSTICUL SINDROMULUI DE MALABSORBÞIE
Diagnosticul sindromului de malabsorbþie se bazeazã pe:- anamnezã ºi examen clinic;- teste sanguine screening ce relevã consecinþele malabsorbþiei;- teste ce confirmã malabsorbþia izolatã sau globalã;- teste morfologice pentru diagnostic etiologic.
124
TESTE SANGUINE SCREENING
• teste hematologice-HLG; frotiu de sânge periferic (relevã macrocitozã în malab-sorbþia acidului folic ºi vitaminei B12 – postgastrectomie, anemie pernicioasã, sin-dromul de poluare bacterianã; microcitozã în malabsorbþia fierului din enteropatiaglutenicã); sideremie; dozare plasmaticã B12, acid folic, puncþia biopsie de madu-vã osoasã (se apreciazã tipul de eritropoiezã ºi depozitele medulare de fier; prezen-þa corpilor Howell-Jolly indicã atrofie splenicã în enteropatia glutenicã).
• teste biochimice – deceleazã profilul nutriþional al pacientului: albumina; Ca,vitamina D; Mg; vitamina K; vitamina A; Zn.
TESTE SEROLOGICE
• imunoglobuline serice: deficitul de IgA apare în boala celiacã, parazitoze;• anticorpi anti-HIV ºi limfocite CD4 (HIV);• anticorpi anti-gliadinã, anti-endomisium (prezenþi în enteropatia glutenicã);• funcþie tiroidianã-evaluare în suspiiciunea de hipertiroidie;• teste inflamatorii nespecifice – VSH,CRP, orosomucoid.
TESTE CARE CONFIRMÃ MALABSORBÞIA
MALABSORBÞIA LIPIDELORAbsorbþia lipidelor este un proces complex ce implicã acþiunea secreþiei pancre-
atice, a sãrurilor biliare ºi a mucoasei intestinale. Determinarea pierderilor fecale degrãsimi este consideratã un indicator global al proceselor de digestie ºi absorbþieintestinalã, reprezentând metoda clasicã de documentare a malabsorbþiei. Scaunul ceconþine lipide malabsorbite (scaunul steatoreic) are aspect chitos, mat, decolorat,aderent; pluteºte în vas; uneori este uleios. Normal în scaun se eliminã sub 6g lipi-de/24 ore, chiar în condiþiile unei diete bogate în lipide.
Pentru determinarea grãsimilor fecale se utilizeazã testele:1. Metoda cantitativã van der Kramer – grãsimile fecale sunt calculate prin titrare
cu hidroxid de sodiu a acizilor graºi echivalenþi. Steatoreea reprezintã excreþiaa peste 6 g grãsimi în fecale/24 ore.
2. Metoda calitativã (testul Sudan) – are sensibilitate ºi specificitate mai redusã, seutilizeazã în steatoreea moderatã ºi severã. Eºantionul de fecale este pus în con-tact, la cald, cu acid acetic glacial ºi colorant Sudan. Acidul acetic ºi cãldurahidrolizeazã grãsimile la acizi graºi liberi ce se coloreazã cu Sudan III în roºu.
3. Testul respirator cu C14 –trioleinã-constã în administrarea de C14-glicerol-tri-oleat ºi mãsurarea 14 CO2 expirat timp de 6 ore dupã administrare. Trioleinaeste un triglicerid hidrolizat de lipaza pancreaticã, din metabolismul sãu ianastere CO2 care se eliminã respirator.
MALABSORBÞIA CARBOHIDRAÞILORMalabsorbþia hidraþilor de carbon poate fi întâlnitã ca rezultat al deficitului enzi-
matic congenital sau dobândit al dizaharidazelor (malabsorbþie izolatã) sau în cadrulmalabsorbþiei globale a nutrimentelor.
Teste de toleranþã oralã (la lactozã, sucrozã-izomaltozã, trehalozã, glucozã-galactozã) – au sensibilitate redusã în diagnosticul malabsorbþiei hidraþilor de carbon.
125
Testul la d-xilozã – util în evaluarea capacitãþii de absorbþie a intestinului proxi-mal. D-xiloza este o pentozã absorbitã în intestinul proximal prin difuzie pasivã ºifacilitatã. Numai o micã parte din d-xiloza absorbitã se metabolizeazã, cea mai mareparte este excretatã urinar. Testul constã în administrarea a 5g d-xilozã oral ºimãsurarea excreþiei urinare timp de 5 ore. Excreþia urinarã a mai puþin de 1,3 g în 5ore denotã malabsorbþia intestinalã.
Testul respirator lactozã-hidrogen – deceleazã malabsorbþia lactozei. Se deter-minã hidrogenul în aerul expirat (bazal), se administreazã 50g soluþie de lactozã ºise mãsoarã hidrogenul în aerul expirat la 30, 60, 90 ºi 120min. O creºtere a hidro-genului în aerul expirat de peste 20ppm sugereazã malabsorbþia lactozei.
MALABSORBÞIA PROTEINELORTestele destinate evaluãrii malabsorbþiei proteinelor sunt dificil de aplicat în
practicã, fiind rezervate cercetãrii clinice.Afecþiunile intestinale determinã rar hipoproteinemie, cele mai cunoscute
condiþii fiind:enteropatia cu pierdere de proteine ºi catabolismul proteinelor dindietã la pacienþii cu sindrom de poluare bacterianã.
ALTE TESTE
• Testul Schilling – evalueazã malabsorbþia vitaminei B12 (deficit de factorintrinsec, deficitul proteolizei pancreatice, consumul bacterian al vitamineiB12, afectarea receptorilor specifici).
Teste pentru absorbþia acizilor biliari:• Testul respirator cu acid 14 C-glicocolic – util în diagnosticul malabsorbþiei
sãrurilor biliare prin afecþiuni sau rezecþii ileale ºi în diagnosticul sindromuluide poluare bacterianã;
• Testul cu acid taurocolic marcat cu 75Se (SeHCAT) – se administreazã compu-sul oral ºi pacientul este supus unor scintigrafii seriate pentru a mãsura retenþiaradioactivitãþii biliare. La pacienþii cu malabsorbþie de acizi biliari retenþia deSeHCAT este sub 5%.
• Testul terapeutic cu agenþi chelatori ai sãrurilor biliare – pacienþii a cãror dia-ree nu este controlatã dupã 3 zile de tratament cu cholestiraminã în doze mari,este improbabil sã prezinte malabsorbþia acizilor biliari;
Teste pentru diagnosticul sindromului de poluare bacterianã:• Cultura bacterianã directã cantitativã a aspiratului intestinal – este testul de re-
ferinþã pentru sindromul de poluare bacterianã. O concentraþie bacterianã maimare de 100000 bacterii/ml în aspiratul jejunal are valoare diagnosticã pentrusindromul de poluare bacterianã.
• Testul respirator cu 14C-d-xilozã-are la bazã proprietatea bacteriilor aerobe Gramnegative de a metaboliza 14C-d-xiloza cu eliberare de 14CO2 în aerul expirat.Radioactivitatea este mãsuratã dupã administrarea 1g de 14C-d-xilozã. La subiecþiisãnãtoºi se înregistreazã un vârf al radioactivitãþii la 60 min de la administrare.
• Testul respirator cu acid 14C-glicocolic – testul are la bazã proprietatea bacte-riilor de a deconjuga sãrurile biliare. Din metabolismul bacterian al 14C-colil-glicinei rezultã 14CO2 care se eliminã în aerul expirat. Testul se considerã
126
anormal dacã mai mult de 4,5% din radioactivitatea administratã se eliminãprin aerul expirat în primele 6 ore.
• Testul respirator glucozã-hidrogen-are la bazã fermentarea bacterianã a unuisubstrat glucidic. Dupã administrarea de 50g glucozã per os se mãsoarã hidro-genul expirat la 30, 60, 90 ºi 120 minute. Diagnosticul se confirmã dacã hidro-genul în aerul expirat creºte cu peste 20ppm.
• Teste de permeabilitate intestinalã utilizeazã diferite molecule: lactulozã, man-itol, celobioza, PEG. Au specificitate redusã ºi disponibilitate limitatã.
Teste pentru diagnosticul insuficienþei pancreatice exocrine:• analiza directã cantitativã a secreþiei pancreatice obþinutã prin aspiraþie duode-
nalã – este de fapt evaluarea secreþiei exocrine pancreatice dupã stimulare di-rectã cu secretinã-pancreoziminã (se analizeazã secreþia de bicarbonat, tripsina,lipaza, amilaza ºi co-lipaza); dupã stimulare indirectã (prânz Lundh) se mã-soarã activitatea proteoliticã a aspiratului.
• analiza indirectã a secreþiei pancreatice prin teste non-invazive – testul cu benti-romide – se mãsoarã indirect activitatea chemotripsinei pancreatice. Substratuloral este 500mg de acid N-benzoil-L-tirozil para-aminobenzoic (NBT-PABA)scindat de chemotripsina pancreaticã, va elibera PABA, absorbit ºi conjugat înficat ºi excretat renal. Dacã sub 33% din substrat este excretat renal în primele6 ore testul este considerat pozitiv.
TESTE MORFOLOGICE
EXAMENUL RADIOLOGIC AL INTESTINULUI SUBÞIRE: enteroclismasau examenul Pansdorf. Sunt utile în identificarea cauzelor ºi extensiei afecþiunilorce determinã malabsorbþie. Prezenþa ulceraþiilor aftoide ºi aspectul de ,,piatrã depavaj”, prezenþa stenozelor, fistulelor, distribuþia segmentarã a leziunilor ridicã sus-piciunea de boalã Crohn.
Pacienþii cu enteritã radicã prezintã radiologic anse ileale angulate, imobile, fixa-te în pelvis, cu pliuri îngroºate, ulcerate ºi stenoze. Limfomul intestinal se caracteri-zeazã prin îngroºarea pliurilor mucoasei,stenoze sau mase lezionale. Aspectul nodu-lar al mucoasei sugereazã hiperplazia limfoidã nodularã ce acompaniazã formevariabile de imunodeficienþã.
Unii pacienþi cu sindrom de malabsorbþie prezintã la examenul radiologic intes-tinal modificãri minore sau nespecifice (dilatarea anselor, relief mucosal îngroºat,fragmentarea coloanei baritate).
BIOPSIE MUCOZALÃ ªI EXAMENUL HISTOPATOLOGICBiopsia mucozalã ºi examenul histopatologic reprezintã cheia diagnosticului în
numeroase afecþiuni mucozale caracterizate prin malabsorbþie.Unele afecþiuni mucozale sunt difuze (boala celiacã, sprue tropical, boala Whipple, abe-
talipoproteinemia) ºi altele focale (boala Crohn, limfangiectazia intestinalã idiopaticã).Biopsia mucozalã se efectueaza în cursul endoscopiei digestive superioare cât
mai distal, din D2; dacã se poate din leziuni (ulceraþii aftoide-boala Crohn, leziunipunctiforme albicioase-limfangiectazia idiopaticã).
127
Endoscopia digestivã superioarã poate facilita recunoaºterea bolii celiace vizua-lizând ºtergerea pliurilor mucozale în duodenul descendent.
Principalele caracteristici histologice ale afecþiunilor mucozale care determinãmalabsorbþie. (dupã Wright, tabel 1)
TABEL 1
AFECÞIUNEA TRÃSÃTURI MORFOLOGICE PATTERNDE DISTRIBUÞIE
Boala celiacã - atrofie vilozitarã, alungirea criptelor difuzglandulare proximal
- infiltrarea epiteliului cu limfocite intraepiteliale
- infiltrat inflamator în lamina propria(limfocite, plasmocite)
Sprue tropical - scurtarea vilozitãþilor difuz - infiltrat inflamator limfo-plasmocitar proximal
în lamina propria
Boala Crohn - inflamaþie cronicã transmuralã - leziuni- granulom non-cazeos de tip sarcoid segmentare/focale
- afectare ileon ter-minal preferenþial
Boala Whipple - infiltrarea laminei propria cu macrofage difuzspumoase PAS-pozitive
- prezenþa în macrofage a bacililor gram pozitivi (Tropheryma whippelii)
Limfomul primitiv - aplatizarea vilozitãþilor intestinale difuzintestinal - infiltrare lamina propria cu limfocite/
histiocite atipice (infiltrate monomorfe)
Amiloidoza - depozite de amiloid în pereþii vaselor ºi difuztunica muscularã
Sprue colagenic - depozite subepiteliale de colagen difuz
Abetalipoproteinemia - celule epiteliale vacuolare, încãrcate difuzcu lipide, talia vilozitãþilor normalã
Enterita radicã - atrofie vilozitarã, inflamaþie, ulceraþii, focal/segmentarfibrozã
Limfangiectazia - limfatice dilatate în lamina propria focal/segmentaridiopaticã
Hipogamaglobulinemia - atrofie vilozitarã focal/segmentar- rare plasmocite în lamina propria
Gastroenterita - infiltrat eozinofilic în peretele intestinal focal/segmentareozinofilicã
Giardiaza - variate grade de aplatizare vilozitarã; focal/segmentarprezenþa trofozoiþilor
Infecþii cu germeni - microorganisme vizibile; focal/segmentaroportuniºti macrofage PAS-pozitive
128
INVESTIGAÞII IMAGISTICE: ecografia abdominalã, CT, ERCP, RMN- utileîn diagnosticul pancreatitei cronice ºi a cancerului de pancreas.
TRATAMENTUL SINDROMULUI DE MALABSORBÞIE
1. TRATAMENTUL AFECÞIUNII CAUZALE
În mãsura în care este posibil se instituie tratament specific etiopatogenetic con-comitent cu corecþiile nutriþionale.
TABEL 2
Afecþiunea cauzalã Tratament specific
Insuficienþa pancreaticã exocrinã enzime pancreatice
Enteropatia glutenicã dieta fãrã gluten
Sprue tropical antibiotice
Sindrom de poluare bacterianã antibiotice
Boala Crohn corticoizi, imunosupresie, 5-ASA etc.
Sindrom Zollinger-Elisson tratament antisecretor; exereza tumorii
Tumori endocrine pancreatice exereza tumorii
2. CORECÞIA DEFICITELOR NUTRIÞIONALE ªI TRATAMENT SIMPTOMATIC
Anemia ºi deficitele de vitamine, minerale ºi oligoelemente beneficiazã de supli-mente orale sau parenterale.
Restricþia temporarã de lactozã din dietã în deficitele secundare de lactazã deter-minã ameliorarea manifestãrilor clinice la pacienþii cu aceste deficienþe.
Dacã scãderea ponderalã este marcatã ºi deficitele nutriþionale sunt complexe seinstituie o dietã hiperproteicã, hipolipidicã. Se utilizeazã trigliceride cu lanþ mediu(cu 6-12 atomi de C) care sunt utilizate pentru substituþia lipidelor la pacienþii cumalabsorbþie, ele fiind uºor hidrolizate de lipaza pancreaticã, nu necesitã micelizarepentru absorbþie, ºi în plus transportul pe calea venei porte le face utile la pacienþiicu obstrucþie limfaticã.
Pacienþii cu rezecþii limitate ale ileonului terminal (sub 100cm) prezintã diareeprin malabsorbþia acizilor biliari, beneficiazã de Cholestyramine (chelator al sãru-rilor biliare) 4-8g x 3/zi, înainte de mese.
Pacienþii cu rezecþii ileale extinse malabsorbþia sãrurilor acizilor biliari determinãmalabsorbþia lipidelor cu steatoree, beneficiazã de restricþia lipidelor din dietã ºi uti-lizarea de trigliceride cu lanþ mediu, se adaugã vitamine liposolubile ºi calciu.
Diareea se trateazã cu simptomatice: loperamide (Imodium) 2mg dupã fiecarescaun neformat.
129
AFECÞIUNI SPECIFICE CARE DETERMINÃ MALABSORBÞIE
DEFICITUL DE LACTAZÃ
Deficitul de lactazã este cea mai frecventã deficienþã de hidrolaze din marginea,„în perie”enterocitarã.
Enzima are nivel maxim la naºtere, ea are rol esenþial în digestia laptelui. Eapoate scade ulterior ºi populaþia adultã poate prezenta un deficit dobândit al enzimei.
Deficitul secundar de lactazã este întâlnit în afecþiuni difuze ale mucoasei intesti-nale, care scad activitatea hidrolazelor din marginea ,,in perie” (boala celiacã, spruetropical, boala Crohn, gastroenterite acute, etilism cronic, enterita radicã, enteropa-tia SIDA) ºi dupã rezecþii intestinale extinse. Vindecarea afecþiunii este urmatã derevenirea lentã a activitãþii lactazei. Deficitul congenital de lactazã este rar, se trans-mite autozomal recesiv.
Manifestãrile clinice sunt: meteorism, crampe abdominale, borborigme, scauneapoase explozive, acide care apar la 1-2 ore dupã consumul de lactozã.
Diagnosticul constã în excluderea lactozei din dieta timp de 5-7 zile ºi dispariþiamanifestãrilor clinice. Utile în diagnostic sunt: determinarea pH-ului fecal, testulrespirator lactoza/hidrogen sau testul de toleranþã oralã la lactozã.
Terapia constã în instituirea dietei hipo-lactozice. Pacienþii cu deficienþã de lactazãtolereazã mici cantitãþi de lactozã în dietã. Ei tolereazã bine iaurtul, datoritã faptuluicã este o formulã pre-fermentatã. Se recomandã excluderea din dietã a produselor:laptele dulce, îngheþate, deserturi, sosuri cu lapte, smântânã, friºcã, ciocolatã cu lapte,brânzeturi, ºerbet. Aceastã dietã limiteazã aportul de calciu, de aceea se suplimenteazãdieta cu preparate de calciu. Se utilizeazã preparate de lapte pre-hidrolizat. Existãtablete de Lactrase sau Lact-Aid ce se pot dizolva în lapte la momentul consumului.
SINDROMUL DE MALABSORBÞIE LA VÂRSTNICI
Funcþia de digestie ºi absorbþie intestinalã se conservã panã la cca 80 ani.Procesele influenþate de vârstã sunt hidroliza enzimaticã a lactozei ºi absorbþia cal-ciului.
Cauzele malabsorbþiei la vârstnici sunt:- aport deficitar datorat: edentaþiei, afecþiunilor asociate (neoplazii), apetit mo-
dificat;- sindromul de poluare bacterianã produs prin: hipoclorhidrie, hipomotilitate in-
testinalã, pseudoobstrucþie intestinalã (neuropatie diabeticã, afecþiuni neurolo-gice), diverticuli intestinali;
- deficit dobândit de lactazã;- insuficienþa pancreaticã exocrinã;- boala celiacã latentã;- chirurgie gastricã.
130
MALABSORBÞIA ÎN AFECÞIUNILE PANCREATICE
Insuficienþa pancreaticã exocrinã determinã malabsorbþia severã a lipidelor,excreþia de lipide fecale depãºind 25g/24 ore. Malabsorbþia proteinelor, vitamineiB12, vitaminelor liposolubile sunt frecvent întâlnite.
Manifestãrile clinice sunt: diaree cu steatoree, hipotrofie muscularã, emaciere,edeme hipoproteice, anemie megaloblaticã, tetanie, dureri osoase ºi manifestãrilebolii de bazã.
Diagnosticul se stabileºte prin teste directe ºi indirecte ale funcþiei pancreatice.Bolile pancreatice ce determinã malabsorbþie sunt: pancreatita cronicã etanolicã,
neoplasmul pancreatic, fibroza chisticã ºi rezecþiile pancreatice.
Bibliografie selectivã
A.E.R. Thomson, E.A. Shaffer, First Principles of Gastroenterology, Chapter 7,Sect. 9 – Maldigestion and Malabsorption: The Malassimilation Syndromes, W.S. Saunders, 2004.
Bragelmann R. et al, Nutrient malassimilation following total gastrectomy,Scand. J. Gastroenterol 31 (suppl 218): 26, 1996.
Cristoph Hogenauer, Heintz F. Hammer, Maldigestion and malabsorbtion, înFeldman S., Freidman L.S., Brandt L.J. eds – Sleisenger and Fordtran's Gastrointes-tinal and Liver Disease, Philadelphia W.B. Saunders Co., 2003, 1751-1776.
Guyton A.C., Hall J.E., Digestion and absorbtion in the gastrointestinal tract, inTextbook of Medical Physiology, Philadelphia, W.B. Saunders Co., 1996; 833-844.
H. Cohen et al, Heterogeneity of gastric histology and function in food cobala-min malabsorption: absence of atrophic gastritis and achlorhydria in some patientswith severe malabsorption, Gut nov. 2000; 47: 638-645.
Henry J. Binder, Causes of Chronic Diarrhea, The New Engl. J. of Med, jul.2006, nr. 3, vol. 355: 236-239.
I. Aimone-Gastin, H. Pierson et al, Prospective evaluation of protein bound vit-amina B12 (cobalamin) malabsorption in the elderly usind trout flesh labeled invivo with 57Co-cobalamin, Gut, oct. 1997; 41: 475-479.
J. Keller, P. Layer, Human pancreatic exocrine response to nutrients in healthand disease, Gut 2005; 54: 1-28.
Kalser M.H., Malabsorbtion Syndromes. Clinical featurea and evaluation, înHaubrich WS Schaffner F., Berk J.E., eds Bockus Gastroenterology, Philadelphia,W.B. Saunders, 1995, 996-999.
L. Gheorghe, C. Gheorghe, Vademecum în gastroenterologie, ed. Nemira, 2002.Lovat L.B., Pepys M.B. et al, Amyloid and the gut, Dig Dis15, 155, 1997.M. Fracchia, S. Pellegrino et al, Biliary lipid composition in idiopathic bile acid
malabsorption, Gut, dec. 1998; 43: 812-816.
131
CAPITOLUL IX
BOLILE INFLAMATORII INTESTINALE– BOALA CROHN ªI RECTOCOLITA
ULCEROHEMORAGICÃ –Dr. Cosmina Vlãduþ, Dr. Ruxandra Opriþã
1. Definiþie
Bolile inflamatorii intestinale (boala Crohn ºi rectocolita ulcero-hemoragicã) suntafecþiuni inflamatorii ale tractului gastro-intestinal de etiologie neprecizatã. Diagnosticullor se face pe baza unor criterii clinico-biologice, endoscopice, histologice.
Boala Crohn reprezintã o afecþiune inflamatorie cronicã nespecificã de etiologienecunoscutã, caracterizatã prin leziuni granulomatoase transmurale, cu distribuþiediscontinuã ºi care poate fi localizatã la orice nivel al tubului digestiv, dar cu pre-dominanþã la nivelul ileonului terminal. Leziunile localizate la nivelul intestinuluisunt asimetrice ºi segmentare, iar tendinþa la recurenþã dupã intervenþia chirurugi-calã este frecventã. Boala Crohn poate fi însoþitã de manifestrãri extradigestive.
RCUH reprezintã o afecþiune inflamatorie cronicã nespecificã de etiologie necu-noscutã, caracterizatã prin inflamaþie cu distribuþie strict la nivelul mucoasei, careapare predominant la nivelul rectului, se poate rãspândi mai departe în toate seg-mentele colonului, fãrã a afecta alte segmente ale tractului digestiv. Leziunile suntcontinue, fãrã zone de mucoasã indemnã între leziuni. Intervenþia chirurgicalã esterar necesarã ºi este curativã.
Caractere comune:- inflamaþie cronicã intestinalã (la adolescenþi ºi tineri adulþi);- evoluþie prelungitã, fluctuentã, de obicei în pusee, fãrã vindecare spontanã;- etiologie necunoscutã.Caractere diferite: - aspectul histopatologic;- formele clinice;- localizarea, evoluþia, numãrul ºi severitatea puseelor de boalã.
132
O altã entitate patologicã este colita nedeterminatã (10-15% din cazuri), afecþi-une care, dupã aplicarea criteriilor clinico-biologice, endoscopice, histologice, nupoate fi încadratã într-una din cele douã afecþiuni menþionate anterior.
2. Epidemiologie
Aceste boli sunt rare, însã incidenþa lor e în creºtere. Incidenþa RCUH este de 2-10cazuri la 100000 de locuitori, iar a BC de 1-6 cazuri la 100000 de locuitori. În ultimii10 ani incidenþa bolii Crohn a crescut, iar cea a RCUH a rãmas constantã. Afecþiu-nile sunt mai frecvente la albi ºi evrei, mai rare la populaþia de culoare, mai frec-vente în mediul urban decât în cel rural.
Zonele cu incidenþa ºi prevalenþa mai mare pentru aceste afecþiuni sunt zonelegeografice înalt industrializate (NV Europei, America de Nord, Africa de Sud).
Debutul are douã vârfuri de incidenþã în raport cu vârsta: între 15 ºi 30 ºi respec-tiv 60 ºi 70 de ani.
Este demonstratã agregarea familialã a bolilor inflamatorii intestinale. Aproxi-mativ 30% din pacienþii cu boalã inflamatorie intestinalã au istoric familial pozitiv.
S-a studiat intervenþia a diverºi factori exogeni: fumatul, diverse obiceiuri dietetice(consumul de zahãuri rafinate, lipsa de cruditãþi, vitamine ºi fibre din alimentaþie),anticoncepþionalele.
3. Etiopatogenie
Etiopatogenia e legatã de activarea dereglatã a sistemului imunitar al mucoaseiintestinale. Aceastã dereglare e secundarã inflamaþiei intestinale, a cãrei declanºaree multifactorialã ºi depinde de factori genetici ºi de mediu
Factori genetici
Istoricul familial pozitiv la 10-30% din cazurile de boli inflamatorii colonice,incidenþa crescutã a afecþiunilor la gemenii monozigoþi sau heterozigoþi (fenomenmai evident în BC decât în RCUH) sugereazã implicarea factorilor genetici în dez-voltarea acestor afecþiuni.
S-au studiat diverse gene care par a fi implicate în susceptibilitatea la o boalã in-flamatorie intestinalã: genele complexului major de histocompatibilitate HLA clasaa II-a DR ºi DQ (pe braþul lung al cromozumului 6), gene reglatoare ale expresieicomplementului (pe cromozomii 6, 19), gene pentru lanþurile usoare sau grele aleimunoglobulinelor, gene care codificã TNF-alfa. O genã asociatã cu susceptibili-tatea pentru boala Crohn este gena NOD2, care codificã proteine implicate în apop-tozã. Pacienþii homozigoþi pentru o anumita mutaþie la nivelul genei NOD2 au riscde a dezvolta BC de 20-40 ori mai mare decât populaþia martor.
133
În boala Crohn s-a detectat creºterea permeabilitaþii epiteliului intestinal, avândca substrat un defect genetic. Astfel este facilitatã permeaþia antigenelor luminaleprin epiteliu în corion, urmatã de activarea nespecificã a sistemului imun intestinal.
Factori de mediu
S-au emis diverse ipoteze asupra factorilor antigenici declanºatori (trigger) ai in-flamaþiei de la nivel intestinal:
- ipoteza rãspunsului imun adecvat, dar ineficient ºi persistent la un patogen spe-cific (Mycobacterium paratuberculosis, virusul rujeolic, Listeria monocyto-genes), cu aplicabilitate în boala Crohn mai mult.
- ipoteza rãspunsului imun anormal crescut ºi prelungit la antigene luminaleubicuitare (agenþi microbieni nepatogeni, antigene alimentare). Acest rãspunsinflamator cronic are la bazã dezechilibrul între factorii pro ºi antiinflamatori,cu creºterea expresiei mediatorilor proinflamatori sau scãderea factorilorimunosupresori ºi antiinflamatori.
- ipoteza autoimunã – pacientul dezvoltã un rãspuns imunologic adecvat împotri-va unor antigene luminale, care au însã o structurã asemãnãtoare cu unele pro-teine epiteliale. Datoritã acestei asemãnãri se declanºeazã atacul imun asupraproteinelor self epiteliale, cu distrucþia celulelor epiteliale intestinale.
Cu toate aceste ipoteze etiopatogenice, natura exactã a triggerului inflamaþieirãmâne controversatã.
Factori imunologici
Inflamaþia mucoasei intestinale este rezultatul final al proceselor imunologicecomplexe declanºate la acest nivel de cãtre antigen (fie el infecþios, alimentar sauself). Etapele prin care se trece sunt urmãtoarele:
- preluarea ºi prelucrarea antigenului de cãtre celulele prezentatoare de antigen(APC-macrofage sau enterocite);
- eliberarea citokinei-semnal IL-1 de cãtre macrofagele activate, cu activarealimfocitelor T. (La persoanele sãnãtoase IL-1 induce la nivelul limfocitelor Ttoleranþã imunã);
- este necesar ºi un al doilea semnal, un co-semnal, pentru ca limfocitele T sãdeclanºeze rãspunsul imun;
- limfocitele T pot declanºa un rãspuns imun mediat celular (limfocitele T helper 1,cu secreþie predominant de IL-2 ºi IFN) sau un rãspuns imun mediat umoral(limfocitele T helper 2, cu secreþie predominant de IL-4, IL-5, IL-10). Profilulsintezei de citokine imunoreglatoare variazã în cursul evoluþiei bolii Crohn,sugerând profilul Th 2 pentru inducerea bolii ºi Th 1 pentru cronicizare.Granulomul BC este asociat profilului de rãspuns Th1. În RCUH inflamaþia ereglatã de citokine imunoreglatoare, având tipul Th2 atipic caracterizat prinproducþia de TFG-α ºi IL-5, dar fãrã IL-4;
- macrofagele activate elibereazã, pe lângã IL-1, ºi alte citokine proiflamatorii(TNF-α, IL-8);
134
- amplificarea rãspunsului inflamator prin recrutarea leucocitelor din circulaþiasistemicã la nivelul mucoasei intestinale (rol important al moleculelor de adezi-une de pe suprafaþa celulelor endoteliale ºi epiteliale intestinale);
- eliberarea de mediatori pro-inflamatori nespecifici cãtre celulele recrutate din circu-laþie: tromboxani, prostaglandine, leucotriene, radicali liberi de oxigen, oxid nitric;
- existã ºi o serie de mecanisme care încearcã sã contrabalanseze agresiunile in-flamatorii asupra mucoasei intestinale. Aceºti factori de apãrare sunt reprezen-taþi de: integritatea epiteliala, IgA secretorii, defensinele-proteine care lizeazãmicroorganismele, citokinele anti-inflamatorii IL-4, IL-10, IL-1RA;
- markerii imunologici de boalã sunt anticorpii anti-citoplasmã neutrofilicã(ANCA) prezenþi la 60-80% din cazurile de RCUH ºi anticorpii anti-Sacharo-myces cervisiae (ASCA) detectaþi la cca 60% din cazurile de boalã Crohn.pANCA sunt prezenþi în 88% din cazurile de colangitã sclerozantã asociatãunei boli inflamatorii colonice (în special RCUH).
4. Manifestãri clinice
BOALA CROHN
Manifestãrile clinice în boala Crohn sunt intestinale, generale ºi extraintestinale. Manifestãrile intestinale sunt diareea, durerea abdominalã, leziunile perianale.Diareea apare în cca 75% din cazurile de BC, dar diferã în funcþie de localizarea
leziunilor. În cazul leziunilor ileale apar 5-6 scaune semilegate pe zi, fãrã sânge. Încazurile cu afectare severã ºi extinsã a ileonului terminal sau cu excluderea acestuiadin circuitul digestiv apare malabsorbþia acizilor ºi sãrurilor biliare, manifestatã prinscaune apoase explozive – diareea cologenã. Secundar malabsorbþiei acizilor biliariapare malabsorbþia lipidelor, manifestatã prin diaree cu steatoree. În interesareacolonicã, rar cu afectare rectalã, pot apãrea tenesme rectale, scaune numeroase încantitate micã. În boala Crohn diareea sanguinolentã este mult mai rarã decât înRCUH (20% faþã de 100%).
Durerea abdominalã apare la cca 75% din pacienþi, se coreleazã cu localizareaanatomicã a afecþiunii. În caz de atingere ilealã apare durere în fosa iliacã dreaptã ºihipogastru, ce se manifestã de la senzaþie de jenã pânã la durere permenentã; cânddevine colicativã sugereazã o complicaþie infecþioasã sau stenozã.
Localizarea analã poate fi izolatã (în 70 % din cazuri) sau însoþeºte celelalte locali-zãri (30% din cazuri); se manifestã prin fisuri anale, ulceraþii profunde, fistule perianale,abcese perianale ºi anale, stenoze de canal anal. Localizarea analã lipseºte în RCUH.
Manifestãrile generale de boalã sunt scãderea ponderalã, întârzierea în creºtereastaturo-ponderalã la copii, febra – subfebrilitatea în puseele evolutive, astenia fizicã,agravarea stãrii generale în caz de complicaþii sau forme extinse.
Scãderea ponderalã apare datoritã malabsorbþiei (importantã în afectarea ilealã),statusului hipercatabolic din timpul puseelor de acutizare, reducerii aportului ali-mentar datoritã inapetenþei sau încercãrii bolnavului de a evita durerea ºi diareeaproduse de alimentaþie.
135
Manifestãrile extraintestinale mai frecvent întâlnite sunt artralgii/artrite, uveite/conjunctivite/ episclerite, eritem nodos. Vezi Complicaþii extraintestinale.
Examenul obiectiv în BC nu este caracteristic. Pacienþii pot prezenta alterareastãrii generale, semne ale malabsorbþiei, ulceraþii aftoide bucale, abdomen sensibilîn zonele de proiecþie a segmentelor intestinale afectate, mase abdominale palpabile(abcese sau aglutinãri de anse), fisuri/fistule perianale, semne extraintestinale-eritem nodos, uveite, artrite.
Evoluþia bolii se face în pusee de intensitate variabilã de la un puseu la altul ºide la un pacient la altul. Existã forme cronice persistente ºi complicaþii sistemice.
Pentru evaluarea severitãþii puseelor bolii Crohn se foloseºte indicele Best (indicelede activitate a bolii – CDAI). Acesta se calculeazã pe baza datelor strânse de bolnavcu o sãptãmânã înainte de internare: numãr de scaune lichide/ moi, dureri abdominale,stare generalã, manifestãri extradigestive, febrã, necesitatea folosirii unor tratamenteantidiareice, prezenþa maselor abdominale palpabile, hematocritul, greutatea. Cândindicele Best are valori sub 150 indicã o BC în remisiune, între 150 ºi 200 activitateuºoarã a bolii, între 200 ºi 450 activitate moderatã ºi peste 450 boalã activã severã.
Scorul indicelui de activitate a bolii Crohn (indicele Best-Crohn’s Disease Activity Index)
Indexul de activitate a BC Suma X factor Subtotal
Numãrul total de scaune lichide sau foarte moi X 2 =......din ultimele 7 zile
Evaluarea durerilor/ crampelor abdominale (media pe 7 zile): X 5 =.......0= absente, 1= uºoare, 2= moderate, 3= severe
Starea generalã de sãnãtate (media pe 7 zile): X 7 =........0 = bunã, 1= uºoarã indispoziþie, 2= proastã, 3= foarte proastã, 4= extrem de gravã
Numãrul total de afectãri enumerate pe care pacientul X 20 =.......le prezintã în momentul evaluãrii: A = artrite/ artralgii,B = iritã/uveitã, C = eritem nodos/pyoderma/ stomatitãaftoasa, D = fisurã/ fistulã/ abces anal, E = febrã peste 38,5 grade în ultimele 7 zile
Tratament cu medicamente antidiareice: 0= nu, 1= da X 30 =......
Mase abdominale: 0= absente, 2= discutabile, 3= certe X 10 =......
Hematocrit: Bãrbaþi (47 – Ht) = X 6 = (se adunãFemei (42 – Ht) = sau se scade
în funcþie desemn)
(GCS – GCA) x 100/ GCS = X 1 = …...GCA=Greutate corporalã actualã în kgGCS= Greutate corporalã standard în kg
TOTAL
136
CDAI nu se utilizeazã în practica medicalã curentã. O echivalenþã clinicã a CDAI ar fi: • CDAI 150-220: pacient ambulator, cu scãdere ponderalã <10%, afebril, fãrã semne de
deshidratare, fãrã stenozã, fãrã mase abdominale, fãrã împãstare; PCR uºor pestelimita superioarã a normalului.
• CDAI 220-450: scãdere ponderalã >10%, uneori vãrsãturi, posibil mase palpabile abdomi-nale; lipsa de rãspuns la tratamentul puseului uºor; fãrã semne de stenozã; PCR crescut.
• CDAI > 450: caºexie (IMC<18kg/mp)/ abces/ stenozã/ simptome persistente sub trata-ment intensiv/ PCR crescut.
RECTOCOLITA ULCERO-HEMORAGICÃ
Manifestãrile intestinale sunt diareea, hemoragia intestinalã, durerile abdominale.Diareea este diurnã ºi nocturnã ºi apare ca simptom iniþial în 52% din cazuri ºi
în primul an în 85-100% din cazuri. Apar 5-20 scaune de volum redus pe zi. În proc-tite, proctosigmoidite apar proctalgii, tenesme rectale, senzaþia imperioasã de defe-caþie, iar diareea poate lipsi (datoritã spasmului rectal).
Hemoragia digestivã inferioarã apare ca simptom iniþial în 80% din cazuri ºi înprimul an în 100% din cazuri. În funcþie de localizarea ºi severitatea afecþiunii potapãrea rectoragii cu sânge rosu care înveleºte scaunul sau rectoragii pseudo-hemoroidale la sfarsitul defecaþiei (în proctite ºi proctosigmoidite), scaune diareiceamestecate cu sânge parþial digerat în colitele extinse, scaune diareice amestecate cusânge parþial digerat ºi puroi în formele severe.
Durerea abdominalã este nespecificã; poate apãrea durere în aria de proiecþie acolonului stâng. Mai apar proctalgii, tenesme rectale în afectarea distala.
Manifestãrile generale sunt febra, scãderea ponderalã (mai puþin manifestã caîn BC), astenia fizicã.
Manifestãrile extraintestinale mai frecvent întâlnite sunt artralgii/artrite,uveite/conjunctivite/episclerite, eritem nodos.Vezi Complicaþii extraintestinale.
Evoluþia – în raport cu severitatea puseelor de activitate ºi evoluþia afecþiunii sedescriu urmãtoarele forme clinico-evolutive de RCUH: forma acutã, forma fulmi-nantã, forma cronicã recurentã, forma cronicã continuã.
Clinic sunt descrise 3 forme: cu activitate uºoarã, medie ºi severã.
Clasificarea puseelor de activitate RCUH în raport cu severitatea (adaptat dupã Truelove ºi Witts)
Diaree > 6 scaune/zi, cu sânge Febrã > 37,8 grade C, minimum 2 zile din 4
Activitate severã Tahicardie sinusalã (AV > 90/min)Hemoglobina < 10,5g/dlVSH > 30mm la 1h sau PCR > 30mg/dl
Diaree uºoarã (< 4 scaune/zi), cu sânge în cantitate micãsau prezent inconstant
Fãrã febrãActivitate uºoarã Fãrã tahicardie
Hemoglobina > 11,5g/dlVSH < 30mm/1h sau PCR normal
Activitate moderatã Criterii situate între puseele uºoare ºi moderate
137
5. Diagnostic pozitiv
Diagnosticul pozitiv în boala Crohn ºi în rectocolita ulcero-hemoragicã se face pebaza criteriilor clinico-biologice, endoscopice, radiologice ºi anatomo-patologice.
BOALA CROHN
Diagnostic endoscopic
Ileo-colonoscopia cu prelevare de biopsii este indicatã pentru diagnosticul pozitivhistologic, detecþia leziunilor incipiente, aprecierea extensiei afecþiunii, diagnosticuldiferenþial cu alte colite ºi cu RCUH, detecþia precoce a displaziilor/ malignizãrii.
Se efectueazã colonoscopia completã ºi cu examinarea ileonului terminal ºiendoscopie, pentru a evalua eventuala implicare a tractului digestiv superior.
Leziunile endoscopice precoce sunt reprezentate de ulceraþiile aftoide. În evoluþieapar ulceraþii de formã ºi talie diferitã (serpiginoase, în hartã geograficã sau rotunde).În stadiile avansate apare aspectul caracteristic de „piatrã de pavaj” datoritã ulceraþii-lor profunde, confluente, care delimiteazã între ele insule de mucoasã non-ulceratã.La colonoscopie mai pot fi stenoze, frecvent ulcerate. Distribuþia segmentarã, discon-tinuã ºi asimetricã a leziunilor este o caracteristicã endoscopicã a bolii Crohn.
Localizarea leziunilor este exclusiv la nivelul intestinului subþire în 25-30% dincazuri, ileo-colicã în 40-50% din cazuri ºi strict colonicã în 15-25 % din cazuri, înspecial la bãtrâni. Localizarea perianalã (fisuri, fistule, abcese, supuraþii perirectale)apare în peste 50% din cazuri. În 0,5- 4 % din cazuri pot fi afectate segmentele prox-imale ale tractului digestiv (cavitatea bucalã, esofag, stomac, duoden). Foarte rarboala se poate localiza la apendice.
Diagnostic histologic
Macroscopic – pe piesa de rezecþie se observã leziuni segmentare separate întreele de intervale de mucoasã sãnãtoasã. Aceste leziuni sunt heterogene: ulcereaftoide, supradenivelãri nodulare de mucoasã, ulcere profunde, extinse, rotunde, ser-piginoase sau liniare înconjurate de zone de edem. Alternanþa de supradenivelãrinodulare ale mucoasei cu ulcere determinã aspectul caracteristic de „piatrã depavaj”. Mai apar ulcere profunde, cu fisuri în peretele intestinal, ce reprezintã punc-tul de plecare al unor abcese ºi fistulizãri în organele vecine. Peretele intestinal esteîngroºat, iar mezenterul e îngroºat ºi infiltrat, cu adenopatii hipertrofice. Prin acesteîngroºãri ale peretelui intestinal se formeazã stenoze cu lumen strâmt, neregulat,unice sau multiple, cu segmente suprastenotice dilatate.
Microscopic – corespondentul histologic al ulceraþiei aftoide este o micã ulcera-þie la baza criptei glandulare, care se mãreºte în timp ºi se extinde la nivelul mucoa-sei ºi submucoasei; se poate extinde prin muscularã ºi seroasã, dând naºtere fisu-rilor. Toate straturile peretelui intestinal prezintã infiltrat limfoplasmocitar abundentºi o colagenizare marcatã.
138
În straturile profunde ale mucoasei existã o hiperplazie limfoidã ºi celule epitelialedispuse în grupuri, formând microgranuloame. Markerul de boalã este granulomul cucelule gigante. Este prezent în 40-70 % din cazuri. Poate fi gãsit ºi în ganglionii mezen-terici ºi ficat precum ºi în intestin, la distanþã de leziunea propriu-zisã. Histopatologiaîn absenþa granulomului poate defini o leziune compatibilã cu o boalã Crohn.
În concluzie existã o atingere segmentarã, discontinuã, transmuralã, cu prezenþãde granuloame, cu infiltrat inflamator ºi complicaþii grave ce duc la stenoze ºi fis-tule în organele vecine.
Diagnostic radiologic
Radiografia abdominalã pe gol este utilã în diagnosticul complicaþiilor – perfo-raþie, ocluzie intestinalã.
Examenul baritat cu dublu contrast evidenþiazã ulceraþiile aftoide sub formaunor mici depozite de substanþã de contrast înconjurate de un halo transparent. Maipot fi evidenþiate leziuni unice sau multiple despãrþite de zone sãnãtoase – aspectulde „pietre de pavaj”, stenoze pânã la „semnul sforii”, fistule. Când existã suspici-unea de stenozã, examenul baritat este contraindicat.
Metodele imagistice noi folosite în evaluarea bolilor inflamatorii intestinale saua complicaþiilor acestora sunt: ecografia cu sonda de înalta frecvenþã, tomografiacomputerizatã, RMN.
Ecografia cu sondã de înaltã frecvenþã între 5 ºi 7,5 MHz, cu o specificitate ºisensibilitate mai mare decât ecografia normalã, poate vizualiza îngroºarea ilealã, fis-tule transmurale, ulceraþii, remanierea canalului anal cu fistulele respective.
Tomografia computerizatã este examinarea de referinþã pentru structurile intesti-nale: atestã toate traiectele fistuloase, ulcerele penetrante, colecþiile abcedate.
Rezonanþa magneticã nuclearã dã informaþii exacte despre localizarea seg-mentelor afectate ºi circumferinþa leziunilor. Atestã prezenþa fistulelor, stenozelor, aleziunilor perianale ºi perirectale.
Examenele biologice – în puseele de activitate apare creºterea valorilor marker-ilor nespecifici de inflamaþie: PCR, α2-globuline, fibrinogen, VSH, trombocitozã,leucocitozã. Se monitorizeazã proteina C reactivã ca marker biologic de activitate abolii (PCR se normalizeazã rapid odatã cu remisiunea inflamaþiei). Se mai urmãrescîn evoluþia bolii hemoglobina, hematocritul, sideremia, feritina, albumina, factorulXIII din cascada coagularii. În complicaþiile toxice (megacolon toxic, perforaþie,abces) apare leucocitozã cu deviere la stânga a formulei leucocitare, acidozã meta-bolicã, creºterea lactatului, scãderea fibrinogenului ºi apariþia produºilor dedegradare a fibrinei uneori (atenþie la coagularea intravascularã diseminatã !!!).
139
RCUH
Diagnostic endoscopic
Sigmoidoscopia/colonoscopia sunt indicate pentru detecþia leziunilor incipiente,evaluarea extensiei ºi activitãþii bolii, diagnosticul diferenþial cu alte afecþiuni (BC),aprecierea rãspunsului terapeutic, urmãrirea displaziei ºi malignizãrii. Reprezintãcontraindicaþie pentru colonoscopie formele severe, cu risc de perforaþie. În acesteforme se poate tenta sigmoidoscopia, care are un risc mai mic de perforaþie.
În RCUH apare o distribuþie tipicã a leziunilor: strict colonic, începând de la ni-velul rectului ºi extinzându-se proximal, fãrã a depãºi valva ileo-cecalã, cu o demar-caþie netã între mucoasa afectatã ºi cea normalã.
Leziunile precoce sunt granularitatea mucoasei, cu ºtergerea luciului ºi hipere-mie. Apar ulterior ulceraþii mici, superficiale, care cresc progresiv în dimensiuni. Înfazele active pot fi acoperite de exudat muco-purulent sau hemoragic. În zonele deconfluenþã a ulceraþiilor apar ºi denivelãri – pseudopolipi inflamatori – zone de re-generare a mucoasei,cu þesut de granulaþie, ce nu se malignizeazã.
În faza de remisiune se reparã epiteliul, cu formarea unei mucoase atrofice cuvascularizaþie vizibilã. Mai pot apãrea pseudopolipi, dar nu existã sângerare ºi ulcer-aþii. Existã forme cronice continue, cu fenomene de reparaþie concomitente cu celede distrucþie, ce duc la atrofia mucoasei rectale, cu aspect granular, hemoragii ºiulcere. În formele tardive apar scurtãri de colon ºi rect, îngustãri de lumen colic ºirectal, ºtergerea haustraþiei colonice ºi o retracþie sclerolipomatoasã. Toate acesteaduc la microcolie ºi microrecþie.
Localizarea leziunilor este exclusiv la nivelul rectului ºi colonului. În raport cuextensia bolii avem proctite, proctosigmoidite, colite stângi, colite stângi extinse,pancolite. Ileonul nu e niciodatã prins de procesul inflamator, însã inflamaþia cecu-lui din pancolite duce la refluarea în ileon a conþinutului cecal cu o ileitã de reflux(backwash ileitis).
RCUH – stadializare endoscopicã
STADIUL 0 Mucoasa palidã, vase tortuoase(remisiune) (scurte, fãrã ramificaþii de ordinul 2,3)
STADIUL 1 Mucoasa granularã, hiperemicã, fãrã luciu, cu vase parþial(activitate uºoarã) vizibile; poate sângera uºor la atingerea cu endoscopul
STADIUL 2 Mucoasa hiperemicã, edemaþiatã, reþea vascularã absentã,(activitate moderatã) uneori mici ulceraþii; sângereazã spontan sau la atingerea
cu endoscopul
STADIUL 3 Mucoasa hiperemicã, edemaþiatã, cu ulceraþii multiple(activitate severã) de dimensiuni variabile (2-4 mm), superficiale, neregulate,
care sângereazã difuz la atingerea cu endoscopul, acoperite pe alocuri de exudate mucopurulente ºi hemoragice
140
Diagnosticul diferenþial endoscopic între RCUH ºi BC (Sands B-2002)
Caracteristicã RCUH BC
Localizare strict colonicã orice segment al tubului digestiv
Interesare rectalã obligatorie rarã
Leziuni proximale > distale nu frecvent
Leziuni continue caracteristice rareori
Leziuni discontinue nu caracteristice
Leziuni simetrice frecvente rareori
Ulceraþii aftoide rareori caracteristice
Ulceraþii liniare nu caracteristice
Fisuri nu caracteristice
Ulceraþii neregulate caracteristice rare
Aspect de piatrã de pavaj nu caracteristic
Mucoasa normalã între leziuni nu caracteristic
Îngroºare perete nu frecvent
Stenoze rare; scurte ºi largi caracteristice; multiple
Fistule nu caracteristic
Diagnostic histologic
Macroscopic – mucoasa apare friabila, cu aspect granular, edem, hiperemie,ulceraþii superficiale neregulate, variabile ca mãrime. Leziunile pornesc de la nivelulrectului ºi se extind proximal, dar nu depãºesc valva ileo-cecalã. În formele severeapar pseudopolipi (polipi inflamatori), având la bazã þesutul de granulaþie.
Microscopic – leziunile inflamatorii sunt limitate la nivelul mucoasei ºi submucoasei.În perioada de activitate apar: infiltrat inflamator cu predominanþa neutrofilelor
în mucoasã ºi submucoasã, neutrofile diseminate între celulele glandulare (criptite),neutrofile în lumenul glandular (abces criptic), reducerea numãrului de celule pro-ducãtoare de mucus.
În perioada de remisiune apar: infiltrat inflamator cronic limfoplasmocitar, ano-malii arhitecturale epiteliale (reducerea numãrului de cripte glandulare, atrofia sauscurtare criptelor).
Diagnostic radiologic
Radiografia abdominalã simplã pune diagnosticul complicaþiilor: megacolontoxic, perforaþie, ocluzie.
Examenul radiologic cu dublu contrast apreciazã distensibilitatea colonului.Iniþial se evidenþiazã aspectul neregulat, fin granular al mucoasei, scãderea distensi-bilitãþii colonului ºi dehaustrarea. Ulterior apar ulceraþiile ce dau pe imaginea deprofil aspectul de spiculi marginali ºi imagini de adiþie, iar pe cea de faþã pete opacesuspendate. În stadiile avansate apar ulceraþiile „în buton de cãmaºã”. Examenulradiologic cu substanþã de contrast este contraindicat în RCUH severã/fulminantã,având risc de precipitare a megacolonului toxic.
141
Alte metode imagistice: Scintigrafia cu leucocite marcate cu Tc evidenþiazã acu-mularea de neutrofile în þesutul inflamat, permite aprecierea localizãrii, extinderii ºiactivitãþii procesului inflamator.
CT ºi RMN sunt eficiente în evaluare activitãþii ºi complicaþiilor bolii, în diag-nosticul diferenþial RCUH/ BC, in evaluarea perineului.
Ecografia pune în evidenþã îngroºarea moderatã, de 7-8 mm, a peretelui colonic,cu hiperecogenitatea submucoasei ºi pãstrarea diferenþierii straturilor pentru operioadã îndelungatã.
6. Diagnostic diferenþial
Se impune diagnosticul diferenþial cu bolile intestinale de diverse etiologii(infecþioasã, vascularã, malignã, medicamentoasã, altele) ºi diagnosticul diferenþialîntre boala Crohn ºi rectocolita ulcero-hemoragicã.
A. Colitele infecþioase
La debutul bolii se face diagnosticul diferenþial cu colitele infecþioase. Frecventacestea au manifestãri clinice similare cu bolile inflamatorii intestinale, mai ales cuRCUH (diaree sanguinolentã, dureri abdominale). Aspectul endoscopic din unelecolite infecþioase este foarte asemãnãtor cu cel din RCUH. De reþinut cã este posi-bil ca o infecþie acutã sã declanºeze un prim puseu al unei boli inflamatorii intesti-nale preexistente/latente.
Mai frecvent întâlnite sunt urmãtoarele afecþiuni: - Colitele bacteriene determinate de Salmonella, Shigella, Campylobacter, Es-
cherichia coli.- Colitele parazitare determinate de Entamoeba histolytica, Giardia lamblia,
Balantidium coli.- Colitele determinate de germeni cu transmitere sexualã, mai frecvente fiind
proctitele determinate de Neisseria gonorrhoeae, Chlamydia trachomatis,Herpes simplex (HSV), Treponema pallidum – asemãnãtoare ca manifestãri cuproctita ulcero-hemoragicã.
- Colitele determinate de germeni oportuniºti (Cytomegalovirus, Histoplasma,Mycobacterium avium) la pacienþii imunodeprimaþi.
- Tuberculoza intestinalã – frecvent apare afectarea ileonului terminal ºi uneori aceco-ascendentului. Tuberculoza intestinalã este o boalã stenozantã, fistulizan-tã ºi malabsorbtivã, cu manifestãri similare cu boala Crohn. Diagnosticul decertitudine este histopatologic.
- Ileita determinatã de Yersinia enterocoliticã. De reþinut cã în yersiniozã potapãrea ºi manifestãri extraintestinale similare celor din boala Crohn.
Pentru diagnosticul acestor afecþiuni examenele folosite sunt coproculturile bac-teriene sau virale, examenele coproparazitare, testele serologice (Chlamydia, HSV,CMV, Yersinia), examenul histologic al biopsiilor de mucoasa (HSV, CMV). Pentru
142
Entamoeba se face examen microscopic pe lamã al exudatului care acoperã ulceraþi-ile amoebiene, cu vizualizarea directã a germenului.
B. Afecþiunile vasculare
- Colita ischemicã apare la persoanele vârstnice cu afecþiuni cardiace ºi se mani-festã prin scaune diareice sanghinolente, dureri abdominale. Uneori diagnostic-ul cu boala Crohn este dificil, chiar pe criterii endoscopice ºi histologice.Diferenþierea se face pe evoluþia în timp, care este spontanã cãtre vindecare însãptamâni în colita ischemicã.
- În boala Behçet apar ulceraþii aftoide ileo-cecale, orale ºi genitale ºi manifestãriextraintestinale asemãnãtoare cu cele din boala Crohn.
- Existã vasculite cu afectare intestinalã, care pot avea ca simptome diareeasanghinolentã.
C. Colitele microscopice
- Colitele microscopice (colagenã ºi limfocitarã) se caracterizeazã prin depune-rea unui strat de colagen ºi/sau a unui infiltrat limfocitar sub membrana bazalãepitelialã colonicã. Apare la femeile de vârstã medie ºi se manifestã prin diareeapoasã. Diagnosticul este exclusiv histopatologic, deoarece endoscopic nuexistã modificãri la nivelul mucoasei colonice.
D. Afecþiunile maligne
- Limfomul intestinal poate avea manifestãri clinice similare bolii Crohn. Diag-nosticul diferenþial se face pe baza localizãrii leziunilor, aspectului endoscopic,radiologic ºi examenului histopatologic.
E. Afecþiunile induse de medicamente
- În acest caz avem anamneza pozitivã pentru consumul de antibiotice (colitapseudo-membranoasã), AINS (enterita AINS-indusã), anticoncepþionale (colitacontraceptiv-indusã). În cazul colitei pseudo-membranoase examenul pozitivpentru Clostridium difficile certificã diagnosticul.
F. Afecþiunile anale
- Proctitele ulcero-hemoragice pot avea ca singurã manifestare rectoragiile încantitate micã la sfârºitul defecaþiei, putând fi confundate cu rectoragiile deter-minate de hemoroizi sau de fisuri anale.
- Fistulele în regiunea analã, în special cele recurente, trebuie întotdeauna sãridice suspicinea de boalã Crohn.
G. Alte afecþiuni
- Sindromul de intestin iritabil se manifestã cu scaune diareice explozive (darfãrã sânge sau puroi, uneori cu mucus), dureri abdominale, dar fãrã scãdereponderalã. De reþinut însã cã diagnosticul de intestin iritabil este întotdeauna undiagnostic de excludere.
143
- Diverticuloza complicatã cu diverticulitã se poate manifesta cu dureri abdomi-nale, febrã, scaune sanghinolente.
- Colita radicã poate apãrea la câþiva ani dupã radioterapia la nivelul bazinului ºipoate determina rectoragii repetate.
- Uneori boala Crohn la debut poate avea manifestãri asemãnãtoare cu apendicita.- Enteropatia glutenicã are ca manifestãri diareea cronicã, scãderea ponderalã da-
toritã intoleranþei la gluten. Diagnosticul este serologic- anticorpii anti-endomi-sium, anti-transglutaminazã ºi examenul histologic din biopsiile duodenale.
H. Diagnosticul diferenþial clinico-patologic BC-RCUH
Boala Crohn RCUH
Dureri abdominale 95% în fosa iliacã dreaptã 85% din cazuri în stânga
Rectoragii/scaune cu sânge Rare Constante
Febrã Frecvent în infecþii, abcese, Rarfistule
Leziuni anale Foarte frecvente, Rare50-75% din cazuri < 10%
Fistule 70% 0,5%
Afectare esogastricã Posibilã Nuºi duodenalã
Afectare ilealã 30% Nu (ileitã de reflux)
ileocolicã 50%
Topografie Predominent proximalã Distalã
Segmentarã Da Nu
Heterogenã Da Nu
Stenoze segmentare Frecvente Rare (inflamatorii, variabile)
Ulceraþii aftoide Da Nu
Afectare rectalã Inconstantã Obligatorie
Continuitate lezionalã Nu Da
inflamaþie Transmuralã Mucoasã, submucoasã
Histologic granulom Inconstant Absent
epitelioid
Degenerescenþã malignã Posibilã 3-5 % din cazuri
7. Complicaþii
7.1 Complicaþiile intestinale în BC
Complicaþiile intestinale în BC sunt abcesele ºi fistulele, manifestãrile perianale,stenozele, cancerul colo-rectal sau de intestin subþire.
Abcesele apar la 15-20% din pacienþii cu BC; se pot dezvolta în cavitatea perito-nealã, retroperitoneal sau perianal. Diagnosticul este clinic (febrã, durere localizatã,uneori mase palpabile în abdomen), biologic (leucocitozã, markeri de inflamaþie
144
crescuþi), imagistic (CT – evalueazã cel mai bine extensia, ecografie). Tratamentuleste chirurgical asociat cu antibioterapie cu spectru larg.
Fistulele apar la 20-40% din pacienþii cu BC. Cele mai frecvente sunt fistuleleentero-enterale, entero-cutanate. Mai apar fistule entero-vezicale, entero-vaginale.Din punct de vedere simptomatic fistulele se pot manifesta cu febrã, dureri abdom-inale, diaree, fecalurie, pneumaturie. Se încearcã într-o prima etapã închiderea fis-tulelor entero-enterale prin mijloace non-chirurgicale: nutriþie parenteralã totalã,Metronidazol, imunosupresoare (Azatioprina/Metotrexat/ Ciclosporina), anticorpimonoclonali (Infliximab, Adalimumab). În caz de nereuºitã se indicã abordul chirur-gical al traiectelor fistuloase.
Manifestãrile perianale sunt des întâlnite în BC. Pot apãrea hemoroizi, fisurianale laterale sau, mai grav, fistule ºi abcese perianale/perirectale. În cazul fistulelorse tenteazã tratamentul cu Metronidazol. În absenþa rãspunsului se recomandãrezecþia chirurgicalã a traiectului fistulos. Abcesele se dreneazã chirurgical.
Stenozele apar frecvent în evoluþia bolii Crohn, atât la nivel ileal, cât ºi colonic.Spre deosebire de RCUH, unde stenozele sunt inflamatorii ºi tranzitorii, în BC aparstenoze fibroase (lungi, strânse, nedistensibile). Clinic se manifestã ca sindrom sub-ocluziv sau ocluziv. Se recomandã evaluarea extensivã a stenozelor (examene radi-ologice, endoscopie cu prelevare de biopsii multiple din zonele de stenoza), deoa-rece frecvent la nivelul lor apare degenerarea malignã. Stenozele pot apãrea lanivelul zonelor de anastomozã dupã o intervenþie chirurgicalã.
Riscul de dezvoltare a cancerului colorectal în boala Crohn este semnificativ maimic decât în pancolita ulcero-hemoragicã. Factori de risc sunt prezenþa stenozelorsau a segmentelor digestive scoase din circuit (by-passate prin fistule sau prinderivaþii chirurgicale), evoluþia de lungã duratã, debutul la vârstã tânãrã. Riscul detransformare neoplazicã apare dupã 7-10 ani de evoluþie; în cazurile care asociazãcolangita sclerozantã, creºte riscul de cancer colo-rectal de la debutul bolii; de ase-menea, creºte riscul de colangiocarcinom. În BC cu afectarea intestinului subþire potapãrea adenocarcinoame la acest nivel. Riscul e foarte mare în segmentele stenozatesau by-passate chirurgical.
7.2 Complicaþiile intestinale în RCUH
Complicaþiile intestinale în RCUH sunt megacolonul toxic, perforaþia, hemora-gia digestivã inferioarã severã, stenozele, cancerul colo-rectal.
Megacolonul toxic este o complicaþie rarã, care apare în formele severe, cu afec-tare extinsã (pancolite la debut). Se manifestã prin dilataþia acutã a colonului cu opri-rea tranzitului pentru gaze ºi materii fecale, cu stare toxico-septicã gravã (febrã > 38grade C, tahicardie sinusalã > 120 bãtãi/min, leucocitozã 18-20000/mmc, deshidra-tare, hipotensiune arterialã, diselectrolitemie). Diagnosticul se pune prin examinarearadiologicã abdominalã simplã, cu evidenþierea dilatãrii colonului, mai ales a trans-versului, pânã la 8-10 cm. Terapia constã în repaus digestiv, aspiraþie nazogastricã,corecþie hidro-electroliticã, antibiotice cu spectru larg, corticoterapie parenteralã.
145
Dacã în 48 de ore nu apare rãspuns la tratamentul medical, se intervine chirurgical(colectomie) pentru profilaxia perforaþiei colonice.
Perforaþia colonicã poate apãrea datoritã ulceraþiilor întinse care devin pene-trante, mai ales în cazul megacolonului toxic sau la debutul RCUH într-o formã ful-minantã. Diagnosticul se face radiologic – prezenþa pneumoperitoneului la radi-ografia abdominalã simplã. Chiar în condiþiile tratamentului maximal (reechilibrarehidro-electroliticã, antibioterapie cu spectru larg, intervenþie chirurgicalã de urgenþã)mortalitatea este de circa 50%.
Hemoragia digestivã inferioarã severã este rar întâlnitã (2-5%), apare în formelesevere de boalã. Terapia este suportivã (transfuzii de sânge); foarte rar este necesarãcolectomie de urgenþã pentru oprirea sângerãrii.
Stenozele apar mult mai rar decât în BC ºi sunt de cele mai multe ori inflamatoriiºi reversibile. Totuºi, se recomandã prelevarea de biopsii multiple din zonele destenoza, deoarece acestea pot fi asociate cancerului colonic.
Cancerul colorectal este mai frecvent la bolnavii cu RCUH decât în populaþiageneralã. În RCUH apare risc crescut de cancer colo-rectal în urmãtoarele situaþii:pancolitã, debutul bolii în copilãrie/ adolescenþã, dupã 8 ani de la debutul afecþiunii.Dupã primii 8 ani, cu fiecare decadã riscul creºte cu 10%, iar dupã 30 de ani deevoluþie ajunge la 30%.
De aceea, dupã 8 ani de la debutul afecþiunii, se recomandã supraveghere colono-scopicã la maximum 2 ani, cu prelevarea de biopsii circumferenþiale din 10 în 10cm, pentru detectarea precoce a displaziei. De asemenea, se preleveazã biopsii dinmasele lezionale ºi din stenoze. În displaziile uºoare se recomandã intensificareaurmãririi colonoscopice la 3 luni, iar în displazia severã colectomia profilacticã.
Studiile au indicat scãderea riscului de cancer colo-rectal la pacienþii care au fosttrataþi cu derivaþi de 5-ASA pentru menþinerea remisiunii (Mesalazinã 1-1,5g/zi).Aceasta se explicã prin stimularea apoptozei celulelor maligne de cãtre Mesalazinã.
7.3 Complicaþiile extraintestinale în BC ºi RCUH
Avem de-a face cu complicaþii extraintestinale propriu-zise ºi cu manifestãriextraintestinale ale BC ºi RCUH.
Simptomele extraintestinale asociate sunt articulare, cutanate, oculare, hepato-biliare, reno-urinare, vasculare. Unele din aceste manifestãri evolueazã odatã cu in-flamaþia intestinalã ºi rãspund la tratamentul specific, altele evolueazã independentde boala de fond, pot continua ºi dupã ablaþia chirurgicalã a segmentului bolnav saudupã remisiunea bolii.
Manifestãri articulare: poliartrite, monoartrita, spondilita.Poliartrita articulaþiilor mari sau monoartrita evolueazã odatã cu puseul de boalã
digestivã ºi sunt controlate de tratamentul specific bolii. Sacrolieita ºi pelvispondilita se asociazã frecvent cu haplotipul HLA B27 ºi evo-
lueazã independent de boala intestinalã. Sacroileita izolatã, frecvent asimptomaticã,se asociazã cu RCUH. Spondilita ankilozantã precede în unele cazuri manifestãrilebolii Crohn.
146
Manifestãri cutanate: eritem nodos, pioderma gangrenosum.Eritemul nodos apare în 2-4% din cazurile de BC, evolueazã în funcþie de infla-
maþia digestivã ºi rãspunde la terapia specificã. Pioderma gangrenosum este o dermatitã neutrofilicã; reprezintã o dilacerare a
pãrþilor moi ºi a dermului cu necrozã asepticã. Apare în cazurile de RCUH severe ºiextinse ºi rãspunde la tratamentul specific bolii. În cazuri rare complicaþia poate ficontrolatã numai prin tratament imunosupresor sau colectomie totalã.
Manifestãrile oculare (uveite, episclerite, conjunctivite) rãspund la terapia corti-coidã localã.
Manifestãri hepato-biliare: pericolangita, colangita sclerozantã primitivã, colan-giocarcinomul.
Pericolangita este suspectatã în cazul valorilor crescute ale fosfatazei alcaline.Diagnosticul este histologic.
Colangita sclerozantã primitivã (CSP) este o afecþiune care apare la 1-4% dincazurile de RCUH ºi mai rar în BC ºi evolueazã independent de boala de bazã. Circa80% din cazurile de CSP apar în asociere cu o boalã inflamatorie intestinalã, cunos-cutã sau nu. De aceea, diagnosticul de colangitã sclerozantã la un pacient impuneexaminarea colonoscopicã, chiar ºi la pacienþii fãrã simptome de tip intestinal. Încolangita sclerozantã apare distrucþia progresivã a ductelor biliare intra ºi extrahepa-tice. Biologic apare colestaza precoce, icter. Diagnosticul pozitiv se face prin colan-gio-RM sau colangiografie endoscopicã retrogradã. Evoluþia CSP în timp este cãtreciroza hepaticã. Colangiocarcinomul poate complica în timp CSP. Prezenþa CSPmãreºte riscul de dezvoltare a unui cancer colo-rectal la un pacient cu boalã inflam-atorie intestinalã.
Manifestãri reno-urinare: în BC pot apãrea amiloidoza renalã, fistulele entero-urinare manifeste ca infecþii urinare trenante, extensia retroperitonealã a inflamaþieiintestinale cu ureterohidronefrozã.
Amiloidoza renalã este o complicaþie gravã, care evolueazã independent de boalade bazã ºi duce la insuficienþã renalã cronicã.
Manifestãri vasculare: vasculite, anemie hemoliticã autoimunã, tromboze ve-noase ºi trombembolii datorate trombocitozei cu hipercoagulabilitate din puseul acutde boalã.
Complicaþiile extraintestinale propriu-zise se datoreazã malabsorbþiei sau pierde-rii diverselor substanþe-pricipii nutritive la nivelul segmentelor intestinale afectate. Potapãrea ºi datoritã excluderii din circuitul intestinal a unor segmente-fistule entero-enterale sau excluderea chirurgicalã, pânã la sindromul de intestin scurt care aparedupã rezecþii repetate în boala Crohn. La nivelul ileonului terminal sunt absorbite oserie de substanþe importante pentru homeostazia organismului (vitamina B12,acizii biliari). În cazul afectãrii inflamatorii a acestui segment digestiv apare malab-sorbþia B12, cu anemie secundarã. Sunt cazuri în care e necesarã substituþia cu B12injectabil pe viaþã. Consecutiv scãderii absorbþiei acizilor biliari, scade ºi absorbþiavitaminelor liposolubile (A, D, E, K), având drept urmare nictalopie, osteomalacie,
147
deficite senzoriale – de auz, de gust, hiperkeratozã, anemie. Deficitul de acizi biliariduce ºi la formarea de calculi colecistici.
Malabsorbþia microelementelor (fier, calciu, magneziu, zinc) are ca manifestãrianemia, osteomalacia, întârzierea în creºtere, oligospermia, deficitele imune. Dereþinut cã în tratamentul cu corticosteroizi absorbþia calciului este redusã, iar în trata-mentul cu sulfasalazinã e redusã absorbþia acidului folic.
Exudaþia proteinelor în lumenul intestinal, cu scãderea secundarã a capitaluluiproteic al organismului, explicã apariþia edemelor, deficitul proteinelor de transport.
Pierderile mari de apã prin diaree ºi scãderea absorbþiei acidului oxalic favo-rizeazã apariþiai litiazei renale oxalice.
Pentru a detecta din timp diversele carenþe se recomandã determinãri anuale alenivelului seric de fier, feritinã, calciu, magneziu, zinc, B12, acid folic, vitaminele A,D, E, K.
8. Tratament
Tratamentul bolilor inflamatorii intestinale urmãreºte controlul manifestãrilorclinice, reducerea ratei complicaþiilor, ameliorarea calitãþii vieþii ºi ameliorareaprognosticului pe termen lung.
Conceptele terapiei constau în nutriþie, tratament medicamentos, tratament chi-rurgical, tratamentul simptomatic.
8.1. Nutriþia
În episoadele de acutizare este foarte important ca segmentele intestinale ºicolonice afectate sa fie puse în repaus. De aceea se alege alimentaþia enteralã cupreparate speciale (diete lichide cu greutate moleculara mare sau micã), care seadministreazã frecvent pe sonda nazo-gastricã sau intestinalã ºi care se absorb com-plet în segmentele proximale ale tractului digestiv, punând în repaus segmentele dis-tale. Aceste preparate sunt echilibrate, acoperã dozele zilnice recomandate de nu-trienþi ºi nu conþin fibre sau lactozã. În episoadele de acutizare apare frecventintoleranþã la lactozã – de aceea în episodul acut ºi o perioada dupã acesta se evitãpreparatele care conþin lactozã. Nu e tolerat laptele dulce, în timp de iaurtul ºibrânzeturile sunt destul de bine tolerate. În timp unii pacienþi îºi recapãtã toleranþala lactozã, alþii nu; o parte din aceºti pacienþi au anticorpi anti-proteine din lapte;pacienþii respectivi trebuie sã evite laptele ºi lactatele, atât în episoadele de acutizarecât ºi în perioadele de remisiune.
Nutriþia parenteralã implicã administrarea printr-un cateter venos central a so-luþiilor de nutrienþi ºi ingrediente active (proteine, hidraþi de carbon, lipide, vitamineºi oligoelemente). Astfel este pus în repaus întregul tract digestiv. Este indicatã înformele foarte severe de boalã Crohn, cu indice de activitate peste 450, în afectareasegmentelor superioare ale intestinului subþire, în cazurile care nu au rãspuns la ali-mentaþia enteralã pe sondã, sau atunci când existã semne de obstrucþie intestinalã
148
(ileus, subileus), stenoze strânse, fistule. Nutriþia parenteralã se administreazã pe operioadã de maximum 3 sãptãmâni, cu atenþie la posibilele complicaþii-infecþia decateter ºi steatoza hepaticã. Se continuã cu nutriþie enteralã cu preparate standardadministrate pe o sondã jejunalã.
În boala Crohn se folosesc în terapie nutriþia enteralã sau parenteralã, cu efecteatât pe starea nutriþionala a pacientului, cât ºi pe activitatea inflamatorie. Nutriþiaenteralã este recomandatã în cazurile de malnutriþie severã sau de retard al creºteriila copii, atât în faza activã cât ºi în cea de remisiune a bolii.
Revenirea la alimentaþia normalã dupã un episod acut se face prin introducereatreptatã a diverselor alimente: se începe cu ceai slab, pesmeþi/pâine uscatã/biscuiþi;apoi se trece la fructe ºi legume preparate termic, cartofi, orez, paste, brânzeturidegresate, carne slabã. În final, se adaugã grãsimi sub formã de unt, margarinã, ulei,carne, brânzeturi nedegresate.
În perioadele de remisiune clinicã se recomandã în general o dietã echilibratã,pentru a evita deficitele nutritive. Este foarte importantã menþinerea unei greutaþi cor-porale cât mai aproape de cea idealã (menþinerea IMC între 18 ºi 25). Sunt numeroasestudii care aratã cã o dieta hipercaloricã hiperproteicã, bogatã în fibre ºi sãracã în car-bohidraþi duce la creºtere în greutate. Excepþie: la pacienþii cu stenoze cunoscute seevitã alimentele care conþin fibre, datoritã riscului mare de ocluzie intestinalã.
8.2. Tratamentul medicamentos
Principalele clase de medicamente folosite sunt preparatele de acid 5-aminosali-cilic (5-ASA), corticosteroizii topici ºi/sau sistemici, antibioticele, agenþii imuno-spresori, anticorpii anti-TNF-α. Alegerea unuia sau mai multora dintre acestemedicamente depinde de afecþiunea de bazã (BC sau RCUH), de localizare, de seve-ritatea afectãrii, forma clinico-evolutivã ºi prezenþa complicaþiilor. Tratamentul deinducere a remisiunii în episodul acut este diferit de cel de menþinere a remisiunii –fie diferã preparatele, fie dozele.
Preparatele de acid 5-aminosalicilic (5-ASA)
Preparatele de acid 5-aminosalicilic (5-ASA) sunt de 2 feluri – preparate sulfa-tate (Salazopirina) ºi preparate nesulfatate (Mesalazina, Olsalazina, Balsalazina).
Salicilazosulfapiridina (Salazopirina) este compusã dintr-o moleculã de Sulfapiri-dinã ºi o moleculã de acid 5-aminosalicilic (Mesalazinã) legate printr-o punte diazo.În colon cca 75% din Salazopirina este scindatã sub influenþa azoreductazelor bacte-riene în cele douã componente ale sale: Mesalazina, care este componenta activã, ºiSulfapiridina, care este lipsitã de efect terapeutic ºi are numai rolul de transportorpentru Mesalazina, împiedicând absorbþia prematurã a acesteia în intestinul subþire.Sulfapiridina este responsabilã ºi de efectele adverse ale Salazopirinei (cefalee, greaþã,vãrsãturi, malabsorbþia acidului folic; mai rar rash, hemolizã, granulocitopenie, oligo-spermie, pancreatitã, fibrozã pulmonarã). O parte din acestea sunt dozã-dependenteºi se coreleazã cu rata acetilãrii hepatice a Sulfapiridinei. De aceea efectele adverseapar mult mai frecvent la acetilatorii lenþi.
149
Componenta activã a Salazopirinei este acidul 5-aminosalicilic (5-ASA), care seabsoarbe din colon în proporþie de doar 20%, se întoarce în ficat unde e acetilat ºi seeliminã prin urinã. Restul de 80% rãmâne în colon ºi îºi exercitã efectul terapeutic,apoi se eliminã prin fecale.
Existã mai multe mecanisme prin care 5-ASA intervine în procesele inflamatoriide la nivelul colonului: scade producþia de acid arahidonic ºi tromboxan A2, prininhibarea lipooxigenazei; scade producþia de prostaglandine prin inhibarea ciclooxi-genazei; inhibã eliberarea leucotrienei B4; inhibã sinteza factorului activator pla-chetar – PAF; îndepãrteazã radicalii liberi de oxigen; inhibã sinteza IL-1 ºi IL-6 ºi areceptorilor IL-2 în mucoasa intestinalã; inhibã factorul nuclear NF-kB – responsabilde reglarea activitãþii genetice ºi a sintezei de citokine proinflamatorii (IL-1, IL-6, IL-8,TNF-α); în concentraþii mari poate inhiba migrarea ºi degranularea neutrofilelor.
Preparatele non-sulfatate au ca avantaje buna toleranþã oralã, efecte adverse re-duse (prin dispariþia din componenþa lor a Sulfapiridinei). Ele existã sub mai multeforme de prezentare ºi mai multe doze: tablete cu eliberare enteralã a substanþeiactive (la pH > 6), granule, supozitoare, microclisme, spume-foam
Doza de atac este de 3-4 g/zi (1g x 3-4/zi) în administrarea per os sau 1,5g/zi(0,5g x 3/zi) în administrarea topicã (supozitoare, clisme). Doza de atac se menþinepânã la remisiunea coprologicã, apoi se scade la 1,5-2g/zi – doza de întreþinere pen-tru prevenirea recidivelor. Medicamentele administrate p.o. sunt eficiente la nivelulcolonului ºi ileonului terminal. Singurul medicament eficient în localizãrile purintestinale este Pentasa 4g/zi. Supozitoarele acþioneazã în proctite; clismele – în co-litele stângi.
Corticosteroizii
Corticosteroizii reprezintã unul din agenþii terapeutici de bazã folosiþi în bolile infla-matorii intestinale, intervenind atât în inflamaþia intestinalã cât ºi în rãspunsul imu-nologic, prin mecanisme multiple: inhibã proliferarea ºi diferenþierea celulelor precur-soare din mãduva hematoformatoare cãtre celule inflamatorii, inhibã migrarea celulelorinflamatorii din fluxul sanguin cãtre tractul intestinal, inhibã activarea acestor celuleinflamatorii la nivelul tractului intestinal sau al altor zone – de exemplu articulaþii.Interferã cu metabolismul acidului arahidonic, ducând la scãderea sintezei de leu-cotriene ºi prostaglandine. Corticosteroizii au un efect direct asupra tuturor tipurilor decelule inflamatorii, inhibând eliberarea de mediatori ai inflamaþiei de la nivelul acestorcelule, scãzând astfel producþia de citokine proinflamatorii (IL-1, IL-6).
Corticosteroizii sistemici (prednison, prednisolon, metil-prednisolon) sunt eficienþiîn tratamentul puseelor de activitate moderat-severe sau fulminante de boalã Crohn saucolitã ulcerativã. Ei se pot administra per os, începând cu o dozã de 0,5-1mg/kgc/zide prednison, cu scãderea treptatã a dozelor odatã cu rezoluþia simptomelor, iniþialscãzând cu 10 mg/sãptãmânã, apoi cu 5mg/sãptãmânã, pânã la întreruperea trata-mentului. În formele fulminante se indicã corticoterapia pe cale parenteralã (pred-nisolon 40-60mg/zi iv).
150
Efectele adverse numeroase ºi importante ale corticosteroizilor limiteazã folosireaacestora la episoadele acute ºi pe o perioadã scurtã. Nu se indicã folosirea acestora înmenþinerea remisiunii sau în profilaxia recidivelor postoperatorii. Pentru aceasta suntfoarte eficiente preparatele pe baza de 5-ASA (Mesalazina). Existã cazuri în carepacientul devine cortico-dependent, adicã la întreruperea/ scãderea dozelor de corti-costeroizi simptomatologia revine. În aceste cazuri se recomandã reducerea în treptea dozei de corticosteroid, pânã la oprire, cu instituirea simultanã a terapiei imuno-supresoare (azatioprinã, 6-mercaptopurinã), care se va menþine 3-4 ani. Tratamentulcorticoid se întrerupe gradual, pentru a da timp corticalei suprarenale a cãrei secreþiede cortizol a fost inhibatã, sã îºi recapete capacitatea de sintezã.
Efectele secundare ale corticosteroizilor sunt serioase ºi limiteazã folosirea lor petermen lung. Câteva dintre aceste efecte sunt enumerate mai jos: creºtere în greutate,facies cushingoid, vergeturi, peteºii, acnee, atrofia corticalei suprarenale, hiperten-siunea arterialã, scãderea toleranþei la glucozã (se poate ajunge pânã la diabet corti-coid), osteoporozã, cu posibilitatea apariþiei de fracturi spontane (uneori e necesarãadministrarea de calciu ºi vitamina D profilactic), necrozã osoasã asepticã, dezechi-libre electrolitice, cataractã, glaucom, insomnie, psihoza, neuropatii, miozite, atrofiemuscularã, susceptibilitate crescutã la infecþii (tuberculozã, micoze), afectarea creº-terii la copii. De aceea, înainte de a începe tratamentul cu corticosteroizi trebuieexclusã o boala infecþioasã (mare atenþie la tuberculozã) sau prezenþa de abcese(atenþie la abcesele care pot apãrea în boala Crohn!)
Un preparat corticoid folosit cu rezultate bune în boala Crohn este Budesonide.Acesta este un corticosteroid topic, care este metabolizat în ficat la prima trecere înproporþie de 90%, doar 10% intrând în circulaþia sistemicã. Din acesta, 90% este legatde albuminã, fiind astfel inactivat. Rezultã o biodisponibilitate sistemicã foarte micã aBudesonidului, ceea ce face ca efectele secundare sistemice care apar la celelaltepreparate cortizonice sa fie mult diminuate, iar rãspunsul axului cortico-hipotalamo-hipofizar sã fie menþinut. Budesonide are acitvitate antiinflamatorie similarã cu a glu-cocorticoizilor clasici, exprimatã însã numai la nivelul ileonului terminal ºi colonuluidrept. Înveliºul entero-solubil al capsulei de Budesonide permite eliberarea substanþeiactive la un pH > 6,4, aceastã valoare a pH-ului fiind atinsã în ileonul terminal.
Budesonide – capsula de 3mg este utilizat în doza de 3mg x 3/zi în puseele deacutizare uºoare ºi medii din boala Crohn cu afectare a ileonului terminal ºi/ sau acolonului ascendent. Rata de remisiune este similarã cu a coricoizilor sistemici, darrata efectelor adverse este mult mai micã. Preparatele de Budesonide nu sunt eficaceoral în RCUH deoarece nu se elibereazã substanþa activã în segmentele distale alecolonului, care sunt cel mai frecvent afectate.
În caz de iniþiere a terapiei unui episod de acutizare cu corticoizi sistemici, sepoate face trecerea în timp la Budesonide. Trecerea se face treptat, prin scãdereadozei de corticoid sistemic cu 10 mg/sãptãmânã, cu adãugarea Budesonide în dozastandard de 3mg x 3/zi. Apoi doza de corticod sistemic este redusã în continuaregradual, pânã la oprire, cu menþinerea dozei standard de Budesonide.
151
Existã ºi preparate de Budesonide sub forma de microclisme de retenþie, caresunt eficiente în formele distale de RCUH ºi boala Crohn.
Antibioticele
Antibioticele cu spectru larg sunt folosite în cazul suprainfecþiilor, în formelegrave de boalã, cu febrã ºi leucocitozã marcatã; de asemenea se folosesc în trata-mentul complicaþiilor bolii Crohn – abcese, fistule, sindrom de poluare bacterianaapãrutã în contextul unei stenoze sau al unei derivaþii chirurgicale. Antibioticelefolosite frecvent sunt Ciprofloxacina ºi/sau Metronidazolul. Ciprofloxacina 500mgx 2/zi se administreazã singurã sau în combinaþie cu Metronidazolul în tratamentul fis-tulelor. Metronidazolul este eficient în afectarea ano-rectalã, în complicaþiile perianale,profilaxia recidivelor post-operatorii. Doza recomandatã este de 10-20 mg/kgc/zi, cumonitorizare neurologicã ºi hematologicã. Dacã apare neuropatie perifericã se între-rupe tratamentul cu Metronidazol.
Agenþii imunomodulatori
Agenþii imunosupresori blocheazã proliferarea, activarea ºi mecanismele efec-torii ale limfocitelor.
Cel mai frecvent folositi sunt Azatioprina ºi 6-Mercaptopurina; mai rar se uti-lizeazã Metotrexatul, Ciclosporina.
Azatioprina (AZA) este un antimetabolit care intervine în sinteza purinelor.Dupã absorbþie este convertitã în proporþie de circa 88% la 6-Mercaptopurina(6-MP), care este forma activã. 6-MP este metabolizatã intracelular la metaboliþiiactivi – 6-Thioguanina. Atingerea unei concentraþii stabile de 6-Thioguaninã poatedura sãptamâni-luni, explicând astfel acþiunea întârziatã a Azatioprinei, cu efecteleclinice care se observã dupã 2-3, pânã la 6 luni de la instaurarea terapiei. Existã bol-navi la care chiar doze mici de thiopurine dau mielosupresie; aceºti pacienþi au undeficit la nivelul enzimelor ce metileazã thiopurinele în derivaþi netoxici- thiopurin-metiltransferaza- TPMT; de aceea se preferã dozarea TPMT înainte de începereatratamentului.
Azatioprina (AZA)ºi 6-Mercaptopurina (6-MP) în doza de 2-3mg/kgc/zi, respec-tiv 1-1,5mg/kgc/zi, sunt indicate în:
• BC sau RCUH la pacienþii cortico-dependeþi în efortul de a scãdea sau eliminafolosirea corticosteroizilor
• BC sau RCUH care au avut un puseu sever care a necesitat tratament corticoid,în efortul de a evita folosirea pe viitor a corticoizilor
• BC sau RCUH care fac recãdere la mai puþin de 1 an de la remisiune ºi care ne-cesitã tratament corticoid pentru re-inducerea remisiunii;
• BC pentru menþinerea remisiunii, indiferent de distribuþia bolii; e posibil caimunosupresoarele sã fie eficiente ºi în menþinerea RCUH în remisiune, daraceasta nu este o indicaþie stabilitã, datele din studii fiind neconcludente deo-camdatã.
152
Principalele reacþii adverse sunt neutropenia ºi mielosupresia. De aceea înprimele 2 luni de tratament se monitorizeazã hemoleucograma iniþial sãptãmânal,apoi la 2 sãptamâni, cu întreruperea tratamentului la leucopenie < 3000/mmc, trom-bocitopenie < 70000/mmc sau scãderea cu mai mult de 20% a valorii hemoglobinei.Dupã normalizarea valorilor se poate face o a doua încercare cu Azatioprina,folosind o dozã redusã la jumãtate. În caz de reapariþie a efectelor adverse se renunþãla terapia cu Azatioprinã. Alte efecte adverse importante sunt hepatita, pancreatita,reacþiile alergice. În caz de pancreatita, nu se mai încearcã a doua oarã folosireaAzatioprinei!
Metotrexatul (MTX) în dozã de 15-25 mg/sãptãmâna, în administrare p.o. sauinjectabilã, se foloseºte pentru inducerea remisiunii la pacienþii cu BC activã refrac-tarã la alte tratamente sau la pacienþii cortico-dependenþi, la care se retrag corticoiziiîn paralel cu introducerea MTX. MTX induce remisiunea în 40/% din cazuri; efec-tul se instaleazã mai rapid decât la Azatioprinã. MTX poate fi utilizat ºi ca tratamentde întreþinere la cei cu BC inactivã. Se recomandã monitorizarea hemoleucogrameiºi enzimelor hepatice pe perioada tratamentului cu MTX. MTX este contraindicat lagravide din cauza teratogenicitãþii ºi pe perioada tratamentului se recomandã contra-cepþia pentru bãrbaþi ºi pentru femei. Datele actuale sunt insuficiente pentru asusþine utilizarea sa pentru inducþia sau menþinerea remisiunii în RCUH.
Ciclosporina poate fi folositã în cazurile rezistente la alte terapii. Rãspunsul seinstaleazã rapid (2 sãptãmâni). Principalele indicaþii sunt:
• Inducerea remisiunii în RCUH severã cortico-refractarã – administrare i.v.;• În RCUH severã care nu rãspunde la terapia cu corticoizi în dozã mare adminis-
traþi timp de 7-10 zile;o altã posibilitate în aceste cazuri este colectomia;• În BC fistulizantã (singura indicaþie a Ciclosporinei în BC).Odatã rãspunsul terapeutic sau remisiunea obþinute cu Ciclosporinã i.v., trebuie
continuatã terapia cu Ciclosporinã p.o. câteva luni, cu scãderea, dacã e cazul, a do-zelor de corticoizi, iniþierea AZA sau 6-MP ca tratament de întreþinere ºi profilaxiainfecþiilor cu Pneumocystis carinii.
Tacrolimus – un inhibitor de calcineurinã care inhibã activarea limfocitelor T;este utilizat ca imunosupresor dupã transplantul hepatic sau renal. S-au efectuat stu-dii care au arãtat relativa eficienþã a Tacrolimus în boala Crohn – forma fistulizantãsau forma rezistentã, dar deocamdatã este utilizat rar. Pricipalul efect advers estenefrotoxicitatea.
Anticorpii monoclonali anti-TNF-α
Anticorpii monoclonali anti-TNF-α sunt reprezentaþi de Infliximab (Remicade),Adalimumab (Humira), Certolizumab pegol.
Factorul de necroza tumoralã (TNF-α) este o citokina proinflamatorie eliberatãde macrofagele prezentatoare de antigen ºi are un rol foarte important în inflamaþiaintestinalã din boala Crohn:
- determinã activarea autocrinã a macrofagelor;
153
- legarea TNF-α la limfocitele T reprezintã co-semnalul necesar pentru ca lim-focitele T activate sa declanºeze rãspunsul imun;
- induce expresia moleculelor de adeziune la nivel endotelial;- are efect procoagulant la nivel endotelial;- stimuleazã eliberarea de oxid nitric, factor activator plachetar ºi prostacicline la
nivel endotelial;- activeazã diapedeza leucocitarã ºi degranularea granulocitelor;- stimuleazã producþia de metaloproteaze implicate în producere leziunilor in-
testinale.Anti-TNF ºi infecþiileRiscurile cele mai importante legate de administrarea anti-TNF sunt infecþiile opor-
tuniste, care pot avea o evoluþie extrem de severã la aceºti pacienþi imunodeprimaþi.De aceea se verificã minuþios statutul infecþios al pacientului- antecedente de tuber-culozã latentã sau activã+ IDR la tuberculinã în unele regiuni+radiografia pulmo-narã, antecedente de infecþii bacteriene, fungice (candidozã oralã sau vaginalã, inter-trigo), status dentar, examen ginecologic cu frotiu vaginal (Herpes Papiloma Virus),imunizarea anti-hepatitã B, cu verificarea titrului anticorpilor la cei vaccinaþi. În cazde TBC latentã se recomandã instaurarea unui tratament tuberculostatic cu Izoni-azidã ºi Rifampicinã ºi reevaluarea necesitãþii tratamentului anti-TNF; acesta va fitemporizat minimum 3 sãptãmâni.
Reacþiile adverse sunt reprezentate de infecþii, care pot apãrea la circa 20% dinpacienþii trataþi; uneori avem de-a face cu infecþii grave (tuberculozã pneumonie,celulitã). Mai pot apãrea, mai ales dupã a doua administrare, febrã, frison, erupþiiurticariene, hipotensiune sau hipertensiune arterialã, dureri precordiale, dispnee.
Deoarece nu existã încã date suficiente în privinþa administrãrii în siguranþã lagravide sau a efectelor pe termen lung ale medicamentului, se recomandã folosireametodelor contraceptive în perioada tratamentului ºi cel puþin 3 luni dupã întreru-perea sa, atât la femei, cât ºi la bãrbaþi.
Infliximab este un anticorp monoclonal chimeric de tip IgG care se leagã specificde factorul de necrozã tumoralã, blocând interacþiunea acestuia cu receptorii sãi.
Consensul ECCO – 2006 recomandã folosirea Infliximab în boala Crohn în ur-mãtoarele cazuri:
• formele active moderat –severe ileo-cecale, colonice sau în afectarea extinsã (> 100 cm) a intestinului subþire, în caz de rezistenþã sau intoleranþã la corti-coizi sau la imunomodulatoare (AZA, 6-MP, MTX);
• la pacienþii cortico-dependenþi în caz de eºec sau intoleranþã la imunomodula-toare;
• pentru menþinerea remisiunii când aceasta a fost obþinutã cu un anti-TNF, încaz de eºec al imunomodulatoarelor;
• forma activã fistulizantã, în caz de eºec al drenajului, antibioticelor ºi imuno-modulatoarelor, cu condiþia sã fi eliminat posibilitatea existenþei unui abces(prin imagisticã RM de obicei).
154
Se recomandã utilizarea Infliximab ºi în RCUH severã, care nu a rãspuns, înciuda terapiei adecvate cu corticoizi sau imunomodulatoare.
Înainte de iniþierea tratamentului cu un anti-TNF se recomandã sã se stabileascão strategie terapeuticã pe termen lung, cu investigarea tuturor opþiunilor posibile, sãse aprecieze raportul risc-beneficiu, sã îi fie clar explicate pacientului strategia, be-neficiile ºi riscurile, sã se facã profilaxia complicaþiilor.
Infliximab ca terapie de inducþie se administreazã în perfuzie cu durata de aproxi-mativ 2 ore, în doza de 5mg/kgc, la 0, 2 ºi 6 sãptãmâni. Efectul este rapid, cuscãderea indicelui de activitate a bolii Crohn cu 70 de puncte în prima sãptãmânã.La pacienþii care rãspund la tratament se ia în considerare terapia de întreþinere cuInfliximb- o doza de 5mg/kgc la 8 sãptãmâni. O a doua abordare constã în adminis-trarea numai a terapiei de inducþie, urmãrirea evoluþiei ºi administrarea din nou deanti-TNF în caz de recidivã; în aceastã a doua modalitate de abordare existã risculde reacþii alergice severe datoritã formãrii în timp de anticorpi anti-TNF alfa. Lapacienþii care nu au rãspuns la terapia de inducþie, nu existã indicaþii de adminsitrareîn continuare a Infliximab.
Contraindicaþiile absolute ale administrãrii unui anti-TNF sunt infecþiile severe,abcesele, insuficienþa cardiacã congestivã severã NYHA III/IV; contraindicþiile re-lative sunt ICC moderatã, patologia demielinizantã – scleroza multiplã, neoplazierecentã (< 5 ani), stenoze simptomatice, pacient vârstnic cu comorbiditãþi impor-tante, dorinþa de sarcinã.
Adalimumab este un anticorp monoclonal uman, acþioneazã la fel ca Infliximab,dar se administreazã subcutanat o datã la 2 sãptãmâni. Se poate administra ºipacienþilor care nu au rãspuns la Infliximab. Efectele adverse sunt reprezentate deriscul de infecþii. Riscul de reacþii alergice scade considerabil, având în vedere cãeste un anticorp monoclonal uman, nu murin, ca Infliximab. Alte efecte secundare:iritaþie ºi durere la locul de puncþie.
Certolizumab pegol este un anticorp care conþine un fragment Fab umanizat,care a fost aprobat de FDA în aprilie 2008. Poate fi administrat pacienþilor cu boalaCrohn severã sau moderatã care nu au rãspuns la alte tratamente. Se administreazãsubcutanat la 4 sãptãmâni.
Probioticele
Probioticele sunt bacterii (frecvent lactobacili sau E.coli specia Nissle) caresupravieþuiesc pasajului gastric ºi intestinal ºi ajung în colon. Aici se ataºeazã laperetele intestinal ºi îl protejeazã de atacul microorganismelor patogene. Pentruaceasta este necesar ca zilnic sã fie administrate alimente imbogãþite cu cantitãþisuficiente de probiotice. Mai nou, probioticele au devenit un agent farmaceutic ºi seadministreazã sub formã de soluþii concentrate de anumite bacterii, în special E.coliNissle. Sunt folosite în tratamentul de întreþinere la pacienþii cu RCUH care nu tole-reazã derivaþii de 5-ASA. Studiile au demonstrat cã probioticele scad necesarul decorticoizi la majoritatea pacienþilor.
155
8.3 Tratament chirugical
La pacienþii cu boalã Crohn intervenþia chirurgicalã este necesarã în 80% dincazuri la un moment dat în evoluþia bolii. Indicaþiile de intervenþie imediatã suntrare: megacolonul toxic, perforaþia, peritonita, ileusul, hemoragia masivã. Inter-venþia chirurgicalã este de asemenea indicatã în caz de abcese (intrã în discuþie dre-najul percutan al abcesului), perforaþii acoperite, fistulã în vezica urinarã, compre-sia ureterului cu hidronefrozã, subileus cronic cu stenoze fibroase. Indicaþii relativede intervenþie chirurgicalã sunt fistulele entero-cutanate, entero-vaginale, entero-enterice, fistulele anale. Iniþial se tenteazã închiderea fistulelor cu tratament medica-mentos (antibiotic – Ciprofloxacin ºi/sau Metronidazol, imunosupresor, anticorpmonoclonal). O altã indicaþie sunt formele refractare la tratamentul medicamentos.Recidiva post-operatorie este foarte frecventã în boala Crohn ºi de aceea se opereazãnumai când intervenþia nu poate fi evitatã ºi se încearcã excizia unui segment cât maiscurt de intestin, având în vedere posibilele intervenþii chirurgicale viitoare ºi risculde sindrom de intestin scurt.
În colita ulcerativã necesitatea intervenþiei chirurgicale apare în megacolonultoxic, perforaþie. O indicaþie discutatã a colectomiei totale este colita ulcerativã cro-nicã refractarã la steroizi sau steriod-dependentã. De asemena este indicatã cândapare displazia epitelialã – risc de cancer colo-rectal. Procedurile chirurgicale suntproctocolectomia totalã cu ileostomie permanentã sau cu formarea unui pouch (re-zervor), proctocolectomia cu anastomozã ileo-analã, colectomia cu prezervarea rec-tului – risc de recidivã a bolii la nivelul rectului.
8.4 Tratament simptomatic
Se face tratament simptomatic pentru ameliorarea durerii (antialgice, antispas-tice), pentru diaree. Sunt interzise opioidele datoritã riscului de perforaþie ºi/saumegacolon toxic; este acceptatã loperamida- câte 2 mg dupã fiecare scaun diareic.În cazul deshidratãrii/ dezechilibrelor hidro-electrolitice severe se face reechili-brarea hidro-electroliticã. În caz de anemie severã (Hgb < 7g/dl) sunt necesare trans-fuzii sanguine.
8.5 Tratamentul individualizat în boala Crohn
Întâi trebuie stabilit clar sensul unor termeni frecvent întâlniþi:Boala localizatã – afectarea intestinului (subþire + gros) pe < 30 cm; frecvent
întâlnitã în afectarea ileo-cecalã.Boala extinsã – afectarea intestinului (subþire + gros) pe > 100 cm (se referã la
suma segmentelor discontinuu afectate).Boala activã: Puseu uºor-CDAI = 150-220; Puseu moderat-CDAI = 220-450;
Puseu sever-CDAI > 450.Remisiune: CDAI < 150Rãspuns la tratament: scãderea CDAI cu minimum 100 puncte (se foloseºte in
studiile clinice); trebuie fãcutã diferenþa între rãspunsul la un tratament ºi remisiune.Recãdere: reapariþia simptomelor la un pacient în remisiune.
156
Recidivã: reapariþia leziunilor dupã rezecþia chirurgicalã completã a bolii macro-scopice.
- recidivã morfologicã – apariþia de noi leziuni de boalã Crohn dupã rezecþiacompletã a bolii macroscopice; frecvent aceste leziuni apar in neo-ileonul ter-minal ºi/sau la nivelul anastomozei, fiind detectate endoscopic, radiologic sauchirurgical;
- recidivã clinicã: reapariþia simptomelor de boalã Crohn dupã rezecþia completãa bolii macroscopice, însoþitã de reapariþia leziunilor de boala Crohn.
Cortico-rezistenþã: persistenþa simptomelor in ciuda corticoterapiei în dozãechivalentã cu prednisolon min 0,75mg/kgc/zi timp de 4 sãptãmani.
Cortico-dependenþã: - incapacitatea de a reduce corticoizii sistemici la o doza echivalentã de pred-
nisolon de < 10mg/zi sau Budesonide < 3mg/zi, în 3 luni de la iniþierea corti-coterapiei, fãrã ca aceasta sã aibã drept rezultat recurenþa bolii active;
- recãdere la mai puþin de 3 luni dupã oprirea corticoterapiei.
Tratamentul bolii Crohn active
BC ileo-cecalã Budesonide 9mg/zi Mesalazina – beneficii limitate– puseu uºor Nu sunt recomandate
antibioticeleBC ileo-cecalã Budesonide 9mg/zi Antibiotice numai în – puseu moderat Corticoizi sistemici 1mg/kgc/zi suspiciunea de complicaþii
septice asociateBC ileo-cecalã Corticoizi sistemici (administrare Antibiotice numai în – puseu sever oralã sau intravenoasã) suspiciunea de complicaþii
septice asociateBC ileo-cecalã Corticoizi sistemici în asociaþie– puseu cu azatioprinã/mercaptopurinã/sever-recãdere metotrexatBC ileo-cecalã Infliximab/Adalimumab– rezistenþã/ Intervenþie chirurgicalãintoleranþã la corticoizi sau imunomodulatoare BC colonicã 5-ASA (salazopirina) Budesonide dacã e implicat– puseu uºor Corticoizi sistemici doar colonul proximal BC colonicã Corticoizi sistemici Metronidazolul induce un– puseu moderat rãspuns, dar nu remisiunesau severBC colonicã Corticoizi sistemici în asociaþie– recãdere cu azatioprinã/mercaptopurinã/
metotrexatBC colonicã Infliximab/Adalimumab– rezistenþã/ Intervenþie chirurgicalãintoleranþã la corticoizi sau imunomodulatoare
157
BC cu afectare Corticoizi sistemici asociaþi Intervenþia chirurgicalã (stric-extensivã a cu azatioprinã/mercaptopurinã/ turoplastia) – în cazul steno- intestinului subþire metotrexat zelor lungi, fibroase(> 100 cm de intestin Se adaugã suport nutriþional Risc crescut de sindromsubþire afectat) datoritã malabsorbþiei importante de intestin scurt în cazul
asociate rezecþiilor intestinale repetate
BC intestin subþire Infliximab– rezistenþã/intole-ranþã la corticoizi sauimunomodulatoare
BC esofagianã/ Inhibitor de pompã de protoni Infliximab încazurile refractaregastro-duodeonalã asociat, la nevoie, cu corticoizi Dilatãri sau intervenþie
sistemici ºi imunomodulatoare chirurgicalã pentru stenoze
Boala Crohn – forma severã / fulminantãStarea acestor pacienþi este gravã. Se recomandã reechilibrarea hidro-elec-
troliticã, corticoterapie parenteralã, antibioterapie cu spectru larg, repaus digestiv ºinutriþie parenteralã totalã. Se impune consult chirurgical în prezenþa manifestarilorde ocluzie intestinalã, mase abdominale palpabile, abcese, iritaþie peritonealã.
Boala Crohn perianalã
Se recomandã tratament cu Metronidazol ºi Ciprofloxacin. În formele cu fistulecare nu rãspund la tratamentul antibiotic se încearcã imunosupresoare (cicolsporina)sau Infliximab (formele fistulizante active). Se recomanda rezecþia chirurgicalã atraiectelor fistuloase sau a abceselor perianale.
Boala Crohn – tratamentul de întreþinere
În cazurile în care remisiunea s-a obþinut prin tratament cu 5-ASA sau coticoste-roizi nu este necesarã terapia de întreþinere. Dacã apar recãderi frecvente, atunci serecomandã imunosupresoarele (Azatioprina, Metotrexat) ca tratament de întreþinere.
În cazurile în care remisiunea s-a obþinut în urma unei intervenþii chirurgicale, serecomandã tratament de întreþinere cu Mesalazinã. Aceasta s-a dovedit eficientã înprofilaxia recidivelor post-operatorii. În caz de recurenþe sub Mesalazinã se reco-mandã folosirea imunosupresoarelor (Azatioprina, Metotrexat) în tratament deîntreþinere.
Tratamentul recãderilor
Pentru inducerea remisiunii se foloseºte de obicei acelaºi tratament care a indusremisiunea anterioarã.
În caz de recãdere precoce (< 3 luni) este indicatã asocierea unui imunomodula-tor pentru a preveni alte recãderi. Nu este de obicei necesarã reevaluarea distribuþieibolii.
Boala Crohn corticodependentã – se recomandã asocierea imunomodulatoarelor.În caz de eºec se poate asocia Infliximab.
158
Tratamentul recidivei postoperatorii
Recidiva dupã rezecþia completã a bolii macroscopice poate fi morfologicã ºiclinicã. Factorii prognostici pentru recidivã sunt patternul penetrant al bolii, rezecþiailealã sau ileo-colonicã, cu anastomoza ileo-colonicã, fumatul.
Se recomandã efectuarea unei colonoscopii la 6 luni de la operaþie, pentru a iden-tifica pacienþii care prezintã leziuni severe – severitatea leziunilor fiind un factorprognostic pentru recurenþa simptomatologiei ºi, eventual, apariþia complicaþiilor..Recidiva endoscopicã este apreciatã dupa scorul Rutgeerts: 0 = fãrã leziuni; 1 = maipuþin de 5 leziuni aftoide; 2 = mai mult de 5 leziuni aftoide, cu mucoasã normalãîntre ele sau leziuni mai mari „pe sãrite” sau leziuni limitate la nivelul anastomozei(< 1cm); 3 = ileitã aftoidã difuzã, cu inflamaþia difuzã a mucoasei; 4 = inflamaþiedifuzã ilealã, cu ulceraþii mari, noduli, stenoze. Hiperemia ºi edemul nu sunt consi-derate semne de recidivã.
Odatã identificaþi pacienþii cu leziuni importante, se poate opta pentru tratamentcu derivaþi de 5-ASA in doze mari (valoare limitatã – reducerea cu 10% a risculuiabsolut de recidivã la 18-24 luni), antibiotice derivate de imidazol (eficiente pe pe-rioada administrãrii, dar având dezavantajul cã nu pot fi utilizate pe termen lung –risc de neuropatie perifericã), imunosupresoare de tipul AZA, 6-MP (mai eficientedecât 5-ASA ºi antibioticele).
8.6 Tratamentul individualizat în rectocolita ulcero-hemoragicã
RCUH distalã (proctita ºi proctosigmoidita)
În puseele de activitate uºoarã-moderatã de prima linie se folosesc preparate topicepe baza de 5-ASA (supozitoare, microclisme de retentie) sau corticosteroizi topici(spume intrarectale sau microclisme de retenþie). De reþinut ca supozitoarele ºispumele sunt eficiente în formele extinse pânã la 20 cm de OA, iar microclismele înformele pânã la 60 cm de OA.
O alternativa este tratamentul oral cu 5-ASA sau Salazopirina în doza de atac(Mesalazina 2,4- 4,8g/zi, Salazopirina 3-4g/zi)
Dacã nu apare remisiunea se introduc în tratament corticosteroizii sistemici, înadminstrare oralã (Prednison p.o. 30- 40 mg/zi). Dupã obþinerea remisiunii clinicese scad treptat dozele de corticosteroizi, pânã la 0 ºi se introduce tratamentul deîntreþinere cu derivaþi de 5-ASA p.o. sau topici
În cazul puseelor de activitate severã de proctitã/ proctosigmoiditã se folosesc dela început corticoizi sistemici ºi 5-ASA topici-microclisme.
În formele refractare se adaugã la corticosteroizi tratament imunosupresor –Ciclosporina sau Tacrolimus. În aceste cazuri tratamentul de întreþinere se va facetot cu imunosupresoare (Azatioprina, 6-Mercaptopurina).
RCUH extinsã – pusee uºoare-moderate de activitate
Tratamentul de prima linie sunt 5-ASA sau Salazopirina oral, în doze de atac timpde 3-4 sãptãmâni.
159
În caz de rãspuns favorabil se trece la terapia de întreþinere cu aceleaºi medica-mente, dar în doze mai mici.
În absenþa rãspunsului dupã 4 sãptãmâni se introduc steroizii sistemici în admi-nistrare oralã (Prednison 30-40 mg/zi). Dupã obþinerea remisiunii clinice se scadtreptat dozele de corticosteroizi, pânã la 0 ºi se introduce tratamentul de întreþinerecu derivaþi de 5-ASA sau Salazopirinã oral.
RCUH – puseu sever de activitate/ RCUH fulminantã
Starea acestor pacienþi este gravã ºi riscul de complicaþii severe – megacolontoxic, perforaþie, este mare. Se recomandã reechilibrarea hidro-electroliticã, corti-coterapie parenteralã, antibioterapie cu spectru larg, repaus digestiv ºi nutriþie paren-teralã totalã la nevoie. Urmãtorul pas este administrarea de imunosupresoare (Ciclo-sporina) 10 zile, iar în caz de eºec se pune problema colectomiei pentru controlulmanifestãrilor bolii.
RCUH – formele corticodependente sau corticorefractare
În cazul puseelor de acutizare care nu rãspund la administrarea de corticozi intra-venos (forme corticorefractare) se indicã folosirea imunospresoarelor atât pentruinducþia remisiunii (Ciclosporina, Tacrolimus), cât ºi în terapia de întreþinere(Azatioprina, 6-Mercaptopurina). La non-responsivi se recomandã colectomia caalternativã terapeuticã.
Existã cazuri în care remisiunea este indusã de cãtre corticoizii sistemici, dar aparereactivarea bolii atunci când se încearcã scãderea dozelor de corticoizi sub o anumitãvaloare. Necesitatea administrãrii unei doze de Prednison mai mare de 15 mg/zi peo perioadã mai lunga de 6 luni defineste corticodepedenþa. În aceste cazuri este con-traindicatã continuarea terapiei cu steroizi, datoritã riscului mare de efecte adversepe care aceºtia îl au în administrarea prelungitã. Se recomandã terapia imuno-supre-soare cu Azatioprinã sau 6-Mercaptopurinã, pe o perioadã de 1-4 ani.
RCUH – tratamentul de întreþinere/ menþinere a remisiunii
Dupã obtinerea remisiunii se recomanda tratament de întreþinere pe viaþã pentru aîmpiedica apariþia recidivelor. Medicamentele folosite în tratamentul de întreþineresunt derivaþii de 5-ASA sau Salazopirina în administrare oralã (Mesalazina 1-2 g/zi,Balsalazina 2,5 g/zi, Sulfasalazina 2-4g/zi – de ales la cei cu artropatii reactive,Olsalazina 1,5-3 g/zi la cei cu colita stânga sau intoleranþã la alþi 5-ASA). În cazurilede proctitã/proctosigmoiditã se poate folosi Mesalazina topic 1 g/zi, cu sau fãrã Mesa-lazina în administrare oralã. Totuºi, avantajele ºi dezavantajele continuãrii tratamen-tului cu aminosalicilaþi sunt de discutat la pacientul aflat în remisiune de peste 2 ani.
Steroizii nu se utilizeazã pentru menþinerea remisiunii, datoritã efectelor adversesevere în administrarea pe termen lung.
Azatioprina 1,5-2,5 mg/kg/zi sau Mercaptopurina 0,75-1,5 mg/kg/zi sunt rezervateca tratament de întreþinere pentru cazurile cortico-refractare sau cortico-dependente
160
ºi în cazurile de recurenþe frecvente sub tratament cu 5-ASA (formele de boalã cro-nic-active).
În caz de intoleranþã la produºii 5-ASA o alternativã este tratamentul de între-þinere cu Escherichia coli Nissle.
9. Sarcina ºi bolile inflamatorii intestinale
Este recomandat ca sarcina sã survinã în perioada de remisune a unei boli infla-matorii. În acest caz probabilitatea de a da naºtere unui copil sãnãtos este la fel demare ca ºi la femeile sãnãtoase. O activitate inflamatorie crescutã a bolii la momen-tul concepþiei poate afecta nefavorabil sarcina ºi este asociatã cu o ratã mai mare acomplicaþiilor (naºtere prematurã, greutate micã la naºtere).
În cazurile în care concepþia se face în perioada de remisiune, rata recãderilor încursul sarcinii este aceeaºi ca la femeile neînsãrcinate. În cazul concepþiei în perioa-da de activitate a bolii, 2/3 din paciente vor ramâne în faza activã, iar 2/3 din aces-tea vor avea o agravare a bolii.
Cel mai mare risc pentru mamã ºi fãt este boala activã, nu medicaþia folositã. Studiile nu au produs dovezi cã embrionul sau fãtul ar fi afectat de tratamentul
cu cortizon sau derivaþi de 5-ASA. Dacã sarcina apare în timpul tratamentului cuunul dintre aceste preparate, medicaþia nu trebuie suprimatã, deoarece o creºtere aactivitãþii bolii reprezintã un risc mult mai mare pentru fãt. Dacã în timpul sarciniiapare un episod de acutizare, acesta trebuie tratat cu medicamente (derivaþi de 5-ASA, corticoizi sistemici) în dozele adecvate pentru a induce remisiunea cât mairepede.
Pentru budesonide nu existã încã experienþã clinicã suficientã.În ceea ce priveºte utilizarea anticorpilor monoclonali, datele nu sunt suficiente,
aºa cã se recomandã ca în timpul tratamentului ºi cel puþin 3 luni dupã întreruperealor femeile ºi bãrbaþii trebuie sã foloseascã metode contraceptive, datoritã risculuiacestor medicamente de a produce complicaþii ale sarcinii.
Este permisã alãptarea la sân la mamele care sunt pe tratament cu derivaþi 5-ASAsau corticoizi sistemici în dozã micã, deoarece doar cantitãþi neglijabile din acestemedicamente trec în lapte. Se recomandã totuºi reducerea cât mai rapidã a dozei decorticoid. Este interzisã alãptarea la sân dacã mamele sunt în tratament cu azatio-prinã, 6-mercaptopurinã, metotrexat, ciclosporinã, tacrolimus, infliximab.
161
Bibliografie selectivã
E.F. Stange, S.P.L. Travis, S. Vermeire, C. Beglinger, L. Kupcinkas, K. Geboes,European evidence based consensus on the definitions and diagnosis and manage-ment of Crohn's disease. doi:10.1136/gut.2005.081950a.2006;55;1-15 Gut.
Feldman: Sleisenger & Fordtran's Gastrointestinal and Liver Disease.Gheorghe L., 501 Întrebãri despre patologia digestivã în sarcinã.Gheorghe L., Gheorghe C., Vademecum în Gastroenterologie, Editura Nemira,
2002, 159-177.Lichtenstein G.R., Abreu M.T., Cohen R., Tremaine W., American Gastroente-
rological Association Institute medical position statement on corticosteroids, im-munomodulators, and infliximab in inflammatory bowel disease. Gastroenterology2006 Mar; 130(3): 935-9.
Livia Biancone, Pierre Michetti, Simon Travis, Johanna C. Escher, GabrieleMoser, Alastair Forbes, Jörg C Hoffmann, Axel Dignass, Paolo Gionchetti, GünterJantschek, Ralf Kiesslich, Sanja Kolacek, Rod Mitchell, Julian Panes, JohanSoderholm, Boris Vucelic, Eduard Stange, European evidence based consensus onthe management of ulcerative colitis – special situations, Journal of Crohn's andColitis, 2008, 2, 63-92.
M. Allez, Maladie de Crohn – Biothérapies et stratégie thérapeutique – DESHépato-gastroentérologie de L'Ile-de-France, 2007-2008
R. Caprilli1, M.A. Gassull, J.C. Escher, G. Moser, P. Munkholm, A. Forbes,D.W. Hommes, H. Lochs, E. Angelucci, A. Cocco, B. Vucelic, H. Hildebrand, S. Kolacek, L. Riis, M. Lukas, R. de Franchis, M. Hamilton, G. Jantschek, P.Michetti, C. O'Morain, M.M. Anwar, J.L. Freitas, I.A. Mouzas, F. Baert, R.Mitchell, C.J. Hawkey, European evidence based consensus on the diagnosis andmanagement of Crohn's disease: special situations, Gut 2006; 55 (Supplement 1):i36-i58; doi: 10.1136/gut.2005.081950c.
S.P.L. Travis, E.F. Stange, M. Le´mann, T. Øresland, Y. Chowers, A. Forbes, G.D'Haens, G. Kitis, A. Cortot, C. Prantera, P. Marteau, J.-F. Colombel, P. Gionchetti,Y. Bouhnik, E. Tiret, J. Kroesen, M. Starlinger, N.J. Mortensen, for the EuropeanCrohn's and Colitis Organisation (ECCO) – European evidence based consensus onthe diagnosis and management of Crohn's disease: current management. Gut 2006;55 (Suppl I): i16-i35. doi: 10.1136/gut.2005.081950b
S.P.L. Travis, E.F. Stange, M. Lémann, T. Øresland, W.A. Bemelman, Y.Chowers, J.F. Colombel, G. D'Haens, S. Ghosh, P. Marteau, W. Kruis, N.J.McC.Mortensen, F. Penninckx, M. Gassull, European evidence based consensus on themanagement of ulcerative colitis: current management, Journal of Crohn's andColitis, 2008, 2, 24-62.
162
CAPITOLUL XCANCERUL COLO-RECTAL
Dr. Eugen Crãciun, ºef lucrãri dr. Gabriel Constantinescu
I. Epidemiologie
Cancerul colo-rectal(CCR) reprezintã la ora actualã cea mai frecventã boalãmalignã digestivã, atât în Europa cât ºi în SUA, reprezentând în acelaºi timp a douacauzã de mortalitate generalã prin cancer, la ambele sexe (dupã plãmân la bãrbatrespectiv sân la femeie). La nivelul anului 2006, au fost inregistrate 148600 cazurinoi în USA ºi 58000 decese secundare CCR (o proporþie depãºitã doar de cancerulpulmonar). Mortalitatea la nivel mondial este estimatã la cca 500.000/an, însã inci-denþa bolii cunoaºte o amplã variabilitate geograficã, existând o creºtere evidentã lanivelul ariilor geografice cu statut socio-economic crescut (Europa Occidentalã,America de Nord, Australia, Noua Zeelandã), în relaþie de directã proporþionalitatecu modul de alimentaþie ºi probabil cu unii factori genetici.
CCR este indeobºte o boalã a vârstei înaintate; se estimeazã cã în SUA probabili-tatea ca un individ sã dezvolte în cursul vietii CCR este de cca 2.5%, incidenþacrescând în special peste vârsta de 50ani ºi fiind mai mare la afro-americani.
Romania se înscrie în clasa de prevalenþa medie, dar îngrijorarea provine dincreºterea acceleratã a incidenþei în ultimul deceniu, aproape dublându-se. Astfel, dela 13cazuri/%ooo locuitori în 1994 aceasta a crescut la 23/%ooo lucuitori în 2002,în condiþiile scãderii în acest interval a populaþiei cu aproape un milion de locuitori.
II. Patogenie
Este cunoscut faptul cã majoritatea CCR (cca 90%) iau naºtere din leziuni adeno-amatoase preexistente, urmând în linii mari modelul de dezvoltare carcinogeneticãdescris de Fearon ºi Vogelstein în 1990. Acesta explicã evoluþia unei celule epite-liale normale care acumulând alterãri genetice succesive se transformã în adenom ºiapoi în carcinom. Adenoamele reprezintã aºadar leziuni premaligne, neoplazice,
163
spre deosebire de alte leziuni polipoide, non-neoplazice, precum polipii inflamatori,polipii juvenili, hamartomatoºi sau hiperplastici.
Existã câteva argumente solide, bazate pe date epidemiologice, în favoareasecvenþei adenom-cancer:
• în regiunile cu o prevalenþã crescutã a cancerului colonic se înregistreazã deasemenea ºi o ratã crescutã a prezenþei polipilor adenomatoºi;
• pacienþii la care s-au descoperit polipi adenomatoºi au avut un risc mai mare dea dezvolta ulterior alte adenoame sau chiar CCR, în 30 pânã la 50% din cazuri;
• polipii adenomatoºi sunt identificaþi la vârste mai tinere cu cca 10-15ani decâtîn cazul cancerelor colo-rectale;
• susceptibilitatea dezvoltãrii adenoamelor respectiv CCR are o componentã ere-ditarã comunã;
• polipectomia practicatã odatã cu descoperirea colonoscopicã a leziunilor ade-nomatoase scade probabilitatea dezvoltãrii ulterioare a unui CCR.
Problematica polipilor în patogeneza CCR
Polipii (polipii neoplastici), sunt leziuni displazice prin definiþie, în acest grupintrând atât polipii benigni (adenoamele) cât ºi polipii malignizaþi(adenoame careconþin celule carcinoamatoase).
1. Polipii adenomatoºi sunt din punct de vedere macroscopic leziuni protruziveîn lumenul colonic care pot lua o formã pediculatã sau sesilã, funcþie de prezenþa saunu a unui pedicul ºi de baza de implantare la nivelul mucoasei intestinale. Din punctde vedere histologic polipii neoplazici sunt formaþiuni adenomatoase care în funcþiede pattern-ul glandular se împart în tubulare (pattern glandular extrem de ramificat,arborescent), viloase (glande extinse în profunzime direct de la suprafaþa cãtre cen-trul polipului, cu aspect digitiform) ºi tubulo-viloase (atunci când existã caracteris-tici comune celor douã tipuri descrise anterior). Adenoamele tubulare reprezintãmajoritatea netã din punct de vedere histologic, 70-80% corespunzând acestui sub-tip histologic. Conform World Health Organization, unui polip îi este atribuit unanumit subtip histologic dacã cel puþin 80% din structura sa este corespunzãtoareacelui pattern.
Cu cât un polip este de dimensiuni mai mari, cu atât creºte probabilitatea de a fiun polip vilos. În acelaºi timp, creºte ºi probabilitatea existenþei unei componentecarcinomatoase la un polip vilos versus unul tubular de aceeasi dimensiune. Oricum,indiferent de histologie, polipii de peste 1cm diametru au probabilitate mai mare dea fi malignizaþi.
Studiile necropsice au arãtat cã prezenþa adenoamelor este frecventã la persoa-nele de peste 50ani, crescând cu vârsta; în acelaºi timp, doar o micã parte din polipiiadenomatoºi se transformã malign, cca 5% conform „Journal of Cancer NationalInstitute”, aceasta depinzând însã major, conform celor subliniate anterior, dedimensiunea ºi histologia polipului, ca ºi de numãrul de adenoame descoperite laexplorarea iniþialã. Spre exemplu, probabilitatea este estimatã la 1% în cazul ade-noamelor de sub 1cm diametru, faþã de 20-50% în cazul celor de peste 2 cm. În ce
164
priveºte durata pentru ca un polip adenomatos sã devinã clinic semnificativ, aceas-ta este estimatã la cca 5 ani.
Frecvent sunt descrise la colonoscopie leziuni sincrone, pânã la 30% din cazuri;din acest motiv derivã ºi obligativitatea vizualizãrii endoscopice a întregului colonodatã ce o astfel de leziune a fost descrisã la nivelul colonului stâng sau rectului.
Alterãri genetice care conduc la secvenþa polip adenomatos – cancer
Evoluþia epiteliului colonic normal cãtre o structurã adenomatoasã, apoi cãtremalignizare ºi în sfârºit cãtre carcinom invaziv, presupune o serie de alterãri gene-tice care survin de-a lungul unei perioade lungi de timp, plecând de la o singurã ce-lulã epitelialã colonicã. Mutaþiile genetice determinã atât activarea proliferãrii celu-lare (prin alterari ale protooncogenelor) cât ºi inhibiþia apoptozei (prin alterareagenelor de supresie tumoralã), la care se pot adãuga alterãri ale genelor reparatoareale mutaþiilor apãrute în cursul replicãrii (anti-mutatoare). Astfel, celula neoplazicãdobândeºte în urma acestor transformãri genetice un avantaj proliferativ faþã decelulele epiteliale vecine, determinând apariþia unei clone neoplazice. În cursul ex-pansiunii clonale celulele neoplazice pot acumula noi mutaþii genetice care conduceventual cãtre selecþia unei clone cu potenþial de invazivitate.
Modelul Vogelstein explicã unele din posibilele cãi patogenice ale apariþiei dis-plaziei ºi ulterior a cancerului colo-rectal. Acest model descrie modificãri geneticeapãrute succesiv la nivelul câtorva gene, dintre care APC (la pacienþii cu polipozaadenomatoasa familiala), K-ras, DCC ºi p53.
Genele-cheie implicate în patogenia CCR se împart în 3 mari categorii:1) Proto-oncogenele – care controleazã proliferarea celularã – în aceastã categorie
se încadreazã oncogena K-ras;2) Genele de supresie tumoralã (anti-oncogene) – cum sunt APC ºi p53;3) Genele implicate în repararea mutaþiilor apãrute în cursul replicãrii (anti-mu-
tatoare) – hMSH2, hMLH1, hMLH2.Mutaþiile la nivelul genei APC altereazã pe de o parte adeziunea celularã, prin mo-
dificarea legãrii B-cateninei, dar acþioneazã ºi prin alte mecanisme patogenice cumar fi activarea factorului de transcripþie C-myc. Pierderea funcþiei genei APC joacãastfel un rol în iniþierea neoplazicã. În ce priveºte gena K-ras, mutaþiile acesteiainduc proliferare tumoralã prin intermediul unui mecanism de fosforilare a procas-pazei, ducând în ultimã instanþã la blocarea apotozei. Alte gene modificate, impli-cate în poliferarea clonei neoplazice sunt SMAD4 ºi SMAD2, care determinã activa-rea TGF-B. Acumularea altor modificãri genetice cum sunt aneuploidia ADN-uluiºi alterarea genei p53 conduc la accentuarea caracterelor de malignitate.
Mecanismele carcinogenetice descrise mai sus intrã în categoria cu stabilitate amicrosateliþilor. În acelaºi timp, un alt model de mecanisme carcinogenetice presupuneexistenþa unor mutaþii la nivelul genelor anti-mutatoare, responsabile pentru repara-rea erorilor de replicare, ducând astfel la un fenotip „mutator”, fenomen numit insta-bilitatea microsateliþilor. Ilustrarea cea mai elocventã a acestuia în cadrul cancerelorcolonice este sindromul Lynch. Acest sindrom presupune dezvoltarea cancerului
165
colonic ereditar non-polipozic (sdr. Lynch I) la care se pot adauga alte canceredigestive ºi extradigestive (Lynch II) – vezi mai jos, tabelul I.
TABELUL I – Cancere ereditare non-polipozice
Sindrom Lynch I Sindrom Lynch II
Localizare exclusiv la colon ºi rect Cancer localizat la colon sau rect plusCCR diagnosticat la vârstã tânarã (sub 45ani) variate alte localizari malignePredilecþie pentru localizarile proximale extracolonice: endometru, ovar, sân,
(colon drept) stomac, pancreas, uroteliu, intestin Cancere multiple (sincrone sau metacrone) subþire, ficat, cãi biliare, SNC – risc
în aprox. 35% din cazuri cumulativ pe parcursul vieþii Variante histologice agresive (tumori de cca 40%
mucinoase sau slab diferenþiate/nediferenþiate
Secvenþã acceleratã adenom-carcinomInstabilitate a microsateliþilor (peste 90%)
2. Polipii malignizaþi. Aºa cu am amintit mai sus orice polip adenomatos prezintã,definitoriu, un grad de displazie. Medicina clasicã postuleazã trei grade de displazie:
• Uºoarã• Medie• SeverãAnumiþi polipi pot conþine întregul spectru histologic de la displazie uºoarã la
severã dar în acest caz el este catalogat histologic dupa structura cu cel mai înaltgrad de displazie.
Atunci când în structura polipului apar celule maligne apar trei categorii histo-logice distincte, categorii care sunt abordate clinic cu o strategie diferitã:
1) Polipii cu carcinom in situ;2) Polipii cu carcinom intramucosal;3) Polipii maligni.Polipii cu carcinoma in situ, prezintã celule degenerate malign care prolifereazã
intracriptic ºi lasa indemnã membrana bazalã. Actualmente existã tendinþa de a grupa histologic polipii adenomatoºi ºi a-i clasi-
fica astfel:• Polipii care au displazie uºoarã sau medie – sunt polipi cu displazie low grade;• Polipii cu displazie severã sau carcinoma in situ – displazie high-grade.Polipii care prezintã focare de celule degenerate malign, proliferate dincolo de
membrana bazalã dar pânã la lamina propria a mucoasei – sunt polipi cu carcinomintramucosal. Atât polipii cu carcinoma in situ cât ºi cei cu carcinom intramucosalsunt leziuni non-invazive fãrã potenþial metastatic deoarece limfaticele nu se intâl-nesc în mucoasa deasupra muscularis mucosae.
În situaþia în care celulele maligne au trecut dincolo de muscularis mucosae – ca-tegoria histologicã poartã denumirea de polip cu carcinom invaziv. Polipul malign(figurile 1-5), prin definiþie, presupune prezenþa cel puþin a unui focar de celule
166
maligne care au trecut dincolo de muscularis mucosae. Este de reþinut faptul cã sem-nificaþia clinicã (inclusiv evolutivã) a polipilor este corelatã cu încadrarea într-undiagnostic histologic.
III. Etiologie
Ca ºi majoritatea cancerelor, dezvoltarea CCR presupune o interacþiune com-plexã între predispoziþia geneticã, condiþii predispozante individuale (vârsta peste40 ani, istoric personal de adenoame sau CCR, boli inflamatorii intestinale idiopa-tice – RCUH ºi boala Crohn) ºi diverºi factori de mediu (dieta, obezitatea, seden-tarismul, fumatul, consumul unor medicamente cu rol protector) – vezi tabelul II.
TABELUL II – Factorii de risc pentru dezvoltarea CCR
Predispoziþia geneticã (ereditarã)Sindroame de FAPHNPCCCCR familial
Istoricul personal de adenoame / cancer colo-rectal
Boli inflamatorii intestinale idiopatice
Vârsta peste 50ani
Dieta* – hipercaloricã, hiperlipidicã, hiperproteicã (carne roºie)
Obezitatea*, sedentarismul*
Rol probabil protector*:• medicamente* – AINS, estrogenii• dieta bogata în fibre vegetale, calciu, vitamina C, D, E• activitatea fizicã, BMI scãzut
*pe baza studiilor epidemiologice (datele din studiile controlate sunt mai puþin convingãtoare)
A. Predispoziþia geneticã
Circa 25% din pacienþii cu CCR au un istoric familial de boalã, sugerând impli-carea unui factor genetic, în vreme ce 75% din cazuri sunt încadrate ca ºi CCR spo-radic, neidentificându-se o cauzã ereditarã.
CCR ereditar apare în cadrul a 3 categorii: 1) Sindroamele de Polipoza Adenomatoasã Familialã (FAP), probabil cea mai
studiatã condiþie dar ºi cea mai rarã – sub 1% din totalul CCR;2) Cancerul colo-rectal ereditar non-polipozic (HNPCC) – cca 5% din cazuri;3) CCR familial – caracterizat prin existenþa unui istoric familial de CCR, fãrã
a se putea încadra însã într-una din primele douã categorii de mai sus, binedefinite dpdv al mecanismelor genetice ºi evoluþiei clinice; aceastã din urmãcategorie este de departe cea mai frecventã, reprezentând cca 20% din cazurilede CCR.
167
1. Sindroamele de polipozã adenomatoasã familialã
Sindroamele de FAP se caracterizeazã prin dezvoltarea progresivã a multiplipolipi adenomatoºi în lumenul colonic (sute, dar de obicei mii) în asociere sau nu cuvariate manifestãri extraintestinale.
FAP este o condiþie cu transmitere autosomal dominantã, determinatã de mutaþiiapãrute în gena APC (anti-oncogena situatã pe cromozomul 5) ºi care presupuneapariþia începând din a doua decadã de viaþã (de obicei dupã vârsta de 10-12ani) amultipli polipi colonici, de obicei mici, sub 1cm, de-a lungul întregului lumen co-lonic, pe care îl tapeteazã progresiv în totalitate; evoluþia acestora este inexorabilãcãtre malignizare, de obicei în decursul primelor patru decade de viaþã, în lipsa trata-mentului radical, care este procto-colectomia totalã.
Prezenþa polipozei colonice se poate însoþi de dezvoltarea unor manifestãri extra-colonice – tumori desmoide, osteoame, chiste epidermoide, hipertrofie de epiteliupigmentar retinian, polipi ºi cancere ale tubului digestiv superior (cancere periampu-lare) – cazul sindromului Gardner, respectiv de tumori ale sistemului nervos – încadrul sindromului Turcot. Existã ºi o variantã de FAP atenuatã, care presupuneprezenþa unui numãr mai mic de adenoame (de obicei sute), cu o distribuþie predom-inant proximalã ºi o evoluþie mai puþin agresivã.
Din punct de vedere clinic boala poate rãmâne mult timp asimptomaticã, pânã spredecada a patra de viaþã, caz în care probabilitatea de malignizare este deja mare. Deaceea, testarea în cazul probabilitãþii de FAP trebuie sã înceapã de la vârsta de 10-12ani cu recto-sigmoidoscopie, ocazie cu care se vor preleva ºi probe histologice mu-cosale pentru identificarea modificãrilor adenomatoase subtile. Acolo unde estedisponibilã, testarea geneticã reprezintã standardul de diagnostic, pentru a se identi-fica între membrii familiei respective pe cei purtãtori ai mutaþiei genetice. Datã fiindvariabilitatea acestor mutaþii se procedeazã la testarea cazului index (primul membruidentificat în familia respectivã), urmând apoi sã fie cautatã respectiva mutaþie la toþiceilalþi membri. În cazul pozitivitãþii se procedeazã la explorarea endoscopicã a co-lonului. De asemenea, endoscopia superioarã este indicatã de rutinã pentru identifi-carea unor leziuni cu potenþial malign la nivelul stomacului ºi duodenului.
În momentul identificãrii leziunilor adenomatoase se recomandã programareapentru intervenþia chirurgicalã în scop profilactic, care de obicei se efectueazã dupãvarsta de 20 ani ºi constã în proctocolectomie totalã cu anastomozã ileo-analã ºi re-zervor ileal în J (J-pouch).
2. Cancerul colo-rectal ereditar non-polipozic HNPCC
Este, ca ºi FAP, o formã de cancer ereditar transmis autosomal dominant, con-tând însã pentru cca 5% din totalul CCR.
Din punct de vedere clinic acest tip de CCR se caracterizeazã prin apariþia la vârstesub 50 de ani, prin predominanþa localizãrilor proximale ºi prin asocierea frecventãa altor cancere primitive – în special cancerele genitale la femei (ovar, endometru).
168
HNPCC reprezintã o variantã specificã de cancer familial. În scopul identificãriiclinice a subiecþilor cu acest sindrom au fost elaborate criterii de încadrare, grupatesub denumirea de criteriile Amsterdam (vezi tabelul III).
TABELUL III – Criteriile Amsterdam pentru HNPCC (revizuite)
Minim 3 subiecþi 1. Unul din subiecþii afectaþi este rudã de gradul I cu ceilalþi doiînruditi, cu cancer 2. Cel puþin douã generaþii succesive afectatecolo-rectal plus 3. Cel puþin unul din subiecþii afectati este diagnosticat sub 50 aniurmãtoarele: 4. Absenþa fenotipului FAP în toate cazurile
5. Diagnostic histo-patologic în toate cazurile
Folosind aceste criterii se pot identifica familiile ai cãror membri trebuie testaþigenetic. Pe lângã testarea instabilitãþii microsateliþilor se cautã existenþa mutaþiilorla nivelul genelor de reparaþie a erorilor apãrute în cursul replicarii ADN-ului; estevorba în special de genele anti-mutatoare hMSH2 ºi hMLH1. Din pãcate aceste testegenetice nu sunt foarte sensibile ºi în plus sunt foarte costisitoare. De aceea, odatãidentificatã o mutaþie, aceasta se va cerceta ºi la ceilalþi membri ai familiei.
Odatã identificaþi subiecþii la risc (pozitivi la testarea geneticã) se recomandãcolonoscopie la 1-2 ani interval incepând de la varsta de 20-25 ani sau cu 10 ani maidevreme decât cel mai tânãr membru al familiei afectat. La femei se recomandã înplus, în cadrul screeningului, ecografie anualã transvaginalã începând de la vârsta de25 de ani.
În momentul identificãrii unui adenom sau carcinom colonic se poate lua în consi-derare dupã unii autori inclusiv varianta colectomiei totale, cu ileo-recto-anastomozã.
3. CCR familial
Se considerã cã cca 20% din CCR au o anumitã agregare familialã, în afara can-cerelor ereditare „pure” (FAP ºi HNPCC). Riscul individual standard de CCR a fostestimat în Statele Unite la 2.5%. Acest risc poate creºte în cazul unui individ careare în familie persoane cu CCR în antecedente, riscul relativ crescând în acest cazde la 1,5 ori în cazul unui individ cu o rudã de gradul II sau III cu CCR, pânã la de3-4 ori atunci când douã rude de gr I indiferent de vârstã sau o rudã de gr I sub 50de ani au fost diagnosticate cu CCR.
B. Condiþii predispozante individuale
Aici sunt încadrate:• vârsta (peste 50ani);• obezitatea;• istoricul personal de adenoame colo-rectale sau CCR;• bolile inflamatorii colonice idiopatice.Istoricul personal de adenoame colo-rectale sau CCR. Dupã cum s-a menþio-
nat anterior, majoritatea CCR provin din adenoame prexistente, chiar dacã numai o
169
minoritate dintre acestea progreseazã în timp cãtre CCR. Intervalul de timp al pro-gresiei este extrem de variabil ºi variazã mai ales în raport cu dimensiunea polipului(scade invers proportional), histologia polipului (polipii viloºi au probabilitate sem-nificativ mai mare de transformare malignã) ºi numarul de polipi adenomatoºi des-coperiþi la explorarea iniþialã.
Odatã rezecat unul sau mai mulþi polipi adenomatoºi în cursul colonoscopiei ini-þiale, se recomandã reevaluare colonoscopicã funcþie de „complexitatea” polipului – lainterval de cel mult 3 ani pentru polipii „avansaþi” (peste 2cm, componentã viloasãsemnificativã) respectiv 5 ani pentru polipii simpli (mici, componentã tubularã).
În ce priveºte CCR, post-operator se recomandã reevaluare colonoscopicã înprimele 6 luni, în cazul în care colonoscopia nu a fost completã pre-operator, cuîndepãrtarea tuturor leziunilor cu potenþial neoplazic restante. Ulterior se recomandãreevaluare dupã maxim 3ani în cazul cancerului colonic respectiv urmãrire la 6 luniîn primii doi ani în cazul cancerului rectal pentru care s-a practicat rezecþie localã.
Bolile inflamatorii intestinale idiopatice – BII. Cu cât mai îndelungatã evoluþiaunei BII ºi cu cât mai severã boala, cu atât mai mare riscul de dezvoltare a CCR.Comparativ, RCUH determinã un risc relativ de CCR de cca 2 ori mai mare decâtboala Crohn. De aceea, se recomandã screening colonoscopic la 1-2 ani intervaldupã 8 ani de evoluþie în cazul unei pancolite ºi respectiv dupã 15 ani în cazul uneicolite stângi. În cursul colonoscopiilor se vor preleva biopsii din 10 în 10 cm, dinpatru cadrane, în total se recomandã minim 32 biopsii – acordându-se atenþie în modspecial maselor lezionale, ariilor neregulate ºi stenozelor. Un screening pozitiv esteconsiderat nu doar prezenþa malignitaþii ci ºi a displaziei severe sau a displazieiuºoare multifocale la nivelul mucoasei plate, caz în care de obicei se ia în conside-rare colectomia totalã datoritã riscului foarte mare de evoluþie a acestor leziuni.
C. Factorii de mediu
Au fost identificaþi atât factori de risc cât ºi factori protectori (vezi tabelul II).
1. Dieta
Rolul dietei în etiologia CCR respectiv în ce priveºte protecþia faþã de dezvoltareaCCR a fost studiat de multã vreme ºi chiar dacã existã unele controverse, au fosttotuºi identificaþi factori de risc ºi respectiv factori protectori. Aceste observaþii sebazeazã mai ales pe date epidemiologice decât pe studii controlate, riguroase.
Dintre factorii de risc sunt incriminate atât cantitatea de grãsimi ºi carne roºiedin dietã, cât ºi valoarea caloricã totalã a alimentelor ingerate. Existã de altfel orelaþie direct proporþionala între obezitate ca factor independent ºi riscul de CCR,fapt demonstrat în studii prospective. Riscul relativ creºte la un BMI de peste 25între 1.20 ºi 1.84.
a. Grãsimile. Studii experimentale au demonstrat relaþia dintre cantitatea degrãsimi din dietã ºi carcinogenezã, ca ºi unele studii epidemiologice care au arãtat
170
frecvenþa mai mare a CCR în populaþiile cu dietã bogatã în grãsimi. Aceste studiiiniþiale nu au fost ulterior confirmate de studii de cohortã sau de o meta-analizã a 13studii caz-control, cu toate acestea se considerã justificatã aceastã asociere ºi existãrecomandãri ferme în privinþa reducerii cantitãþii totale de grãsimi din dietã (faptcare, desigur, are ºi alte efecte benefice asupra sãnãtãþii). S-a postulat cã grãsimiledin dietã cresc concentraþia de acizi biliari în intestin, care în prezenþa bacteriilordeterminã un exces de diacilglicerol implicat în amplificarea semnalelor de replicarecelularã.
b. Carnea. Carnea roºie este asociatã cu creºterea riscului de CCR, mai ales ceaprocesatã termic, aratã un review pe aceastã temã. Se presupune ca ºi mecanism for-marea aminelor heterociclice în cursul preparãrii la temperaturi mari.
Dintre factorii protectori împotriva CCR se pot enumera fibrele din dietã (le-gume ºi fructe), calciul, vitaminele anti-oxidante, folaþii ºi metionina; dintre medi-camente, AINS s-au demonstrat eficiente ºi mai recent hormonii estrogeni.
a. Fibrele vegetale. Termenul de fibre desemneazã atât compuºi solubili cât ºiinsolubili aflaþi în componenþa legumelor ºi fructelor – exemplul tipic de fibre inso-lubile fiind tãrâþa de grâu. Sunt presupuse mai multe mecanisme prin care fibrelemodificã carcinogeneza ºi existã în acest sens o meta-analiza a 13 studii caz-controlcare concluzioneazã cã aportul alimentar de fibre vegetale este invers proporþionalcu incidenþa CCR. Existã ºi aici controverse, pentru cã pe de altã parte, un studiumulticentric, randomizat, nu a putut demonstra scãderea recidivei adenoamelorcolo-rectale în urma consumului unei diete bogate în fibre ºi sãracã în grãsimi.
b. Calciul. Se presupune cã ar putea inhiba carcinogeneza prin legarea acizilorbiliari, blocând astfel contactul acestora cu mucoasa colonicã. Studiile experimen-tale ºi epidemiologice au reuºit sã demonstreze un efect pozitiv, chiar dacã modest,asupra ratei de recurenþã a adenoamelor colo-rectale
c. Antioxidantii. În acest grup intrã multe substanþe printre care vitaminele A, C,E, carotenoizii, seleniul. Este postulat cã aceste substanþe inhibã carcinogeneza prinneutralizarea radicalilor liberi, chiar dacã studii epidemiologice sunt greu de efectu-at din cauza prezenþei acestora în multe dintre vegetalele proaspete
d. Folaþii ºi metionina. Folaþii se gasesc în fructe proaspete ºi legume verzi, învreme ce metionina se gãseºte mai ales în carne. Ambii compuºi contribuie cugrupãri de tip metil necesare pentru sinteza nucleotidelor ºi reglarea genicã. Unelestudii retrospective cât ºi prospective susþin relaþia inversã între consumul acestorcompuºi ºi rata de apariþie a carcinoamelor.
2. Medicamentele
În ce priveºte AINS, cele mai multe studii epidemiologice mari, prospective, auraportat reducerea incidenþei adenoamelor, cancerelor colo-rectale ºi mortalitaþii prinCCR asociate consumului de AINS. Cel mai studiat compus a fost aspirina, care ademonstrat inclusiv scãderea ratei de apariþie a adenoamelor secundar polipectomieiiniþiale ºi secundar rezecþiei curative pentru CCR la doze de 80-325 mg/zi. Un alt
171
compus bine studiat este celecoxib, care ºi-a demonstrat de asemenea eficienþa,inclusiv în scãderea numãrului de adenoame în cadrul FAP, motiv pentru care a fostaprobat de FDA ca tratament adjuvant pentru adulþii cu FAP.
Terapia hormonalã de substituþie post-menopauzã cu estrogeni a fost asoci-atã într-o metaanalizã a 18 studii epidemiologice cu o reducere cu 33% a ratei deapariþie a CCR dar ºi a adenoamelor. Trialuri pe termen mai lung sunt aºteptate înurmãtorii ani.
3. Modul de viaþã
Activitatea fizicã – cele mai multe sudii au raportat o relaþie inversã între activi-tatea fizicã ºi incidenþa CCR, mergând pânã la o reducere relativã a riscului cu 40%,în special raportat la adenoamele avansate
Fumatul – cele mai multe studii aratã o creºtere a riscului de apariþie a ade-noamelor la fumãtori. De asemenea, s-a inregistrat o creºtere a riscului de recurenþãpost-polipectomie a adenoamelor colonice.
IV. Diagnostic
1. Manifestãri clinice
CCR, asemenea multor alte boli maligne, determinã simptome alarmante, careaduc pacientul la medic, tardiv în cursul evoluþiei bolii, astfel cã este diagnosticatfrecvent în stadii avansate.
Simptomele pe care le determinã boala variazã funcþie de sediul anatomic al lez-iunii, de dimensiunea tumorii cât ºi în raport cu prezenþa sau absenþa invazieiregionale sau la distanþã (vezi tabelul IV – stadializarea TNM).
Din punct de vedere anatomic ºi embriologic, colonul se împarte în 2 pãrþi:colonul drept – care cuprinde cecul, colonul ascendent, flexura hepaticã ºi douã treimiproximale ale colonului transvers ºi este irigat de ramuri provenind din a. mezenteri-cã superioarã ºi colonul stâng, care cuprinde treimea distalã a transversului, flexurasplenicã, descendentul ºi sigmoidul; acestea au aceeaºi provenienþã embriologicã ºivascularizaþie (ramuri din a. mezentericã inferioarã) ca ºi rectul, care însã este deobicei evaluat separat datoritã particularitãþilor sale anatomice ºi terapeutice.
Trebuie ºtiut cã din totalul cancerelor colorectale circa 40-45% sunt rectale, 25 %sunt sigmoidiene, 5% la nivelul transversului ºi circa 25-30% sunt localizate la ni-velul colonului drept.
Astfel, în cazul localizãrilor la nivelul colonului drept, tumorile cresc de obiceipânã la dimensiuni importante fãrã a da simptome obstructive, datoritã faptului cãmateriile fecale ajunse la acest nivel au o consistenþã lichidã care permite depãºireaunei eventuale obstrucþii. Pe de altã parte, astfel de tumori ulcereazã frecvent, deter-minând pierderi de sânge în cantitate micã, clinic oculte, deoarece nu modificã deobicei aspectul scaunului ºi ducând în timp la dezvoltarea unei anemii de tip feripriv
172
(microcitozã, hipocromie, anizocitoza). Aceasta se poate manifesta ca astenie fizicã,fatigabilitate inexplicabilã, palpitaþii, anginã pectoralã, tulburãri cognitive. Esteimportant de subliniat aceastã modalitate de manifestare, deoarece de aici decurgenecesitatea investigãrii colonoscopice a colonului drept la orice adult cu anemieferiprivã de etiologie neprecizatã. Alte manifestãri ale cancerului de colon drept suntfebra – în situaþia în care tumora se necrozeazã sau dezvoltã metastaze hepatice;durerea localizatã, eventual cu iradiere epigastricã, atunci când tumora creºte sem-nificativ sau determinã invazie de vecinãtate; sângerare clinic manifestã, de obiceicu aspect de hematochezis cu sânge închis la culoare.
În privinþa leziunilor situate în jumãtatea stângã a colonului, acestea se manifestãde obicei cu simptome obstructive, datoritã faptului cã materiile fecale ajunse laacest nivel au consistenþã solidã sau semi-solidã, realizând de obicei tabloul unuisindrom subocluziv – dureri abdominale de tip colicativ resimþite de obicei la nivelulflancului stâng sau fosei iliace stângi, datoritã eforturilor musculaturii colice de aînvinge rezistenþa datã de obstacol, cu iradiere a durerii mai frecvent la nivelul pelvi-sului; meteorism abdominal –predominant cãtre colonul proximal, borborisme – cuorigine în regiunea stenozatã. Clasic a fost descris „fenomenul Koenig”, ca mani-festare a subocluziei ºi care presupune fenomene de constipaþie, dureri abdominaleîn amonte de stenozã, balonãri, urmate de un debaclu intestinal masiv însoþit de bor-borisme – rezultând în dispariþia pentru o perioadã a manifestãrilor abdominale ºiîntr-o stare de confort pentru pacient. Mai frecvent decât tumorile de colon drept,tumorile colonului stâng pot determina sangerãri clinic manifeste, cu sânge roºu saucheaguri amestecate cu materiile fecale.
Alte manifestãri þin de posibilele complicaþii – perforaþii locale sau la distanþã(diastatice, la nivelul cecului) urmate de dezvoltarea unor peritonite stercorale,extrem de virulente ºi greu de tratat sau dezvoltarea tabloului de ocluzie intestinalãfrancã; ambele complicaþii impun intervenþia chirurgicalã în regim de urgenþã, însãcu prognostic rezervat comparativ cu intervenþia chirurgicalã electivã. Datoritã situ-aþiei anatomice – lumen mai ingust, care nu permite creºterea mare în dimensiuni,ca ºi dezvoltarea semnelor ocluzive ºi a sangerãrilor care îngrijoreazã pacientul –tumorile de colon stâng sunt de obicei diagnosticate mai precoce în raport culocalizarile drepte, având faþã de acestea un prognostic de regulã mai bun.
În ce priveºte localizarea rectalã, aceasta se poate manifesta ca rectoragie, tenesmerectale, prurit anal, dureri la nivelul rectului sau pelvisului, tulburãri de tranzit – dia-ree alternând cu constipaþie. Sângerãrile sunt cele care aduc pacientul cel maifrecvent în faþa medicului, chiar dacã ele nu sunt de regulã importante cantitativ,anemia semnificativã fiind rarã. Durerile pelvine, tenesmele, ca ºi eventualele tul-burãri urinare, apar mai frecvent în situaþia invaziei de vecinãtate a cancerului rec-tal (cãtre vezica urinarã, uretere, plexul nervos presacrat, organe genitale interne lafemeie sau prostata la bãrbat). Foarte important este de subliniat frecventa atribuire
173
în practica clinicã a oricãrei sangerãri rectale bolii hemoroidale, urmatã de o nejus-tificatã amânare a diagnosticului adevãratei surse de sângerare.
De aceea, în faþa oricãrei situaþii de rectoragie/hematochezis sau în oricare situ-aþie clinicã sugestivã, dat fiind polimorfismul simptomatic al cancerului colo-rectalca ºi frecvenþa mare a acestei boli, primul gest ar trebuie sã fie tuºeul rectal urmatde o explorare imagisticã a colonului – colonoscopie sau cel puþin recto-sigmoido-scopie, funcþie de simptomatologie ºi dotarea clinicii respective.
2. Explorarea paraclinicã
A. Evaluarea imagisticã
Imagistica colonului este dominatã fãrã dubiu de colonoscopie (figurile 6-11), ometodã care reprezintã de multã vreme gold-standardul în ce priveºte explorarea co-lonului. Este o metodã operator-dependentã în bunã mãsurã, care în mâini antrenatear trebui sã aibã un procent de reuºitã (este vorba de colonoscopia totalã pânã la cec)de peste 95%. Raþiunea pentru care este necesar ca aceastã explorare sã fie efectuatãîntr-o manierã „totalã” derivã, evident, din statisticã, care indicã circa 25-30 % dincancere colorectale cu sediul în colonul drept.
Aceastã explorare oferã un înalt grad de acuitate imagisticã, datã atât de preciziasistemului optic cât ºi de mãrirea de câteva ori a imaginii, prin mijloace atât opticecât ºi electronice. Mai mult, vizibilitatea a fost îmbunãtãþitã în ultimii ani cu ajutorulunor filtre electronice (NBI = narrow band imaging) în mãsurã sã creascã contrastulimaginii, pentru accentuarea diferenþei intre aspectul normal ºi cel patologic al mu-coasei (este hiper-evidentiat pattern-ul vascular al mucosei, ca ºi diferenþele de culoa-re ºi texturã a mucoasei). Astfel, evidenþierea unei mucoase patologice este uºuratã,crescând ºi acuitatea prelevãrii de biopsii din ariile considerate a fi patologice; dealtfel, acest din urmã aspect este cel care face în bunã mãsurã diferenþa intre colono-scopie ºi celelalte metode imagistice, care nu permit prelevarea de probe histologiceîn scopul unui diagnostic anatomo-patologic.
Contraindicaþiile colonoscopiei sunt mai degrabã relative, dar existã câteva con-traindicaþii absolute – printre care abdomenul acut, infarct miocardic recent, bolirespiratorii severe, instabilitatea hemodinamicã, diatezele hemoragice).
Dezavantajul metodei constã în principal în disconfortul fizic dar ºi psihic alpacientului, aspect care poate fi mult ameliorat prin generalizarea efectuãrii acesteiproceduri cu sedare (Midazolam sau Propofol), modalitate larg raspânditã în EuropaOccidentala ºi SUA. Tot la capitolul disconfort este de menþionat ºi pregãtirea paci-entului pentru explorare, fapt ce necesitã ingestia unei soluþii de tip PEG (polietilen-glicol) menitã sã realizeze o curãþare osmoticã a colonului.
Din pãcate, colonoscopia nu este o explorare larg disponibilã în toate þãrile lumii,datoritã atât lipsei echipamentului endoscopic cât ºi unui deficit de specialiºti înendoscopia digestivã. De aceea, o variantã încã larg folositã constã în vizualizarea
174
colonului distal prin recto-sigmoidoscopie fexibilã sau rigidã care are evident deza-vantajul cã nu exploreazã decât parþial rectocolonul.
Ca alternativã la colonoscopia totalã este irigografia (clisma baritatã cu contrastsimplu sau dublu contrast). Deºi explorarea radiologicã a colonului este menþionatãîn toate manualele medicinii mondiale, este evident cã în centrele unde sunt labora-toare dezvoltate de endoscopie, clisma baritatã este o explorare de excepþie. În acestmoment irigografia reprezintã mai curând o metodã de rezervã pentru evaluareacolonului, datoritã limitelor sale în ce priveºte vizualizarea leziunilor polipoide mici(polipi de 0.5-1cm), dar ºi a unora dintre cancere, mai ales la nivelul colonului stâng.Practic, indicaþiile irigografiei rãmân doar trei: eºecul colonoscopiei de a vizualizaintregul colon pânã la nivelul cecului, evaluarea preoperatorie a colonului supra-iacent unei stenoze care nu poate fi depãºitã cu colonoscopul si refuzul pacientuluide a efectua colonoscopie.
O explorare diagnosticã ce câºtigã teren este colografia CT. Testatã mai alespentru procedurile de screening, s-a dovedit eficientã în diagnosticarea leziunilor depeste 1cm, având o sensibilitate de cca 90%. Dintre dezavantaje sunt de menþionatiradierea pacientului cât ºi costul metodei, lipsa unui numãr suficient de specialiºtiºi de aparate, ca ºi necesitatea ca pacientul sã efectueze pregãtirea colonului, la felca în cazul colonoscopiei. În plus, trebuie amintitã imposibilitatea prelevãrii debiopsii din leziunile evidenþiate, ca ºi imposibilitatea efectuãrii unor manevre tera-peutice (polipectomie).
În afara evaluãrii imagistice în scop diagnostic, preoperator este necesarã o eva-luare imagisticã în scopul stadializãrii bolii. Acest lucru presupune atât evaluareaextensiei loco-regionale a leziunii cât ºi cãutarea prezenþei metastazelor.
Cele mai utilizate mijloace sunt ecografia abdominalã, CT abdominal sau abdo-mino-pelvin, RM ºi radiografia pulmonarã.
Ecografia abdominalã este folositã ca evaluare screening a prezenþei metas-tazelor hepatice, mai ales atunci când CT abdominalã nu este disponibilã.
CT (tomografia computerizatã) abdominalã reprezintã evaluarea recomandatã înscopul determinãrii prezenþei metastazelor hepatice ºi ganglionare; în plus, poateevalua cu o bunã aproximaþie extensia localã a tumorii. Se poate folosi cu mult suc-ces ºi pentru evaluarea prezenþei metastazelor pulmonare. Este mai puþin sensibilãdecât RM pentru evaluarea tumorilor rectale. Trebuie menþionat faptul cã explorareaCT are o ºi bunã acurateþe diagnosticã, descoperirea unei tumori recto-colonice la unexamen CT efectuat în alte scopuri nefiind un fapt rar. În plus, atunci când stareapacientului este gravã, sau când pregatirea colonului nu se poate efectua, examinareaCT cu scop diagnostic este justificatã realizând concomitent si stadializarea bolii.
RM (rezonanþa magneticã) – are ca principalã indicaþie evaluarea pelvisului încazul tumorilor rectale, putând preciza cu mare acurateþe invazia peretelui rectal ºia structurilor anatomice învecinate, în scopul de a ajuta la stabilirea detaliilor tehniceale intervenþiei chirurgicale.
175
Radiografia pulmonarã – se foloseºte ca screening pentru evaluarea prezenþeideterminãrilor secundare pulmonare (în mod special în cazul localizãrilor rectale).
Echoendoscopia (ecografia transrectalã) – permite aprecierea extensiei loco-regionale a neoplasmului ºi se foloseºte mai ales pentru evaluarea tumorilor rectale;reprezintã o foarte sensibilã metodã de stadializare preoperatorie; dezavantajul con-stã în lipsa disponibilitãþii pe scarã largã.
B. Evaluarea bio-umoralã
Dintre markerii tumorali ai CCR, singurul aflat în practica curentã este anti-genul carcino-embrionar (CEA). Deºi departe de a fi un marker perfect, el poatefi foarte folositor în practicã, atât vreme cât i se cunosc indicatiile ºi mai ales limi-tele.
Dintre limite, trebuie menþionatã în primul rând relativa lipsã de specificitate -creºterea sa se manifestã în multe alte boli maligne (cancere de stomac, plãmân,sân), dar ºi benigne(boli inflamatorii intestinale, boala hepaticã alcoolicã, mariifumãtori, BPCO). Nici sensibilitatea sa nu este mult mai bunã, deoarce creºtereaCEA semnificã de regulã depãºirea de cãtre tumorã a peretelui intestinal (un stadiuT3-T4/ Dukes B2); de aceea nu este indicat a fi folosit pentru screening. În plus, nueste produs de tumorile nediferenþiate ºi nici nu este un indicator sensibil al dimen-siunilor tumorale; cele mai mari valori se intâlnesc în situaþia în care existã ºi metas-taze hepatice concomitente.
Printre indicaþiile folosirii sale se numãrã evaluarea prognosticã - valorile sale crescutepreoperator (> 5ng/ml), reprezintã un factor de prognostic rezervat, indicând invaziaperetelui intestinal. Post-operator, valorile CEA care se menþin crescute mai mult de 4sãptãmâni pot indica prezenþa þesutului malign restant (local sau metastatic), putândghida o eventualã reintervenþie de completare a rezecþiei sau cãutarea determinãrilorsecundare. De asemenea, poate orienta asupra dezvoltãrii unei recidive tumorale saudezvoltãrii metastazelor, în cazul în care valorile sale incep sã creascã dupã o perioadãde scãdere, fiind astfel cel mai sensibil marker al dezvoltãrii unei recurenþe tumorale ºiimpunând evaluare periodicã. În cazul prezenþei cunoscute a metastazelor, CEA poateevalua rãspunsul la terapia citostaticã, ghidând astfel tratamentul.
V. Stadializare ºi prognostic
Stadializarea preoperatorie a CCR are rolul de a orienta strategia terapeuticã, darstadializarea finalã nu se poate face decât în urma intervenþiei chirurgicale ºi dupãexaminarea anatomo-patologicã a piesei de rezecþie ºi a ganglionilor din staþiile lim-fatice satelite (este important de menþionat necesitatea examinãrii a cel puþin 12 gan-glioni limfatici, pentru o corectã stabilire a stadiului N).
În pofida progreselor înregistrate în ultimii ani în tehnica chirurgicalã ºi terapiaadjuvantã a neoplasmului colorectal, supravieþuirea medie totalã la 5 ani a pacien-þilor cu rezecþii în scop curativ pentru cancer colorectal rãmâne de cca 62%. Este de
176
notorietate faptul cã prognosticul bolii este covârºitor determinat de stadiul bolii lamomentul diagnosticului. Astfel, deºi supravieþuirea la 5 ani este în jur de 90% încazul bolii depistate precoce, sub 40% din cazuri sunt depistate în stadiu localizat,fãrã invazie extraintestinalã (localã sau la distanþã).
Prognosticul bolii este determinat de profunzimea penetrãrii tumorii în peretelecolonic(stadiul T, T1-T4), de invazia ganglionarã loco-regionalã (stadiul N, N1-N2)ºi de prezenþa sau absenþa metastazelor la distanþã(M0/M1). Aceste trei criterii alca-tuiesc sistemul de clasificare TNM, elaborat de UICC(Union International Contre leCancer) ºi AJCC(American Joint Committee on Cancer) (vezi tabelul IV).
O a doua clasificare foarte popularã ºi larg utilizatã în practicã este cea elaboratã deDukes, modificatã ulterior. O paralelã între cele douã clasificari este prezentatã mai jos:
- stadiul A (T1NoMo) – tumorã localizatã la submucoasã, fãrã penetrarea mus-cularei;
- stadiul B1 (T2NoMo) – tumorã ce penetreazã musculara proprie;- stadiul B2 (T3-T4NoMo) – tumora invadeazã întreg peretele colonului pânã la
seroasã (T3) sau o depãºeºte (T4); oricare stadiu Dukes B presupune lipsaafectãrii ganglionare;
- stadiul C – tumorã cu prinderea ganglionilor loco-regionali; se subdivide funcþiede gradul de penetrare a peretelui – C1 (T2N1Mo) respectiv C2 (T3-4 N1Mosau orice N2);
- stadiul D – metastaze în organe la distanþã, indiferent stadiul T sau N (TxNxM1).Dupã cum se observã în tabelul de mai jos, supravieþuirea la 5ani a pacienþilor cu
CCR este în mare mãsurã influenþatã de implicarea sau nu a ganglionilor limfaticiloco-regionali, fiind drastic redusã în stadiile Dukes C (TxN1). În ce priveºte prezenþametastazelor la distanþa (M1), ºansele de supravieþuire la 5 ani sunt aproape nule.
TABELUL IV – Supravieþuirea la 5 ani în funcþie de stadiul TNM în cancerulcolorectal
Stadiul TNM Parametrii TNM Supravieþuirea la 5ani
Stadiul 0 Tis N0 M0 > 95%
Stadiul I T1 N0 M0 80-95%
T2 N0 M0
Stadiul IIA T3 N0 M0 72-75%
Stadiul IIB T4 N0 M0 62-66%
Stadiul IIIA T1-T2 N1 M0 55-60%
Stadiul IIIB T3-T4 N1 M0 35-42%
Stadiul IIIC Oricare T N2 M0 25-27%
Stadiul IV Oricare T Oricare N M1 0-7%
(dupã J. Weitz, M. Koch, J. Debus, T. Höhler, P. Galle, M. Büchler – Colorectal cancer, înThe Lancet, Volume 365, Issue 9454, Pages 153-165)
177
În afara stadiului TNM, o mulþime de alþi factori mai sunt implicaþi în prognos-ticul bolii pe termen lung, þinând în principal de tipul histologic al tumorii dar ºi deunii factori clinici (vârsta la diagnostic, modalitatea de prezentare a tumorii) – vezitabelul V.
TABELUL V – Caracteristici histo-patologice ºi clinice cu influenþã asupraprognosticului în cancerul colorectal (adaptat dupã Bresalier R.,Malignant Neoplasms of the Large Intestine, In: Feldman M.,Friedman L.S., Brandt L.J., editors. Gastrointestinal and LiverDisease, 8-th edition: Saunders; 2006, p. 2759-2810.)
1. FACTORI HISTOPATOLOGICIA. Stadiul pTNM postrezecþie – creºterea stadiului diminueazã semnificativ prognosticul- gradul invaziei peretelui intestinal – profunzimea invaziei afecteazã negativ prognosticul.- numãrul limfonodulilor metastazaþi – prognostic semnificativ mai bun în cazul a 1-3
faþã de peste 4 limfonoduli invadaþi (N1>N2).
B. Histologia tumorii primare- gradul de diferenþiere: tumorile bine diferenþiate au prognostic mai bun decât cele slab
sau nediferenþiate;- carcinom mucinos (coloid) sau cu celule „în inel cu pecete”: prognostic nefavorabil;- carcinom schiros: prognostic nefavorabil;- invazia venoasã: prognostic nefavorabil;- invazia limfaticã: prognostic nefavorabil;- invazia perineuralã: prognostic nefavorabil;- reacþia inflamatorie ºi imunologicã localã: prognostic favorabil.
Morfologia tumorii primare – tumorile polipoide/exofitice au prognostic mai bun decâtcele ulcerative/infiltrative.
Mãrimea tumorii primare – nici un efect în majoritatea studiilor.
2. FACTORI CLINICI- diagnosticarea tumorii la pacienþii asimptomatici: posibil prognostic favorabil;- durata simptomatologiei: nici un efect demonstrat;- rectoragiile ca simptom de debut: prognostic favorabil;- tumorile obstructive: prognostic nefavorabil;- tumorile perforate: prognostic nefavorabil;- localizarea tumorii pe intestinul gros: prognostic mai bun pentru tumorile de colon
comparativ cu tumorile rectale; prognostic mai bun pentru localizãrile pe colonul stângcomparativ cu cele de pe colonul drept;
- vârsta pacientului la diagnostic mai micã de 30 de ani: prognostic nefavorabil;- valoarea crescutã a CEA preoperator: prognostic nefavorabil;- prezenþa metastazelor la distanþã: înrãutãþeºte marcat prognosticul.
VI. Screeningul CCR
Acesta se adreseazã populaþiei asimptomatice prezentând un risc standard saucrescut de a dezvolta boala ºi este stratificat pe grupe de risc, modalitãþile de inves-tigare fiind astfel adaptate probabilitãþii de a dezvolta boala.
178
CCR prezintã o serie de caracteristici care justificã screening-ul:• este o afecþiune frecventã, cu evoluþie potenþial letalã în lipsa diagnosticului ºi
a tratamentului efectuate în timp util;• se dezvoltã din leziuni bine definite, adenoamele colo-rectale, a cãror excizie
previne continuarea evoluþiei cãtre malignizare;• evoluþia bolii de la stadiul de adenom cãtre cel de carcinom, ca ºi cea a cancerului
de la stadiul curabil chirurgical cãtre stadiile avansate este lentã, de ordinul anilor;• testele efectuate în scop de screening s-au dovedit cost-eficiente ºi sunt larg
disponibile (din pãcate cu diferenþe semnificative între þãri). Din punct de vedere al raportului cost-eficienþã, o evaluare fãcutã în Statele Unite
a arãtat un cost de 20000 pânã la 40000 USD per an de viaþã câºtigat. Între cele patruproceduri de screening disponibile în acest moment se enumerã testul pentru hemor-agii oculte fecale (F.O.B.T.), recto-sigmoidoscopia, clisma baritatã cu dublu-con-trast ºi procedura gold-standard, colonoscopia.
TABELUL VI – Comparaþia diferitelor metode de diagnostic ºi screening alecancerului ºi polipilor colorectali
Metode diagnostice ale polipilor Procentajuladenomatoºi ºi cancerului colorectal de diagnosticare
Rectosigmoidoscopie rigidã 30%Sigmoidoscopie flexibilã (60 cm) 55%Colonoscopie 95%Irigografie cu dublu contrast (bariu-aer) 92%Irigografie simplã (bariu) 85%
RATA DE REZULTATE FALS NEGATIVE
FOBT – testarea pentru hemoragiile oculte fecale 40%Sigmoidoscopie flexibilã 15%Colonoscopie 5%Irigografie cu dublu contrast 15%Irigografie simplã 30%
RATA DE REZULTATE FALS-POZITIVE
FOBT 2%Irigografie cu dublu contrast 3,5%Irigografie simplã 3%
COMPLICAÞII
Frecvenþa sângerãrii dupã colonoscopie diagnosticã 0,15%Frecvenþa sângerãrii dupã polipectomie colonoscopicã 2%Frecvenþa perforaþiei pentru colonoscopie diagnosticã 0,2%Frecvenþa perforaþiei pentru polipectomie colonoscopicã 0,38% Frecvenþa perforaþiei pentru sigmoidoscopie 0,011%
(adaptat dupã Bresalier R., Malignant Neoplasms of the Large Intestine, In: Feldman M,Friedman L.S., Brandt L.J., editors. Gastrointestinal and Liver Disease, 8-th edition:Saunders; 2006, p. 2759-2810.)
179
Procedurile imagistice au fost discutate mai sus, aºa cã vom vorbi în cele ceurmeazã doar despre F.O.B.T. (ex. testul Hemocult).
Testul Hemocult permite determinarea hemoragiilor oculte în scaun. Este untest screening care se adreseazã persoanelor asimptomatice ºi are ca scopdescoperirea persoanelor suspecte de a avea o leziune colonica, ce vor fi supuse apoicolonoscopiei în scop diagnostic. Testul are anumite limitãri, legate de întrerupereaconsumului de carne ºi a produselor cu conþinut semnificativ de fier în zilele ante-rioare efectuãrii testului. Testul Hemocult este recomandat sã fie fãcut anual, în gen-eral dupã vârsta de 50 de ani. Testul Hemocult II, mai modern, nu necesitã opregãtire specialã (regim fãrã carne) ºi are o sensibilitate superioarã, iar testulHemocult imunologic, cel mai specific, evidenþiazã în scaun prezenþa hemoglo-binei umane.
Aºa cum spuneam, populaþia menitã a fi supusã screeningului pentru CCR sestratificã în douã grupe: 1. cu risc standard ºi 2. cu risc crescut.
1. Screningul populaþiei cu risc standard În aceastã categorie intrã persoanele de peste 50 de ani, fãrã alþi factori de risc
adiþionali (personali sau familiali). Procedura recomandatã de cãtre American Cancer Society pentru screeningul
acestui grup este reprezentatã de colonoscopie efectuatã la interval de 10 ani, înce-pând de la vârsta de 50 de ani. Eficienþa sa a fost demonstratã de mai multe studii,prezentând marele avantaj al diagnosticãrii ºi tratãrii în acelaºi timp a leziunilor pre-cursoare cancerului, prin polipectomie – fapt ce a demonstrat reducerea incidenteiCCR cu 50-90% în diverse studii.
Ca alternative la colonoscopie, se recomandã sigmoidoscopie flexibilã la fiecare5 ani combinatã cu test Hemocult anual respectiv irigografie cu dublu contrast com-binatã de asemenea cu un test Hemocult anual.
2. Screeningul populaþiei cu risc crescutÎn aceastã categorie se încadreazã pe de o parte pacienþii cu risc familial sau ered-
itar de CCR iar pe de altã parte pacienþii cu istoric personal care predispune la dez-voltarea CCR.
2A. Subiecþii cu risc familial sau ereditar de CCR:• subiecþi cu risc familial de cancer sau adenoame colo-rectale, care nu se înca-
dreazã în categoriile de cancer ereditar;• subiecþi provenind din familiile cu cancer ereditar non-polipozic (sindromul
Lynch I ºi II);• subiecþi provenind din familiile cu polipozã adenomatoasã familialã.2B. Pacienþii cu istoric personal predispozant cãtre CCR :• pacienþii cu adenoame sau cancer colo-rectal în antecedente;• pacienþii cu boli inflamatorii intestinale idiopatice (recto-colita ulcero-hemor-
agicã ºi boala Crohn).
180
TABELUL VII – Încadrarea persoanelor asimptomatice în grupele de risc pen-tru cancer colorectal
FACTORUL RISC STANDARD RISC MODERAT RISC CRESCUT(75% din cazuri) (15-20%) (5-10%)
VÂRSTA peste 50 de ani orice vârstã orice vârstã
ANTECEDENTE Polipi adenomatoºi Boli inflamatoriiPERSONALE Cancer colorectal intestinale idiopatice:
R.C.U.H, boala Crohn
ANTECEDENTE O rudã de gradul I Antecedente familialeHEREDO- cu vârsta < 60 de ani, de:COLATERALE ori 2 sau mai multe - polipozã adenoam-
rude de gradul I de toasã familialã;orice vârstã având - cancer colorectalantecedente de polipi nonpolipozic ereditar.adenomatoºi sau cancer colorectal.
Tabelul de mai jos detaliazã modalitatea de screening pentru fiecare dintre aces-te categorii:
TABELUL VIII – Ghiduril e de supraveghere ºi screening recomandate de„American Cancer Society” pentru persoanele având riscmediu sau crescut de cancer colorectal
GRADUL DE RISC SUPRAVEGHEREA COMENTARII
RISC MODERAT
Antecedente personalePolip adenomatos unic, Repetã colonoscopia la Dacã rezultatul este negativ,de dimensiune micã 3-6 ani de la diagnostic. urmeazã recomandãrile pen-(sub 1 cm). tru grupa de risc standard.
Polip adenomatos mare Repetã colonoscopia în Dacã rezultatul este negativ,(> 1cm), displazie de grad interval de 3 ani de la repetã colonoscopia totalãînalt, componenta viloasã polipectomia iniþialã la 3ani, apoi urmeazãsau mai mulþi polipi indiferent recomandãrile pentrude dimensiune. grupa de risc standard.
Cancer colorectal operat Colonoscopie în interval Dacã rezultatul este normal,(rezecþie cu intenþie de de 1 an de la rezecþie repetã colonoscopia totalãradicalitate). la 3 ani. Dacã ºi aceasta
este normalã, se repetã lafiecare 5 ani.
Antecedente familiale O singurã rudã de gradul Colonoscopie totalã la 40 Colonoscopie totalã I < 60 de ani diagnosticatã de ani sau cu 10 ani mai la fiecare 5 ani.cu polipi adenomatoºi sau devreme decât vârsta celuicancer colorectal sau mai mai tânãr membru almulte rude de grd. ... cu familiei diagnosticatantecedente de acest fel.
181
RISC CRESCUT
Antecedente personale
Boli inflamatorii colonice Colonoscopie cu biopsii Repetã colonoscopia totalãidiopatice multiple pentru detectarea cu biopsie la fiecare 1-2 ani.(RCUH, Boala Crohn). displaziei, astfel: Se recomandã îndrumarea
- în pancolitã (Crohn sau acestor pacienþi cãtre unulcerativã) începând de la centru cu experienþã în acest8 ani de la diagnostic; tip de patologie.
- în colita stângã extinsã la 12-15 ani de la diagnostic.
Antecedente familiale
Polipozã adenomatoasã La pubertate: Colectomie dacã se confirmãfamilialã (PAF) rectosigmoidoscopie; polipoza sau testele genetice
consiliere în vederea unui specifice sunt pozitive.eventual test genetic; Se recomandã îndrumareasupraveghere de cãtre un acestor pacienþi cãtre unmedic specialist. centru cu experienþã.
Cancer colorectal ereditar La vârsta de 21 de ani: Colonoscopie la fiecarenonpolipozic (HNPCC) colonoscopie ºi consiliere 1-2 ani pânã la 40 de ani
cu privire la testarea ºi apoi anual pentru pacienþiigeneticã. la care testele genetice sunt
pozitive sau pacienþii netes-taþi genetic. Se recomandãîndrumarea acestor pacienþicãtre un centru cu experienþã.
VII. Tratamentul CCR
Cancerul colo-rectal are particularitãþi terapeutice ce þin pe de o parte de stadiulbolii iar pe de alta, de localizare.
În cele ce urmeazã vom prezenta componentele terapiei CCR, începând cu trata-mentul în scop curativ, adica cel chirurgical(sau endoscopic de exerezã) ºi conti-nuând cu tratamentul adjuvant respectiv paleativ, dupã caz – este vorba de chimio-terapie ºi radioterapie.
Probleme de terapeuticã a polipilor maligni
Deciziile terapeutice trebuie bine cântãrite de medicul curant printr-o bunã colab-orare mai ales cu medicul anatomo-patolog. În marea majoritate a cazurilor diagnos-ticul ºi evaluarea iniþialã a polipilor este realizatã de medicul care efectueazã explo-rarea endoscopicã. Aprecierea macroscopicã (marime, poziþie, relaþie cu mucoasa)coroboratã cu detalii de microscopie, creeazã un protocol de tratament care are calogicã pe de o parte utilizarea unor mãsuri terapeutice cât mai puþin agresive, even-tual miniinvazive, iar pe de altã parte evitarea unei subevaluãri a dezvoltãrii cãtremalignitate avãnd drept consecinþã lipsa de radicalitate ºi curabilitate.
182
De la bun început trebuie menþionat cã datoritã anatomiei limfaticelor, rezecþiaendoscopicã completã a polipilor prezentand carcinoma in situ, sau carcinomintramucosal are semnificaþia unei vindecãri totale.
Dilema majorã însã este datã de problema polipilor maligni ºi aici se pun urmã-toarele întrebãri:
• Cât de sigurã este polipectomia endoscopicã?• Când trebuie efectuatã o rezecþie (chirurgicalã) segmentarã?• Care este protocolul de urmãrire?În ce priveºte prima întrebare, capitalã pentru medicul care practicã colonoscopia,
polipectomia endoscopicã este curativã cu urmatoarele cifre de eficacitate:• 99,7% din polipii maligni pendunculaþi,• 98,5% din polipii maligni sesili.ªi acesta statisticã trebuie privitã prin prisma a douã variante de lucru:A) În prima variantã dacã un grup de factori factori este întrunit:• rezecþie incompletã a polipului (polipectomie endoscopicã incompletã mai ales
la polipii sesili),• carcinom slab diferenþiat, • invazie limfaticã sau vascularã,
atunci rata de vindecare este în jur de 92% ºi atunci colectomia segmentarã trebuieluatã în discuþie.
TABELUL IX – Factorii de risc oncologic la pacienþii cu polipi maligni
RISC MIC RISC MARE
Grad de diferenþiere bun slab
Invazie venularã sau limfaticã absentã prezentã
Marginea polipectomiei Curatã sau la > de 2 mm Cu leziune malignãde focarul malign
Invazia submucoasei peretelui absentã prezentãintestinal
B) În varianta a doua, mai ales la polipii maligni pediculaþi (figurile 2a ºi 2 b, 3a,3b ºi 3c), dacã pe piesa de rezecþie pediculul este neinvadat ºi sunt factori de riscmic (vezi tabelul IX) atunci polipul malign nu necesitã rezectia chirurgicalã.
Polipii maligni pediculaþi
Asa cum am amintit polipii maligni pediculaþi conferã o siguranþã mare în cepriveºte curabilitatea – 99,7%. Faptul cã se pot ectomiza în totalitate, inclusiv cupedicul, genereazã posibilitatea unei analize histologice de acuratete mai ales in cepriveste invazia structurilor precum ºi marginile de sigurantã. În plus prezenþapediculului minimizeazã cele douã mari riscuri periprocedurale: hemoragia post-polipectomie si mai ales perforaþia.
183
Polipii maligni sesili
Problema polipilor maligni sesili este probabil cea mai disputatã în practicã.Dacã sunt factori mici de risc (vezi tabelul IX) ºi dacã rezecþia ajunge pânã la o bazãhistologicã complet normalã – rezecþia chirurgicalã nu este necesarã în cele maimulte cazuri (în aceste situaþii trebuie tinut cont de vârsta pacientului, comorbidi-tãþi). Dacã polipectomia nu este sigurã, dacã celulele sunt puþin diferenþiate – seindicã chirurgia rezecþionalã.
Este evident cã succesul curativ al polipectomiei endoscopice pentru polipiimaligni este corelat cu radicalitatea exerezei. Radicalitatea polipectomiei endoscop-ice parcurge cel puþin trei etape: prima este aspectul macroscopic al polipectomiei(rezecþia completã înseamnã exereza mucoasei pânã când marginile sunt suple). Adoua este confirmarea anatomopatologicã pe piesã a existenþei marginilor de sigu-ranþã. A treia etapã este una de confirmare postprocedurã a radicalitãþii ºi se reali-zeazã prin a doua colonoscopie cu biopsii din aria restantã postpolipectomie, efec-tuatã la 3-6 sãptãmâni de la prima procedurã.
Am discutat indicaþiile pentru polipectomie endoscopicã ºi cea chirurgicalã.Dincolo de criteriile endoscopice ºi histologice ale radicalitãþii mai trebuie luat înseamã cazul în ansamblu ºi mai ales corelarea cu vârsta pacientului ºi prezenþa decomorbiditãþi. Este evident cã un pacient tânãr ºi farã comorbiditãþi poate fi rezol-vat mai uºor cu ajutorul chirurgiei rezecþionale decât un pacient mai vãrstnic ºi maitarat unde intervenþia endoscopicã este de avut în vedere în primul rând. Este deasemenea evident cã radicalitatea la un pacient tânãr este mai stringentã decât launul vârstnic ºi chirurgia rezecþionalã este în acest sens superioarã polipectomieiendoscopice. În acelaºi timp atunci când se iau în calcul riscurile acestei patologiiele trebuie corelate ºi cu riscurile unei intervenþii chirurgicale atunci când ea a fostindicatã. Toate aceste fapte fac ca aprecierea indicaþiei de polipectomie endoscopicãversus chirurgicalã sã fie bine individualizatã.
Tratamentul chirurgical
IA. Evaluarea preoperatorie
Tratamentul chirurgical reprezintã principala modalitate terapeuticã a CCR,oferind cel mai mare potenþial de vindecare ºi reprezintã singura intervenþie terapeu-ticã în stadiile precoce (std I). În funcþie de stadiul tumorii, evaluat atât preoperatorcât ºi postoperator, tratamentul chirurgical poate fi sau nu asociat cu tratament adju-vant radio-chimioterapic.
Preoperator se evalueazã imagistic prezenþa metastazelor ganglionare sau la dis-tanþã (ficat, plãmân, etc.), extensia loco-regionalã (importantã mai ales în cazul can-cerului rectal) ºi se face o evaluare bio-umoralã incluzând obligatoriu HLG ºi CEA,dincolo de evaluarea biochimicã standard (funcþia renalã, hepaticã, glicemie etc.) ºide evaluarea clinicã a pacientului. O atenþie particularã se va acorda semnelor de
184
extensie la distanþã a bolii – anorexie, scãdere ponderalã, febra ca ºi comorbidi-tãþilor, care ar putea modifica opþiunea terapeuticã (boli cardiace sau pulmonaresevere, insuficienþa hepaticã sau renalã, etc.). În cadrul evaluãrii clinice, tuºeul rec-tal este o manevrã care nu ar trebui sã lipseasca din evaluarea oricãrui pacient carea prezentat rectoragie ºi în general oricând se suspicioneazã o tumorã recto-colonicã.
În cadrul evaluãrii imagistice iniþiale a cancerului rectal, cea mai sensibilãmetodã de a determina extensia bolii la nivelul peretelui rectal este probabil ultra-sonografia endoscopicã (EUS), având o sensibilitate de 85-90%; aceastã metodãprezintã însã dezavantajul slabei disponibilitãþi, fiind prezentã numai în centre inaltspecializate ºi fiind inalt operator-dependentã.
A doua metodã imagisticã, aproape la fel de eficientã în evaluarea extensieilocale, este reprezentatã de rezonanta magnetica (MRI); aceasta prezintã ºi avanta-jul evaluãrii mai bune a extensiei loco-regionale la nivelul ganglionilor pelvini.Costurile sunt însã mai mari decât ale EUS ºi disponibilitatea sa este de asemenearelativ limitatã. A nu se uita cã în cadrul evaluãrii imagistice iniþiale a CR este oblig-atorie imagistica pulmonarã (radiografie sau CT), datoritã frecventei metastazãri laacest nivel.
Evaluarea imagisticã preoperatorie a cancerului colonic trebuie de asemenea sãincludã evaluarea ficatului – cel puþin ecografie, ideal CT sau RM ºi a plãmânului.În cazul cancerelor colonice stenozante care nu permit completarea examinãriicolonoscopice în amonte de tumorã, se recomandã evaluare prin irigografie cu dublucontrast, prin colografie CT sau prin RM, deoarece în cca 4% din cazuri se descriuleziuni sincrone.
IB. Tratamentul chirurgical
Acesta se efectueazã pe baza anatomiei vasculare a colonului ºi þinând cont deextensia localã a tumorii. Actul operator cuprinde rezecþia tumorii cu ligatura pedi-culilor vasculari aferenþi ºi a ganglionilor limfatici loco-regionali, þinând cont derespectarea criteriilor de siguranþã oncologicã. Acestea presupun rezecarea a 5 cmproximal ºi distal de tumorã în cazul cancerului colonic, respectiv 5 cm proximal ºicel puþin 2cm distal în cazul cancerului rectal, ca ºi excizia ganglionilor limfaticisateliþi tumorii.
În cursul laparotomiei este recomandabilã examinarea întregului abdomen –incluzând ficatul, hemidiafragmele ºi pelvisul, ca ºi palparea atentã a întreguluicadru colic.
Funcþie de localizarea tumorii se va practica o rezecþie mai mult sau mai puþinextinsã, bazatã pe vascularizatia colonicã, menþionatã anterior.
Astfel, în cazul tumorilor localizate la nivelul cecului, colonului ascendent sauflexurii hepatice, se va practica o hemicolectomie dreaptã cu ileo-transverso-anas-tomoza, incluzând disecþia ganglionilor limfatici mezenterici; dacã tumora este situatãla nivelul colonului transvers proximal, hemicolectomia dreaptã va fi extinsã cores-punzãtor pentru a include segmentul afectat în limite de siguranþã oncologicã.
185
În ce priveºte tumorile colonului transvers mediu ºi distal, rezecþia va fi urmatãde o anastomozã între colonul ascendent ºi descendent dacã vascularizaþia permite, iarca o alternativã se va considera colectomia subtotalã urmatã de ileo-rectoanastomozã.
Tumorile colonului stâng proximal (flexura splenicã, descendent) se trateazã prinhemicolectomie stângã urmatã de colo-rectoanastomozã, în vreme ce tumorile sig-moidului se pot trata prin rezecþie segmentarã urmatã de anastomozã termino-terminalã.
Tumorile joncþiunii recto-sigmoidiene ca ºi a rectului proximal ºi mediu(peste 6-8 cm de la linia cutaneo-mucoasa) se excizeazã pe cale anterioarã, cu con-servarea rectului ºi anastomozã colo-rectalã (operaþia tip Dixon); intervenþia includeobligatoriu excizia ganglionilor mezenterici ºi hipogastrici.
Cancerele de rect mediu ºi inferior aflate la sub 6 cm de la sfincterul anal ridicãprobleme tehnice particulare datoritã localizãrii anatomice a rectului (situat retroperi-toneal, înconjurat de grãsimea perirectalã) ºi prezenþei sfincterului anal. Operaþia stan-dard pentru aceastã localizare presupune rezecþia totalã a rectului impreunã cumezorectul, pe cale abdomino-perinealã, urmatã de colostoma stangã permanentã (sig-moidianã). Acest fapt este urmat de multe ori de consecinþe psihice importante pentrupacient ºi familie – care nu de puþine ori refuzã aceasta intervenþie. De aceea, abor-darea modernã a cancerului rectal mediu ºi inferior incearcã pe cât posibil prezervareasfincterului anal, ceea ce se poate reuºi în cazul în care tumora se aflã la peste 4 cm desfincterul anal. La aceastã abordare chirurgicalã contribuie în bunã mãsurã ºi folosireastapplerului circular, care permite anastomoze foarte joase la nivelul pelvisului.
Practic existã trei opþiuni majore în ce priveºte abordarea chirurgicalã a canceru-lui de rect:
1) rezecþie pe cale abdominalã cu anastomozã colo-rectalã, 2) excizia localã ºi 3) rezecþia totalã pe cale abdomino-perinealã. Prima opþiune terapeuticã s-a discutat mai sus ºi se aplicã de regulã în cazul
tumorilor de rect superior (proximal) dar în multe cazuri ºi pentru tumorile de rectmediu aflate la peste 6cm de sfincterul anal.
În ce priveºte celelalte doua opþiuni, ele se aplicã în cazul tumorilor de rect infe-rior ºi uneori pentru cele de rect mediu. Criteriile care pledeazã pentru rezecþialocalã a tumorii includ localizarea rectalã medie sau inferioarã, dimensiunea tumoriisub 4cm diametru, aspectul vegetant (polipoid), histologia bine diferenþiatã, stadiulT1; pentru cele care intrunesc criteriile de mai sus dar prezintã invazie la nivelul
muscularei (T2) se va asocia radio ºi chimio-terapie adjuvantã, iar pentru celelaltesituaþii este indicatã intervenþia radicalã cu rezecþie totalã a rectului ºi mezorectuluiºi anus iliac stâng permanent.
IC. Tratamentul chirurgical paleativ
În ce priveºte identificarea unor eventuale metastaze hepatice, trebuie spus cãCCR face parte din categoria cancerelor care îºi pãstreazã indicaþia chirurgicalã ºiîn aceste condiþii – desigur, in situaþii particulare. Indicaþia chirurgicalã se referã pe
186
de o parte la tratamentul chirurgical al tumorii primare, în scop paleativ, cât ºi latratamentul chirurgical al metastazelor.
Tratamentul chirurgical paleativ se aplicã în scopul de a preveni dezvoltareacomplicaþiilor cu risc vital; printre acestea se numãrã ocluzia intestinalã datã decreºterea tumorii, perforaþia tumorii cãtre peritoneu realizând tabloul de peritonitãstercoralã hipersepticã, anemia datã de sângerarea tumorii, invazia organelor vecine.
Tratamentul chirurgical al metastazelor hepatice poate fi efectuat în condiþiile încare sunt îndeplinite anumite criterii de rezecabilitate – metastaze hepatice unice saugrupate într-un singur lob, lipsa localizãrilor metastatice extrahepatice, lipsa comor-biditãþilor majore, posibilitatea tehnicã a rezecþiei tuturor leziunilor (Ro). În aceastãsituaþie abordarea chirurgicalã se poate insoþi de chimioterapia intraarterialã adju-vantã, pentru imbunãtãþirea prognosticului.
Abordarea chirurgicalã agresivã a acestor metastaze ar putea fi justificatã pe deo parte de slaba speranþã de viaþã în cazul în care acestea rãmân pe loc (sub 1 an) iarpe de altã parte de rezultatele promiþãtoare obþinute în centrele cu experienþã (pânãla 30% supravieþuire la 5ani). Din pãcate nu mai mult de 10-20% din pacienþii în sta-diul IV se încadreazã în criteriile de rezecabilitate, în condiþiile în care 15-20% dinpacienþi prezintã metastaze hepatice la momentul diagnosticului iar aproximativ20% vor dezvolta metastaze metacrone în urmãtorii 5 ani post-operator.
Post-operator strategia terapeuticã poate fi modificatã funcþie de extensia tumoriiconstatatã intraoperator ºi de rezultatul piesei de rezecþie – tipul histologic al can-cerului, gradul de invazie al peretelui, extensia localã, rezultatul evaluãrii ganglio-narilor recoltaþi intraoperator (de menþionat ca minim 12 ganglioni sunt necesaripentru o corectã evaluare a extensiei regionale).
II. Tratamentul adjuvant: radio- ºi chimio-terapia
Tratamentul adjuvant se aplicã stadiilor II ºi III – clasificarea TNM, respectiv B2ºi C clasificarea Dukes.
Tratamentul adjuvant radioterapic se aplicã doar cancerului rectal std B2 ºiC, în scopul prevenirii recidivelor dupã intervenþia chirurgicalã; frecvenþa recidi-velor este estimatã la 20-40% dupã rezecþia în scop curativ. Douã particularitãþianatomice ale rectului contribuie la rãspândirea celulelor maligne: lipsa existenþeiseroasei ºi bogata reþea limfaticã ce dreneazã aceastã regiune anatomicã. De aiciderivã importanþa tratamentului adjuvant radioterapic, acesta având scopul de a dis-truge celulele tumorale de la nivelul þesutului perirectal ºi ganglionilor adiacenþi.
Din punct de vedere al momentului optim pentru aplicarea acestui tip de terapieexistã încã divergenþe de opinie dacã ar trebui aplicatã inainte sau dupã momentuloperator. În linii mari însã, se considerã cã tumorile de dimensiuni mari (T3-T4),invazive, cu extensie perirectalã, vascularã ºi ganglionarã sau cu histologie avândprognostic prost (cancere slab diferenþiate) beneficiazã de radioterapia preoperatorievizând rezecabilitatea în vreme ce tumorile rezecabile la momentul diagnosticului(T2-T3) ºi fãrã criterii de severitate ar putea beneficia de rx-terapia post-operatorie.
187
Din punct de vedere tehnic, doza standard de iradiere este de 45-50Gy, care însãpresupune o duratã a terapiei de cca 5 sãptãmani în condiþiile administrãrii a cca2gy/zi, 5zile/sãptãmânã. Temporizarea intervenþiei chirurgicale nu este însã unanimacceptatã de chirurgi ºi oncologi, de aceea o formulã alternativã este administrareaa 25Gy în 5 ºedinþe, repartizate pe parcursul a 5zile preoperator.
Din punct de vedere al eficienþei statistice, studiile prospective randomizate nudemonstreazã o creºtere a supravieþuirii pentru nici una din variantele de radioter-apie aplicate numai împreunã cu terapia chirurgicalã, în schimb existã beneficiuasupra supravieþuirii atunci când se aplicã împreunã cu chimioterapia. De aceea,standardul tratamentului tumorilor rectale aflate în stadiul II ºi III (Dukes B ºi C)include alãturi de tratamentul chirurgical atât radioterapia cât ºi chimioterapia.
Tratamentul adjuvant chimioterapic se adreseazã tuturor tumorilor colonice lacare existã invazie ganglionara (stadiul III/DukesC), tumorilor rectale incepând dela stadiul II (Dukes B) cât ºi tumorilor colonice aflate în stadiul II dar la care se iden-tificã elemente prezentând risc mare de recidivã (stadiul T4, invazie venoasã sauperineuralã, tumora perforatã sau ocluzivã, histologie slab diferenþiatã, evaluare amai puþin de 12 ganglioni limfatici). Datã fiind o ratã de recãdere post-operatorie de20-30% în cazul stadiului II ºi respectiv de 50-70% în stadiul III, în lipsa tratamen-tului adjuvant, terapia chimioterapicã adjuvantã devine un factor foarte important înprevenþia recãderii bolii.
Schemele de tratament s-au bazat timp de cinci decenii pe combinaþia de 5-fluo-rouracil ºi acid folinic, în diverse combinaþii, demonstrând statistic scãderea recu-renþelor în condiþii de cost-eficienþã – 10-15% rãspuns parþial (scãderea mortalitãþiila 5ani). Aceastã combinaþie rãmâne ºi astãzi folositã, de regulã în schema de admi-nistrare 5zile/sãptãmânã, repetat lunar timp de 6luni (schema Mayo, etc.)
În ultimii ani, noi agenþi chimioterapici ºi-au facut loc în prim-planul terapiei –oxaliplatina, irinotecan, capecitabina, levamisol, bevacizumab (ultimul folosit maiales în tratamentul CCR metastatic).
Oxaliplatina este un derivat de platinã înrudit cu cisplatinul, de care diferã însãprin profilul toxicitãþii dar ºi a indicaþiilor. Astfel, spre deosebire de cisplatin, nu deter-minã toxicitate renalã ºi nici hematologicã semnificativa, fiind grevatã însã de o toxi-citate nervoasã perifericã (neuropatie senzorialã). Trialurile comparative iniþiate deNational Cancer Institute aratã un plus de eficienþã pentru combinaþia de oxaliplatinaºi 5-FU comparativ cu toate celelte scheme, incluzând ºi combinaþia irinotecan ºi 5-FU. Astfel, în acest moment, schema FOLFOX4 (incluzând oxaliplatin, 5-FU ºi leu-covorin), tinde sã devinã principala recomandare pt terapia adjuvantã a CCR stadiulII ºi III, pe lângã recomandarea deja bine stabilitã în tratamentul paleativ al CCRmetastatic. Iniþierea se recomandã a fi facutã în primele 6 sãptãmâni post-operator.
Irinotecanul, un derivat de topoizomerazã, reprezintã mai curând o alternativãpentru tratamentul paleativ al CCR metastatic, folosit de asemenea în combinaþie cu5-FU ºi leucovorin. Capecitabina este un pro-drog al 5-FU, având avantajul admi-nistrãrii orale ºi menþinând astfel o concentratie sangvinã constantã a substanþei
188
active, mimând administrarea în infuzie continuã. Douã studii comparative au arãtato ratã superioarã de rãspuns faþã de 5-FU, dar fãrã a se demonstra vreun beneficiuîn ce priveºte supravieþuirea.
Levamisolul, în combinaþie cu 5-FU, a dat rezultate foarte bune în studii pentrutratamentul adjuvant al CCR mai ales în cazul stadiului III, reducând într-un studiumare, pe 1296 pacienþi, riscul relativ de recidiva ºi mortalitatea, comparativ cuchirurgia singurã.
Tratamentul CCR metastatic
Reprezintã tratamentul paliativ al formelor de CCR aflat în stadiul IV. Meta-stazarea CCR se produce cel mai frecvent la nivelul ficatului, situaþie evidentã încãde la diagnosticul iniþial în 10-25% din cazuri. În cazul determinãrilor secundarehepatice metacrone, acestea sunt cel mai frecvent diagnosticate în decursul primilor2ani (70-80% din cazuri).
Modalitãþile de tratament includ intervenþia chirurgicalã, tratamentul chimioter-apic, terapia þintitã cu agenþi moleculari ºi stentarea endoscopicã a tumorii.
În ce priveºte tratamentul chirurgical, acesta este indicat în majoritateacazurilor pentru rezecþia tumorii colonice primare, mai ales când aceasta este simp-tomaticã (stenoza, hemoragie, compresie a organelor din jur). În cazuri selecþionateºi numai dacã rezecþia tumorii primare s-a fãcut cu intenþie curativã, se poate tentarezecþia inclusiv a determinãrilor secundare hepatice, cu câteva condiþii: acestea sãfie localizate la nivelul unui singur lob, în lipsa invaziei vasculare, ca parenchimulrestant sã fie de cel puþin 40% ºi cu funcþie normalã, în lipsa altor determinãri extra-hepatice ºi în condiþiile lipsei unor comorbiditãþi semnificative ale pacientului.Aceste condiþii nu sunt însã indeplinite de mai mult de 10-15% dintre pacienþii aflatiîn acest stadiu (in medie 5-6%).
Principala alternativã paleativã rãmâne însã terapia chimioterapicã bazatã peagenþii anterior amintiþi – 5-FU+Leucovorin, Oxaliplatin, Irinotecan, la care seadaugã doi agenþi biologici reprezentaþi de Bevacizumab ºi Cetuximab. Aceºtia dinurmã sunt doi anticorpi monoclonali îndreptaþi împotriva factorului de creºtereendotelial ºi respectiv a receptorului pentru FCE, având de câþiva ani aprobareaFDA în acest sens.
Schemele folosite în mod obiºnuit asociazã 5-FU ºi LV la Oxaliplatin (FOL-FOX4) sau la Irinotecan (FOLFIRI). O opþiune mai recentã ºi aprobatã de FDA înprima linie terapeuticã, în combinaþie cu regimurile bazate pe 5-FU, este reprezen-tatã de bevacizumab; acesta este un anticorp monoclonal care acþioneazã prinlegarea factorului de creºtere endotelial (VEGF), scãzând astfel angiogenezatumoralã, ca ºi permeabilitatea vascularã.
O alternativã la chimioterapia sistemicã o reprezintã administrarea citostaticuluidirect în artera hepatica, fie intraoperator fie pe cale angiograficã, în scopul de ascãdea complicaþiile sistemice. Se folosesc de regula pirimidine fluorinate, precum5-FU ºi floxuridina (FUDR). Din pãcate, impactul negativ asupra funcþiei hepaticeºi tubului digestiv sunt semnificative.
189
Tratamentul paleativ endoscopic al CCR (figurile 12 a ºi 12 b) presupune deregulã montarea unui stent autoexpandabil metalic, având dimensiuni specific adap-tate colonului. Succesul procedurii se apreciazã în primul rand prin ameliorarea cali-tãþii vieþii pacientului. Odatã cu stentarea tumorii se reia tranzitul intestinal în con-diþii cvasinormale, practic scoþând pacientul din ocluzie sau prevenind instalareaiminentã a acesteia ºi eliminând astfel simptomele ce derivã din aceastã condiþie. Încazul cancerului rectal nerezecabil ºi stenozant stentarea reprezintã o alternativã lamontarea unei colostome, cu condiþia ca extremitatea distalã a tumorii sã fie situatãla mai mult de 6cm faþã de sfincterul anal, pentru a nu interfera cu continenþa.
Alte modalitãþi paleative aplicate pe cale endoscopicã, dar mai rar folosite, suntfotoablaþia LASER, injectarea de agenþi sclerozanþi sau coagularea în plasmã deargon (aceasta din urmã este eficientã mai ales în stoparea sãngerãrilor de la nivelulmasei tumorale).
Trebuie însã reþinut ca paliaþia endoscopicã este o metodã de ultimã intenþie întratamentul CCR ºi se recomandã numai pacienþilor cu tumori stenozante nerezeca-bile sau a cãror stare clinicã ar face intervenþia chirurgicalã prea riscantã.
190
Bibliografie selectivã
American Cancer Society Guidelines for early detection guidelines for prostate,colorectal and endometrial cancers. CA Cancer J Clin 1:51, 2001.
Barbulescu M., Screeningul în CCR - Jurnalul de Chirurgie, Iaºi, 2007, Vol. 3, Nr. 1.Cotton P.B., Durkalski V.L., Pineau B.C., et al.: Computed tomographic colono-
graphy (virtual colonoscopy): a multicenter comparison with standard colonoscopyfor detection of colorectal neoplasia. JAMA 291 (14): 1713-9, 2004.
Coverlizza S., Risio < Ferrari A., Colorectal adenomas containing invasive car-cinoma: Pathologic assessment of limph node metastatic potential. Cancer 64:1937-1947, 1989.
Cranley J.P., Petras R.E., Carey W.D., When is endoscopic polipectomy ade-quate therapy for colonic polips containing invasive carcinoma? Gastroenterology91: 419-427; 1986.
Eckardt V.F., Fuchs M., Kanzler G., Follow-up of patients with colonic polipscontaining severe atypia and invasive carcinoma. Cancer 61: 2552-2557. 1988.
Fearon E.R., Vogelstein B., A genetic model for colorectal tumorigenesis. Cell1990; 61 : 759-766.
Ghiduri ºi protocoale de practicã medicalã în gastroenterologie – Cancereledigestive. SRGH, 2007.
Gyrd-Hansen D., Søgaard J., Kronborg O., Colorectal cancer screening: effi-ciency and effectiveness. Health Econ 7 (1): 9-20, 1998.
Jemal, Siegel, Ward et al., Cancer Statistics, 2006. CA Cancer J Clin 56:107, 2006.Levin B., Colorectal Cancer Review – Medscape, 2006.Mulhall B.P., Veerappan G.R., Jackson J.L., Meta-analysis: computed tomo-
graphic colonography. Ann Intern Med 142 (8): 635-50, 2005.Rembacken B.J., Fujii T., Cairns A., et al., Flat and depressed colonic neo-
plasms: a prospective study of 1000 colonoscopies in the UK. Lancet 355 (9211):1211-4, 2000.
Ries, Wingo, Miller et al., The annual report to the nation on the status of can-cer; Cancer 88:2398, 2000.
Robert S. Bresalier, Malignant Neoplasms of the Large Intestine, în Sleisenger &Fordtran's Gastrointestinal and Liver Disease, 2006.
Steven H. Itzkowitz, Colonic Polyps and Polyposis Syndromes, in: Sleissenger &Fordtran. Gastointestinal and Liver Disease. 7th Edition. Saunders. 114: 2175; 2205.
Wagner J.L., Tunis S., Brown M., et al, Cost-effectiveness of colorectal cancerscreening in average-risk adults. In: Young G.P., Rozen P., Levin B., eds.: Preventionand Early Detection of Colorectal Cancer. London, England: WB Saunders, 1996, pp 321-356.
Wilcox G.M., Anderson P.B., Collachio T.A., Early invasive carcinoma in colo-nic polyps: A review of literature with emphasis on the assessment of the risk ofmetastasis. Cancer 57;160, 1986.
Winawer S.J., Fletcher R.H., Miller L., et al, Colorectal cancer screening: clinicalguidelines and rationale. Gastroenterology 112 (2): 594-642, 1997.
Winawer S.J., Zauber A.G., Ho M.N., et al, Prevention of colorectal cancer bycolonoscopic polypectomy. The National Polyp Study Workgroup. N Engl J Med329 (27): 1977-81, 1993.
191
CAPITOLUL XI
CONSTIPAÞIA (C)ªef lucrãri dr. Gabriel Constantinescu
I. Definiþie
O definiþie unanim acceptatã a constipaþiei nu existã. Cauza se datoreazã în primulrând dificultãþii de a defini scaunul normal. Parametrii care se iau în considerare sunt:intervalul între scaune, consistenþa scaunului(avãnd ca parametru principal hidra-tarea), volumul, greutatea, timpii de trazit (exprimaþi prin numãrul de markeri inge-raþi ºi eliminaþi prin scaun). În imensa majoritate, subiecþii normali au un numãr descaune între 3 zi ºi 3 sãptãmânã. Scaunul trebuie sã fie format, de consistenþã plas-ticã, cu o greutate între 150-200 g/ zi, eliminat fãrã efort ºi durere.
Constipaþia se defineºte prin existenþa unor scaune cu un numãr de mai mic de 3pe sãptãmânã, de consistenþã înaltã, fermã, durã, cu volum mic ºi expulzate cu efort,durere sau senzaþie incompletã de evacuare. Atunci când individul suferã de C greu-tatea scaunului este adesea sub 50g, hidratarea sub 75%, iar la timpii de tranzit maimult de 8/20 de markeri sunt neevacuaþi la 72 de ore.
Se considerã cã pânã la 30% din populaþia occidentalã adultã suferã de C. Înorice caz circa 10% din populaþie consumã laxative. Deasemenea un numãr foartemare de persoane care se plâng de C de fapt nu suferã de aceasta boalã.
II. Aspecte fiziopatologice
Într-o zi obiºnuitã circa 9 litri de de lichide tranziteazã tractul intestinal: 2 litrisunt din aport extern, 1 l salivã, 2 l suc gastric, 4 litri din secreþia biliarã, pancrea-ticã, intestin subþire. Circa 4-5 litri se reabsorb în jejun, 3-4 litri în ileon, iar în colonajunge 1 litru de lichid din care se absoarb 800 ml, ceilalþi 200 ml fiind eliminaþi cuscaunul. La nivelul intestinului ºi colonului apa se absoarbe dependent de absorbþiasodiului ºi a nutrientelor. În intestinul subþire sodiul este cotransportat cu ionul declor ºi glucoza. La nivelul ileonului terminal, este cotransportat cu sãrurile biliare,
192
la nivelul colonului prin canalele de sodiu ºi prin schimburi ionice. Pentru clinicãfoarte important este mecanismul cotransportului sodiu-glucozã care este neinfluen-þat de cele mai multe din bolile diareice ºi are ca ºi corolar posibilitatea administrãriiterapeutice de soluþii sodate-glucozate.
Segmentul colorectal al intestinului are între altele funcþia de transport, de con-centrare ºi eliminare a fecalelor.
Funcþia de transport se realizeazã graþie unui mecanism motor care cuprinde:1) Tonusul bazal al intestinului;2) Miºcãrile segmentare – care malaxeazã conþinutul intestinal în scopuri meta-
bolice. Tot miºcãrile segmentare determinã ºi haustraþiile;3) Miºcãrile propulsive – peristaltice au o frecvenþã de 3-5 zi; fiecare undã peri-
stalticã determinã progresii de câtiva zeci de centimetri ai conþinutului intestinal.O multitudine de stimuli nervosi ºi mediatori regleazã motilitatea colonicã ºi
trasporturile de apã ºi ioni. Colonul ºi rectul sunt inervaþi de filete ce elibereazã acetil-colina ºi noradrenalina. Parasimpaticul stimuleazã peristaltismul ºi secreþia de elec-troliþi în timp ce tonusul adrenergic le diminuã. De asemenea sistemul nervos auto-nom al colonului joacã un rol în funcþiunile descrise. Existã ºi factori extracoloniciimplicati în funcþiunea motorie, de exemplu activitatea fizicã, tonusul muculaturiiabdominale, reflexul gastro-colic, factori psihici. Stimulul major implicat în peristal-ticã este însã volumul colonic precum ºi calitatea chimicã a conþinutului. Parametriicare apreciazã calitatea funcþiei motorii a colonului sunt timpii de tranzit. Ei se apre-ciazã prin ingestia unor markeri, care sunt mai apoi identificaþi radiologic la intervaleprecise de timp. În mod normal timpul de tranzit normal al colonului este de 39 deore: 13 ore pentru ascendent ºi transvers, 15 ore pentru colonul stang ºi 11 ore pen-tru rectosigmoid. Atunci când pacientul are constipaþie, timpul pentru ascendent ºitransvers este peste 24 de ore, pentru colonul stang este peste 30 de ore, pentru recto-sigmoid 44 de ore. Un indicator echivalent al urmãririi tranzitului este ingestia a 20de markeri. Dacã sunt reþinuþi 8 la 72 de ore se poate pune dg de C.
În ce priveºte funcþia de eliminare a fecalelor ea este realizatã prin intermediulampulei rectale ºi a ultimei parþi a sigmoidului care realizeazã aparatul de conti-nenþã. Reflexul de defecaþie este este iniþiat prin distensia acutã a ampulei rectale decãtre fecale. Sfincterul anal intern este relaxat; rectul se contractã ºi apare creºtereapresiunii intraluminale. Contracþia volitionalã a sfincterului anal extern face posibilãamânarea defecaþiei. În mod normal sigmoidul realizeaza un unghi cu ampula rec-talã, unghi a cãrui micºorare în timpul defecaþiei colmateazã trecerea dinspre ampu-la rectalã spre sigmoid împiedicand pasajul retrograd al fecalelor.
Din punct de vedere fiziopatologic existã douã mecanisme ce explicã constipaþia:• prin încetinirea tranzitului – inerþia colonicã – este C de progresiune.
• prin tulburãri de evacuare – dischezie ano-rectalã, sau constipaþie terminalã.
193
III. Cauze de constipaþie la adulti (modificatã dupa Lange1)
1. Constipaþia cronicã funcþionalã 6. Boli organice locale(constipaþia colonicã idiopaticã) • Fisuri anale
• Hemoroizi2. Colonul iritabil cu dominanþa • Rectocelul
constipaþiei • Invaginaþia rectalã• Prolapsul rectal
3. Mod de viaþã • Ruptura de perineu• Ingestie insuficientã de lichide • Anismus• Dieta sãracã în fibre • Cancerul de colon• Condiþii de WC inadecvate • Boli colonice: diverticuli, • Dificultatea de a sta pe scaunul WC colita de iradiere, colita ischemicã• Dificultatea de a se deplasa la WC • Boala Chagas*
• Pseudo-obstrucþia intestinalã cronicã4. Sarcina idiopaticã**
• Megarectul idiopatic***5. Medicamente• Anticolinergice 7. Boli extraintestinale• Antidepresive • hipotiroidism• Neuroleptice • hipercalcemia• Antihistamine • diabetul zaharat• Antiparkinsoniene • leziuni de mãduva spinãrii• Antihipertensive • Parkinson• Blocanþi de canale de calciu • sclerozã în plãci• Clonidina • boala Hirschprung****• Opiacee • leziuni de plex parasimpatic induse• Codeina postoperator• Morfina • amiloidoza• Fier • dermatomiozita• Calciu • sclerodermia sistemicã• Preparate de aluminiu • stãrile depresive
*Infecþia parazitarã din boala Chagas distruge celulele ganglionare din plexul mienteric.**Este o boalã rarã cu episoade recurente de pseudo-obstrucþie intestinalã fãrã blocaje
mecanice, adesea familialã, datoratã unei neuro-miopatii interesând intestinul ºi uneorivezica urinarã.
***Boala apare ca urmare unei disfuncþii neurogenice****Denumitã ºi aganglionozã ºi este determinatã de absenþa de neuroni în plexul mi-
enteric, la niv colonului distal; ca urmare existã o dificultate a progresiei fecale prin zonarespectivã, cu dilatarea segmentului intestinal în amonte.
IV. Mecanismele patogenice ale constipaþiei
Existã douã mecanisme care genereazã fenomenul de constipaþie la indivizii lacare nu se identificã boli organice:
Inerþia colonicã
Se referã la prezenþa unui timp prelungit de tranzit la nivelul intestinului gros.Existã câteva explicaþii patogenice ale fenomenului de inerþie colonicã:
• anomaliile de fermentaþie microbianã a hidraþilor de carbon ºi a fibrelor ali-mentare cu diminuarea consecutivã a stimulilor peristaltici;
194
• o tulburare de motilitate în sensul scurtãrii perioadelor contractile postprandialea colonului;
• scãderea numãrului de contracþii de înaltã amplitudine, progresive, ale colonuluitransvers;
• anomalii ale plexului nervos intrinsec al intestinului;• scãderea nivelului de peptide la nivelul peretelui intestinal;• scãderea motilitãþii stomacului ºi a intestinului subþire.
Disfuncþia planºeului pelvian
Este determinatã de anomalii ale contracþiei ºi relaxãrii muºchilor puborectali ºisfincterieni determinând o dificultate de evacuare rectalã. Uneori contracþia exager-atã a sfincterului anal (anismus) poate reprezenta cauza; alteori o tulburare a sensi-bilitãþii rectale cu apariþia de anomalii a reflexului de defecare. Deasemenea creº-terea complianþei rectale poate fi cauza întârzierii reflexului de defecare.
V. Simptomatologie ºi investigaþii
Anamneza este foarte importantã. Sunt importante simptomele dar ºi durata lor.Sunt importante frecvenþa scaunelor, simptome legate de defecaþie, date despre cali-tatea scaunului. De asemenea folosirea de laxative. Modificarile recente ale tranzit-ului intestinal trebuiesc investigate în sensul excluderii unor boli organice cum ar fineoplasmul colo-rectal. Este necesar de investigat patologia organicã digestivã ºiextradigestivã care poate sã fie implicatã în generarea fenomenului. Deasemeneatrebuiesc inventariaþi factorii psihici: stãrile anxioase, emoþionale, psihozele. Exa-menul fizic trebuie sã identifice orice patologie abdominalã ºi pelvinã. Prolapsulrectal, fisuri anale, hemoroizi, tumori rectale, fecaloame, deficienþe de contracþie alesfincterului anal, pot fi identificate la tactul rectal.
Investigaþiile paraclinice utilizate sunt:• Rectosigmoidoscopia ºi sau colonoscopia au ca scop principal decelarea unor
obstrucþii cum este cancerul colo-rectal.• Irigografia poate decela, obstrucþii, megacolonul, megarectul, dilatarea seg-
mentarã (ex. în boala Hirschprung).• Tranzitul colonic ºi timpii de tranzit se investigheazã prin ingestia de markeri
radioopaci.• Manometria anorectalã investigheazã tulburãri de motilitate ale rectului ºi
sfincterelor precum ºi reflexele de defecaþie.• Studiile electromiografice anorectale sunt utilizate pentru demonstrarea unei
patologii musculare intrinseci ale sfincterelor.• Defecografia este o metoda care investigheazã funcþia de evacuare; se intro-
duce în rect o substanþã baritatã de consistenþa scaunului ºi apoi evacuarea eieste urmãritã sub ecran fluoroscopic.
195
VI. Tratament
Trebuie bine individualizat în funcþie vârstã, intensitatea simptomelor, cauzeposibile. Înaintea aplicãrii tratamentului trebuie sã fim siguri cã nu existã o cauzãcorectabilã (în primul rând trebuie exclus cancerul rectocolonic).
Prin orice mecanism s-ar produce constipaþia, prima etapã de tratament estecreºterea proporþiei de fibre în alimentaþie, chiar dacã pacienþii au o dietã echilibratã.Prezenþa fibrelor determinã o creºtere a volumului ºi a hidratãrii scaunului fapt cedeterminã o accentuare a peristalticii. Modificarea în acest sens a dietei determinãadesea o ameliorare a fenomenelor. În þãrile vestice, acolo unde constipaþia este unfenomen des întâlnit la consultaþia medicalã, s-a creat un sistem alimentar care utili-zeazã o paletã largã de produse naturale bogate în fibre.
Între clasele de medicamente laxative utilizate:Laxativele de volum
• seminþele se psyllium;• metilceluloza.
Laxativele hiperosmolare• citratul ºi hidroxidul de magneziu;• lactuloza;• sorbitolul;• manitolul.
Emolientele• glicerina;• docusatul de sodiu;• uleiuri minerale;• oleu de parafinã.
Iritantele • preparatele de antrachinonã;• cicolax;• cortelax;• ulei de ricin;• ceaiul de cruºin.
Bibliografie selectivã
David J. Kearney, General Aproach to Gastrointestinal Disorders. CurrentDiagnosis & Treatment in Gastroenterology, Lange 2003,
196
CAPITOLUL XII
COLONUL IRITABILªef lucrãri dr. Gabriel Constantinescu
I. Definiþie, generalitãþi, încadrare
Colonul iritabil (C.I.), în literatura englezã Irritable Bowel Syndrome, face partedin bolile funcþionale gastrointestinale frecvent întâlnite în practica medicalã.1 Circa50% din consultaþiile din ambulator care vin la gastroenterolog sunt boli funcþionale,în ciuda faptului cã un numãr mare de pacienþi cu boli funcþionale gastrointestinalesunt subdiagnosticaþi. Costurile medicale ºi profesionale sunt remarcabile.Absenteismul profesional la persoanele cu C.I. este dublu faþã de populaþia gener-alã.2 Deºi colonul iritabil nu pericliteazã viaþa bolnavului, este o afecþiune ce creeazãun mare discomfort pentru bolnav ºi adesea insucces terapeutic pentru mediculcurant.
C.I. se caracterizeazã prin durere abdominalã, tulburare de tranzit intestinal,incluzând diaree, constipaþie sau alternanþã diaree-constipaþie, balonare ºi greaþã.Simptomele pot fi continue sau intermitente ºi sunt prezente pe o perioadã de celputin 3 luni pentru ca diagnosticul de colon iritabil sã fie luat în consideraþie.
II. Elemente esenþiale de diagnostic
• durere abdominalã asociatã cu tulburãri de defecaþie;• durere abdominalã amelioratã dupã scaun;• senzaþie incompletã de evacuare dupã defecaþie;• mucus în scaun;• distensie abdominalã evidentã.La diagnosticul pozitiv de C.I. trebuie ca o serie de investigaþii sã fie negative -
sigmoidoscopie, colonoscopie sau irigografie normalã + teste biochimice în ser nor-male.
197
III. C.I. ºi încadrarea lui nosologicã în ansamblul patologiei digestive funcþionale
Începând cu anul 1988, pe tema bolilor digestive funcþionale au fost elaborate trei ge-neraþii de consensuri, ultimul în 2006 abordând ºi patologia intestinalã ºi cea anorectalã.3
Clasificarea bolilor funcþionale gastrointestinale (Consensul ROMA III)
A Tulburãrile funcþionale esofagieneA1 Pirozis-ul funcþionalA2 Durerea toracicã funcþionalã de cauzã esofagianãA3 Disfagia funcþionalãA4 Globus (senzaþia de nod în gât)B Tulburãri funcþionale gastro-duodenaleB1 Dispepsia funcþionalãB1a Sindromul de distres postprandial (postpradial distress syndrome)B1b Sindromul durerii epigastriceB2 Tulburãri funcþionale de tipul eructaþiei – eructaþia funcþionalãB2a AerofagiaB2b Eructaþia nespecificã excesivãB3 Greaþã ºi voma funcþionalãB3a Greaþa cronicã idiopaticãB3b Voma de cauzã funcþionalãB3c Sindromul de vomã recurentãB4 Sindromul ruminaþiei la adulþiC Sindroame funcþionale intestinaleC1 Sindromul de intestin iritabilC2 Sindromul de balonare funcþionalãC3 Constipaþia funcþionalãC4 Diaree funcþionalãC5 Boli funcþionale intestinale nespecificeD Durerea abdominalã de cauzã funcþionalãE Tulburãri funcþionale ale vezicii biliare ºi ale sfincterului ODDIE1 Tulburare funcþionalã a vezicii biliareE2 Tulburare funcþionalã a sfincterului ODDI biliarE3 Tulburare funcþionalã a sfincterului ODDI pancreaticF Tulburãri funcþionale ano-rectaleF1 Incontinenþa fecalã de cauzã funcþionalãF2 Durerea anorectalã de cauzã funcþionalãF2a Proctalgia cronicã funcþionalãF2a1 Sindromul levatorului analF2a2 Durerea funcþionalã anorectala nespecificãF2b Proctalgia fugaxF3 Tulburãri de defecaþie funcþionaleF3a Tulburarea de defecare tip dissinergicF3b Tulburarea de defecare prin propulsie neadecvatã
198
III. Epidemiologia C.I.
C.I. apare frecvent la persoane care au în rest o stare bunã de sãnãtate. Circa 2/3pot avea ºi simptome ale altor boli funcþionale. Se apreciazã cã prevalenþa C.I. estede circa 10-20 %, cu o ratã relativ stabilã pe perioade lungi de urmãrire. Cei maimulþi dintre pacienþi prezintã o simptomatologie cronicã, recurentã, în timp ceaproximativ 30% devin asimptomatici dupã perioade lungi de evoluþie.
Din motive neunoscute intensitatea simptomelor scade odatã cu avansarea învârstã, posibil din cauzã cã vãrstnicii nu au o memorie aºa de netã a simptomelorminore. În ciuda declinului odatã cu vârsta C.I. este o manifestare frecventã a vârst-nicilor, adesea catalogat ca diverticulozã simptomaticã.
Starea psihosomaticã, este amplu studiatã în aceste cazuri. În cadrul comunitãþiiexistã indivizi care minimalizeazã simptome, cu alte cuvinte le ignorã, le subestimea-zã. În aceastã ordine de idei doar 15-50% din cei care prezintã C.I. cer consultaþiemedicalã sau reclamã aceste simptome. În þãrile vestice femeile au o supramorbidi-tate legatã de C.I. în timp ce în þãri de culturã diferite, de exemplu India, fenomenuleste în favoarea bãrbaþilor.
Starea psihosomaticã ºi comportamentul la boalã are o reproductibilitate semni-ficativã pe parcursul vieþii individului. Existã studii care aratã cã pacienþii cu C.I.primeau reþete sau aveau absenteism la ºcoalã semnificativ mai mare decât al celor-lalþi indivizi, pentru aceleaºi motive medicale. Pacienþii cu C.I. consultã mediculpentru boli extradigestive mult mai frecvent decât ceilalþi; acest fapt este consideratca facând parte din tendinþa individului de a raporta simptome mai uºor ºi mai frec-vent decât ceilalþi indivizi.
Fãrã îndoialã cã acestã patologie a intestinului iritabil nu este caracteristicãnumai vremurilor moderne. Semnificaþia, substratul ºi interpretarea au fost însãschimbate în ultimile douã decenii. Existã ºi acum foarte mulþi pacienþi ºi chiar ºimedici, care utilizeazã ca ºi echivalent nozologic pentru C.I. aºa numitele „colite defermentaþie” sau „colite de putrefacþie”, în fapt entitãþi demodate care nu au nici unechivalent ºtiinþific, sau care considerã cã pacientul funcþional este unul cu patolo-gie din sfera psihiatriei.
IV. Patogenezã
Este evident nebuloasã. Ca ºi pentru celelalte patternuri de boalã funcþionalã tre-buie reþinut de la început cã simptomele nu au corespondent organic, structural. Cualte cuvinte dacã ai analiza morfologic, histologic sau biochmic organul în cauzã nus-ar identifica nici o anomalie. De asemenea, trebuie subliniat încã o datã faptul cãbolile funcþionale între care ºi colonul iritabil nu sunt afecþiuni psihice.
Mecanismele implicate în patogeneza C.I. ar putea fi urmãtoarele:1) Percepþie visceralã anormalã. Un numãr dintre pacienþi cu C.I. au un intestin
hipersenzitiv. Faptul este dovedit experimental prin producerea unei dureri
199
prin inflaþia de baloane montate în interiorul intestinului. Cu alte cuvinte stim-uli de intensitate normalã sunt pecepuþi într-o manierã hiperbolizatã. Defectulde percepþie este la nivelul intestinului ºi ai axului intestin creier- adicã recep-tori ºi cãi de transmisie. În trecut se considera în mod greºit cã aceºti pacienþicu simptome cronice sunt „închipuiþi”, ipohondri sau chiar „nebuni” sugerân-du-se cã patologia este totalmente corticalã, în contradicþie totalã cu argu-mentele moderne care plaseazã aceastã patologie în sfera hipersenzitivitãþiiaºa încât disfuncþia este consideratã a fi la nivelul circuitelor senzitivo-senzo-riale pe axa intestin creier.4
2) Tulburãri motorii la nivelul intestinului. Deºi se însoþeºte de tulburãri tipiceprin alterare a funcþiei motorii, diareea ºi constipaþia, nu sunt dovezi cã motili-tatea colonicã este afectatã în fondul ei. Este posibil ca anumite tulburãri mo-torii observate sã aparã ca urmare a stãrii de hipersenzitivitate, sau ca rãspunsexagerat la stress, anumite medicamente sau factori hormonali.
3) Anomalii ale sistemului nervos vegetativ. Disfuncþiile vagale sau simpato-adrenergice au fost încriminate în patogeneza C.I.
4) Factorii psihosociali. Traume psihice diferite (abuzuri sexuale sau fizice petre-cute în special în copilãrie) sau boli psihice diverse, pot contribui într-un modneclar la producerea C.I.
5) Dieta ºi infecþii. Sorbitolul, fructoza, acizii biliari au fost implicaþi în anumitecazuri în patogeneza C.I. Deficitul de aport de fibre, intoleranþe la alimente di-ferite sunt posibile cauze. Existã multe argumente în favoarea apariþiei simp-tomatologiei C.I. dupã anumite infecþii digestive – aºa numitul colonul iritabilcu debut dupã un episod enterocolitic ce ar genera sechele funcþionale.
V. Manifestari clinice
Simptomele majore sunt: durerea abdominalã, diareea, constipaþia sau alternanþaconstipaþie diaree, balonarea, emisia de scaune cu mucus.
Durerea abdominalã este localizatã de obicei pe cadrul colic în special pe flan-curi dar orice sediu este posibil. Definitoriu, durerea se amelioreazã dupa emisia descaun sau gaze dar faptul nu este întotdeauna evident. Durerea este de obicei surdãdar uneori poate fi colicativã. Trebuie ºtiut cã durerea din colonul iritabil este rela-tiv puþin influenþatã de medicamente, acest fapt fiind definitoriu pentru bolile cusubstrat funcþional.
Diareea. O parte din pacienþii suferinzi cu C.I. relateazã un numãr mare descaune, peste 3-6 în fiecare zi realizând aºa numitul C.I. cu dominanþa diareei. Deºiscaunele pot apare în orice moment al zilei trebuie reþinut cã prototipul aparþine pa-cienþilor care au scaune multiple dimineaþa, la prima orã. Aspectul este adesea je-nant pentru omul modern care este înregimentat strict într-un program profesional.În plus scaunul din C.I. se însoþeºte adesea de un preambul imperios (în literaturaamericanã „urgency”) care face ca momentul sã fie încã ºi mai dizagreabil.
200
Constipaþia. C.I. cu dominanþa constipaþiei asociazã durerea specificã C.I. cuîncetinirea tranzitului definitoriu pentru constipaþie. Asocierea ºi a unei tulburãri deevacuare, tenesme, senzaþie de evacuare incompletã este posibilã.
Balonarea abdominalã poate face parte din tabloul clinic de baza al C.I. deºi,aºa cum a fost statuat în criteriile Roma III, poate fi o entitate de sine stãtãtoare. Aºacum am specificat la capitolul de patogenezã al bolilor funcþionale, problema esteprobabil legatã de tulburarea percepþiei ºi nu de un exces propriu zis de gaz intestin-al. De altfel nici o explorare nu pune în evidenþã exces de gaz la aceste cazuri. Esteprobabil cã o presiune intraluminalã normalã este perceputã într-o manierã exager-atã, hiperbolizatã. Cu toate acestea se poate încerca ca ºi terapie administrarea demedicaþie care reduce volumul intestinal de gaz (cvasinormal) în scopul diminuãriisenzaþiei bazale.
Eliminarea de scaun cu mucus. Este un fenomen ce poate apare în C.I. Faptuleste greu de cuantificat ºi de interpretat, atât de medic cât ºi de pacient ºi ca urmareinduce o stare de alertã suplimentarã. Emisia de scaune cu mucus este mai aproapede spectrul bolilor organice ºi impune adesea, cu ºi mai mare necesitate, efectuareade investigaþii structurale.
Trebuie reþinut cã orice boalã funcþionalã gastrointestinalã poate fi diangosticatãnumai dupã ce investigatii ample au exclus o boala organicã. Durerea abdominalã ºitulburarea de tranzit sunt caracteristici pentru C.I. dar pot apare ºi în boli organice(structurale), uneori grave, care trebuie excluse. Mai trebuie menþionat faptul cãanumiþi bolnavi reclamã constipaþie sau diaree – fãrã ca acestea sã se încadreze îndefiniþiile respective de boalã. Clinicianul se poate gândi de la început la diagnos-ticul de C.I., dar excluderea unor boli organice este necesarã inclusiv pentru stareapsihicã a individului, care tolereazã mai bine simptomele dacã este conºtient de fap-tul cã boala lui, tenace ºi supãrãtoare ca manifestare, nu-i pune în pericol viaþa.
Anamneza evalueazã toate tulburãrile digestive pe care bolnavul le enunþã daratenþia trebuie sã fie indreptatã ºi spre câteva posibilitãþi de boli concurente. Trebuiecunoscute medicamentele pe are bolnavul le consumã curent; de asemenea excesulde cafea, sau sucuri cu exces de sorbitol sau fructozã – ce pot genera diaree, balo-nare, crampe. Trebuie avutã în vedere intoleranþa la lactozã – care se poate excludeprintr-o proba de dietã de 3 sãptãmâni fãrã lactozã. Stãri psihice diverse – atacuri depanicã frecvente sau fenomenele depresive, trebuie avute în vedere.
La examenul obiectiv nimic deosebit exceptând durerea moderatã ce poate aparela palparea abdomenului. Trebuie reþinut faptul cã organomegaliile sau mase tumo-rale abdominale, pun în discuþie diagnosticul de C.I.
VI. Diagnostic pozitiv ºi diferential
Criteriile ROMA III pentru diagnosticul de C.I.
Diagnosticul de C.I. trebuie pus doar de medic ºi presupune întotdeauna absenþaunor modificãri structurale sau biochimice. Pacientul prezintã pe durata a cel puþin
201
3 luni (neconsecutive) în ultimile 12 luni durere ºi discomfort abdominal care seînsoþeºte de:
• ameliorare la defecaþie;• debut asociat cu modificãri în frecvenþa scaunelor;• modificari ale consistentei ºi aspectului scaunului.Alte simptome care împreunã cu cele menþionate mai sus susþin diagnosticul de
colon iritabil.1) Modificarea frecvenþei scaunelor: peste 3 scaune pe zi sau mai puþin de 3
scaune pe sãptãmânã;2) Aspectul anormal al scaunului: fecale din fragmente conglomerate, scaun tare,
scaun cu aspect de masã moale amorfã, scaun apos;3) Tulburãri la eliminarea scaunului: tenesme, senzaþie imperioasã la defecaþie
(urgency), senzaþie de evacuare incompletã;4) Pasaj de mucus;5) Balonare sau senzaþie de distensie abdominalã.Existã ºi criterii de alarmã care în general nu pledeazã pentru diagnosticul de C.I.:- debutul simptomelor la o vârstã avansatã;- durerea abdominalã care apare sau trezeºte pacientul din somn;- diaree care apare sau trezeºte pacientul din somn;- scaune cu sânge;- scãdere ponderalã;- febra;- evoluþia simptomelor conducând la o deteriorare progresivã a stãrii generale.
VII. Plan de investigaþie în C.I.
Dat fiind cã bolile organice digestive trebuie excluse mai ales peste vârsta de 40-45 de ani, planul de investigaþii cuprinde:
1) HLG, screening sindrom inflamator (VSH, fibrinogen, proteina C reactivã),screening biochimic;
2) ex. coproparazitologic, coproculturi, leucocite fecale, grãsimi în scaun;3) dozare de hormoni tiroidieni(mai ales dacã diareea este simptomul dominant);4) colonoscopia totalã – obligatorie la vârste de peste 40 de ani ºi la orice pacient
cu diaree. Cu aceastã ocazie se recomandã biopsie de mucoasã rectalã sau sig-moidianã pentru excluderea colitelor microscopice (colagene sau limfocitare)ºi intubarea valvei ileo-cecale ºi a ileonului terminal pentru excluderea unorboli inflamatorii de intestin subþire;
5) investigaþii pentru excluderea intoleranþelor diverse (gluten, lactozã etc.).
VIII. Diagnostic diferenþial
• Boli malabsorbtive – intoleranþa la lactozã, fructozã, gluten, sorbitol, cafeinã;• Infecþii – giardiaza;
202
• Boli inflamatorii colonice:- Rectocolita ulcero-hemoragicã;- Boala Crohn;- Colitele colagene ºi limfocitare.
• Neoplasme:- cancerul de colon;- adenoamele viloase;- tumorile de intestin subþire.
• Obstrucþii intestinale:- impactarea fecalã; - volvulusul sigmoidian intermitent;- megacolonul.
• Tulburãri vasculare;• Pseudoobstrucþia intestinalã cronicã idiopaticã;• Boli psihice.
Cauze comune ce pot genera simptome intestinale tranzitorii
• Sarcina;• Perimentrual;• Indigestii;• Traveller’s diarrhea, traveller’s constipation;• Otrãviri alimentare, gastroenterite;• Repausul prelungit la pat;• Recenta scãdere în greutate;• Diareea nervoasã (job interview, examene).
IX. Tratament
De la început trebuie precizat cã nu existã actualmente tratamente eficiente. Maimult „rezistenþa” bolii la medicaþia simptomaticã administratã este foarte frustantã pen-tru pacient dar ºi pentru medic. Trebuie subliniat faptul cã existã pacienþi care nu înþe-leg sau cãrora nu l-i se explicã franc esenþa afecþiunii ºi ca urmare solicitã consulturimedicale multor medici fiind adesea suprainvestigaþi. Prin urmare relaþia cu pacientuleste o parte importantã a tratamentului. Trebuie explicat prognosticul bun al bolii.
Deºi boala nu pare sã fie produsã de factori alimentari se încearcã modificareastilului alimentar. În caz de constipaþie se recomandã suplimentarea de fibre. Elimi-narea unor produse lactate, a condimentelor, a cafelei ºi a altor excitante digestive,a excesului de proteine animale, par sã aibã un rol - dar acesta este greu de evaluat.Se încearcã eliminarea factorilor precipitanþi cum ar fi cei psihici.
Din punct de vedere medicamentos atunci când boala se manifestã predominantprin constipaþie se administreazã medicaþia specificã (vezi capitolul Constipaþia) ºitrebuie reþinute produsele ce conþin fibre, cum este de exemplu metil-celuloza.
203
Tegaserod-ul (Zelnorm) este un inhibitor al receptorilor 5-HT4 dovedit util în trata-mentul C.I. cu constipaþie prin creºterea cantitãþii de serotoninã în terminaþiile ner-voase. Datoritã unor reacþii adverse cardio-vasculare el trebuie folosit doar pe ter-men scurt la pacienþi sub 65 de ani fãrã afecþiuni în sfera cardio-vascularã. Altereacþii adverse ale acestui medicament sunt diareea ºi colita ischemicã.
Durerea din C.I. se poate trata cu o medicaþie cu vizã antispasticã care poate ficlasificatã astfel:
• anticolinergice (antimuscarinice) bromura de cimetropium, bromura de octiloniu(Spasmomen), mebeverina (Colospasmin, Duspatalin, Colopriv, Spasmopriv),Trimebutina;
• relaxantele de muºchi neted – papaverin-like – Trimebutine (Debridat);• antispastice blocante de canale de calciu: pinaverina, bromura de octylonium,
Oleu de menta (peppermint oil – Colpermin).Medicamentele antispastice meritã sã fie încercate ca primã intenþie în tratamentul
durerii în C.I. în ciuda faptului cã eficienþa lor este absolut modestã. În plus cea maimare parte a lor nu este aprobatã de FDA în timp ce altele sunt puþin utilizate în Europa.
Dat fiind utilizarea lor extrem de largã le vom prezenta pe scurt în tabelul de mai jos:
Denumirea Clasa / mecanism acþiune Doza
Dyclomine Anticolinergic 20 mg de 4 x zi AprobatBentyl, Byclomine, Dibent, de FDA Di-Spaz, Dilomine în 1950
Cimetropium Bromide Anticolinergic derivat 50 mg de 3 x zi Nu estesemisintetic de balladona aprobat
de FDA
Trimebutina (debridat) Anticolinergic (compus 200 mg de 3 x zi Nu estesintetic cu grup terþiar aprobat de amoniu); de FDAEfecte antiserotoninice, antagonist opioid
Mebeverina (Colospasmin, Anticolinergic (prin meca- 200 mg de 2 x zi Nu esteDuspatalin, Colopriv, nism antimuscarinic fiind aprobatSpasmopriv) compus sintetic cu grup de FDA
terþiar de amoniu), inhibi-tor de canale de calciu
Pinaverina (Dicetel) Inhibitor canale de calciu 50 mg x 3 zi Nu esteaprobatde FDA
Bromura de Octyloniu – Anticolinergic (prin 40-80 mg Nu esteOtilonium bromide mecanism antimuscarinic de 2-3 x zi aprobat(Spasmomen) fiind compus sintetic de FDA
cu grup cuaternar de amoniu) ºi inhibitor de canale de calciu
204
Când fenomenele dureroase nu pot fi controlate se poate apela la analgezice opi-oide, care au eficienþã în combaterea durerii mai ales la pacienþii care au ºi tranzitaccelerat (pentru faptul cã aceste medicamente scad viteza tranzitului intestinal).
Daca patternul are ca dominantã diareea se poate aministra loperamid, carereduce peristaltica intestinalã, screºte absorbþia apei în intestin ºi mãreºte tonusulsfincterului anal. De asemenea medicaþia anticolinergicã poate fi încercatã. Cu marisperanþe au fost introduse pe piaþã medicaþia vizând receptorii de hidroxi-triptaminã.Astfel Calmactin (cilansetronul), medicament însã pus în discuþie de FDA în 2005pentru reacþii adverse cardio-vasculare. Mai nou, Lotronex (alosetron), este unmedicament antagonist de receptori de 5-HT3, util în C.I. cu dominanþa diareei. Se administreazã 1 mg de douã ori pe zi.
Balonarea se trateazã cu prokinetice, simeticone, cãrbune cu uz digestiv, dar re-zultatele sunt modeste.
În anumite cazuri mentinerea la cote înalte a simptomelor necesitã psihoterapiesau medicaþie psihotropã: amiptriptilinã, doxepin-Sinequan, fluoxetine-Prozac. Me-dicaþia antidepresivã (doxepina, Prozac, Zoloft, Paxil) în doze mici, este adesea maieficientã decât alte mijloace medicamentoase. Faptul se datoreazã mecanismuluiantiserotoninic al cestora, serotonina fiind un neurotransmiþãtor implicat în aferenþanervoasã pe axa intestin – creier. Antidepresantele sunt utile mai ales în C.I. cu do-minanþa constipaþiei.
Medicaþia triciclicã antidepresivã, prin mecanismul ei anticolinergic, poate aveaabilitatea de a reduce simptomele în C.I. cu dominanþa diareei.
Hipnoterapia. Hipnoza ºi autohipnoza sunt mãsuri terapeutice ce ºi-au dovediteficienþa pe aproape toate simptomele C.I. Aceste procedee însã trebuie conduse demedici specializaþi în terapia C.I. ºi nu sunt la îndemânã în orice sistem medical.
Bibliografie selectivã
Delgado-Aros S., Camilieri M., Visceral Hipersensitivity. J. Clin. Gastroenterol.2005: 39: S194-S203.
Douglas A. Drossman, The funtional Gastrointestinal disorders and the Rome IIIprocess. Gastroenterology 2006:130:1377-1390.
Goldsmith G., Levin J.S., Effect of sleep quality on symptoms of irritable bowelsyndrome. Dig Dis Sci 38:1809-1814, 1993.
Talley N.J., Boyce P.M., Jones M., Predictors of health care seeking for irrita-ble bowel syndrome: a population based study. Gut 1997:41; 394-398.
Thompson W.G., Heaton K.W., Smith G.T., Smith C., Irritable bowel syndromein general practice: prevalence, characteristics, and referral. Gut 200:46:78-82.
205
CAPITOLUL XIII
DIVERTICULOZA COLONICÃ (DC)ªef lucrãri dr. Gabriel Constantinescu
I. Definiþie / Generalitãþi
Un diverticul este o pungã care se deschide într-un organ tubular. Diverticulii potapare oriunde la nivelul tubului digestiv, dar localizarea colonicã este cea mai frecven-tã. Diverticulul adevarat conþine toate straturile peretelui colonic în timp ce un pseudo-diverticul este o herniere de mucoasã ºi submucoasã printr-un defect al peretelui mus-cular al intestinului. Diverticulii colonici adevãraþi sunt rari ºi apar aproape exclusiv lanivelul cecului sau colonului ascendent, în timp ce pseudodiverticulii sunt foarte frec-venþi, sunt localizaþi cel mai adesea la nivelul colonului stâng sunt multiplii ºi mici, deobicei de câþiva milimetri diametru. Ca urmare termenul de diverticulozã colonicã sereferã la patologia legatã de prezenþa acestor pseudodiverticuli.
Diverticuloza colonicã este una din bolile cele mai frecvente din SUA, o treimedin populaþie au boala la 50 de ani ºi douã treimi la 80 de ani. Diverticuloza este rarãîn Japonia – þara unde aportul alimentar de fibre celulozice este tradiþional.
II. Etiopatogeneza (1)
Deºi patogeneza nu este cunoscutã exact DC apare în legãturã cu:• alimentaþia fãrã fibre;• vârsta înaintatã;• constipaþia + creºterea presiunii colonice intraluminale.Cum poate alimentaþia sãracã în fibre sã producã diverticuloza? O ipotezã este
aceea cã, în condiþiile unui bol fecal sarac în fibre, contracþiile musculare circularedevin preponderente. Atunci când douã secuse de contracþie circularã se produc alã-turat, segmentul colonic dintre ele este sediul unei creºteri mari de presiune intralu-minalã. Ca urmare a acestei presiuni, mucoasa este împinsã spre exterior cu tendinþade herniere în punctele slabe ale peretelui ºi anume locul în care arteriolele pene-trante, numite vasa recta, pãtrund în peretele colonic între taenia coli.
206
III. Simptomatologie
Numai circa 25% din pacienþii cu diverticuli prezintã simptome, cu alte cuvinteaproape 75% din pacienþi sunt asimptomatici.
Circa 10-20% din pacienþi prezintã complicaþii – diverticulita ºi sângerarea. Existão slabã corelaþie între localizare, mãrime, numãr ºi propensitatea de a se complica adiverticulilor.
Simptomul cardinal este durerea localizatã în cadranul abdominal inferior stâng(flancul ºi fosa iliacã stângã). Durerea pare sã fie produsã de contracþiile coloniceexcesive, circulare. Alte simptome posibile sunt balonarea abdominalã ºi tulburãrilede tranzit având pe prim plan constipaþia dar uneori ºi diareea. Dat fiind simptoma-tologia cronicã, sunt evidente similitudinile tabloului clinic cu acela al sindroamelorintestinului iritabil. Existã cercetãri care au sugerat chiar faptul cã boala diverticu-larã poate fi consecinþa tardivã a tulburãrilor colonului iritabil.
IV. Diagnostic
În absenþa fenomenelor complicaþiilor hemoleucograma, VSH-ul ºi testele deinflamaþie – sunt normale. Explorãrile care evidentiazã prezenþa diverticulilor sunt:
• irigografia;• colonoscopia;• computer tomografia.
V. Diagnostic diferenþial
• colonul iritabil;• colitele stângi;• colita ischemicã;• colita pseudomembranoasã;• cancerul colorectal;• boala inflamatorie pelvinã;• sarcina extrauterinã.
VI. Complicaþii
Circa 75% din pacientii care dezvoltã complicaþii ale DC sunt anterior asimptoma-tici. Ca urmare diagnosticul este pus adesea odatã cu diagnosticul complicaþiei bolii.
Diverticulita
Diverticulita este complicaþia acutã a DC – ºi se petrece aproape exclusiv la ni-velul sigmoidului. Mecanismul presupus este urmãtorul; în punga diverticularã unfecalit(care ocupã cavitatea diverticularã) provoacã o presiune mecanicã ºi apoi ero-ziune spre peretele extern slãbit. Apare o micã perforatie cu leakage microscopic saumacroscopic al conþinutului colonic. Se realizeazã o peritonitã localizatã (abces /flegmon peridiverticular) sau generalizatã.
207
Diverticulita are urmatoarele simptome:• Durerea continuã, febra, stare generalã alteratã, agravarea tulburãrilor de tranzit.
Durerea la palpare este intensã ºi apare apãrarea abdominalã localizatã. • Procesul poate fistuliza în vezica urinarã, vagin, rar intestinul subþire sau la piele.
Poate apare o obstrucþie acutã de colon datoritã edemului important, a inflama-þiei pericolice ºi a tulburãrii peristalticii. Procese multiple de diverticulitã ducîn final la cicatrici semnificative ºi aderente exprimate – care pot accentua tulbu-rãrile de tranzit existente.
În funcþie de extensia perforaþiei ºi a peritonitei consecutive Hinchey E.J. a clasi-ficat diverticulita astfel:
Stadiul I – abces pericolic localizat.Stadiul II – abces la distanþã (retroperitoneal sau pelvic).Stadiul III – peritonitã generalizatã cauzatã de o rupturã a unui abces pericolic
sau pelvic – care nu mai comunicã cu lumenul colonic din cauza edemului ºi a infla-maþiei ariei de perforaþie diverticulare.
Stadiul IV – peritonitã fecalã generalizatã comunicantã cu lumenul colonic.
Hemoragia
Apare datoritã rupturii arteriolelor penetrante. Circa 5-10% din DC pot sângera.Atat sângerarea cat ºi perforatia sunt complicaþii cu pericol vital.
VII. Tratament
Diverticuloza necomplicatã poate beneficia de un regim dietetic cu exces dematerial celulozic care sã amelioreze tranzitul colonic. De asemenea administrareade laxative de tipul methil-celulozei, psillium, sunt recomandate atunci când regimulalimentar nu este eficient.
Durerea abdominalã este o condiþie greu de tratat la bolnavii cu DC. Antispas-ticele, anticolinergicele, tranchilizantele, antidepresivele, antibioticele au fost incer-cate – dar rezultatele sunt limitate.
Pentru DC necomplicatã s-au încercat diferite tehnici chirurgicale: miotomia lon-gitudinalã, rezecþiile segmentare de colon dar valoarea este micã pentru boala ne-complicatã.
Tratamentul diverticulitei:• repaus alimentar prin administrarea de dietã lichidã;• hidratare i.v.;• antibiotice cu acþiune sistemicã pentru 7-10 zile: ciprofloxacinã sau metronida-
zol sau cefalosporine de generaþia a III-a;• în situaþia în care abcesul diverticular este destul de voluminos ºi are o rezoluþie
lentã, se tenteazã drenajul percutan CT ghidat. Drenajul percutan mai are ºi unrol de stabilizare a stãrii generale a pacientului septic în avanscena intervenþieichirurgicale;
• dacã sunt semne de peritonitã generalizatã intervenþia chirurgicalã se impune.
208
Tratamentul hemoragiei diverticulareCel mai adesea hemoragia se opreºte spontan. Diagnosticul se efectueazã prin
examen colonoscopic care poate decela diverticulul sângerand – ocazie cu care sepoate efectua hemostaza endoscopicã. Uneori însã sediul exact al sângerarii nu poatefi indicat de colonoscopie. Dacã sângerarea este masivã ºi sediul nu se poate precizanici orientativ (deci nu se poate interveni chirurgical electiv) se indicã angiografiediagnosticã ºi eventual terapeuticã.
Tratamentul chirurgical
A. Indicaþii pentru operaþii elective:• douã sau mai multe atacuri de diverticulitã tratate medical cu succes;• un atac de diverticulitã cu evidenþa perforaþiei, obstrucþiei colonice, afectarea
tractului urinar;• imposibilitatea de a exclude cancerul colonic.
B. Indicaþii operatorii în diverticulitã:• Peritonita difuzã;• Pneumoperitoneu;• Obstrucþie intestinalã;• Abces;• Masa tumoralã persistentã;• Fistula;• Strictura;• Ineficienþa tratamentului medical;• Atacuri recurente;• Vârsta sub 40 de ani;• Imposibilitatea de a exclude cancerul colonic;• Pacienþi imunosupresaþi.
Bibliografie selectivã
Hinchey E.J., Schaal P.H., Richards M.B., Treatment of perforated diverticulardisease of the colon. Adv Surg 1978;12.
McGuire H.H., Bleeding colonic diverticula: A reappraisal of natural historyand management. Ann Surg 220:653, 1994.
Otte J.J., Larsen L., Anderson J.R., Irritable bowel syndrome and symptomaticdiverticular disease—different diseases? Am J Gastroenterol 1986; 81: 529 –31.
Parks T.G., Natural history of diverticular disease of the colon. J Clin Gastro-enterology 4:53, 1975.
Rege R.V., Nahrward D.L., Diverticular disease. Curr Probl Surg 26:138-189,1989.
209
CAPITOLUL XIVICTERUL
Conf. dr. Daniela Bartoº
Definiþie
Icterul este un sindrom caracterizat prin coloraþia galbenã a tegumentelor si/saumucoaselor datorita depunerii în þesuturi a bilirubinei, ca o consecinþã a creºteriiacesteia în sânge. De menþionat ca bilirubina se depoziteazã cu predilecþie ºi în þesu-turile cu conþinut bogat în elastinã sau în fluidele cu concentraþie mare în proteine.Din acest motiv coloraþia ictericã este mai evidentã la nivelul sclerelor, la nivelulmucoasei palatului dur, a frenului lingual, ºi a buzelor, pe tegumentul toracelui ºi înspecial în exudate comparativ cu transudatele. În caz de hemiplegie icterul este uni-lateral, zonele paralizate ºi/sau edemaþiate rãmânând necolorate.
Coloraþia ictericã a tegumentelor devine vizibilã atunci cand bilirubina sangvinãdepãºeºte 2-3 mg% ºi survine adesea la interval de 2-3 zile dupã modificarea valo-rilor sangvine.
Icterul trebuie de la început diferenþiat de coloraþia galbenã a tegumentelor carese întâlneºte în carotenodermie, insuficienþã renalã cronicã, neoplazii ºi în urma in-gestiei unor substanþe (ex. acid picric). În aceste cazuri tegumentele îºi modificãculoarea iar mucoasele rãmân normal colorate.
Metabolismul bilirubinei
Bilirubina poate fi consideratã ca un produs catabolic toxic al metabolismuluihemului. Organismul are mecanisme fiziologice de detoxifiere ºi eliminare a aces-teia. Înþelegerea acestor mecanisme este esenþialã pentru a putea interpreta semnifi-catia clinicã a creºterii concentraþiei serice de bilirubinã.
A. Formarea bilirubinei: Sursa principalã o constituie hemoglobina (80-85%).Restul de 15-20% rezultã din alte substanþe asemãnãtoare: mioglobinã, cito-crom, catalaze, peroxidaze ºi triptofan pirolazã. Metabolizarea hemoglobineise realizeazã în celulele sistemului reticuloendotelial splenic si într-o mãsurã
210
mai micã în ficat ºi mãduva osoasã. Hemoglobina este alcãtuitã din globinã(95%) ºi hem (5%). Globina va fi metabolizatã pe cãile fiziologice pânã laaminoacizi intrând în rezerva proteicã a organismului. Hemul este alcãtuit din4 nuclei pirol situaþi în jurul unui atom central de fier. Metabolizarea hemuluise face sub acþiunea a douã enzime: hemoxigenaza ºi biliverdin-reductaza.Fierul se elibereazã sub formã de feritinã ºi hemosiderinã. Porfirina sub acþi-unea hem-oxigenazei se transformã într-un pigment verde, biliverdina caresub acþiunea bilirubin-reductazei trece într-un pigment galben-orange, biliru-bina. Producþia de bilirubinã poate fi scãzutã prin inhibarea hem-oxigenazei.
B. Transportul bilirubinei. Bilirubina care se elibereazã în sistemul reticuloen-dotelial ajunge în plasmã unde se fixeazã pe albuminã. În mod normal o mole-culã de albuminã fixeaza douã molecule de bilirubinã. Bilirubina se mai fixeazãîn proporþie mai redusã ºi pe lipoproteinele cu densitate crescutã. Albuminapãstreazã bilirubina în spaþiul vascular si o transportã la suprafaþa sinoidalã ahepatocitului unde pigmentul se despreinde de pe albumina ºi pãtrunde în hepa-tocit. Existã anumite substanþe cum ar fi: sulfonamine, warfarina, medicamen-tele antiinflamatorii care circulã sangvin fixate pe aceleaºi locusuri pe albuminaca ºi bilirubina. Din aceastã cauzã existã posibilitatea sã aparã o encefalopatiebilirubinicã mai ales la nou nãscut dacã se utilizeazã aceste medicamente.
C. Metabolismul hepatic al bilirubinei. La nivelul sinusoidelor hepatice complex-ul albuminã-bilirubinã se disociazã. Bilirubina este preluatã de hepatocit printr-un proces de difuziune facilitatã, iar albumina rãmâne în circulaþie. Transportulbilirubinei în hepatocit se face fãrã consum de energie ºi este bidirecþional. Pre-luarea bilirubinei din sinusoidul hepatic presupune existenþa unor anioni organi-ci, cum este clorul dar ºi a unor proteine transportoare a anionilor organici ºi aglutation S transferazei. Aceasta din urmã reduce efluxul bilirubinei. Bilirubinaaflatã în hepatocit suferã la nivelul reticulului endoplastic procesul de conjugaresub acþiunea unei enzime catalizatoare. Uridin difosfoglucosonil transferaza(UGT) – izoenzima IAI, transformându-se în bilirubinã diglucuronidatã. În bilanormalã a adultului acestã formã de bilirubinã se aflã în proporþie de 80%. Dacãactivitatea enzimei UGT scade, bilirubina monoglucuronidatã ajunge pânã la unprocent de 30% din compoziþia normala a bilei. Acest mecanism explicã uneledin formele de icter (ex. icter neonatal, hepatite cronice, etc.).
D. Excreþia bilirubinei conjugate se face prin exocitoza hepatocitarã de la polulbiliar împotriva unui gradient de concentraþie ceea ce indicã prezenþa unuimecanism de transport activ canalicular. Astfel bilirubina conjugatã ajunge înintestin. O foarte micã parte poate trece ºi în limfaticele hepatice ºi prin cana-lul toracic ajunge în circulaþia sistemicã.
E. Degradarea bilirubinei. Bilirubina conjugatã, este hidrosolubilã ºi ea nu esteabsorbitã la nivelul epitelului intestinului subþire în comparaþie cu bilirubinaneconjugata care fiind liposolubilã trece în circulaþia enterohepaticã. La nivelulileonului terminal ºi a colonului sub acþiunea reducãtoare a florei intestinale
211
bilirubinã conjugatã este transformatã în urobilinogen. Urobilinogenul este par-þial absorbit ºi formeazã un ciclu enterohepatic. O altã parte se eliminã prin fe-cale sub formã de stercobilinogen, iar 1% din urogilinogenul absorbit intestinalajunge in circulaþia sistemicã de unde se eliminã urinar. Excreþia uriniarã de uro-bilinogen nu poate fi consideratã ca marker al metabolismului bilirubinei, deoa-rece acesta se reabsoarbe tubular ºi este instabilã într-o urinã acidã (figura 1).
Caracteristici pentru tipuri de bilirubinã:
Bilirubina neconjugatã - Mai este denumitã ºi indirectã, deoarece reacþioneazã cu reactivul Van den Bergh
numai dupã adãugare de alcool. (Reacþie spectrofotometricã folositã pentrudozarea bilirubinei);
- Este liposolubilã de aceea atunci când este în cantitate mare, care depãºeºte posi-bilitatea de legare de albuminele plasmatice, va impregna structurile adiacente;
- Nu este solubilã în apa, deci nu se va elimina prin rinichi;- Este toxicã pentru multe celule ºi organe. Fiziologic mecanismul de protecþie
împotriva toxicitãþii este legarea rapidã de albuminã ºi conjugarea acesteia înficat ºi eliminarea sub formã conjugatã;
- Au afinitate egala cu forma conjugatã pentru þesuturi.
Bilirubina conjugatã - Denumitã si bilirubinã directã, deoarece reacþioneazã cu reactivul Van der Bergh,
fãrã sã necesite adãugarea alcoolului.- Este hidrosolubilã deci se va elimina ca atare prin bilã ºi rinichi.- Nu au afinitate pentru grãsimi, fiind insolubilã.
Aceaste caracteristici ale celor douã forme de bilirubina vor avea corespondenþãclinicã în diverse forme de icter.
Clasificarea icterelor:
Din considerente clinice icterul se împarte în douã mari categorii:a) icterul cu predominenþa bilirubinei neconjugate (indirecte);b) icterul cu predominenþa bilirubinei directe (conjugate).
a) La rândul lor icterele cu predominanþa bilirubinei indirecte pot surveni în ur-mãtoarele condiþii:
a.1. Prin exces de producþie a bilirubinei (ictere hemolitice) în caz de hemo-lizã intra- sau extravascularã. Hiperproducþie de bilirubinã apare ºi încaz de extravazare sangvinã la nivel tegumentar care poate da o colo-raþie ictericã;
a.2. Prin deficit de captare a bilirubinei la polul sangvin al hepatocitului decauzã medicamentoasã, prin ºunt porto-sistemic sau sindrom Gilbert;
a.3. Prin deficite de conjugare a bilirubinei indirecte de cauzã congenitalã(Sindrom Crigler Najjar I ºi II, sindrom Gilbert) sau de cauzã dobanditã(icter neonatal, icterul laptelui matern, sindromul Lucy-Driscoll, etc.).
212
b) Icter cu predominanþa bilirubinei conjugate:b.1. Icter prin deficit canalicular de excreþie hepatocirã (Sindrom Dubin-
Johnson, sindrom Rotor);b.2. Icter prin afectare hepato-celulara-acutã sau cronicã;b.3. Icter prin colestazã intrahepaticã (hepatitã, reacþii alergice la medica-
mente);b.4. Icter obstructiv.
A. Icter cu predominanþa bilirubinei indirecte (neconjugate)
a.1. Icterul hemoliticAcest tip de icter apare ca urmare a unui proces de hemolizã intra sau extravascular
care are ca rezultat o creºtere a bilirubinei totale peste 2-3mg%, cu o predominanþã abilirubinei indirecte. El este o caracteristicã a anemiilor hemolitice. Anemia hemoli-ticã este o anemie datoratã scãderii duratei de viaþã a hematiilor sub 120 zile. Atuncicând survine hemoliza, gradul anemiei este minimalizat prin intervenþia mecanisme-lor compensatorii, respectiv creºterea secreþiei de eritropoetinã, iar clinic prin creº-terea numãrului de reticulocite.
Cauzele de hemolizã pot fi împãrþite în douã grupe: cauze intrinseci (intracorpus-culare) ºi cauze extrinseci eritrocitare. Cu câteva excepþii: (ex hemoglobinuria paro-xisticã nocturnã) defectele intrinseci eritrocitare sunt ereditare. Indiferent care estenivelul la care se situeazã aceste defecte, ele influenþeazã elasticitatea sau metabo-lismul eritrocitar, ceea ce favorizeazã procesul hemolitic.
Anemii hemolitice prin defecte intracorpusculare: sunt în majoritate ereditare ºise pot datora:
- Anomaliilor membranei eritrocitare (proteinele membranare sunt instabile saulipsesc) ex. Microsferocitoza – ovalocitoza, hemoglobinurie paroxisticã nocturnã;
- Anomalii ale încãrcãturii enzimatice eritrocitare: deficit de glucozo-6-fosfat dehi-drogenazã, deficit de piruvat-kinazã, deficit de hexokinazã, glutamin-reductazã.
- Anomalii în structura hemoglobinei: hemoglobina instabilã la acþiunea oxidantã(hemoglobine Koln); hemoglobina S în exces (drepanocitozã); deficite în sintezalanþului alfa sau beta al hemoglobinei (talasemie).
Anemii hemolitice de cauzã extracorpuscularã – în acest caz eritrocitul este îngeneral normal, fiind distrus de anumiþi factori serici sau tisulari.
Principalele cauze sunt:• Imunologice prin izoanticorpi (hemoliza posttransfuzionalã, eritroblastoza fe-
talã); prin autoanticorpi (anemie hemoliticã autoimunã); prin hipersensibilitatefaþã de complement sau indusã de unele medicamente (penicilina, metisergid);
• Agresinue oxidantã asupra proteinelor sau lipidelor din membrana eritrocitarã;• Agresiune mecanicã - poate favoriza hemoliza intravascularã (ex. hemangioame,
protezã aorticã malfuncþionalã, sindrom hemolitic ureic);• Agresiune infecþioasã prin hemolizine sau alte enzime eliberate de anumiþi ger-
meni (ex. septicemie cu clostridia Welchii, malarie);• Alte cauze: agresiune termicã, muºcãturi de ºarpe, înþepãturi de insecte.
213
Severitatea ºi tipul alterãrii eritrocitare, determinã locul distrugerii eritrocitelor.Dacã leziunea este severã, liza ertrocitelor apare imediat în circulaþie (hemoliza intra-vascularã). Dacã leziunea este mai puþin severã, liza se produce în sistemul reticulo-his-tocitar din splinã, ficat, mãduva osoasã, ganglioni limfatici (hemolizã extravascularã).
Diagnosticul icterelor hemolitice presupune iniþial o anamnezã atentã ºi o exami-nare fizicã. Nu existã simptome specifice diagnosticului de anemie hemoliticã. Celmai frecvent apare paloare ºi icter cu creºterea bilirubinei indirecte. Splenomegaliaapare în toate formele de anemie hemoliticã congenitalã. Bolnavii mai pot asocialitiaza biliarã.
Diagnosticul de laborator include:• Frotiul de sange periferic pe care se pot observa microsferocite, eliptocite, schis-
tocite, acantocite, alte anomalii eritrocitare sau anomalii ale seriei albe. Analizafrotiului de sânge periferic este esenþialã pentru identificarea tipului de anemiehemoliticã.
• Dozarea de LDH ºi haptoglobulinã sunt teste majore care atestã hemoliza.LDH-ul ºi mai ales izoformele LD1 ºi LD2 se elibereazã din eritrocitele hemo-lizate. Haptoglobulina provine din hemoglobina liberã eliberatã în procesul dehemolizã. Combinaþia LDH crescut cu haptoglobulinã are o specificitate decirca 90% pentru diagnosticul de hemoliza, în timp ce combinaþia LDH normalcu haptoglobulinã crescutã peste 25mg% poate constitui un test cu sensibilitatede 90% în favoarea excluderii diagnosticului de hemolizã.
• Reticulocitele sangvine normal sunt în procent de 0,5-1,5%. În procesele hemo-litice numãrul lor creºte la 4-5% ca urmare a stimulãrii medulare de cãtre eritro-poietinã.
• Alte teste – creºte concentraþia de bilirubinã indirectã:- mãsurarea concentraþiei de hemoglobinã plasmaticã ºi testarea pentru he-
moglobina ºi hemosiderinã în urinã;- Testul Coombs direct ºi indirect;- Sideremie.
a.2. Sindromul Gilbert sau icterul familial nehemolitic reprezintã cea mai întâl-nitã formã de tulburare a glucuronidãrii având caracter familial. În acest caz estevorba despre o mutaþie ce apare la nivelul uridindifosfoglucuronat-glucuronozil-transferazei (UGT1A) responsabilã de apariþia unei izoforme cu activitate enzimat-icã mai redusã. Boala are o transmitere ereditarã autosomal dominantã manifestân-du-se în special la homozigoþi.
Manifestãri clinice: Sindromul Gilbert este cel mai frecvent diagnosticat la tinericare prezintã un icter discret cu predominanþa bilirubinei indirecte. Manifestãriileapar de obicei înainte de pubertate ºi sunt cel mai adesea observate la bãrbaþi (posi-bil datoritã producþiei zilnice de bilirubinã mai crescutã).
214
Examenul clinic este normal, cu excepþia unui discret icter (splinã, ficat în limitenormale). Probele biologice sunt normale cu excepþia bilirubinei care poate aveavalori moderat crescute 3mg% cu predominanþa bilirubinei indirecte. Aceastã valorepoate creºte, în general pânã la 6mg% dacã se adaugã ºi o componentã hemoliticãsau dupã o perioadã de dietã hipocaloricã (ex. o dieta cu 400Kcal timp de 48h creºtevalorea bilirubinei) sau în cazul unei diete normocalorice dar fãrã lipide sau în cazulbolilor febrile intercurente sau dupa un efort fizic intens. Aceastã modificare a bili-rubinei ar avea explicaþii multiple, printre care reducerea activitãþii uridildifosfoglu-curonil transferazei ºi accentuarea ciclului enterohepatic al bilirubinei. Existã ºi sub-stanþe care scad bilirubina la cei cu sindrom Gilbert cum ar fi corticosteroizii ºifenobarbitalul.
Diagnosticul sindromului Gilbert este în general unul de excludere. Un diagnos-tic prezumtiv poate fi fãcut în condiþiile în care existã hiperbilirubinemie predomi-nant indirectã la testãri repetate, cu hemogramã ºi frotiu de sânge periferic normale,reticulocite normale ºi teste funcþionale hepatice normale. Aceste valori trebuie sãse menþinã în limite normale pe o duratã de 12-18 luni. Un element în favorea diag-nosticului ar fi creºterea bilirubinei dupã diete sãrace în grãsimi sau hipocalorice saudupã administrarea intravenoasã de acid nicotinic.
Testele genetice care sã ateste modificarea genicã responsabilã de apariþia boliinu se fac de rutinã.
Evoluþia ºi prognosticul bolii sunt excelente. Boala nu necesitã tratament.
a.3.1. Sindrom Crigler-Najjar sau icterul nehemolitic congenital este o boalãrarã cu transmitere autosomal recesivã în care tulburarea esenþialã este deficitul deglucuronotransferazã.
În raport cu gravitatea bolii se descriu doua tipuri: - Tipul I – icter sever, manifestãri neurologice datoritã impregnãrii structurilor
nervoase cu bilirubinã.- Tipul II – o creºtere mai micã a bilirubinei cu manifestãri neurologice care pot
lipsi.Sindromul Crigler-Najjar tip I a fost descris in 1952 de cei doi autori, pe ºase
copii provenind din trei familii. Boala apare la toate rasele ºi a fost asociatã cu con-sangvinitate. Mutaþiile genetice care se produc în cadrul bolii determinã o absenþãtotalã sau un nivel foarte redus de uridildifosfoglucuroniltransferazei (UGT1A1) en-zimã resposabilã de procesul de conjugare a bilirubinei.
Boala trebuie suspectatã la copii care dezvoltã un icter persitent, cu bilirubinãindirectã, la cateva zile dupã naºtere. Ei au testele hepatice normale ºi pot avea ma-nifestãri neurologice datorate icterului nuclear. În aceste cazuri bilirubina indirectãajunge la valori foarte mari: 20-25mg%. S-au citat cazuri cu valori de 50mg%. Bilaacestor bolnavi este necoloratã.
215
Icterul din sindromul Crigler-Najjar trebuie diferenþiat de alte tipuri de icter care aparla nou nãscuþi: icterul fiziologic, icterul laptelui matern, ictere hemolitice. De asemeneatrebuie fãcutã distincþia cu tipul II de boalã. Administrarea de fenobarbital poateajuta diagnosticul (60-120 g fenobarbital administrate timp de 14zile reduc concen-traþia bilirubinei în tipul II ºi nu o modificã în tipul I).
Tratamentul constã din:• Fototerapie. Metoda vizeazã transformarea unei pãrþi din bilirubina neconju-
gatã într-un izomer care ulterior poate fi eliminat biliar. Tehnica presupune ex-punerea la lãmpi fluorescente timp de 12h/zi.
• Plasmeferezã. O metodã rapidã de reducere a concentraþiei serice a bilirubinei.Utilizarea combinatã a celor douã metode poate prelungi durata de viaþa a bol-navilor cu sindrom Crigler-Najjar tip I.
• Alte metode utilizate. Administrarea de supliment de calciu fosfat sau calciu fos-fat plus orlistat (inhibitor de lipazã) au dus la reducerea bilirubinei cu 20-50%.Se mai utilizeazã ºi inhibitori ai producerii de bilirubinã: tim-protoporfirinã sautim-mezoporfirinã care asociaþi fototerapiei scad nivelul bilirubinei.
• Unica metodã însã cu rol curativ în sindromul Crigler-Najjar tip I este trans-plantul de ficat. La ora acualã se mai fac cercetãrii cu privire la transplantul dehepatocite ºi la terapia genicã.
Sindromul Crigler-Najjar tip II. Este din punct de vedere al fenotipului similarcu tipul I, dar în acest caz bilirubina neconjugatã are valore mai redusã în generalsub 20mg%. În acest caz numai jumãtate din pacienþi au icter înainte de vârsta de 1 an.În sindromul Crigler Najjar tip II este vorba despre o reducere a activitãþii glucuro-nil transferazei hepatice, datoritã unei afinitþi reduse a acesteia pentru bilirubinã.Aceasta rezidã dintr-o mutaþie genicã, care duce la modificarea unui aminoacid dinstructura enzimei. În acest mod activitatea enzimaticã este redusã, dar are loc o con-jugare parþialã a bilirubinei. Clinic bolnavii dezvoltã icter dupã vârsta de 1 an iar va-lorile bilirubinei sunt în general sub 20mg%, putând creºte dupã perioadele de postsau de infecþie intercurentã. Pacientul nu are prurit niciodatã deoarece nivelul sãru-rilor biliare este normal. Testele funcþionale hepatice sunt normale. La fel ficatul ºisplina. Valorea bilirubinei poate fi redusã prin administrarea de fenobarbital careacþioneazã ca inductor enzimatic asupra uridindifosfoglucuronil transferazei, spredeosebire de tipul I unde nu o modificã.
Analiza pigmenþiilor biliari în bilã prin metode cromatografice aratã o absenþã abilirubinei conjugate în tipul I de sindrom Crigler-Najjar, în timp ce în tipul II existão cantitate mai mare de bilirubinã conjugatã, ceea ce face ca bila sã fie uºor coloratã.Tratamenul sindromului Crigler-Najjar tip II constã în administrare de fenobarbital60-180g/zi (reduce nivelul bilirubinei cu cel puþin 25% dupã 2-3 sãptãmâni sau declofibrat (au efect similar) dar cu efecte secundare mai puþine.
216
a.3.2. Sindromul Lucey-Driscoll (icterul laptelui matern) este un icter benign, încare nivelul bilirubinei rareori depãºeºte 5mg%, el reprezintã o prelungire a icteruluifiziologic al nou nãscutului ºi este datorat excreþiei prin laptele matern a unei cantitãþicrescute de beta glucuronidazã. Beta glucuronidaza conjugã bilirubina intestinalã, ceeace face ca o cantitate mai mare sã fie absorbitã – deci creºte ciclul enterohepatic. O altãexplicaþie ar fi prezenþa în laptele matern a unui compus (izomer de pregnandiol) careinhibã uridindifosfoglucuronil transferaza ºi astfel creºte cantitatea de bilirubinã indi-rectã. Icterul se menþine pe toatã durata alãptãrii la sân ºi nu necesitã tratament.
a.3.3 Icterul fizionogic al nou nãscutului (icterul neonatal). El afecteazã vir-tual toþi nou nãscuþii, are duratã scurtã (3-5zile) ºi intensitate moderatã. Icterul neo-natal apare datoritã imaturitãþii hepatocitului de a conjuga bilirubina. În viaþa intra-uterinã bilirubina neconjugatã a fãtului este preluatã prin placetã de cãtre mamã alcãrei ficat conjugã ºi eliminã bilirubina. Valorea bilirubinei în acest caz este moderatcrescutã 7-9mg%. Icterul are o evoluþie bunã, în general el nenecesitând tratament.Remisiune în 7-10 zile.
Icterul neonatal trebuie diferenþiat de alte tipuri de icter cu debut precoce: icterehemolitice, sindrom Crigler-Najar tip I sau II, sindrom Gilbert, hipotiroidism conge-nital, galactozemie sau icter ca urmare a creºterii circulaþiei enterohepatice (icterullaptelui matern, tulburãri de motilitate sau obstrucþii intestinale)
B. Icter cu predominanþa bilirubinei directe (conjugate)
Excreþia bilirubinei conjugate din hepatocit poate fi perturbatã fie de cauze ered-itare (sindrom Dubin Johnson, sindrom Rotor, colestazã întrahepatica recurentãbenignã) fie de cauze dobândite (hepatitã viralã sau alcoolicã, ostrucþie biliarã, co-lestazã de sarcinã).
B.1. Sindromul Dubin-Johnson a fost descris 1954 de Dubin ºi Johnson ºiSprinz ºi Nelson ca un icter cu hiperbilirubinemie conjugatã fãrã hemolizã. El aparela toate rasele indiferent de sex.
Boala este determinatã de o anomalie moºtenitã de excreþie a anionilor organici(ex bilirubinã conjugatã, substanþe glucuronil sau glutation conjugate) cu excepþiaanionilor acizilor organici nebiliari din hepatocit în canaliculul biliar. Boala aretransmitere autosomal recesivã fiind o afecþiune benignã neprogresivã.
Clinic, sindromul Dubin-Johnson se caracterizeazã prin icter de intensitate mod-eratã sau icter care apare în cursul bolilor intercurente, sarcinii sau dupã consum decontraceptive orale. Pruritul este excepþional întãlnit. Bolnavii pot acuza dureriabdominale difuze ºi astenie fizicã. Examenul fizic poate evidenþia în unele cazurihepato-splenomegalie. Testele de laborator – bilirubina totalã este crescutã cu valoricuprinse între 2-5mg%, mergând pânã la 20mg%, cu un procent de peste 50% bili-rubinã conjugatã. Hemograma, albumina sericã, colesterolul, transaminazele (ALT,AST), fosfataza alcalinã, timpul de protrombinã sunt normale. Colecistografia cu
217
substanþã de contrast administratã oral nu evidenþiazã tractul biliar. Dupã adminis-trare i.v. de substanþã de contrast vizualizarea este posibilã tardiv, dupã 4-6h. Exa-menul histologic al ficatului este normal cu excepþia prezenþei unui pigment brun lanivelul lizozomilor. Spectroscopia electronicã sugereazã cã acest pigment ar fi for-mat din polimeri de metaboliþi ai epinefrinei.
Defectul anionic organic este probat prin testul clearence-ului BSP-ului (bromsul-fonftaleinã). În sindromul Dubin-Johnson existã un clearence iniþial al BSP-ului nor-mal, urmat la 90 minute de o retenþie a acestuia cu mai mult de 10% faþã de probarecoltata la 30 de minute. Aceastã valoare crescutã la 90 minute se datoreazã regur-gitãrii BSP-ului conjugat din hepatocit în plasmã ºi este patognomonicã pentru sindro-mul Dubin-Johnson. La ora actualã acest test nu se mai foloseºte în practica curentã.
Alt test utilizat este dozarea coproporfirinelor urinare. Valoarea totalã este nor-malã, dar în sindromul Dubin-Johnson 80% din ele sunt coproporfirine I, faþã desubiecþii normali unde peste 75% sunt coproporfirine III. Se mai poate constata o re-ducere a activitãþii protrombineica urmare a unui deficit de factor VIII. SindromulDubin-Johnson, este o afecþiune benignã care nu necesitã tratament.
B.2 Sindromul Rotor este o boalã rarã descrisã prima datã în 1948 de Rotor,Manahan ºi Florentin. Este un icter benign cu hiperbilirubinemie conjugatã ºi ne-conjugatã, fãrã hemolizã. În sindromul Rotor este vorba de un deficit al stocãriihepatice de bilirubinã conjugatã, bilirubinã care ajunge în plasmã determinând hi-perbilirubinemie.
Caracteristici pentru sindromul Rotor:- Testele funcþionale hepatice sunt normale (AST, ALT, fosfataza alcalinã, GGT);- Clearance-ul plasmatic al BSP-ului este întârziat dar nu are douã vârfuri ca în
cazul sindromului Dubin-Johnson;- Vezica biliarã este vizualizatã în mod obiºnuit la colecistografia oralã;- Excreþia urinarã de coproporfirine este mult crescutã, cu coproporfirina I în pro-
porþie de 65%;- Examenul histologic al ficatului este normal. Se constatã absenþa pigmentului me-
lanin-like la nivelul hepatocitului, pigment prezent în sindromul Dubin-Johnson;- Boala se transmite autosomal recesiv. La ora actualã nu este elucidatã baza mo-
lecularã a deficitului hepatic de stocare a bilirubinei. Sindromul Rotor are unprognostic bun ºi nu necesitã tratament.
B.3. Colestaza intrahepaticã familialã progresivã. Aceasta reprezintã un grupheterogen de afecþiuni caracterizate prin defecte de excreþie a acizilor biliari ºi aaltor componente ale bilei. Acestea apar în copilãrie ºi se însoþesc de tulburãri decreºtere staturo-poderalã ºi de o afectare hepaticã progresivã. Excepþie face numaicolestaza recurentã beningnã. Pânã la ora acutalã s-au descris 3 tipuri de colestazãfamilialã progresivã. În toate tipurile existã mutaþii genice care au dus fie la afectarea
218
transportului canalicului biliar, fie la modificarea structurii membranei canaliculuibiliar, ceea ce a dus la apariþia colestazei intrahepatice.
Colestaza intrahepaticã benignã recurentã descrisã prima datã în 1959, este o afec-þiune cu debut în adolescenþã, cu episoade de icter cu hiperbilirubinemie conjugatã aso-ciat cu anorexie, prurit, scãdere în greutate ºi malabsorbþie. Testele de laborator pun înevidenþã colestazã (bilirubina conjugatã, fosfataza alcalinã crescute) alãturi de oafectare severã hepatocelularã. Episoadele colestatice dureazã sãptãmâni sau luni curevenire completã a testelor biologice. Examenul histologic al ficatului evidenþiazãcolestazã neinflamatorie, fãrã semne de fibrozã. Se pare cã boala se transmite dupãpaternul recesiv ºi ea nu are un tratament specific. Nu existã indicaþie pentru transplanthepatic, în caz de colestazã intrahepaticã benignã recurentã, deoarece boala nu esteprogresivã. În cursul episoadelor colestatice, se poate obþine o ameliorare a prurituluiprintr-un drenaj endoscopic temporar.
Icterele cu predominanþa bilirubinei directe, dobândite. Acestea pot fi clasifi-cate în funcþie de fiziopatologie ºi aspectele histologice în ictere obstructive (coles-tazã extrahepaticã), colestazã intrahepaticã ºi ictere prin leziuni hepatocelulare.
b.a1. Ictere prin obstrucþie biliarã (colestazã extrahepaticã). În acest caz existão creºtere atât a bilirubinei conjugate cât ºi a celei neconjugate, dar raportul este înfavoarea celei conjugate. În icterul obstructiv datoritã imposibilitãþii eliminãrii biliru-binei conjugate, aceasta ajunge din nou în sânge prin intermediul unui grup de pro-teine (MRP2 – multidrug resistence protein2) ºi cu consum energetic. Dacã obstrucþiabiliarã este de lungã duratã, bilirubina conjugatã care stagneazã la nivelul hepatocitu-lui poate sã sufere un proces invers de glucuronare cu formare de bilirubinã neconju-gatã, care difuzeazã transmembranar sau este transportatã activ în plasmã. Aceastaexplicã de ce în cazul unui icter obstructiv prelungit vom avea un moment în carebilirubina directã are tendinþa la scãdere iar cea indirectã la creºtere.
Icterul obstructiv se caracterizeazã prin: hiperbilirubinemie cu predominanþa biliru-binei conjugate, fosfataza alcalinã crescutã, 5-nucleotidaza crescutã. Urina acestor bol-navi este hipercroma, iar scaunul este decolorat (acolic). Icterul este însoþit de prurit.
Cauzele principale ale obstrucþiei sunt: colelitiaza, tumori intriseci sau extrinse-ci ale cãilor biliare (colangiocarcinoame), colangitã sclerozantã primitivã, infecþiiparazitare (ascaris lumbricoides sau fasciola hepatica), disfuncþii ale sfincteruluiOddi, stenoze ale cãilor biliare dupã tehnici invazive de investigaþie, histitocitozã Xsau colangiopatia din SIDA datoratã citomegalovirusurilor, cryptosporidium. Laacestea se adaugã cauze extrinseci de obstrucþie a cãilor biliare: pancreatite acute sicronice, cancerul pancreatic, adenopatiile portale (metastaze ºi tuberculozã), carci-nom periampular, diverticul periampular, sindrom Mirizzi.
Pentru elucidarea cauzelor care au determinat apariþia unui icter obstructiv sefolosesc o serie de tehnici noninvazive sau chiar invazive. În urma unui diagnosticetiologic corect, se va aplica tratamentul corespunzãtor, care poate fi atât medical(ex. parazitoze) cât ºi chirurgical.
219
b.a2. Icter prin obstrucþie intrahepaticã (colestazã intrahepaticã)Existã o serie de afecþiuni care pot determina icter însoþit de creºterea fosfatazei alca-
line ºi a transaminazelor, dar în care cãile biliare sunt normale. Principalele cauze sunt:• Hepatitele acute virale – pot prezenta forme colestatice de icter, însoþit cu pru-
rit marcat. În aceste cazuri leziunea hepatocitarã produsã de virus produce oalterare globalã a metabolismului bilirubinei, cel mai frecvent la nivelul excre-þiei pigmentului. În unele cazuri este foarte dificil a se face deosebirea clinicãcu alte forme de colestazã.
• Hepatita alcoolicã trebuie avutã în vedere la un pacient etanolic cronic caredezvoltã icter înstoþit de febrã ºi leucocitozã la care se adaugã o creºtere a trans-aminazelor (AST, ALT) de cel puþin 2ori valorea normalã dar situându-se îngeneral sub 500UI/L.
• Steatoza hepaticã nonalcoolicã este similarã cu hepatita alcoolicã din punct devedere al colestazei ºi a modificãrilor histologice hepatice, dar ea apare secun-dar altor afecþiuni, nelegate de consumul de alcool (ex. diabet zaharat, obezi-tate, rezecþie gastricã sau de intestin subþire, medicamente).
• Ciroza biliarã primitivã afecþiune caracterizatã prin sindrom colestatic asociatcu semne de afectare hepaticã.
• Colestaza medicamentoasã sau toxicã poate apare în cursul unor tratamentemedicamentoase, fiind fie legate de dozã ca în cazul utilizãrii unor steroizi (ex.:metil testosteron sau etinil estradiol), fie consideratã ca reacþie alergicã sau detip idiosincrazic (ex.: la clorpromazinã sau halotan). S-au mai citat reacþii de tipcolestatic la antitiroidienele de sintezã sau antibioticele (ex eritromicina), lahipoglicemiante orale (ex.: clorpropamida). Colestaza intrahepaticã a fost citatãºi în cazul utilizãrii unor plante din medicina naturistã (ex.: ceai jamaican) saudupã ingestia de apã ce conþine arsenic.
• Stãrile septice sunt adesea însoþite de colestazã. Hipotensiunea arterialã, medi-camentele ºi endotoxinele bacteriene pot fi considerate factori responsabili pen-tru apariþia icterului la aceºti pacienþi. Pe de altã parte hiperbilirubinemia creºtepermeabilitatea mucoasei intestinale ºi favorizeazã dezvoltarea celulelor, for-mându-se un adevãrat cerc vicios.
• Neoplaziile pot fi însoþite de colestazã reversibilã (sindrom STAUFFER). Aceastãcolestazã a fost descrisã mai frecvent în cancerul renal, în sindroame limfopro-liferative, cancerele genitale sau de prostatã.
• Nutriþia parenteralã totalã se acompaniazã frecvent de: steatozã, lipidozã, ºicolestazã dupã cel puþin 2-3 sãptãmâni de terapie. Colestaza este favorizatã debolile preexistente hepatice, medicamentele hepatotoxice ºi nutriþia parenteralã.Acesta din urmã favorizeazã dezvoltarea germenilor care la rândul lor prinendotoxine modificã permeabilitatea membranei intestinale ºi induc colestaza.
220
• Alþi factori care contribuie la colestazã sunt: sludge biliar care apare la toþi paci-enþii dupã 6 sãptãmâni de nutriþie ºi unii factori hepatotoxici cum ar fi produºide degradare ai triptofanului.
• Icterul postoperator apare mai ales dupa operaþii laborioase, fiind favorizat de maimulþi factori. Creºterea productiei de bilirubinã se poate datora transfuziilor desange, resorbþiei hematoamelor ºi hemolizei în cadrul chirurghiei cardiace. Maipot contribui la apariþia icterului: sepsisul, nutriþia parenteralã, unele medica-mente hepatotoxice, hipoxia si hipotensiunea arterialã postoperatorie ºi chiar ohepatitã acutã viralã. O insuficienþã renalã concomitentã accentueazã hiperbili-rubinemia. În cazul icterului postoperator se constatã – hiperbilirubinemie con-jugatã apãrutã la 1-10zile postoperator, fosfataza alcalina ºi 5 nucleotidaza cres-cute, transaminaze crescute, activitate protrombinicã scãzutã. În general icterulpostoperator se rezolvã spontan.
• Icterul dupã transplantul de organe apare la receptor în special în cazul trans-plantului de maduvã sau ficat. Factorii care favorizeazã sunt: nutriþia parente-ralã, medicamentele hepatotoxice incluzând si imunosupresoarele, susceptibi-litatea crescutã la infecþii. În unele cazuri chimio ºi radioterapia pretransplantpot duce la apariþia unei boli venoocluzive hepatice cu colestaza ºi insuficienþahepaticã. Trebuie menþionat ca uneori colestaza poate fi singurul indicator alrejetului acut de organ.
• Icterul recurent de sarcinã poate surveni în trimestrul 3 de sarcinã sau chiarmai devreme ºi se însoþeºte de colestazã si naºtere prematurã. Gravidele au icterînsoþit de prurit ºi hiperbilirubinemie uºoarã (sub 6mg%). Se pot constata ºicreºteri ale fosfatazei alcaline (se pare cã originea acesteia este placentarã ºi nuhepatocitarã). Biopsia hepaticã aratã colestazã, fãrã alte modificãri. Colestazahepaticã se remite dupa naºtere în 7-14zile.
• Leucemia cu celule „pãroase” (sickle cell disease): icterul acestor pacienþi sedatoreazã combinãrii dintre o hemolizã cronicã ºi o disfuncþie hepaticã uºoarã,fiind atãt bilirubina directã cât si cea indirectã crescute. În cazuri severe poateapare colestazã intrahepaticã.
• Boli infiltrative hepatice cum sunt amiloidoza, sarcoidoza, tuberculoza, saulimfoamele pot evolua cu colestazã intrahepaticã.
b.a3. Ictere prin disfuncþie hepatocelularã. În acest caz este vorba de o dis-funcþie hepatocitarã cu eliberarea în plasmã a unor componente celulare proteice ºianume: aspartatamino transferaza (AST), alaninamino transferazã (ALT) si gluta-tion S transferaza (GST). Acestea se asociazã cu cresterea bilirubinei conjugate ºineconjugate ºi a sãrurilor biliare. Modificãrile probelor biologice sunt dinamice, eleevoluând o data cu progresia bolii hepatice spre cirozã sau insuficienþã hepaticã. Laele se adaugã ºi alterãri ale sintezei proteice hepatocitare (hipoalbuminemie, timp deprotrombinã prelungit) ºi afectarea funcþiei excretorii hepatice.
221
Diagnosticul diferenþial al formelor de hiperbilirubinemie neconjugatã moºteniteSindrom Sindrom Sindrom
Crigler-Najjar tip I Crigler-Najjar tip II GilbertHistologie hepaticã Normal Normal NormalNivelul bilirubinei 20-50mg/dl < 20 mg/dl < 3 mg/dlsericeFuncþia de sintezã Normal Normal NormalhepaticãRetenþie de BSP Normal Normal Poate fi crescutãCaracteristicile bilei Aspect pal, conþine Conþine cantitãþi Conþine cantitãþi
cantitãþi mici de bili- crescute de bilirubinã crescute de bilirubinãrubinã neconjugatã monoglucuronid monoglucuronid
Activitatea Absentã Scãdere marcatã Scãzutãbilirubin-UPD-glucu-roniltransferazeiEfectul administrãrii Fãrã efect Scãderea Scãdereade fenobarbital bilirubinei serice bilirubinei sericepe bilirubina sericãMod de transmitere Autosomal recesivã Autosomal recesivã Autosomal recesivãPrevalenþa Rarã Rarã Relativ comunãPrognostic Defavorabil Benignã, ocazional Benignã
fãrã tratament manifestare severã
Clasificarea icterelorHiperbilirubinemie predominant neconjugatã
Mecanism Hiperproducþie Deficit de captare Deficit de conjugareMoºtenitã Dobânditã
• Hemolizã • Medicamente • Icter neonatal • Sindrom• Extravazare • Sindrom Gilbert • Sindrom Crigler Najjar I
sangvinã • ªunt porto- Lucy-Driscoll • Sindromsistemic • Boala Willson Crigler Najjar II
• Hipertiroidism • Sindrom Gilbert• Hepatita cronicã
persistentãHiperbilirubinemie predominant conjugatã
Deficit Obstrucþie Colestazã Leziunide excreþie biliarã intrahepaticã hepatocitare• Sindrom • Litiazã • Hepatite • Acute
Dabin-Jonson • Neoplazii acute virale • Cronice• Sindrom Rotor • Altele: • Medicamente
parazitoze (Steroizi, clorpro-• Pancreatite mazinã, arsenic)
• Hepatita alcoolicã ºi nonalcoolicã
• Sepsis• Nutriþie
parenteralã• Icter
postoperator• Transplant
de organeadaptate dupã UPTODATE 2007
222
Figura 1. Metabolismul bilirubinei
223
Bibliografie selectivã
Barett P.V., Hyperbilirubinemia of fasting, JAMA 1971; 217:1349.Berk P.D., Howe R.B., Boomer J.R., Berlin N.I., Studies of bilirubin Kinetics in
normal adults, J. Clin Invest 1969; 48:2176.Buligescu L., Icterele pooperatorii. Bolile ficatului cailor biliare si pancreasu-
lui vol II. Ed. Medicalã 1981 p. 1183-1189.Namita Roy Chowdhury, Jayanta Roy Chowdhury. Crigler Najjar syndrome
Uptodate 2008.Namita Roy Chowdhury, Jayanta Roy Chowdhury, Diagnostic approach to the
patient with jaundice or asymptomatic hyperbilirubinemia, Uptodate 2008.Oancea R., Zaharia R.O., Sindromul icteric. Medicinã internã – bolile digestive
hepatice ºi pancreatice, Ed. Medicalã 1999 p. 639-663.Saini S., Imaging of the hepatobiliary tract, N Engl J Med 1997; 336:1889.Steinberg M., O. Bouche’, Ictere a bilirubine conjugue’e de l’adulte.He’pato
gastro-ente’rologie en 34 questions, Impact internat 1999 p. 103-113.
224
CAPITOLUL XVLITIAZA BILIARÃ
Conf. Dr. Daniela Bartoº
Definiþie
Litiaza este definitã prin prezenta calculilor la nivelul vezicii biliare ºi/sau cãilorbiliare intra sau extrahepatice. Litiaza biliarã este o afecþiune larg rãspânditã, fiindtotodatã una dîntre cele mai costisitoare afecþiuni digestive.
Date epidemiologice
Boala este cunoscutã încã din antichitate, primele descrieri ale ei fiind fãcute înanul 400 î.e.n. Datele referitoare la patogenia bolii s-au îmbogãþit substanþial dupãintroducerea ecografiei ca metodã de screening.
Litiaza biliarã reprezintã o cauza importantã de morbiditate în SUA, 6 în Europade vest, ºi þãrile Americii latine mai ales în Chile ºi Mexic. Incidenþa bolii este mairedusã în China, Japonia ºi India. Un studiu efectuat în Europa (MICOL) asupra 33 000 de subiecþi cu vârste între 30 ºi 69 ani a arãtat o incidenþã de peste 18,8% lafemei ºi de 9,5% la bãrbaþi.
Pentru Romania datele statistice aratã o prevaleþã a litiazei biliare de 8,4% pen-tru femei ºi 5% pentru bãrbaþi.
Factorii de risc ai litiazei biliare
• Vârstã. Constituie un factor de risc major. Litiaza biliarã este extrem de rarã lacopil; atunci când aceºtia nu suferã o afecþiune congenitalã. Vârsta de 40 de anipare sã fie cea cu incidenþa cea mai crescutã a bolii. Aceasta s-ar putea datoraunei condiþii care ar favoriza staza vezicularã (scãderea ingestiei alimentare,hipomobilitatea diafragmului datoritã obezitãþii, hipercolesterolemiei, etc)
• Sexul. La toate grupele de vârstã se observã o incidenþã mai mare a litiazei ve-ziculare la femei comparative cu bãrbaþii. Aceasta s-ar datora în principal acþi-unii pe care o exercitã hormonii steroizi sexuali (diminueazã nivelul acizilorbiliari ºi creºte sinteza hepaticã de colesterol).
225
• Sarcina. Constituie un factor major în formarea calculilor biliari de colesterol.Riscul de apariþie a litiazei biliare este direct proporþional cu numãrul de sarci-ni (creºte de la 1,3% la unipare la 12,2% multipare). Hormonii, respectiv estro-genii ºi progesteronul acþioneazã sinergic în condiþionarea apariþiei condiþiilorde formare a litiazei biliare. (Estrogenul creºte secreþia de colesterol; proges-teronul scade secreþia de acizi biliari ºi diminuã golirea vezicii biliare). Modi-ficãrile apãrute în cursul sarcinii dispar la aproximativ 2 luni dupã naºtere.
• Contraceptivele orale si terapia estrogenicã de substituþie, constituie un alþifactori de risc pentru litiaza biliarã. Atât femeile postmenopauzã cât ºi bãrbaþiicare au primit tratament estrogenic au fãcut mai frecvent litiazã biliarã. Lafemeile care au primit contraceptive, studiile clinice au arãta cã riscul de a facelitiazã este mai mare în primii 10 ani ca ºi la cele care au avut ca medicaþie dozemari de estrogeni.
• Factori genetici. Modificare conþinutului în colesterol a bilei la anumite popu-laþii explicã incidenþa crescutã a litiazei biliare. Acest lucru s-a constatat launele triburi de indieni Pima, la care incidenþa bolii ajunge la 75% dupã vârstade 25 de ani.
• Obezitatea. Are ca element favorizant creºterea sintezei ºi a secreþiei de coles-terol. Riscul de apariþie a litiazei biliare este mai mare pentru femei mai alesdacã acestea au obezitate morbidã.
• Scãderea rapidã în greutate. Se pare ca în cursul dietelor hipocalorice se pro-duce o modificare în compoziþia bilei: creºte conþinutul biliar în mucinã ºi con-centraþia de calciu. Aceasta modificare favorizeazã nucleerea calciului. Risculapariþiei litiazei scade dacã se face profilaxia cu acid ursodeoxicolic.
• Diabetul zaharat pare sã fie asociat cu o frecvenþã crescutã a litiazei biliare.Aceasta s-ar datora fie hipertrigliceridemiei, fie neuropatiei diabetice rãspunzã-toare de hipomobilitatea ºi staza vezicularã.
• Lipidele sangvine nu au un rol precis în producerea litiazei biliare. Trigliceri-dele crescute ºi apolipoproteina e4 pare a fi cel mai des asociate cu litiaza bili-arã. Nu existã nici o dovadã care sã ateste legãtura între nivelul crescut de co-lesterol ºi litiazã.
• Ciroza este un factor major pentru litiaza biliarã. Prevalenþa litiazei biliare încazul bolnavilor cu cirozã biliarã este de 29,5%. Riscul de boalã este mai marela cei cu cirozã clasa B sau C Child. Acest lucru pare sã fie determinat de: sin-teza ºi transportul bilei ºi bilirubinei neconjugate; nivelul crescut de estrogeniºi disfuncþia contracþiei veziculei biliare.
• Staza biliarã reprezintã un factor major de risc pentru apariþia litiazei biliare.Principalele condiþii în care se produce staza biliarã sunt: leziunile mãduveispinãrii, postul prelungit ºi nutriþie total parenteralã. Tratamentele prelungite cuanalogi de somatostatinã (octreotide) sau somatostatinoamele prin reducereaeliberarii de colecistochinina duc la staza biliarã prelungitã ºi implicit la litiazãbiliarã.
226
• Medicamente. în afara tratamentului cu estrogeni, contraceptive orale, octreo-tide, recunoscute a favoriza litiaza biliarã sunt ºi cele cu clofibrati (reduce se-creþia de acizi biliari ºi favorizeazã formarea unei bile suprasaturate în cole-strol) ºi ceftriaxone (formeazã cu calciu complexe care precipitã biliar).
• Sedentarismul favorizeazã apariþia litiazei biliare. Acest lucru este mai evidentpentru femei.
• Boala Crohn. Litiaza biliarã este de 2 ori mai frecventã la cei cu boala Crohncomparativ cu populaþia generalã. Aceasta s-ar datora modificãrilor care apar înciclul enterohepatic al bilirubinei.
Factori de protecþie
S-a dovedit ca existã o serie de factori nutriþionali care au rol protectiv faþã delitiaza biliarã.
• Acidul ascorbic. Observaþia prin care deficitul de acid ascorbic este asociatfrecvent cu litiaza biliarã a adus în centrul atenþiei rolul pe care acesta l-ar aveaîn catabolismul colesterolului. Prin acest mecanism acidul ascorbic contribuiela prevenirea formãrii litiazei biliare.
• Cafeaua. Consumarea moderatã de cafea (2-3 ceºti/zi) are un risc mai mic dea face litiazã biliarã. Mecanismul prin care aceasta intervine nu este bine cunos-cut.
• Dieta. Consumul de proteine vegetale reduce riscul de apariþie a litiazei biliarecu aproximativ 20%. Consumul de grãsimi poli ºi mononesaturate inhibã for-marea litiazei la animale. Creºterea ponderii acestor alimente cu o dietã echili-bratã energetic, reduce riscul litiazei mai ales la bãrbaþi.
Fiziologia producþiei biliare
Bila hepaticã este un fluid izotonic, cu o compoziþie în electroliþi asemãnãtoarecu a plasmei. Bila aflatã în vezica biliarã are o compoziþie în electroliþi mai marecomparativ cu bila hepaticã, datoritã procesului de reabsorbþie a apei.
Producþia zilnicã de bilã este de 500-600ml. O parte din substanþele care existãîn compoziþia bilei sunt excretate sau sintetizate de-novo de cãtre hepatocit.
Bila este formatã din:1. Acizi biliari: ei sunt acizi biliari primari: acidul colic ºi acidul chemodoxi-
colic care sunt sintetizaþi în ficat din colesterol, apoi sunt conjugaþi cu glicinãsau taurinã ºi excretaþi în bilã. Aceºtia ajung la nivelul colonului unde sub acþi-unea bacteriilor intestinale se transformã în acizi biliari secundari: acidul deo-xicolic ºi acidul litocolic. Acizii biliari secundari au ciclu entero-hepatic. Eireprezintã circa 80% din compoziþia bilei.
2. Colesterolul biliar: aflat sub formã neesterificatã, reprezintã circa 4% dincompoziþia bilei. Concentraþia de colesterol depinde de rata de secreþie a aci-zilor biliari ºi nu de nivelul colesterolului plasmatic. Colesterolul e solubilizatde sãrurile biliare.
227
3. Fosfolipide biliare: sunt reprezentate de: lecitina, izolecitina ºi fosfatidil-eta-nolamina. Ele sunt insolubile în apã ºi nu au circulaþie entero-hepaticã. Nivelulsecreþiei de fosfolipide biliare este dependent de cea a acizilor biliari.
4. Micelii: sãrurile biliare ºi acizii biliari aflaþi în concentraþie mare formeazãagregate moleculare denumite micelii. Colesterolul este menþinut în soluþieprin formare de complexe macromoleculare denumite micelii. Solubilitatealui depinde de concentraþia de acizi biliari ºi lecitinã. În mod natural nu existãatâtea micelii încât sã favorizeze precipitarea cristalelor de colesterol în bilã.
5. Alþi constituienþi: proteine, bilirubina conjugatã, medicamente, diverºi meta-boliþi (hormonali, medicamentoºi).
Mecanismul litogenezei
Formarea calculilor biliari necesitã numite condiþii litogene, care decurg dintr-undezechilibru al constituienþilor normali ai bilei. Procesul formarii oricãrui calculevolueazã în mai multe etape:
A) Formarea unei bile litogene: constituie un element principal ºi constã dintr-undeficit de solubilitate a colesterolului biliar. Conditiile pentru precipitareacolesterolului sunt reprezentate de modificarea raportului dintre constituienþiinormali ai bilei: fie a celui dintre acizi biliari/colestrol (normal < 10), fie araportului lecitina/colesterol (normal < 3).Bila litogenã poate avea concentraþii diferite ale constituienþilor normali:
- colesterol crescut, cu acizi biliari ºi lecitinã în concentraie normalã;- colesterol normal cu acizi biliari scazuþi ºi lecitinã normalã;- colesterol ºi acizi biliari în cantitãþi normale dar cu lecitinã scazutã;- indiferent de tipul de bilã litogenã care se produce efectul este acelaºi ºi
anume o suparasaturare în colesterol care precipitã.B) Nucleerea calculilor. Cristalele de colesterol vor precipita. Precipitarea este faci-
litatã ºi de prezenþa unor elemente favorizante: carbonat de calciu, celule epiteli-ale descuamate, pigmenti biliari. Procesul de nucleere a calculilor mai este favo-rizat ºi de glicoproteine precum ºi de mucine din bila vezicularã. Elementele carese opun nucleerii calculilor sunt: lecitina ºi apolipoproteinele A I ºi A II.
C) Creºterea în dimensiune a calculilor este dependentã de hipersecreþia demucus ºi de staza vezicularã, asociate concentrãrii intraveziculare a bilei.„Noroiul biliar” considerat precursor al litiazei este compus din colesterol,bilirubinat de calciu, mucinã ºi fragmente de mucus. Anomalii de motilitateale veziculei biliare, care favorizeazã staza biliarã ajuta la procesul de produc-ere a litiazei biliare.
Clasificarea litiazei biliare
Calculii biliari au fost clasificaþi în funcþie de culoare: albã, neagrã ºi maron(1982 – National Institutes of Health).
O altã clasificare are la bazã compoziþia chimicã a calculilor, care se împarte în:calculi colesterolici, pigmentari ºi micºti.
228
Calculii colesterolici sunt unici sau multipi, având dimensiuni între 1 mm ºi 4-5 cm.Forma lor este rotund-ovalarã ºi au o culoare galben-verzuie. Sunt formaþi în propor-þie de 50-70% din cristale de monohidrat de colesterol dispuºi pe o matice de glico-proteine. Sunt radiotransparenþi.
Calculii pigmentari au o concentraþie ridicatã de bilirubinat de calciu ºi se sub-clasificã în negrii ºi maron.
Litiaza pigmentarã neagrã. Au o consistenþã durã, fiind formaþi din bilirubinat de cal-ciu 70% saruri de calciu tip fosfaþi sau carbonaþi. Culoarea neagrã este datã de un pig-ment de tip melanic eliberat de mastocitele din peretele vezicii biliare. Sunt radioopaci.
Litiaza pigmentarã maron. Calculii sunt formai din bilirubinat de calciu ºi sãpu-nuri de calciu (palmitat, stearat). Au o consistenþã moale ºi apar cel mai adesea favo-rizaþi de procese infecþioase asociate stazei biliare.
Calculi micºti. Reprezintã 80% din totalitatea litiazelor biliare. Ei sunt totdeaunamultipli, au o culoare galbenã ºi consistenþã moale. Sunt constituiþi din colesterol,bilirubina, carbonat de calciu ºi sunt radioopaci.
Taboul clinic
Circa 2/3 din pacienþii cu litiazã biliarã sunt asimptomatici. Dacã ne referim lapacienþii cu litiazã biliarã acestia pot fii grupati în modul urmãtor:
- categoria I: pacienþi cu litiazã doveditã dar asimptomatici;- categoria II: pacienþi cu suferinþã tipic biliarã ºi cu litiazã doveditã;- categoria III: pacienþi cu simptome atipice ºi litiazã biliarã doveditã;- categoria IV: pacienþi cu simptome tipice dar fãrã litiazã.În general prima manifestare clinicã a litiazei biliare o reprezintã colica biliarã.
Mai rar prima manifestare poate fi generatã de o complicatie: colecistita acutã, pan-creatita biliarã, litiaza coledocianã, etc.
Colica biliarã – apare cel mai frecvent în urma contracþiei vezicii biliare ca ur-mare a unui stimul hormonal sau umoral indus de obstrucþia canalului cistic produsãprin migrarea unui calcul la care se adaugã fenomene inflamatorii locale. Ca urmarese produce o creºtere a presiunii intramurale la nivelul vezicii biliare, care are dreptexpresie clinicã durerea.
Durerea debuteazã cel mai adesea în epigastru sau în hipocondru drept, creºte rapidîn intensitate ºi se menþine în platou pe toatã durata colicii. Durerea iradiazã în spate, labaza omoplatului drept ºi în umarul drept ºi dureazã între 30 minute ºi 3-4 ore.
Durerea din colica biliarã survine cel mai adesea dupã consumul unor alimentecolecistochinetice, la un interval variabil de 1-2 ore. Ea se însoþeºte adesea de transpi-raþii abundente, greaþã ºi vãrsãturi. Colica biliarã este mai frecventã noaptea, datoritãposibilitãþii migrãrii cu uºurinþã a calcului în canalul cistic în pozitie orizontalã.
În cursul colicii biliare bolnavul este linistit cãutând sã îºi gãseascã o poziþie caresã nu-i accentueze durerea. El evitã miºcãrile bruºte ºi respiraþia profundã care-iexacerbeazã suferinþa.
Colica biliarã sfârºeºte cel mai adesea brusc dupã 4-6 ore sau dupã administrareade antispastice.
229
Examenul clinic efectuat în timpul colicii biliare poate arãta o hiperestezie cuta-natã abdominalã cu contracturã muscularã antalgicã la nivelul hipocondrului drept.Manevra Murphy este pozitivã. Între crizele dureroase examenul clinic al pacientu-lui este normal. Prelungirea fenomenelor dureroase peste 6 ore sau apariþia febrei, afrisoanelor, a icterului sau a scaunelor decolorate precum ºi iradierea durerii sprehipocondrul stâng, marcheazã debutul unor complicaþii ale litiazei biliare.
Diagnostic
Litiaza biliarã necomplicatã poate fi suspectatã în conditiile apariþiei unei colicibiliare tipice. Pentru confirmarea diagnosticului sunt necesare o serie de explorãri:
A) Probe de laborator. Teste funcþionale hepatice: AST, ALT, bilirubina totalã,fosfataza alcalinã – sunt normale în lipsa unei complicaþii:
• Hemograma – numarul de leucocite normal sau uºor crescut;• Examen de urinã fãrã modificãri dacã nu existã o obstrucþie biliarã cu icter
secundar.B) Ultrasonografie. Metodã neinvazivã, ieftinã, relativ usor accesibilã, conside-
ratã a fi cea mai eficientã în aprecierea diagnosticului de litiazã biliarã. (acura-teþea diagnosticã de 95-98%). Ecografia se efectueazã unui pacient care nu aconsumat alimente cel puþin 8 ore (calculii se vãd mai bine dacã vezica bili-arã este dilatatã). Calculii biliari sunt hiperecogeni, au diametru variabil, suntunici sau multipli ºi au con posterior de umbrã. Calculii a cãror dimensiuneeste de numai 2-3 mm se identificã cu uºurinþã, în timp ce cei a cãror dimen-siune este mai micã dau o zonã de hiperecogenitate fãrã con de umbrã. Eco-grafia este deosebit de utilã mai ales în cazul litiazei coledociene. Dacã meto-da este completatã cu endoecografie, certitudinea diagnosticului creºte.Ecografic se poate face ºi diferenþierea între calculii biliari ºi polipoza vezicu-larã (calculii sunt mobili, modificându-ºi poziþia odatã cu mobilizarea pacien-tului), precum ºi între o litiazã biliarã necomplicatã ºi colecistia acutã litia-zicã (perete colecistic îngroºat, lichid pericolecistic).
C) Radiografie abdominalã simplã. Are o utilitate diagnosticã limitatã deoa-rece doar 10% din calculii biliari au suficient calciu în compoziþia lor pentrua fi radioopaci.
D) Colecistografie oralã. Utilizatã altãdatã frecvent pentru diagnosticul litiazeibiliare ºi pentru evidenþierea funcþionalitãþii veziculare, actualmente rar folo-sitã datoritã specificitãþii ºi sensibilitãþii reduse în comparaþie cu ultrasono-grafia. Ea se mai foloseºte ocazional la pacienþii la care ecografia nu dã dateconcludente (obezi) sau la cei la care este necesar sã se precizeze numãrul decalculi ºi poziþia lor ca raspuns la terapia cu acid urodoxicolic. Se foloseºte osubstanþã de contrast iodatã, care se absoarbe din intesin, trece prin ficat ºi sesecretã biliar. Calculii apar ca defect de umplere, lacune în substanþa de contrast.Pot apare ºi rezultate fals negative la bolnavii cu sindroame de malabsorþie, lacei cu insuficienþã hepaticã (hepatite, cirozã) sau în caz de obstrucþie biliarãextrahepaticã.
230
E) Tomografia computerizatã. Sensibilitatea metodei este redusã, deoarece mulþidintre calculi sunt izodenºi comparativ cu bila ºi nu pot fi decelaþi în cursul exami-nãrii. Examinarea tomograficã oferã mai multe date pentru organele din jur.
F) Scintigrafia biliarã. Nu aduce date suplimentare faþã de ultrasonografie. Seefectueazã cu derivati marcaþi cu Tc99 ºi permite vizualizarea atat a colecis-tului cât ºi a cãilor biliare. Se poate efectua chiar la pacienþi cu bilirubinã peste10mg%. Cu toate acestea datele furnizate de metoda sunt inferioare celorecografice.
G) Rezonanþa magneticã. Metodã utilã de diagnostic, oferiind date atat asupravezicii biliare cât ºi a funcþionalitãþii ei. Metoda se foloseºte rar, datoritã cos-turilor foarte ridicate.
H) Colangiografia endoscopicã retrogradã. Presupune injectarea unei sub-stanþe de contrast în coledoc printr-un cateter plasat sub control endoscopicîn ampula Vater. Metoda este indicatã în litiaza biliarã coledocianã. Fiind ometodã invazivã cu riscuri (pancreatita, sângerare, perforaþie) ea se foloseºtecu indicaþii foarte precise. Acurateþea diagnosticã a metodei este de 90-95%.
Diagnostic diferenþial
Litiaza biliarã trebuie diferenþiatã de o multitudine de afecþiuni care pot avea în ta-boul clinic dureri cu caracter paroxistic. Astfel este necesar sã se facã diferenþierea cu:
• Ulcerul gastro-duodenal, mai ales cel complicat cu perforaþie. Durerea în acestcaz este localizatã în epigastru, dar ea este precedatã de episoade algice cu car-acter sezonier care cedeazã la antiacide ºi antisecretoare. În acest caz endoscopiadigestivã superioarã va fi metoda capabilã sã evidenþieze leziunea ulceroasã.
• Pancreatita acutã, durerea poate debuta tot epigastric dar cu iradiere spre hipo-condru stâng. Creºterea amilazelor ºi lipazelor atât în sange cat ºi în urinã în-drumã diagnosticul spre pancreatitã. Diagnosticul este confirmat prin ultraso-nografie ºi tomografie computerizatã.
• Apendicita acutã, poate debuta cu durere epigastricã, durere care ulterior se lo-calizeazã în fosa iliacã dreaptã. Hemoleucograma va avea leucocitozã iar ultra-sonografia nu evidenþiazã calculi biliari.
• Colica renala dreaptã, durerea are localizare predominant în loja renalã cu ira-diere anterioarã ºi inferioarã spre organele genitale externe. Ea este însoþitã detulburãri micþionale: disurie, polachiurie. Sumarul de urinã este modificat iarultrasonografia aratã modificãri la nivelul rinichiului drept (hidronefrozã ºidilatari ureterale).
• Infarctul miocardic acut inferior. Durerea poate avea localizare epigastricã darea iradiazã retrosternal ºi se poate însoþi de greaþã ºi vãrsãturi. În acest caz,electrocardiograma aratã modificãri specifice de necrozã miocardicã, iar testeleenzimatice sunt pozitive (troponina, CK-MB, AST).
• Afecþiuni pleuro-pulmonare drepte, pot debuta cu o durere localizatã în hipo-condrul drept sau la baza hemitoracelui drept. Radiografia pulmonarã aratã mo-dificãri sugestive pentru aceste afecþiuni.
• Alte afecþiuni care trebuie diferenþiate de litiaza biliarã sunt: hernia hiatalã,achalazia, diverticuloza duodenalã, colopatia funcþionalã.
231
Complicaþii ºi evoluþie
Litiaza biliarã are o evoluþie greu previzibilã. Circa 50% de cazuri rãmân asimp-tomatice toatã viaþa. Alte ori bolnavi cu litiazã biliarã pot avea colici biliare repetatesau evolueazã spre complicaþii.
Cele mai frecvente complicaþii sunt:A) Colecistita acutã. Este cea mai frecventã complicaþie a litiazei biliare ºi este
determinatã de fixarea calcului migrat în ductul cistic, secundar cu distensiaºi inflamaþia veziculei biliare. Aproximativ 90% din cazurile de colecistitãacutã sunt secundare litiazei ºi se asociazã cu suprainfecþie bacterianã.Durerea din colecistita acutã este mai intensã, fiind similarã cu cea din colica bi-liarã. La aceasta se adaugã subfebrilitate ºi leucocitozã. Dacã febra este peste 38grade se ridicã suspiciunea de gangrenã colecisticã. Circa 15% din bolnavi cucolecistitã acutã prezintã icter, chiar în absenþa coledocolitiazei. Apariþia icteru-lui este explicatã prin existenþa edemului ºi a inflamaþiei acute a canalului cistic.În unele cazuri colecistitã acutã se complicã cu perforarea vezicii biliare urmatãde apariþia peritonitei biliare, care poate pune în pericol viaþa pacientului.Ultrasonografia relevã modificãri sugestive de colecistitã acutã: peretele ve-zicii biliare cu grosime peste 4 mm, prezenþa lichidului perivezicular, mane-vra Murphy pozitivã.
B) Colecistita cronicã. O colecistitã acutã poate evolua spre cronicizare. În acestcaz se produce o îngroºare ºi o fibrozare a veziculei biliare. Pacienþii cu cole-cistitã cronicã prezintã la examenul ecografic o vezicã biliarã atroficã, mulatãadesea pe calculi.
C) Fistula biliarã. Apare cel mai adesea ca urmare a unei ulceraþii produsã de cal-culii biliari, ceea ce va determina o comunicare între cãile biliare ºi organele devecinãtate. Astfel pot apare fistule bilio-biliare sau fistule bilio-digestive.
D) Ileus biliar. Reprezintã o complicaþie rar întâlnitã în cazul litiazei biliareavând o incidenþã mai micã de 0,5%. Prezenþa litiazei biliare poate produce oinflamaþie pericolecisticã care duce la aderenþe între calea biliarã ºi intestinulsubþire. Ulterior apare necroza care duce la formarea unei fistule prin care cal-culul pãtrunde în intestin. 50-70% din calculi ajung în ileon producând obs-trucþia acestuia, dacã dimensiunea calcului este mai mare de 2 cm. Bolnaviiacuzã în acest caz dureri epigastrice, vãrsãturi, febrã. Uneori simptomul domi-nant este hematemeza, datoratã unei hemoragii la nivelul fistulei biliare. Exa-menul clinic aratã un abdomen destins, cu zgomote intestinale exacerbate ºisemne de deshidratare. Radiografia abdominalã simplã aratã caz de ileu biliar:nivele hidroaerice ca semn de obstrucþie intestinalã, pneumobilie (prezenþa deaer în cãile biliare), prezenta imaginilor sugestive de calculi. Modificãri sim-ilare sunt furnizate ºi de examenul CT. Dacã fistula biliarã s-a produs lanivelul duodenului sau a pilorului ºi poate produce obstrucþie la acest nivel,concretizat prin apariþia sindromului Bouvert. În acest caz diagnosticul sepune prin endoscopie gastricã.
232
E) Hidropsul vezicular. Apare în urma inclavãrii unui calcul în regiunea infundi-bularã a vezicii biliare cu blocarea concomitentã a drenajului biliar ºi distensiavezicii biliare. În lipsa infecþiei conþinutul vezicular devine clar (hidrocolecist)sau se îmbogãþeºte cu mucus (mucocel), iar pereþii veziculei biliare se subþiazã.
F) Sindromul Mirizzi este provocat de ostrucþia canalului hepatic comun ca ur-mare a unei compresii extrinseci printr-un calcul inclavat în canalul cistic.Incidenþa acestei complicaþii este estimatã a fi între 0,7 ºi 1,4%. SindromuluiMirzzi i s-a descris mai multe tipuri:
• Tipul I în care existã un calcul inclavat în canalul cistic sau în regiuneagâtului veziculei biliare (vezi fig. 1).
• Tipul II este caracterizat prin existenþa unei fistule bitio-biliare produse de uncalcul aflat în canalul cistic la nivelul canalului hepatic comun (vezi fig 2).
• Tipul III în care existã o stenozã de canal hepatic provocatã de un calculaflat la confluenþa canalului hepatic cu cisticul.
• Tipul IV caracterizat de stenoza canalului hepatic care apare ca o complicaþiea colecistitei în absenþa unui calcul inclavat în cistic sau în gâtul vezicii biliare.
Pacienþii cu sindrom Mirizzi prezintã dureri în hipocondru drept, febrã ºiicter. Probele de laborator aratã în proporþie de 90% o creºtere a bilirubineiºi a fosfatazei alcaline.
Figura 1. Figura 2 – A. Înainte de tratament. B – dupã aplicareatratamentului chirurgical (colecistoduodenostomie)
Metodele de diagnostic utilizate sunt: ultrasonografia ºi examenul CT. Urmã-toarele elemente sunt sugestive pentru sindromul Mirizzi: dilatarea cãilor biliare;prezenþa unui calcul inclavat în gâtul veziculei biliare, o dilatare a canaluluicoledoc sub nivelul calcului. Un diagnostic mai precis se face prin colangio-pancreatografie retrogradã (ERCP) care aratã: obstrucþia canalului hepaticcomun, un calcul inclavat în gâtul veziculei biliare sau în canalul cistic, dimen-siunea calcului ºi o eventualã fistulã biliobiliarã (substanþa de contrast trece dincanalul biliar dilatat în vezica biliarã).
233
G) Colangita. Reprezintã o complicaþie severã a coledocolitiazei fiind datoratãunei infecþii a tractului biliar cu Eschiria Coli, Klebsiella, Pseudomonas sauEnterococus. Clasic bolnavul cu colangitã prezintã triada Charcot: durere,icter ºi febrã. În unele cazuri se asociazã ºi hipotensiune arterialã sau stareconfuzionalã, ca semne ale unei stãrii septice severe. Probele biologie aratãsemne de colestazã (bilirubinã ºi fosfatazã alcalinã crescute), transaminazecrescute, leucocitozã ºi hemoculturã pozitivã. Ecografia abdominalã aratãmodificãri similare cu cele din litiaza coledocianã.
H) Pancreatita acutã biliarã. Apare ca urmare a blocarii tranzitului temporaresau permanent a ampulei Vater de un calcul biliar. Se considerã cã blocareaunui calcul în porþiunea distalã a ductului biliar, determinã o creºtere a presiuniintraductale ºi o lezare a celulelor ductului pancreatic ºi a celuleor acinare.Clinic bolnavi acuzã durere în etajul abdominal superior cu iradiere poste-rioarã ºi spre hipocondrul stâng asociatã cu creºterea amilazelor ºi lipazelor.
I) Hemobilia. Este o complicaþie rarã dar de o severitate extremã. Se datoreazãerodãrii unui vas de sânge prin prezenþa unui calcul, cu pãtrunderea bilei întorentul circulator.
J) Litiaza coledocianã de migrare, poate complica o litiazã biliarã în procent de 10-15% din cazuri. În acest caz calculii pot fi unici sau multipli, având o formã ro-tundã sau alungitã. Prezenþa calculilor în canalul coledoc poate fi asimptomaticã,dar cel mai adesea aceºtia produc fie o colangitã fie o pancreatitã acutã biliarã.Tabloul clinic al litiazei coledociene este acela al unui icter colestatic. Icterul areîn general o intensitate medie se însoþeºte de dureri abdominale cu caracter coli-cativ ºi de febrã. Urina în acest caz este hipercromã iar scaunul este decolorat.Probele biologice relevã hiperbilirubinemie conjugatã ºi fosfatazã alcalinãcrescutã, alãturi de transaminaze ºi chiar amilaze serice crescute.Ecografia abdominalã este metoda cel mai des utilizatã în diagnosticul litiazeicoledociene, ea având o sensibilitate de peste 70%. O altã metodã utilizatã atatîn scop diagnostic cat ºi terapeutic este colangiopancreatografia endoscopicãretrogradã (ERCP).
Tratament
În abordarea terapeuticã a litiazei biliare necomplicate existã ca obiective princi-pale: controlul durerii din cursul colicii biliare ºi aplicarea unui tratament preventivpentru a combate noi atacuri dureroase sau complicatii.
În timpul colicii biliare: bolnavul va avea o dieta hidricã (ceai, supã de zarzavat,apã platã). Se interzice fumatul ºi consumul de cafea deoarece pot induce spasm înregiunea infundibulocisticã.
Tratamentul medicamentos vizeazã controlul durerii. Acesta va fi fãcut cu mepe-ridine administratã i.v. (este de preferat faþã de morfinã deoarece nu influenþeazãmotilitatea sfincterului Oddi). O analgezie bunã mai poate fi obþinutã cu antiinfla-matorii nesteroidiene: Ketorol 30-60 mg sau ibuprofen 400mg. Vãrsãturile pot ficombãtute cu metoclopramid, emetiral.
Prevenirea unor noi colici sau a complicaþiilor se face prin aplicarea tratamentu-lui chirurgical, singurul care are efect curativ.
234
Colecistectomia este indicatã atunci când litiaza biliarã este complicatã cu ori-care dintre cele menþionate anterior sau atunci când existã calculi mici ºi numeroºicare au posibilitatea de migrare prin canalul cistic. Se practicã intervenþia chirurgi-calã atunci când litiaza survine la un bolnav cu diabet zaharat, hepatitã cronicã, pan-creatitã cronicã sau în condiþiile în care se suprapune ºi o boalã cardiacã ischemicã(în acest ultim caz, litiaza biliarã poate constitui o sursã iritativã pentru crizele angi-noase). Colecistectomia este contraindicatã în caz de infarct miocardic acut, cirozãhepaticã, insuficienþã de organ (cardiacã, renalã, respiratorie). Colecistectomia sepoate face prin procedeu clasic sau prin laparascopie. Procedura laparascopicã poatefi urmatã de incidente (litiaza de canal coledoc) ºi în acest caz este necesarã conver-sia în clecistectomie clasicã în procent de 10%.
Colecistectomia este în general bine suportatã. Cu toate acestea la un procent de10-15% din pacienþi apare postoperator diaree. S-a semnalat ºi un risc mai crescutde cancer de colon dupã operaþie. În unele cazuri selecþionate, nu poate fi aplicat trata-mentul chirurgical. În prezent se folosesc 3 metode, izolate sau combinate pentru liti-aza biliarã care nu poate beneficia de cura chirurgicalã. Este vorba despre: terapia cuacizi biliari, dizolvarea calculilor prin contact direct ºi litotriþia extracorporalã.
A. Terapia cu acizi biliari
Acþioneazã prin inhibarea secreþiei biliare de colesterol ºi depozitarea acestuia.Prin aceasta terapie se spera ca toti calculii fromaþi din colesterol se vor dizolva.Pentru ca terapia sã aibã succes sunt necesare anumite condiþii: calculii sã aibãdimensiuni mici (sub 1cm), simptomatologie redusã, vezica biliarã sã aibã o func-þionalitate bunã, iar calculii sã fie cu conþinut foarte crescut de colesterol. Se uti-lizezã: acid chemodeoxicolic (CHENODIOL) în doza de 15mg/kg/zi pe o perioadãde 12-24 luni. Dizolvarea calculilor se produce într-un procent de 12-14% dupã 2 ani de tratament.
Acid ursodeoxicolic (UDCA) în doza de 10mg/kg/zi are mai puþine efecte secun-dare. Eficacitatea tratamenului este de circa 37%.
În unele studii la terapia cu acizi biliari s-au adaugat ºi statine (acestea reducsecreþia biliarã de colesterol). Rata de succes a terapiei nu a fost semnificativ mairidicatã.
B. Dizolvarea calculilor prin contact direct
Se practicã doar în câteva centre din Europa ºi SUA. Se utilizeazã un solvent decolesterol – metilterþ-butil-eter (MTBE) introdus într-un cateter transcistic în vezicabiliarã. Solventul poate dizolva calculii colesterolici în procent de 90-95%. Aceastãmetodã poate fi aplicatã celor care au contraindicaþie la operaþie sau o refuzã. Com-plicaþia metodei rezidã din toxicitatea solventului utilizat.
C. Litotriþia extracorporealã
Reprezintã o opþiune terapeuticã pentru un numãr limitat de pacienþi. Metoda poatefi indicatã în cazul în care numãrul calculilor este sub trei, iar pacientul este normo-ponderal având o vezicã biliarã cu funcþionalitate normalã. Litotriþia este contraindicatã
235
la pacienþii cu tulburãri de coagulare, la cei cu malformaþii veziculare la nivelul fica-tului ºi în caz de complicaþii ale litiazei. Este de preferat ca litotriþia sã fie asociatã tra-tamentului cu acizi biliari, deoarece existã riscul ca fragmetele de calcul sã obstruezecanalul cistic. În aceastã idee tratamentul cu CHENODIOL sau UDCA se începe cudouã sãptãmâni înainte de procedura de litotriþie ºi se continuã încã trei luni.
În concluzie se poate afirma cã terapia medicalã, indiferent de metoda folositã s-aredus considerabil în ultimii ani, odatã cu dezvoltarea chirurgiei laparoscopice. Ease mai aplicã la pacienþii care au simptome uºoare ºi nu doresc operaþia sau la ceicare condiþia clinicã generalã contraindicã intervenþia chirurgicalã.
Abordarea terapeuticã a unui bolnav cu litiazã biliarã trebuie facutã în funcþie deîncadrarea sa clinicã:
• Pacient cu litiazã biliarã asimptomatic, trebuie doar supravegheat. Nu se reco-mandã colecistectomia profilacticã. Pacientul va fi doar instruit asupra posibil-itãþii apariþiei unor simptome sau complicaþii.
• Pacient cu litiazã biliarã simptomatic, va fi sfãtuit sã facã colecistectomia, îna-inte de apariþia complicaþiilor. Statisticile aratã cã aceºti bolnavi dezvoltã com-plicaþii în procent de 70% la 2 ani, dupã apariþia primelor simptome.
• Pacientul cu litiazã biliarã ºi simptome atipice. În acest caz trebuie fãcut undiagnostic precis, excluzându-se alte cazuri de durere cum ar fi o suferinþã car-diacã sau boalã ulceroasã. Se poate iniþia o terapie cu acizi biliari (acid urso-deoxicolic) care amelioreazã de regulã simptomatologia la un interval de 3 luni.
Figura 3 – Abordarea terapeuticã a colecistitei acute
236
• Pacienþi cu suferinþã biliarã tipicã dar fãrã litiazã confirmatã ecografic. Aceºtiapot avea microlitiazã sau sluge care nu se evidenþiazã ecografic. În acest caz di-agnosticul trebuie sã se bazeze ºi pe alte metode: ultrasonografie endoscopicãºi examenul microscopic al bilei. Sensibilitatea celor douã metode combinateeste de 92% în detectarea microlitiazei biliare. Colecistectomia este indicatãdoar dacã se evidenþiazã microlitiazã. În acest caz suferinþa postoperatorie poatesã fie chiar mai mare, aceasta datorându-se unor disfuncþionalitãþi la nivelulsfincterului Oddi.
Bibliografie selectivã
Boey J.H., Way L.W., Acute cholangitis. Ann Surg 1980; 191:264.Bronowicki J.P., He'pato gastro-ente'rologie en 34 questions, Impact internat
1999, p. 291-307.Buligescu L. Ribet A., Bolile ficatului, cãilor biliare ºi pancreasului, Ed. Medicalã,
1981 vol. 2 p. 1221-1268.Haribhakti S.P., Awasthi S., Pradeep R. et al, Carcinoma of the gallbladder:
Atypical presentations and unusual associations. Trop Gastroenterol 1997; 18:32.Lai E.C.,Tam P.C.,Paterson I.A., Emergency surgery for acute cholangitis, Ann
Surg 1990; 211:55.Lakhtakia S., Gupta R., Tandan M. et al, Mirizzi's syndrome: EUS appearance.
Gastrointest Endosc 2006; 63:322.McSherry C.K., Fersenberg H., Virshup M., The Mirizzi syndrome; Suggested
classification and surgical treatment. Surg Gastroenterol 1982; 1:219.Mishra M.C., Vashishtha S., Tandon R., Biliobiliary fistula: Preoperative diag-
nosis and management implication. Surgery 1990; 108:835.Sinanan M.N., Acute cholangitis. Infect Dis Clin North Am 1992: 6(3):571.Stoica V., Medicina internã - Boli digestive, hepatice ºi pancreatice, Ed.
Medicalã, 1998 p. 1091-1131.
237
CAPITOLUL XVIHEPATITELE ACUTE VIRALE
Dr. Andreea Hortopan
1. HEPATITA ACUTÃ VIRALÃ A
Este o infecþie acutã determinatã de virusul hepatitic A (VHA).
Etiologie
Virusul hepatitic A face parte din familia Picornaviridae, genul Heparnavirus,fiind înrudit cu Enterovirusurile.
Este un virus ARN, fãrã înveliº, cu dimensiuni de 27-32 nm.Cãile de transmitere-fecal-oralã, prin contact interpersonal sau ingestie de apã
ºi alimente contaminate; mai rar s-au raportat cazuri de transmisie parenteralã, prinace de seringã contaminate.
Perioada de incubaþie este de 30-45 de zile (extreme 14-112 zile).
Patogenezã
Virusul ajunge la nivelul epiteliului intestinal, unde se replicã la nivelul celulelorepiteliale de la nivelul intestinului subþire. Ulterior ajunge prin sânge la nivelul fica-tului unde are loc o nouã replicare, intrahepatocitarã. Este excretat din hepatocit înbilã, ajungând în materiile fecale la aproximativ o sãptãmânã de la infectare. Excre-þia fecalã de virus creºte în urmãtoarele 2-3 sãptãmâni, în tot acest timp contagiozi-tatea bolnavului fiind maximã.
Afectarea hepaticã de cãtre virus nu are un mecanism bine explicat. VHA areefect citopatic foarte redus. Mecanismul acceptat este de rãspuns imunologic la anti-genele virale exprimate pe hepatocite.(1)
Tablou clinic
1. Perioada de incubaþie dureazã aproximativ o lunã.Este timpul în care virusultrece prin fazele de replicare ºi se excretã în materiile fecale. Nu existã încã mani-festãri clinice sau afectare hepaticã detectabilã biochimic.
238
2. Perioada preictericã (2-7 zile), coincide cu debutul clinic. Formele de debutsunt variabile:
a) debut digestiv – cel mai frecvent manifestat prin anorexie, greþuri, vãrsãturi,dureri epigastrice, balonãri;
b) debut pseudogripal – febrã (pânã la 38,5), cefalee, mialgii, artralgii;c) debut pseudoreumatismal – artralgii simetrice, fãrã inflamaþie localã;d) debut neuropsihiatric – agitaþie psihomotorie, insomnii, lipsa atenþiei, depre-
sie, comã(în formele fulminante);e) alte forme de debut – cutanat(erupþii urticariene, scarlatiniforme, purpurice,
etc.), pseudochirurgical (pretând la confuzii cu apendicita acutã, colecistita,angiocolita, pancreatita).
3. Perioada de stare (ictericã) – apare icterul cutaneomucos, urini hipercrome,scaune acolice, hepatomegalie sensibilã, uneori splenomegalie. Manifestãrile clinicedin perioada de debut se atenueazã sau dispar.
4. Convalescenþa – poate dura pânã la 6 luni, cu restitutio ad integrum. Infecþiacu VHA nu se cronicizeazã ºi nu exista portaj cronic de virus.
Diagnostic
1. Diagnosticul de hepatitã acutã viralã se suspecteazã în momentul decelãriiunui nivel crescut al ALT seric.
2. Diagnosticul etiologic de HAV cu VHA se stabileºte prin depistarea în ser aanticorpilor anti-VHA tip IgM. Aceºtia ating un titru maxim în perioada acutãscãzând ulterior. Atestã o infecþie acutã sau recentã cu VHA. Pot persista peste6 luni din momentul seroconversiei la aproximativ 25% din pacienþi.
3. Anticorpii anti-VHA tip IgG detecteazã o infecþie cu VHA în antecedente.
Evoluþie, complicaþii
Complicaþiile apar rar, la bolnavi cu hepatopatii cronice preexistente, care pot dez-volta forme fulminante. Acestea atrag atenþia prin debutul cu simptome neurologicede alarmã (encefalopatie hepaticã cu inversarea ritmului somn/veghe, asterixis, sin-drom confuzional), asociate cu scãderea timpului de protrombinã ºi a factorului V(scãderea acestuia din urmã la valori sub 30 % se însoþeºte de o mortalitate în jur de90 %). (B)
Uneori pot apare recãderi, la aproximativ o lunã de la debutul clinic al bolii. Altãcomplicaþie o constituie formele colestatice, în care icterul se prelungeºte 2-3 luni.
Tratament
Este patogenic ºi simptomatic; nu existã tratament etiologic.
Profilaxie
Se impun mãsurile uzuale de igienã (spãlarea mâinilor, controlul surselor de apãpotabilã).
Profilaxia activã – constã în vaccinare.Vaccinurile actuale conþin VHA inacti-vat, conferind o protecþie foarte bunã împotriva infecþiei.
239
Vaccinarea se indicã preventiv, la pacienþii care cãlãtoresc în zone endemice pen-tru VHA, ºi în cazul contactului cu un bolnav cu hepatitã acutã A (la maxim 2-3 sap-tãmâni de la contact). De asemeni la bolnavii cu hepatopatii cronice B ºi C ºi la bol-navii transplantaþi, având în vedere riscul de forme fulminante în aceste cazuri.
Vaccinurile folosite în prezent imunizeazã fie numai împotriva VHA (Havrix-GlaxoSmithKline, Vaqta-Merck), sau împotriva VHA ºi VHB (Twinrix-GlaxoSmithKline).
2. HEPATITA ACUTÃ VIRALÃ B (VHB)
Etiologie
VHB aparþine familiei Hepadnaviridae. Conþine atât ADN cât ºi ARN.Particula viralã completã (particula Dane) are un centru („core”) care conþine
ADN ºi ADN polimeraza, ºi este produs în nucleii hepatocitelor infectate ºi unînveliº care este adãugat la „core” în citoplasma hepatocitului. Din motive necunos-cute, înveliºul este produs în exces. Înveliºul cuprinde antigenul de suprafaþa - AgHBs. Pe înveliº existã un receptor pentru albumina sericã care intervine în faza depenetrare a virusului în hepatocit. Antigenul HBs nu este infecþios.
Nucleocapsida conþine un antigen core (AgHBc – existã numai în nucleii celulelorinfectate, nu ºi în ser) asociat cu un alt antigen (Ag HBe). Antigenul HBe se exprimãîn ser când nucleocapsida se lizeazã. Prezenþa lui în ser este un martor al replicãriivirale ºi un criteriu de infecþiozitate. În nucleocapsidã existã ºi activitate enzimaticãprin intermediul AND polimerazei ºi timidinkinazei.
Virusul HB este uneori asociat, posibil prin mecanism autoimun, cu boli primarextrahepatice severe (poliarterita nodoasã, alte boli de þesut conjunctiv, glomeru-lonefrita membranoasã, crioglobulinemia mixtã esenþialã).
Variante ºi mutante virale
Apar datoritã ratei mari de replicare a VHB, care poate genera erori de replicare.Cea mai frecventã mutaþie este la nivelul pre-core, determinând lipsa formãrii
Ag.HBe, care este absent în ser, dar cu AgHBs pozitiv, niveluri crescute ale ALT,Ac antiHBe pozitivi ºi niveluri crescute de AgHBc în ficat.
Cãi de transmitere
VHB este un virus cu transmitere parenteralã. Contaminarea are ca vehiculsânge, mucus vaginal, spermã, salivã, lacrimi. Virusul nu a fost detectat în urinã,materii fecale sau transpiraþie.
Cãile principale de transmitere sunt:1. Transmisia perinatalã (verticalã). Mamele infectate cu VHB cu titru înalt,
VHB-DNA sau AgHbe pozitive, transmit infecþia la naºtere în 70-90% dincazuri. Femeile infectate Ag.Hbe negative transmit infecþia doar în 10-40%din cazuri. Infecþia apare în timpul naºterii sau imediat dupã naºtere. Se parecã nu existã infectare intrauterinã. Chiar dacã infecþia nu se produce la naºtere,
240
circa 50-60% din copii nãscuþi din mame AgHBs pozitive fac infecþia cu VHBpânã la vârsta de 5 ani. Mecanismul acestei infecþii nu este perinatal, nici sexual,este necunoscut. Deºi AgHBs este detectat în laptele matern, transmisia peaceastã cale este improbabilã.
2. Transmiterea orizontalã-sexualã. Este acreditatã ca fiind cea mai importan-tã cale de achiziþie a infecþiei cu VHB mai ales datoritã purtãtorilor asimpto-matici (pânã la 30-40% din cazuri).
3. Transfuzii de sânge sau derivate de sânge (1% din cazuri), dializã(1%).4. Inoculare parenteralã la consumatori de droguri i.v, acupuncturã, tatuaje,
cabinete stomatogice.5. Soluþii de continuitate la nivelul pielii sau mucoaselor, obiecte de igienã per-
sonalã utilizate în comun(lame de ras, periuþe de dinþi).
Patogenezã
Multiplicarea virusului se face în nucleul celulelor infectate. ARN-polimerazatranscrie AND-VHB dublu catenar într-un ARN monocatenar care pãrãseºte nucle-ul, intrã în citoplasma hepatocitului unde este translatat, producând VHB polimer-aza, proteine de miez ºi proteina e.
Tablou clinic
Manifestãrile clinice apar numai la aproximativ 30% din bolnavi.Tabloul clinic poate fi împãrþit in 4 stadii:1. Incubaþia-30-180 de zile;2. Stadiul prodromal sau preicteric – apar manifestãri nepecifice: febrã, astenie,
inapetenþã, greþuri, vãrsãturi;3. Stadiul icteric – caracterizat prin icter cu urini colurice ºi scaune acolice;4. Convalescenþa.
Forme clinice
Existã forme clinice anicterice, colestatice, fulminante, trenante, recidivante.
Diagnostic
1. Creºterea semnificativã a ALT, care orienteazã spre diagnosticul de hepatitã acutã.2. Diagnosticul etiologic-se pune prin determinarea markerilor virali:
- primul marker viral care apare este Ag HBs, care apare din stadiul pre-icteric, urmat de AgHBe(la 6-8 sãptãmâni de la infecþie);
- în stadiul icteric apar AcHBc-tip IgM (apar aproximativ în acelaºi timp cuAg.HBe). Se determinã ºi prezenþa AgHbe ºi/sau a Ac antiHBe, (în cazulmutaþiei pre-core).
Ulterior, dacã infecþia evolueazã spre vindecare, apar seroconversiileAgHBs/Ac-antiHBs ºi AgHBe/Ac-antiHBe.
Apariþia AgHBs, în primele 4 sãptãmâni de la infectare, nu poate pune, singurã,decât un diagnostic de suspiciune. Pentru precizarea diagnosticului este necesarãasocierea prezenþei AgHBs cu a AgHBe (pentru virusul sãlbatic), ºi a Ac-antiHBctip IgM (aceºtia din urmã dau siguranþa diagnosticului de HAV cu VHB).
241
Dacã în jur de 6 luni de la infecþie apar Ac-antiHBs, pacientul imunocompetentpoate fi considerat vindecat. La imunodeprimaþi, apariþia Ac-antiHBs nu certificãvindecarea, existând posibilitatea reactivãrii replicãrii virale în condiþiile accentuãriidepresiei imune, cu posibilã evoluþie spre cronicizare.
Portajul cronic apare la 5-10% din adulþii imunocompetenþi; la copii nãscuþi dinmame infectate, procentul portajului este foarte mare, dupã cum s-a arãtat mai sus,ca ºi la imunodeprimaþi (bolnavi sub imunosupresoare, tranplantaþi, hemodializaþi,bolnavi infectaþi cu HIV).
Tratament
Obiectivele tratamentului HAV cu virus B constau în facilitarea clearance-uluiviral ºi prevenþia cronicizãrii.
Este corect ca la bolnavii cu HAV cu VHB sã se determine încãrcãtura viralã(AND-VHB). Dacã AND-VHB este pozitiv, este indicat tratamentul antiviral ºiimunomodulator (lamivudinã + interferon, între 3 ºi 6 luni).
Dacã AND-VHB este negativ, nu este necesarã terapia antiviralã, ci eventual,numai cea imunomodulatoare (interferon).
Profilaxie
Preexpunere-vaccinarea. În România se practicã din 1995 vaccinarea obligato-rie a nou-nãscuþilor ºi a personalului medicosanitar. Se administreazã 3 doze de vac-cin în lunile 0, 1 ºi 6. Existã 2 vaccinuri recombinante folosite în prezent, ambele cuprofil foarte bun de siguranþã, chiar ºi în timpul sarcinii. Protecþia oferitã de ele prinnivelul Ac antiHBs este de 80-90% în urmãtorii 5 ani postvaccinare.
Postexpunere – se administreazã 4 doze de vaccin în lunile 0, 1, 2 ºi 10, la carese poate adãuga ºi o profilaxie pasivã cu imunoglobulinã specificã anti-HB, dacãaceasta se poate face în primele 24 de ore de la contact.
3. HEPATITA ACUTÃ CU VIRUS D (VHD)
VHD, este un virus ARN, aparþinând familiei Deltaviridae, care ’paraziteazã’VHB. Virusul D este un virus defectiv care se poate replica doar în prezenþa virusu-lui hepatitic B.
Structura
Este o particulã sfericã de 36-43 nm, care conþine nucleocapsida, învelitã la exte-rior de o lipoproteinã constituitã din AgHBs. Nucleocapsida conþine antigenul Deltaºi genomul constituit din ARN.
Cãi de transmitere
Calea directã percutaneomucoasã (prin contactul virusului cu leziuni cutanate).Calea parenteralã ºi sexualã, ºi mai rar cea verticalã.Incubaþia este de 25-50 de zile, în funcþie de mãrimea inoculului. Infecþia acutã
determinã forme medii sau severe, frecvent forme fulminante.
242
Tablou clinic
Boala apare fie ca o coinfecþie, împreunã cu o hepatitã viralã acutã B, fie maifrecvent ca o suprainfecþie, pe fondul unei hepatite cronice B. Coinfecþia cu VHDdeterminã o afectare hepaticã acutã mai severã decat infecþia cu virus B izolat, daruzual autolimitantã.Suprainfecþia determinã mai frecvent cronicizarea hepatiteidecât VHB izolat.
Diagnosticul – se stabileºte prin determinarea Ac-antiVHD tip IgM ºi a AgHBs.Tratamentul este specific antiviral.Profilaxia se face prin vaccinare contra VHB, pre- ºi postexpunere.
4. HEPATITA ACUTÃ CU VIRUS C(VHC)
Etiologie
VHC este un virus ARN, cu diametru de 40-60 nm, cu înveliº. Aparþine familieiFlaviviridae.
Structura
Problema majorã pe care o ridicã structural VHC constã în marea lui variabilitategeneticã, determinatã de rata lui foarte mare de replicare. Existã 6 genotipuri (nume-rotate de la 1 la 6) majore ºi peste 30 de subtipuri. Genotipul 1 este ubicuitar, fiindsubîmpãrþit în 1a (mai frecvent în SUA) ºi 1b (mai frecvent în Japonia), care se difer-enþiazã prin secvenþele nucleotidice. Existã numeroase subtipuri ºi cvasispecii.
Cãi de transmitere
• Percutanã. Este calea principalã de infecþie (consumatori de droguri IV, cen-tre stomatologice, hemodializaþi, instrumentar chirurgical, perfuzii, personalmedical care manipuleazã sânge, administrare de imunoglobuline). Riscul detransmitere prin sânge transfuzat este aproape complet eliminat prin testareadonatorilor.
• Nonpercutanã. Sexualã ºi perinatalã (mult mai micã decât pentru VHB).• Sporadicã. Folosirea în comun a unor obiecte personale (lame de ras, periuþe
de dinþi, foarfeci).
Patogenezã
VHC se replicã intrahepatocitar, dar ºi în alte þesuturi, mai ales cele limfoide(ceea ce explicã frecventele manifestãri autoimune, cum ar fi crioglobulinemiamixtã ºi glomerulonefrita)
Tablou clinic
Incubaþia medie este de 6-8 sãptãmâni. Majoritatea cazurilor sunt forme subcli-nice, cu manifestãri minore ºi nespecifice; numai în 10% din cazuri apare icter.
243
Infecþia cu VHC apare uneori simultan cu boli sistemice cum ar fi crioglobuline-mia mixtã esenþialã, porfiria cutanea tarda (60-80 % din bolnavii cu porfiria cutaneatarda au infecþie cu VHC), boala alcoolicã de ficat (pânã la 25% au infecþie cuVHC).
Diagnostic
1. Creºtere semnificativã a ALT; 2. Diagnosticul etiologic-AgVHCc-este antigenul central, de miez (core), care
existã numai în faza acutã:- Ac-antiVHC – prezenþa lor aratã numai cã bolnavul a venit în contact cu
VHC, fãrã a putea certifica dacã este vorba despre o infecþie acutã saucronicã;
- detectarea încarcãturii virale (ARN-VHC-cantitativ ºi calitativ), a genoti-pului ºi serotipului viral.
Tratament
Se face cu antivirale ºi imunomodulatoare (interferon ºi ribavirinã).
Profilaxie
Nu s-a putut sintetiza un vaccin anti-VHC, datoritã marii variabilitãþi a structuriivirale.
Profilaxia postexpunere se face prin administrarea de interferon ºi ribavirinã.
5. HEPATITA ACUTÃ CU VIRUS E (VHE)
Etiologie
Este un virus ARN, fãrã înveliº, cu diametru de 27-30 mm, din familia Caliciviridae.
Epidemiologie
Calea de transmitere este fecal-oralã, prin apã (mai ales) ºi alimente contaminate,sau contact direct interpersonal. Existã ºi transmisia verticalã, de la gravide carecontracteazã infecþia în ultimul trimestru de sarcinã. S-a descris ºi o transmitere pecale sanguinã a virusului.
Tablou clinic
Incubaþia este între 2 si 10 sãptãmâni. Manifestãrile clinice sunt asemãnãtoare cucele ale hepatitei acute cu VHA.
Forme clinice
Majoritatea cazurilor sunt anicterice. În cazuri rare apare hepatita acutã fulmi-nantã. Este descrisã mai ales la gravidele care se infecteazã cu VHE, cazuri în caremortalitatea atinge 15-25%. Existã forme colestatice, cu evoluþie lentã. Se considerãcã boala nu se cronicizeazã.
244
Diagnostic
1. creºterea nivelului ALT;2. etiologic:
- detectarea în ser a Ac-antiVHE-IgM;- detectarea în materiile fecale a ARN-VHE prin RT-PCR.
Tratament
În hepatitele acute fulminante se face tratament cu interferon.În formele uºoare, datoritã evoluþiei spre vindecare, se aplicã, la nevoie, trata-
ment simptomatic.
Profilaxia
Existã actualmente un vaccin contra hepatitei E care are eficienþa în jur de 95 %pentru prevenþia infecþiei simptomatice la bãrbaþi ºi are un profil bun de siguranþã.Eficienþa lui la alte grupuri, durata protecþiei ºi eficienþa în prevenþia infecþiei simp-tomatice nu sunt cunoscute.
ALTE VIRUSURI CARE POT DETERMINA AFECTARE HEPATICÃ
• Virusul mononucleozei infecþioase (Epstein-Barr) – afecteazã frecvent ficatul;• Citomegalovirusul-determinã destul de frecvent afectare hepaticã, dar rar înso-
þitã de icter;• Herpes-virusuri, virusul febrei galbene(excepþional), adenovirusuri;• Virusul G-10-20% din transfuzaþi; 20% din persoanele seropozitive pentru
VHB sunt coinfectate cu VHG. Este transmis prin sânge ºi derivate, seringicontaminate, sexual, vertical;
• Alte cauze de afectare hepatiticã acutã în afarã de etiologia viralã-droguri, toxine(ex. Amanita Phalloides), alcool, ischemia hepaticã, boala Wilson, etc.
Bibliografie selectivã
Act up Paris (Association droits sociaux, 15.06.2004)A.E.R. Thomson. First principles in Gastroenterology, cpt. 14: Acute Viral
Hepatitis.Akarka U.S., Lok A.S., Naturally occuring hepatitis B virus core gene muta-
tions. Hepatology 1995; 22:50-60.College des enseignants d’hepatogastroenterologie-reponses issues des objectifs
nationaux, 2004.M. Grigorescu. Tratat de hepatologie. Ed. Medicalã. Nat. 2004, pag. 331.Merck Manual, Ed. VIII, Acute viral hepatitis.NACB Laboratory – Guidelines for Screening, Diagnosis and Monitoring of
Hepatic Injury (Dufour, Lotts, Nolte, Gretch, Koff, Seeff).
245
CAPITOLUL XVIIHEPATITE CRONICE (HC)
Dr Ruxandra Opriþã
Definiþie
Inflamaþie cronicã hepaticã, care evolueazã continuu, fãrã ameliorare, timp deminim 6 luni, determinând manifestãri clinice, anomalii biochimice ºi modificãrihistologice.
1. Etiologia
1. Virusurile hepatitice (B, B+D, C, asocieri) dominã etiologia;2. HC autoimune;3. HC medicamentoase;4. HC alcoolice;5. Steatohepatita nonalcoolicã;6. Anomalii ale metabolismului cuprului (boala Wilson) ºi fierului (hemocroma-
toza);7. Deficitul de alfa 1 antitripsinã;8. Etiologie neprecizatã (HC criptogenetice).
2. Patogeneza
Are la bazã în special mecanisme imunologice, predominant fiind implicatã imu-nitatea celularã. Determinant pentru cronicizare este ºi terenul pe care se grefeazãinfecþia (moºtenit genetic, sau patologie anterioarã hepatitei cronice).
3. Morfopatologie
Are la bazã gradarea ºi stadializarea, care sunt sisteme semicantitative de eval-uare histologicã.
246
1. Gradarea – constã în evaluarea severitãþii procesului necroinflamator, ºi per-mite o evaluare a indicelui de activitate histologicã, care imparte HC în hepatiteminimale (scor 1-3), uºoare (scor 4-8), moderate (scor 9-12) ºi severe (scor 13-18).
Existã urmãtoarele tipuri de leziuni descrise la examenul anatomopatologic: 1a. Necroza periportalã (piecemeal necrosis-necrozã parcelarã). Este vorba de
procesul inflamator care are loc la interfaþa dintre parenchim ºi spaþiile porte,în asociere cu un infiltrat inflamator limfoplasmocitar. Are loc lezarea mem-branei limitante, cu extinderea inflamaþiei din spaþiile porte în lobul, ºifibroza ulterioarã a acestor zone.
1b. Necroza lobularã-focalã (interesaând grupe mici de celule) sau confluentã,interesând grupe mai mari de hepatocite.
1c. Necrozele în punte „bridging necrosis”. Leagã structuri vasculare adiacente,fiind asociatã cu un infiltrat limfoplasmocitar. Duce la denudarea reþelei dereticulina. Prezenþa bridging necrosis este un indicator de prognostic nefavo-rabil în HC, putând contribui la septarea acinarã care conduce la cirozã.
2. Stadializarea indicã progresia bolii ºi gradul fibrozei, ºi posibila dezvoltare acirozei hepatice.
Tipuri de dezvoltare a fibrozei în HC:2a. Fibroza portalã ºi periportalã asociatã cu infiltrat limfoplasmocitar se poate
extinde în evoluþia HC spre alte structuri portale sau centrolobulare, realizândsepturi, punþi.
2b. Fibroza centrolobularã este o leziune precoce în intoxicaþia cronicã alcoolicã.2c. Fibroza concentricã pericanalicularã orienteazã spre o patologie de cãi biliare.Fibroza perisinusoidalã realizeazã o capilarizare a sinusoidului. Apare precoce în
cursul fibrogenezei hepatice; ca urmare, sinusoidele îºi pierd numãrul normal depori, prin apariþia unor fibre de colagen în spaþiile Disse, cu apariþia unei laminebazale continue.
Scorul Knodell-Ishak, în hepatitele cronice este considerat în prezent ca fiind celmai util.
Scorul Knodell-Ishak
Tip de leziune histologicã Severitate Scor
1) Necroza periportalã, Nu 0incluzând Piecemeal PN uºor 1Necrosis PN ºi Bridging PN moderat 2Necrosis BN. PN sever 3
PN moderat + BN 4PN sever + BN 5Necroze multilobulare 10
2) Necroze intralobulare Nu 0Uºoarã 1Moderatã 3Severã 4
247
3) Inflamaþie portalã Nu 0Uºoarã 1Moderatã 3Severã 4
4) Fibroza / staging Fãrã fibrozã 0Fibrozã blândã 1Fibrozã moderatã 2Fibrozã moderatã incluzând bridging fibrozis 3Cirozã 4
Un alt scor curent utilizat în HC este scorul METAVIR, folosit pentru hepa-tita cu virus C.
Hepatita cronicã C
Gradare fãrã activitate A0cu activitate minimã A1cu activitate moderatã A2cu activitate sevarã A3
Stadializare fãrã fibrozã F0cu fibrozã portalã fãrã septe F1cu fibrozã portalã ºi câteva septe F2cu fibrozã septala fãrã cirozã F3cu cirozã F4
Diagnostic
1. Tablou clinic
Bolnavii pot fi asimptomatici sau sã prezinte astenie, fatigabilitate, balonãri,inapetenþã, intoleranþa faþã de alimente greu digerabile. Pot acuza dureri în hipocon-drul drept la efort sau postprandial. Uneori acuzã mialgii, artralgii, scãdere ponder-ala, prurit sau dezvoltã icter.
La examenul obiectiv se constata hepatomegalie, cu consistenþã de organ sauuºor crescuta, cu suprafaþa netedã, sensibilã la palpare. Frecvent existã ºi splenome-galie (când este importantã sugereazã ciroza).
Poate exista icter, sindrom endocrin (steluþe vasculare), manifestãri hemoragi-pare determinate de trombocitopenie.
În funcþie de etiologie se asociazã manifestãrile extrahepatice, majoritatea deter-minate de complexe imune.
2. Laborator
Teste hepatice
Transaminazele sunt în general crescute (rareori, dar posibil, pânã la nivelurisimilare unei hepatite acute). Comportamentul fluctuant al transaminazelor este su-gestiv pentru etiologia viralã cu VHC.
248
Bilirubina sericã poate fi crescutã, (hiperbilirubinemie mixtã),mai ales în formecolestatice de HC ºi în HC cu virus C.
Hipergamaglobulinemia în general moderatã; când este accentuatã, sugereazã ohepatitã autoimunã.
Teste speciale (pentru precizarea etiologiei)
• Ag HBe, Ac HBe, HBV-DNA, Ac anti-HVC+HCV-RNA;• Anticorpi serici pentru diagnosticul hepatitei autoimune;• Ceruloplasmina serica + cupremie;• Alfaf1 antitripsina sericã;• Sideremie, transferina sericã.
4. Explorãri imagistice
Ecografia abdominalã standard ºi Doppler pentru diferenþierea de o cirozã hepaticãsau HCC.
Endoscopia digestivã superioarã pentru diferenþierea de cirozã (în care evidenþiazãvarice esofagiene/gastrice/gastropatia portal-hipertensivã).
Biopsie hepaticã
Se poate efectua pe cale abdominala tansparietala, sau transjugular (în cazul exis-tenþei unui sindrom hemoragipar), sau în cursul laparoscopiei. Evalueazã gradarea ºistadializarea HC.
Hepatita cronicã cu VHB
Etiologia
Virusul hepatitic B aparþine familiei Hepadnaviridae ºi este un virus ADN. Lanivel mondial, circa 300 de milioane de indivizi sunt infectaþi cu VHB, adica aprox.5% din populaþia globului.
Cãi de transmitere
VHB este un virus cu transmisiune parenteralã. Contaminarea are ca vehiculsânge/mucus vaginal/spermã/salivã/lacrimi; nu s-a detectat în urinã, materii fecalesau transpiraþie; supravieþuieºte 4 ore la –20 gr.C ºi la +40 gr.C; este inactivat la 100 gr.C pentru 10 min. sau spãlare cu hipoclorit de sodiu.
Cãile principale de transmitere sunt:1. Transmisia perinatalã (verticalã). Mamele infectate cu VHB cu titru înalt,
VHB-DNA sau Ag Hbe pozitive, transmit infecþia la naºtere în 70-90% dincazuri. Femeile infectate Ag.Hbe negative transmit infecþia doar în 10-40%din cazuri. Infecþia apare în timpul naºterii sau imediat dupã naºtere. Se parecã nu existã infectare intrauterinã. Chiar dacã infecþia nu se produce la naºtere,
249
circa 50-60 % din copii nãscuþi din mame Ag HBs pozitive fac infecþia cuVHB pânã la varsta de 5 ani. Mecanismul acestei infecþii nu este perinatal, nicisexual, este necunoscut. Deºi AgHBs este detectat în laptele matern, trans-misia pe aceasta cale este improbabila.
2. Transmiterea orizontalã-sexualã. Este acreditata ca fiind cea mai importantãcale de achiziþie a infecþiei cu VHB mai ales datoritã purtãtorilor asimpto-matci. Circa 30-40 % din infectaþii din SUA au aceasta cale de transmitere.
3. Alte cãi: Transfuzii de sânge sau derivate de sânge (1% din cazuri), dializa(1%). Inoculare parenteralã la consumatori de droguri IV, acupunctura, tatuaje,cabinete stomatogice.Soluþii de continuitate la nivelul pielii sau mucoaselor, obiecte de igienã perso-nalã utilizate în comun (lame de ras, periuþe de dinþi).
Patogeneza
VHB este un virus noncitopatic.În primul stadiu al infecþiei se ataºeazã ºi pãtrunde în hepatocit, ulterior are loc
îndepãrtarea înveliºului viral cu eliberarea nucleocapsidei în citoplasma hepatocitu-lui. Nucleocapsida e transportatã în nucleu, unde are loc sinteza AND-ului viral.Rãspunsul gazdei faþa de infecþia viralã depinde de sistemul imun al gazdei. Îninfecþia acutã autolimitatã rãspunsul imun celular este puternic. Spre deosebire de ei,în infecþia cronicã, rãspunsul imun celular (în special la nivelul limfocitelor T esteslab ºi nu se menþine o perioada suficienta de timp (1).Virusul VHB persista înforme replicative în diverse sedii extrahepatice (rinichi, creier, ganglioni, pancreas,etc.), unele sedii fiind greu accesibile sistemului imun al gazdei, reprezentând unrezervor de viruºi, care poate favoriza reinfecþia ficatului.
Variante ºi mutante virale
Apar datorita ratei mari de replicare a VHB, care poate genera erori de replicare.Cea mai frecventã mutaþie este la nivelul pre-C, determinând lipsa formãrii
Ag.HBe, care este absent în ser, dar cu Ag HBs pozitiv, niveluri crescute ale ALT,Ac antiHBe pozitiv ºi niveluri crescute de AgHBc în ficat.
Structura
VHB este un virus AND dublu catenar.Gena S-codeaza Ag.HBs, gena C-codeaza proteina core ºi AgHBe, gena P-AND-
polimerazã, gena X-proteinaX – regleazã transcripþia.
Mecanismul necrozei hepatice
Afectarea hepatocitului se realizeaza prin efect citopatic direct, imun mediat, prinlimfocite T citotoxice CD8 (care recunosc Ag HBc ºi Ag HBe), prin HLA clasa I.
Dezvoltarea infecþiei cronice asociazã apariþia infiltratului limfoplasmocitar înspaþiul port.
250
Istoricul infecþiei cu VHB
Incubaþia, 40-150 zile, în medie 12 sãptãmâni. Infecþia acutã poate sã fie clinicmoderatã dar existã forme grave care evolueazã cu insuficienþã hepaticã acutã. Dupãhepatita acutã, aprox. 95% din adulþi ºi 5-10% din copii dezvoltã Ac antiHBc.
Riscul de a dezvolta infecþia cronicã depinde de vârsta la care se produce conta-minarea ºi particularitãþile imune ale gazdei. Riscul de cronicizare creºte la pacienþiicare au o capacitate redusã de a efectua clearingul infecþiei cu VHB: hemodializaþiicronic, imunosupresaþii posttransplant, tratamente cu citostatice, infecþie HIV. Înperioada perinatalã existentã unui sistem imun imatur predispune la infecþii.
O datã cu dezvoltarea infecþiei cronice, marcatã de existenþa Ag HBs, 70-90%din purtatorii de Ag HBs devin purtãtori sãnãtoºi (categorie care are un prognosticfoarte bun); sunt asimptomatici, au teste hepatice normale, markeri de replicare vi-ralã negativi ºi modificãri minime la PBH. Rãmân infecþioºi pe cale sexualã ºi peri-natalã. Ei pot dezvolta Ac antiHBs ºi astfel sã anihileze virusul. Alþii vor dezvoltahepatita cronicã ºi HCC; este necesar ca la fiecare 6 luni purtãtorii sãnãtoºi sã fiemonitorizaþi prin ecografie abdominalã ºi alfafetoproteinã. 10-30% din purtãtoridezvoltã hepatitã cronicã. Ei sunt asimptomatici. Au transaminaze modificate, Ag HBesau HBV-ADN, PBH anormalã, sunt infecþioºi, dezvoltã HC ºi CH.
Dintre cei care dezvoltã hepatita cronicã, circa 20% dezvolta CH sau carcinomhepatocelular.
Oboseala este un simptom comun pentru infecþia cu HBV, pot avea manifestãrisimilare cu hepatita acutã. Pot dezvolta: poliarterita nodoasã, crioglobulimenie, glo-merulonefritã.
Anual se diagnosticheazã 500.000 de cazuri noi de HCC: manifestãrile suntlegate de infecþia cu VHB; în ciroza VHB inflamaþia ºi regenerarea stimuleazã car-cinogeneza; integrarea virusului B în genomul hepatocitar poate duce la activareaoncogenelor sau la inhibiþia genelor supresoare tumorale.
Diagnosticul de infecþie acutã VHB
• Ag HBs: apare primul; reprezintã prezenþa virionilor în sânge.• Ag HBe: marker de replicare viralã: când replicarea viralã scade, Ag HBe dis-
pare ºi se detecteazã Ac antiHBe.• Primul Ac care apare este anti HBe (tip IgM, dupa câteva sãptãmâni apar IgG
anti-HBe, care poate fi prezent toatã viaþa.• La pacienþii care eliminã virusul B, AgHBs dispare la 4-6 sãptãmâni de la infecþie
ºi se detecteazã Ac antiHBs, care conferã imunitate pe viaþã pentru pacient.Key points:• Prezenþa Ag HBs nu indicã cã infecþia este acutã sau cronicã;• Prezenþa IGM antiHBc = infecþie acutã;• Prezenþa IGG antiHBc = pacientul a fost infectat cu VHB;• IgG antiHBc, AgHBs, AntiHBs-test fals pozitiv;• Fereastra serologicã între AgHBs ºi apariþia Ac antiHBs;• Pacientul a eliminat virusul dar a pierdut în timp antiHBs;• Virus sãlbatic: AgHBs ºi replicare active dacã existã Ag HBe, HBV-AND.
251
Diagnosticul de infecþie cronicã
Ag HBs + purtãtori sãnãtoºi sau infecþie cronica-antiHBc/-Ag HBe, HBV-ADN +replicare activã, infectivitate crescutã. Dacã apar concomitent antiHBs ºi Ag HBs =nivel scãzut de anticorpi care nu a dus la clearance-ul viral.
Vaccin pentru VHB-AgHBs recombinant fãrã HBV-ADN -dezvoltã Ac antiHBs.Din punct de vedere virologic, pacienþii infectaþi cu VHB se pot afla în 4 faze:1. Faza replicativã (de imunootoleranþã). Este caracterizatã prin prezenþa în
ser de Ag HBe ºi AND-VHB, infecþiozitate înaltã ºi afectare hepatocitarã.ADN-VHB poate fi detectat în ficat dar este extracromozomial. Pacienþii înfaza replicativã au tendinþa sã aibã forme moderate sau severe de boala faþã decei în faza nonreplicativã.
2. Faza de clearence imun (imunoreactivã).3. Faza de replicare viralã joasã (purtãtor cronic inactiv).4. Faza de reactivare. Faza nonreplicativã este caracterizatã prin absenþa facto-
rilor serici de replicare doar prin prezenþa antiHBe. AgHBe (intrahepatocitar)este absent, infecþiozitatea ºi afectarea hepaticã inflamatorie sunt minime.HBV-AND poate fi detectat intracromozomial.
Pacienþii în faza nonreplicativã pot avea ºi forme fãrã reacþie hepatocitarã deve-nind simpli carrieri. Conversia între formele replicativã ºi nonreplicativã este de cca10-15% pe an. Conversia între faza replicativã ºi nonreplicativã se poate însoþi de ocreºtere semnificativã a titrului transaminazelor mimând hepatita acutã.
Morfopatologie
Celulele în ‘sticla matã’ ºi ‘nucleii nisipoºi’ atrag atenþia asupra unei posibileinfecþii virale VHB, fiind determinate de acumularea în exces a AgHBs (intracito-plasmatic ºi respectiv intranuclear)
În ficat se evidenþiazã Ag.HBc, mai ales intranuclear, cantitatea lui fiind pro-porþionalã cu activitatea bolii.
AgHBe este localizat în citoplasma ºi nucleii hepatocitelor. Absenþa lui poatesugera un mutant pre-core.
AgHBx este localizat în citoplasma ºi intranuclear.
Clinica
Infecþia cronicã cu VHB poate determina: stare de purtator cronic inactiv (AGHBe ne-gativ, AND-VHB negativ), hepatita cronicã cu VHB, HCC ºi manifestãri extrahepatice.
În anamnezã, trebuie insistat asupra anchetei epidemiologice (persoane din ariiendemice pentru hepatita cu VHB, toxicomani, dializaþi, parteneri sexuali multipli, per-sonal medical, infectaþi cu HIV, rude ale pacienþilor cu infecþie VHB, personal medical).
În HC, mulþi sunt asimptomatici. Restul au tabloul clinic comun al hepatitelorcornice, la care se pot adãuga manifestarile extrahepatice.
Manifestarile extrahepatice (mai frecvente în cursul infecþiei acute) sunt determi-nate de prezenþa CIC: vasculita leucocitoblasticã, purpura Henoch-Schonlein, poli-arterita nodoasa, glomerulonefrita +/– sindrom nefrotic, pericarditã, pleurezie, ane-mie aplasticã, crioglobulinemie mixtã.
252
Laborator
Teste care atestã afectarea hepaticã• Transaminazele de obicei de 2-3 ori mai mari faþã de normal. ALT este de
obicei mai crescut decât AST;• Hipergamaglobulimemia moderatã;• Fosfataza alcalinã moderat crescutã;• Bilirubina cu valori de 3-10mg%.
Teste care atestã etiologia viralã VHBAntigene virale
• AgHBs – marker de infecþie viralã acutã sau cronicã. Apare primul (MAISAPA);
• Ag.Hbe – marker de replicare înaltã ºi infecþiozitate.
Anticorpi • antiHBs – imunitate contra infecþiei cu VHB;• AntiHBe – nivel scãzut de replicare ºi infecþiozitate;• antiHBc - tip IgM – infecþie recenta cu VHB.
- tip IgG – infecþie cronicã sau vindecareIgG antiHBc + antiHBs – infecþie cu VHB în antecedenteIgGantiHBc + AgHBs – infecþie cronicã cu VHB
Determinarea AND-VHB
În cazuri în care trebuie diferenþiat un purtator cronic inactiv de un bolnav cu HC(pragul arbitrar stabilit pentru afirmarea hepatitei este de peste 1000000 copii/min).
De asemeni, se foloseºte pentru identificarea hepatitelor Ag HBe negative, cu virusmutant; pentru determinarea cauzei unei creºteri a transaminazelor la un bolnavcunoscut cu infecþie cronicã VHB.
Nivelul crescut al AND viral se asociazã cu rate scãzute de rãspuns la tratamen-tul cu interferon.
Biopsia hepaticã
Se recomandã inainte de începutul tratamentului, pentru determinarea magnitu-dinii inflamaþiei ºi fibrozei.
Hepatita cronicã cu VHB AgHBe negativ
Este definitã prin prezenþa AgHBs peste 6 luni, absenþa AgHBe, prezenþaantiHBe, nivel seric de AND-VHB peste 1.000.000 copii/ml, leziuni de hepatitãcronicã la PBH. Cauza este un virus mutant în regiunea pre-C.
Boala hepaticã este mai activã cu leziuni inflamatorii mai severe, evoluþie mairapidã spre cirozã. Biochimic, se caracterizeaza prin fluctuaþii ale nivelului transa-minazelor.
253
Tratament
Se recomanda evitarea eforturilor fizice mari, repaus, diete fãrã alcool.Modalitãþile principale de tratament medicamentos constau în:1. Antivirale: interferon, adefovir, emticitarabina, entecavir, clavudina, beta-L
timidina.2. Tratament combinat - interferon + lamivudinã- lamivudina ºi adefovir poate fi susþinut pânã la 6 luni de la intreruperea trata-
mentului.Rãspunsul la tratament este biochimic (normalizarea ALT), virusologic
(scãderea ADN-VHB sub limita de detecþie ºi pierderea AgHBe dacã acesta a fostpozitiv înaintea iniþierii terapiei), histologic (scãderea HAI cu minim 2 puncte faþãde valoarea preterapeuticã) ºi complet (toate cele 3 rãspunsuri anterioare).
Rãspunsul la sfârºitul tratamentului poate fi: susþinut la 6 luni de la întrerupereatratamentului ºi la 12 luni de la întrerupere.
Interferonii
Sunt o familie de proteine cu acþiuni antivirale ºi imunomodulatoare.În HCB se foloseºte interferonul alfa.Mecanismul de actiune constã în imunomodulare prin creºterea sintezei ºi expre-
siei moleculelor HLA clasa I la nivelul membranei celulare, care protejeazã celuleleneinfectate de atacul LT-NK., în acelaºi timp, hepatocitele infectate, exprimândHLA clasa I pe suprafaþa lor, cuplate cu proteine virale, sunt recunoscute de celuleleCD8 citotoxice, urmând liza lor imunã. De asemeni activeazã monocitele, macrofa-gele, celulele NK, ºi LT citotoxice.
Efectul antiviral este constituit de inhibiþia replicarii virale la nivel transcripþional.Indicaþiile tratamentului cu interferon în HC:• Ag HBs prezent peste 6 luni, AgHBe sau anticorpi antiHBe;• AND-VHB - peste 10000000 copii/ml;• Nivel ALT de peste 2 ori mai mare faþã de limita superioarã a normalului;• PBH-scor necroinflamator mai mare/egal cu 6.
Schema de tratament
PEG – interferon α2a, 180mcg/sãpt.4,5-5 MU/zi, subcutanat, sau 10 MU de 3 ori/saptamana, timp de 4-6 luni în HCB
cu AGHBe pozitiv ºi 12 luni în HC cu Ag HBe negative.Durata terapiei cu interferon este de 4 luni-12-16. Succesul este sub 40%.
Contraindicaþii
Ciroza decompensatã, psihoze, depresie severã, citopenii (mai ales leuco ºi trom-bocitopenia), transplant de organe (cu excepþia celui hepatic), boli atoimune (maiales diabet zaharat decompensat ºi tiroidita autoimunã.
Eficienþa terapiei cu interferon este de 30-40% din cazuri în HCB ag Hbe po-zitivã ºi de 15-20% în HCB AgHBe negativã.
254
Tratamentul cu interferon pegilat alfa 2a 180 µg/sãptãmânã dubleazã rata derãspuns faþã de interferonul standard.
Efectele adverse ale interferonului sunt foarte numeroase (grig):• Pseudogripale (cefalee, mialgii, artralgii, febra, frisoane);• Gastrointestinale (anorexie, greturi, diaree);• Respiratorii (tuse, dispnee);• Cardiovasculare (tulburãri de ritm);• Neuropsihice (depresie, tendinþã la suicid, crize comiþiale, delir);• Dermatologice (alopecie, prurit, rash), hematologice (leuco, trombocito-
penie,), autoimmune (tiroidita cu hipo sau hipertiroidism).
Lamivudina
Este un analog nucleozidic. Act VHB acþioneazã în cursul replicãrii VHB, pecare o inhibã.
Se indicã în cazurile cu replicare activã a VHB, mai ales la cei cu niveluri înaltede ALT, în doze de 100 mg/zi, minim 1 an (dar prelungirea duratei tratamentuluipeste 1 an se asociazã cu o ratã mai mare de rãspuns).
Se indicã ºi la pacienþii care nu rãspund la interferon.Rata de rãspuns este de 60-90% dar cu o ratã de recãdere foarte înaltã dupã între-
ruperea tratamentului (pânã la 75%) > (Determinã frecvent mutaþii virale, care ducla o scãdere a sensibilitaþii pacienþilor la tratament.
Alte antivirale folosite sunt:1. Adefovir - acþioneazã pe tulpini rezistente la Lamivudina.
Doza eficientã este de 10 mg/zi.2. Entecavir - este folosit mai ales la pacienþii cu cirozã decompensatã sau la cei
cu insuficienþã renalã.Doza folositã este de 0,5 mg/zi.
3. Tenofovir - se foloseºte la pacientii rezistenþi la celelalate antivirale.Doza folositã este de 300 mg/zi.
4. Telbinavida - este asemãnãtor ca eficienþã lamivudinei ºi adefovirului.Doza eficientã este de 600 mg/zi.
Hepatita cu virus D
Hepatita cronicã cu VHB-5% din purtãtorii de AgHBs au VHD.Virusul D este un virus defectiv care se poate replica doar în prezenþa virusului
hepatitic B.
Structura
Este o particulã sfericã de 36-43 mm, care conþine nucleocapsida, învelitã laexterior de o lipoproteina constituitã din AgHBs. Nucleocapsida conþine antigenulDelta ºi genomul ARN.
255
Cãi de transmitere
Calea directã percutaneomucoasã (prin contactul virusului cu leziuni cutanate).Calea parenteralã ºi sexualã, ºi mai rar cea verticalã.Existã 2 posibilitati de infecþie:1. Infecþia cu VHD se produce simultan cu VHB-coinfecþie. Coinfecþia deter-
minã doar în 2-5% din cazuri apariþia hepatitei cornice.2. Infecþia cu VHD la un individ Ag HBs pozitiv – suprainfecþia determinã în
70-80% din cazuri apariþia hepatitei cronice.
Diagnostic serologic al HC cu virus D
• AgHBs pozitiv;• Ac antiHBc-tip IgM-negativ;• AgHD-seric-negativ (creºte numai în hepatita acutã, tranzitor);• ARN-VHD-pozitiv;• AcantiVHD-pozitiv, titruri mari;• Ag HD-în ficat-pozitiv;• Coinfecþia VHB cu VHC.
Tratament
Scopul constã în eradicarea ambelor virusuri (dispariþia ARN-VHD în ser ºi aAgD în ficat, seroconversie AgHBs-Ac antiHBs), normalizarea ALT ºi ameliorarehistologicã.
Se face cu interferon alfa 2, în doze de 9-10 MU de 3 ori/sãptãmâna, minim 12 luni.
Hepatita cronicã B+C
De aceea se recomandã ca toþi pacienþii cu hepatita cronicã cu VHC sã fie vacci-naþi împotriva VHB.
Hepatita cronicã cu VHC
Se defineºte prin persistenþa ARN-VHC minim 6 luni dupã infecþia acuta. Titrulsãu este în corelaþie directã cu severitatea bolii hepatice.
50-70% din infectaþii cu VHC dezvoltã hepatitã cronicã.
Structura
Problema majorã pe care o ridicã structural VHC constã în marea lui variabilitategeneticã, determinate de rata lui foarte mare de replicare. Existã 6 genotipuri(numerotate de la 1 la 6) genotipul 1 este ubicuitar, fiind subimpãrtit în 1a mai frec-vent în SUA ºi 1b, mai frecvent în Japonia, care se diferenþiazã prin secvenþelenucleotidice, subtipuri ºi cvasispecii.
256
Cai de transmitere
Percutanã. Este calea principalã de infecþie (consumatori de droguri IV, centrestomatologice, hemodializaþi, instrumentar chirurgical, perfuzii, personal me-dical care manipuleazã sânge, administrare de imunoglobuline). Eliminareaaproape completa a riscului de transmisie prin sânge transfuzat.
Nonpercutanã. Sexualã ºi perinatalã (mult mai mica decât pentru VHB).Sporadicã. Folosirea în comun a unor obiecte personale (lame de ras, periuþa de
dinþi, foarfeca).
Patogeneza
Replicarea VHC are loc în ficat ºi extrahepatic (mononucleare periferice ºi celuledendritice (25,41 grig).
Se considerã cã este direct citopat la nivelul hepatocitelor.Stetatoza hepaticã, asociatã cu hepatita cu VHC înte 16 ºi 65% din cazuri este un
factor patogenetic important, putând lua forme severe.Persistenþa virusului în HCC este explicatã prin sechestrarea lui în zone inaccesi-
bile sistemului imun (macrophage, limfocite ganglioni, pancreas, maduva osoasã,splina), variabilitatea geneticã a VHC, interferenþa VHC cu mecanismele de apãrareimunã puse în joc de organism pentru debarasarea de virus. De asemeni susceptibil-itatea la cronicizare este dictata ºi de particularitãþile gazdei (vârsta avansatã laachiziþia infecþiei, sex masculin, rasa neagrã, particularitãþi genetice în sistemul dehistocompatibilitate).
Morfopatologie
Modificãrile necroinflamatorii sunt discrete la nivelul spaþiilor porte ºi la nivelulmembranei limitante (hepatita de interfaþã).
Frecvent apar agregate ºi foliculi limfoizi în spaþiile porte. Steatoza, frecvent macrovezicularã, apare în pânã la 70% din cazuri.
Diagnostic
1. Tablou clinicMarea majoritate sunt asimptomatici.Manifestarile extrahepatice, prin prezenþa de complexe immune circulante, pot
sugera diagnosticul. Existã pacienþi cu diagnostic cert de HAI care au Ac antiVHC.Existã ºi reversul, pacienþi cu hepatitã cronicã cu VHC care au AC antiLKM1.
• Vasculite - crioglobulinemie mixtã (asimptomaticã sau manifestatã prin purpurã,neuropatie, glomeulonefritã), sau poliarterita nodoasã;
• Hematologice - limfom, purpura trombocitopenicã, anemie aplasticã;• Endocrine - tiroidita, diabet zaharat;• Dermatologice - porfiria cutanea tarda, lichen plan;• Articulare - poliartrita;• Alte manifestãri - sialoadenita, uveita, sd Sjogren, ulceraþii corneene.
257
2. Biochimic – Au transaminaze normale sau doar uºor crescute, în general cuniveluri fluctuante.
3. Markeri serologici• Ac antiVHC. În HCC, peste 95% din bolnavi au Ac antiHVC pozitivi.• Determinarea calitativã a ARN-VHC - este cea mai bunã metodã de detecþie
a bolii active cu VHC, fiind utilã la bolnavii cu Ac antiVHC negativi, ºi la ceicu ALT normale ºi Ac antiVHC pozitivi. Determinarea lui cantitativã este utilãpentru urmãrirea rãspunsului la terapie.
• Determinarea genotipului viral - este utilã pentu stabilirea tratamentului ºipredicþia rãspunsului la terapie.
4. Puncþia biopsicã hepaticã - evidenþiazã modificarile de hepatitã cronicã, cugradarea ºi stabializarea bolii (scoruri Knodell ºi METAVIR).
Tratamentul
Are ca scop obþinerea rãspunsului virusologic susþinut (RVS), reprezentatã delipsa ARN-VHC în ser la 6 luni de la sfârºitul terapiei.
Indicaþii de tratament
• HCC cu teste virusologice pozitive (Ac antiHVC < ARN-VHC < genotipare),cu ALT preferabil mai mari de 1,5 ori faþã de limita superioarã a normalului, ºicu ANI (activitate necroinflamatoare mai mare sau egalã cu 6 sau scor KnodellF3, indiferent de ANI.
• Manifestãri extrahepatice ale HCC.Tratamentul de elecþie constã în combinaþia Interferon pegilat (Pegasys, cu GM
de 40 daltoni) cu ribavirina.Interferonul pegilat alfa 2a (Pegasys-Roche) are avantajul, faþã de interferonul
standard (datoritã cuplãrii cu o moleculã cu GM mare) unei absorbþii constante, cureducera clearance-ului, ceea ce determinã o supresie viralã continuã.
Ribavirina este un analog nucleozidic cu acþiune antiviralã directã.
Doze ºi mod de administrare
Peg-interferon (Pegasys-180µg/+ribavirina (800-1200 mg) - sãptãmanal.Genotipul 1 se trateazã timp de 6-12 luni (în funcþie de numãrul de virioni în ser),
în timp ce genotipurile 2,3 se trateazã 6 luni.La cei care nu au rãspuns - peg interferon alfa 2b-1,5 mcg/kgC sãptãmânal aso-
ciat cu ribavirina-800 mg/zi.
Tipuri de rãspuns
Rãspunsul virusologic este definit prin absenta ARN-VHC. Rãspuns precoce este rãspunsul prin scãderea ARN-VHC cu mai puþin de 2 log
UI/ml sau la un nivel nedetectabil, dupã 12 sãptãmâni de tratament combinat. Aceºtipacienþi sunt consideraþi neresponsivi ºi li se întrerupe tratamentul, determinând oreducere a costurilor. Rãspunsul la 12 sãptãmâni este un predictor al rãspunsuluivirusologic susþinut.
258
Recãderea - este absenþa ARN-VHC în ser la sfârsitul tratamentului cu reapariþiasã în urmãtoarele 24 de saptãmani de la intreruperea terapiei.
Lipsa de rãspuns constã în persistenþa ARN-VHC în cursul ºi la sfârºitul trata-mentului.
Factori predictivi de rãspuns la tratament:• infecþie recentã;• infecþie la vârstã tânarã;• infecþie nontransfuzonalã;• Sex feminin;• Normoponderali;• Nivel crescut de ALT preterapeutic;• Viremie redusã;• Genotip non 1B;• Pattern histologic de hepatitã lobularã;• Absenþa cirozei.
Boala Wilson
Definiþie
Este o boalã geneticã cu transmisie autosomal-recesiva, determinatã de o tulbu-rare a metabolismului cuprului, având ca efect o acumulare de cupru în organism,cu suferintã secundarã hepaticã, neurologicã, hematologicã ºi renala.
Etiopatogeneza
Cuprul este un microelement esenþial.În organismul uman cuprul intrã în componenþa unor metaloenzime cu rol în res-
piraþia celulara,sinteza de neurotransmiþãtori, homeostazia fierului, sinteza peptide-lor ºi a tesutului conjunctiv, apãrarea antioxidativa
Cuprul absorbit din tractul digestiv este transportat la ficat, care este organul dedepozit; 10 % din cuprul preluat de ficat este inglobat în ceruloplasmina; aceastaeste o glicoproteina sintetizatã de ficat, ca apoceruloplamina, care leagã 6 atomi decupru, devenind astfel ceruloplasmina, care trece apoi în circulaþie.
Cuprul circulã în sânge sub 2 forme: legat de ceruloplasmina (pâna la 95%) ºiliber (5-10% din cuprul circulant). Excreþa cuprului se face pe cale biliarã, realizân-du-se astfel un echilibru intre depozitul hepatic ºi eliminarea biliarã a cuprului. Re-glarea acestui echilibru se face printr-o ATP-azã care transportã cuprul, sintetizatãde hepatocit, sub controlul unei gene situate pe cromozomul 13, gena ATP7B. Muta-þiile la nivelul acestei gene determinã boala Wilson, prin compromiterea funcþiei detransportor a ATP-azei cuprului.
În boala Wilson existã o reducere a concentraþiei ceruloplasminei, determinatã deanomalia ATP-azei de cupru; scãderea excreþiei biliare a cuprului determinatã deaceasta mutaþie impiedica ºi formarea ceruloplasminei., care se formeazã prinlegarea cuprului de apoceruloplasmina.
Bolnavii sunt homo sau heterozigoþi. (majoritatea)
259
Tablou clinic
Marea majoritate a bolnavilor sunt copii sau tineri sub 30 de ani.1. Afectarea hepaticã - este cea mai frecventã manifestare la copil, cu debut
între 10 ºi 13 ani. Manifestãrile sunt variate, de la bolnavi asimptomatici cuhepatomegalie ºi citolizã hepaticã pânã la hepatitã cronicã, cirozã hepaticã,insuficienþã hepaticã fulminantã, insoþitã de anemie hemoliticã, determinate deo creºere excesivã a cupremiei prin necroza hepatocitarã masivã.
2. Afectarea neurologicã - apare de la debut la aprox. 60% din pacienþi, în deca-da 3-4 de viaþã. Apare fatigabilitate, incoordonarea miºcãrilor fine, tremorintenþional, parkinsonism (tremor, distonie, hipertonie, dizartrie, spasticitate,miºcari coreoatetozice, disfagie, inexpresivitatea faciesului)
3. Suferinþa psihicã - tulburãri de comportament, depresie, demenþã. Poate ducela diagnostic eronat de psihozã majorã.
4. Suferinþa renalã prin acumularea cuprului la acest nivel-sd Fanconi, nefrolitiaza.5. Alte manifestãri determinate de acumularea cuprului în diverse organe -
tulburari de ritm cardiac, hipotiroidism, hipoparatiroidism, artrita, artralgii,amenoree, lunule cu nuanþã bleu.
6. Inelul Kayser-Fleischer este un semn clinic important. Apare prin acumula-rea cuprului în limbul cornean. Este vizibil la examenul cu lampa cu fantã, labolnavii cu suferinþa neurologica. Are culoare verzuie sau brun-cenuºie.
Examene de laborator
a. Nespecifice1. Suferinþa hepaticã - se exploreazã prin teste biochimice, imagistice (eco-
grafie abdominalã, CT sau RMN hepatic, endoscopia digestivã superioarãpentru semne de hipertensiune portalã, punctia biopsie hepaticã. Aceastadin urmã aratã în majoritatea cazurilor un aspect de ciroza micronodularãºi este utilã pt. determinarea concentraþiei hepatice a cuprului.
2. Suferinþa renalã - diureza, densitate, proteinurie, aminoacidurie, ph urinar.3. Suferinþa cerebralã - RMN cerebral - apar modificãri degenerative în
nucleii bazali.4. La bolnavii cu anemie hemolitica - evaluarea hemolizei ºi anemiei.5. Examenul ofrtalmologic cu lampa cu fanta - prezenþa inelului Kayser-
Fleischer la pacienþii cu suferinþa neurologicã.
b. Teste diagnostice pt. boala Wilson1. Ceruloplasmina sericã - 95% din pacienþi au valori scãzute ale cerulo-
plasminei (normal 20-35 mg%). Valorile pot fi normale în 5% din cazuri,cerulopasmina fiind o proteinã de fazã acutã, care creºte în sindroameinflamatorii, sarcinã, etc. Nivelurile scãzute de ceruloplasmina sericã nusunt specifice pentru boala Wilson, aparând ºi în alte boli hepatice(hepatite acute virale, toxice, medicamentoase, alcoolice etc.). Este untest de screening pentru boala Wilson.
260
2. Cupremia (normal 700-1500 pg/l) este scãzutã datorita scãderii concen-traþiei ceruloplasminei, dar cuprul liber, nelegat de ceruloplasmina estecrescut (normal 50-100 pg/l) pânã la valori medii de 200 pg/l (29-grig).
3. Cupruria/24 ore - este crescutã la peste 100 µg/24 ore. Specificitatea di-agnosticã creºte dacã se provoacã creºterea cupruriei prin adminstrarea de D-Penicilamina (500 mg), în boala Wilson aparând creºteri de peste1200 ug/24 ore (creºterile fiziologice sunt sub 500 µg/24 ore.
4. Determinarea concentraþiei hepatice a cuprului - este gold standardulde diagnostic. În boala Wilson este de peste 250 µg/gram de þesut uscathepatic (nomal sub 50 ug). Testul se considerã pozitiv dacã se excludecolestaza, care se însoþeºte ºi ea de o încãrcare hepaticã crescutã cu cupru.
5. Diagnosticul molecular - este greu de stabilit datoritã dimensiunilor mariale genei. Este important de stabilit în perioada prenatalã, în familiile încare pãrinþii sunt heterozigoþi.
Evoluþie
Fãrã tratament, boala evolueazã spre cirozã hepaticã, cu complicaþiile ei ºi hepatitãfulminantã, însotiþã de anemie hemoliticã ºi deteriorare progresivã neuropsihicã.
De reþinut cã degenerarea malignã hepaticã este foarte rarã în BW (Boala Wilson).
Diagnostic diferenþial
1. Se face cu alte hepatopatii - virale(acute sau cronice), toxice, medicamentoase,ciroza hepaticã de alte etiologii - mai ales ciroza biliarã primitivã.
2. Ciroza biliarã primitivã se poate însoþi de apariþia inelului Kayser-Fleischer iarcuprul hepatic este crescut. Ceruloplasmina sericã este normalã ºi existã Acantimitocondriali.
3. Diagnosticul diferenþial al suferinþei neuropsihice se face cu psihozele ºiboala Parkinson.
4. Boli genetice - aceruloplaminemia (manifestatã clinic simptome neurologice,biochimic prin absenþa ceruloplasminei în ser, dar cu concentraþie de cupruhepatic normalã) ºi boala Menkes (determinatã de un deficit de absorbþie ºitransport intestinal al cuprului ºi manifestatã prin simptome neurologice, he-patomegalie ºi valori scãzute ale cupremiei ºi ceruloplasminei serice, cu debutdupa naºtere ºi dismorfism caracteristic.
Tratament
1. Dieta - se exclud alimentele bogate în cupru (ficat, rinichi, nuci, scoici, fructeuscate, fasole, mazare uscatã, ciocolatã, cacao, ciuperci, pâine integralã).
2. Tratamentul specific constã în administrarea de chelatori de cupru.• D-Penicilamina scade afinitatea proteinelor pentru cupru, care se leagã de
Penicilamina, fiind eliminat în urinã.Doza uzualã este de 1000-1200 mg/zi,în 4 prize.
261
• Efecte adverse - febrã, rash, greaþã, vãrsaturi, anorexie, anemie aplasticã,sindrom nefrotic, glomerolonefrita.
• În cursul tratamentului trebuie corectat deficitul de piridoxinã, prin supli-mentare cu 25 mg/zi.
• Eficienþa tratamentuui se evalueazã prin mãsurarea cupruriei, care creºtemarcat la începutul tratamentului (peste 2000 µg/zi), scãzând dupã 3-4luni sub 500 µg/zi, când se trece la doza de întreþinere, care trebuie menþi-nutã toatã viaþa.
• Trientine (trietilen tetramine dihidroclorid) - leagã cuprul, cu care for-meazã un complex stabil. Se administreazã la pacienþi cu efecte adverse laPenicilamina. Este mai puþin eficient, dar mai bine tolerat. Doza este de750-2500 mg/zi, în 3 prize.
• Acetat de zinc - determinã sinteza în enterocite a unei proteine care leagãcuprul intracelular, reducându-i astfel absorbþia, ºi crescându-i eliminareadigestivã (prin descuamarea în lumenul intestinal al enterocitelor). Seindicã ca tratament de intreþinere la pacienþii care au rãspuns la Penicila-mina, ºi la cei care nu au rãspuns satisfacator.
• Transplantul hepatic - este indicat în insuficienþa hepaticã fulminantã ºiciroza hepaticã decompensatã, care nu rãspund la tratamentul conservator,ºi la cei cu suferinþa neurologicã severã, fãrã rãspuns la tratament (în acestcaz însã rezultatele sunt controversate).
Prognostic
Este în general foarte bun la bolnavii diagnosticaþi ºi trataþi precoce, fiind rezer-vat la pacienþii cu insuficienþã hepaticã fulminantã ºi hemolizã sau la cei la caretratamentul s-a instituit tardiv în cursul bolii.
Profilaxie
1. Primarã - screning genetic - este necesar în perioada prenatalã, în familiile încare pãrinþii sunt heterozigoþi, prin diagnostic molecular (dificil de efectuatinsã, datoritã dimensiunilor mari ale genei).
2. Secundarã - se investigheazã toþi membrii familiei unui bolnav cu boala Wilson,prin examen clinic, oftalmologic, teste hepatice, ceruloplasmina sericã, cu-premie, cuprurie, determinarea cuprului hepatic la PBH dacã testele specificesunt anormale. Scopul este iniþierea terapiei specifice în timp util.
Hemocromatoza ereditarã
Este o boalã geneticã de metabolism, cu transmitere autosomal recesivã, deter-minatã de absorbþia ºi consecutiv acumularea excesivã a fierului în organism. Estecea mai frecventã boala geneticã întâlnitã la populaþia albã.
262
Etiopatogeneza
Boala apare secundar creºterii absorbþiei intestinale a fierului, care conduce laacumularea acestuia în organism. Stocul normal de fier al organismului este de 3-5 g.Pierderile zilnice de fier sunt de 1-2 mg/zi (mai mari la femei din cauza menstrelorºi în cursul sarcinii ºi alãptãrii) ºi sunt compensate de o absorbtie egala zilnica.Absorbþia are loc în special la nivelul duodenului proximal, fiind reglatã de nivelulseric al transferinei ºi al hepcidinei (o proteinã sintetizatã de hepatocitte, careregleaza absorbþia în funcþie de saturarea depozitelor de fier). Intervine ºi o reglareeritrocitara a absorbþiei, atunci cand existã o stimulare a eritropoezei.
Pentru ca fierul sã fie absorbit în duoden este necesarã reducerea fierului feric(forma din alimente) în fier feros, la nivel duodenal, prin intermediul unei reductaze.Ulterior fierul este transportat din lumen în enterocit cu ajutorul unui transportorpentru metale (DMT-1), prin membrana apicalã, ºi pãrãseºte enterocitul la nivelulmembranei bazolaterale cu ajutorul altui transportor, feroportina1. Fierul este preluatîn circulaþia portalã, legat de apotransferinã. La nivelul ficatului, transferina sericã seleagã de receptori membranari hepatocitari specifici (TIR-1 ºi TIR-2). Fierul poate fiextras din hepatocit cu ajutorul feroportinei 1. Cantitatea de fier absorbitã depindede cantitatea de DMT ºi feroportina 1 din enterocitele duodenale. Reglarea cantitãþiide DMT ºi feroportina 1 se face proportional cu concentratia celulara de fier. (grig)
Enterocitele duodenale exprimã ºi proteina HFE, care formeazã un complex cubeta 2 microglobulina, complex care se leagã de TIR-1. Rolul HFE consta în favo-rizarea preluãrii din plasmã, prin intermediul TIR-1, a fierului plasmatic în ente-rocitele duodenale. Gena HFE, care codificã proteina HFE, este situatã pe braþulscurt al cromozomuli 6. Mutaþiile ei compromit sinteza proteinei HFE, ceea ce ducela scãderea preluãrii de transferinã de cãtre enterocitele duodenale, cu scãdereapoolului celular de fier; consecutiv apare creºterea cantitãþii de DMT-1 ºi feropor-tinã în enterocite care determinã creºterea absorbþiei de fier din lumen, chiar dacãdepozitele de fier ale organismului sunt crescute. Acumularea de fier în organismdeterminã suferinþe pluriorganice severe. La nivel hepatic fierul creºte formarea deradicali liberi de oxigen intrahepatocitari, ceea ce determinã stres oxidativ ºi peroxi-darea lipidelor, cu leziuni celulare, activarea celulelor stelate spre creºterea sintezeide colagen, cu accentuarea patologicã a fibrogenezei. Consecinþa în timp este insta-larea cirozei hepatice. Acþiunea toxicã a fierului asupra AND-ului hepatic creºteriscul de apariþie a cancerului hepatic.
Diagnostic
a. Tablou clinicÎn funcþie de stadiul bolii în momentul diagnosticului, variazã de la cazuri asimp-
tomatice pâna la forme severe de boalãDebutul clinic apare mai frecvent în decadele 3-4 de viaþã, ºi mai frecvent la bar-
baþi; la femei boala ia o alura mai blanda ºi apare mai tardiv, datorita pierderilor desange care apar în perioada premenopauza prin menstre ºi sarcina.
1. Hepatomegalia - este cvasiconstantã; în forme avansate apar semnele ºi simp-tomele de cirozã hepaticã.
263
2. Suferinþa cardiacã - determinatã de instalarea unei cardiomiopatii, cu posi-bile tulburãri de ritm ºi manifestãri de insuficienþa cardiacã congestivã.
3. Suferinþã pancreaticã - apare la 30-60% din cazuri, manifestatã prin diabetzaharat (clasic denumit ’diabet bronzat’, datoritã hiperpigmentaþiei cutanatecare apare la aceºti bolnavi).
4. Pigmentaþia cutanatã - gemeralizatã sau la nivelul regiunilor expuse la soare.5. Alte semne - cardiomiopatie, hipogonadism, artropatie, hipopituitarism, por-
firia cutanea tarda, astenie, dureri abdominale.
b. Diagnostic paraclinic1. Transaminazele sunt crescute, uneori chiar la pacienþii asimptomatici.Pot fi
prezente alterãrile biochimice determinate de instalarea cirozei.2. Saturaþia în fier a transferinei, determinatã a jeun-depaºeºte valoarea de
60% la bãrbaþi ºi 50% la femei.3. Capacitatea totala de legare a fierului peste 200 µg/dl este sugestiva pentru
hemocromatosã.4. Sideremia peste 200 µg/dl – nu este un test specific, dar ajuta diagnosticul în
coroborare cu celelalte anomalii biochimice.5. Feritina peste 150 µg/dl la bãrbaþi ºi 120 µg/dl la femei (în general valori de
ordinul miilor) - este, ca ºi sideremia, nespecificã (crescând ºi în boli inflama-torii, hepatitã alcoolicã, neoplazii, hepatitã cronicã C), dar este utilã în stabili-rea diagnosticului.
6. Conþinutul hepatic în fier, determinat calitativ, prin coloratia Perls, ºi cantita-tiv, pe specimenul obtinut prin PBH. Se calculeazã indicele hepatic al fierului,care reprezinta raportul intre concentratia hepaticã a fierului ºi varsta bolnavu-lui (HII). O valoare de peste 1,9 a HII este un criteriu diagnostic important.
7. PBH determinã stadiul fibrozei ºi eventuala dezvoltare a cirozei hepatice. Nuare indicaþie diagnostica absolutã, scopul ei fiind determinarea prognosticului,prin evidenþierea modificarilor histopatologice. Severitatea fibrozei creºte pro-porþional cu vârsta pacientului, indicaþia PBH fiind de stabilire a prognosticu-lui bolii la pacienþii peste 40 de ani, consumatorii de alcool, bolnavi cu testehepatice anormale.
8. Diagnosticul molecular, prin analiza ADN - este în prezent standardul de aur.
Evoluþie, complicaþii
Fãrã tratament, boala evolueazã spre ciroza hepaticã cu complicaþiile sale, diabetzaharat ºi cardiomiopatie, care constituie complicaþiile HC. La bãrbaþii cu HC, car-cinomul hepatocelular este de 200 de ori mai frecvent decât în populaþia generalã.
Diagnosticul diferenþial
Se face cu alte cauze de ciroza hepaticã, cardiomiopatie sau diabet zaharat, ºi cualte cauze de supraîncãrcare cu fier a organismului. Existã alte cauze genetic deter-minate de hemocromatoza, prin mutaþii la nivelul altor gene decat în HC ereditarã,
264
mult mai rare, ºi hemocromatoze secundare (în anemii hemolitice cronice, anemiisideroblastice, sau de cauzã iatrogenã - administrare abuzivã de fier, sau transfuziiîn exces). De asemeni hepatopatia alcoolicã, hepatita cronicã cu virus C ºi B, por-firia cutanea tarda, steatoza hepaticã pot fi cauze de exces de fier în organism.
Tratament
1. Constã în flebotomii repetate, fiind indicat ºi la pacienþii asimptomatici,supraincãrcarea cu fier ducând ºi la aceºtia la instalarea cirozei ºi a diabetuluizaharat.Tratamentul nu amelioreaza insa evolutia unei ciroze instalate. Scopuleste reducerea depozitelor de fier ale organismului.
Se efectueazã iniþial sãptãmânal, cu extragerea a cate 250 ml sânge/sedinþã (can-titate care conþine 200-250 mg de fier), pânã când transferina scade sub 50% iar fer-itina sub 50 ng/ml. Ulterior, se fac flebotomii la 2-4 luni, sub controlul valorilortransferinei ºi feritinei.
2. În ciroza hepaticã decompensatã se indicã transplantul hepatic (cu o speranþãde viaþa posttransplant mai micã decât în alte hepatopatii, datoritã prezenþeicardiomiopatiei.
Profilaxie
Se face prin iniþierea flebotomiei la pacienþii asimptomatici. Aceºtia sunt depis-taþi prin screening familial, populaþional sau la consultaþii de rutina, prin anamnezaºi depistarea unor anomalii biochimice la testele hepatice care impun investigaþiispecifice.
În familiile în care existã un bolnav cu HC, se face screening familial, prin dete-rinarea transferinei a jeun ºi a feritinei, ºi prin diagnostic molecular la toate rudelede gradul 1. Dacã existã valori crescute ale transferinei ºi feritinei ºi/sau un genotipcaracteristic, se iniþiazã flebotomiile.
Deficitul de alfa-1 antitripsinã
Este o boala geneticã cu transmitere autosomal dominantã, care determinã clinicsuferinþa hepaticã ºi/sau pulmonarã.
Etiopatogenie
Alfa-1 antitripsina este o alfa-1 globulinã sericã, sintetizatã la nivel hepatic.Arerol de inhibiþie a enzimelor proteolitice care conþin serina, care sunt eliberate de neu-trofilele activate în cursul procesului de inflamaþie (care cea mai importantã esteelastaza neutrofilicã).
Concentraþia plasmaticã normalã este de 150-300 mg/dl ºi creºte de 3-5 ori înboli inflamatorii sau leziuni tisulare, fiind un reactant de faza acutã, ca ºi în timpultratamentului cu anticonceptionale ºi în sarcinã
Alfa-1 antitripsina are peste 100 de variante, care sunt determinate de mutaþii ge-netice ºi pot fi evidentiaþe la electroforezã, sau prin analiza ADN. Variantele de alfa-1
265
antitripsina separarate pe baza mobilitãþii electroforetice sunt notate prin literele al-fabetului. Cea mai comunã variantã în populaþie - varianta M - migreazã într-o zonãintermediarã a elecroforezea, varianta Z migreazã într-un punct înalt al electrofo-rezei. În funcþie de funcþionalitatea alfa-1 antitripsinei, existã variante normale (M),care se asociazã cu o concentraþie sericã ºi o funcþie normalã a alfa-1 antitripsinei,variante deficitare (cea mai comunã este Z, asociatã cu boala hepaticã ºi pulmonarã),în care apare scãderea concentraþiei serice a AAT, variante nule, în care AAT nu sedeceleazã în ser, însoþite de boalã pulmonarã precoce instalatã, ºi variante disfunc-tþionale, în care AAT îºi pierde funcþia normalã de inhibiþie a elastazei, inhibând alteproteaze (trombina), cu sindrom hemoragic sever consecutiv.
Existã subiecþi homozigoþi sau heterozigoþi pentru diversele variante, având con-centraþii serice diferite de AAT.
Suferinþa hepaticã în deficitul de AAT este determinatã de acumularea AAT anor-male în reticulul endoplasmatic al hepatocitelor. Este prezentã cel mai frecvent lasubiectii cu fenotip PIZZ (homozigoti). Proteinele anormale sunt recunoscute în re-ticulul endoplasmatic ºi retinuþe, prin semnale date de proteine de control al calitaþiiproduºilor de sintezã hepatocitarã, acumulându-se progresiv. Acumularea de AATanormalã în reticulul endoplasmic determinã o reacþie autofagicã la nivelul hepatoc-itului, ca mecanism de apãrare la acumularea de proteine anormale, dar care deter-minã ºi distrucþia altor organite celulare, în primul rând a mitocondriilor ceea ceduce la un stress oxidativ asupra celulei hepatice.
Morfopatologie
Existã modificãri de tip necroinflamator hepatic, fibroza periportalã sau cirozahepaticã. La subiecþii PIZZ, atrage atenþia prezenþa în reticulul endotelial al hepato-citelor a unor incluziuni eozinofile rotunde sau ovalare, diastazo-rezistente, care secoloreaza cu coloratia Schiff. Sunt prezente predominent în hepatocitele peripor-tale, dar ºi în celulele Kupffer ºi celulele canaliculelor biliare.
Diagnostic
a. Tablou clinicÎn general la copil existã numai suferinþa hepaticã pe când la adult se poate aso-
cia ºi suferinþa respiratorie.1. Debutul clinic al suferinþei hepatice poate apare la varste diferite. Afectarea
hepaticã este maximã la subiecþii homozigoþi PIZZ, dar apare ºi la heterozigoþi.La nou nãscut ºi în primele luni de viaþa poate exista icter prelungit cu hiper-bilirunemie conjugatã moderatã ºi hepatomegalie, citoliza hepatocitara, even-tual sindrom hemoragipar. Rar apare insuficienþa hepaticã fulminantã, cirozahepaticã sau icter colestatic.La copil, hepatita cronicã are frecvent evoluþie asimptomaticã, cu alterare dis-cretã a testelor funcþionale hepatice ºi hepatomegalie. Rar existã tablou clinicde cirozã decompensatã cu complicaþiile ei.
266
La adult, hepatopatia se manifestã ca hepatitã cronicã sau ciroza sau carcinomhepatocelular. Frecvenþa maximã de depistare este la bãrbaþi, în decadele 5-6de viaþã.
2. Suferinþa pulmonarã se manifestã ca emfizem pulmonar, exprimat prin dispnee,wheezing, tuse ºi infectþii respiratorii recidivante). Debutul este în general îndecada 3 de viaþã dar poate apare ºi mai tarziu.
b. Explorãri paraclinice1. Suferinþa hepaticã se exploreazã prin teste hepatice ºi imagistice comune
pentru diagnosticul hepatitei cronice.PBH - este obligatorie pentru diagnostic. Marca histologicã a bolii sunt incluzi-
unile eozinofile Schiff pozitive.Determinarea concentraþiei serice a AAT, ºi electroforeza în gel de agar, la ph
acid, pentru separarea variantelor AAT.Analiza ADN nu este necesarã pentru diagnostic; permite cunoaºterea mutaþiei
genice.2. Suferinþa pulmonarã se exploreazã prin examen radiologic ºi explorãri func-
þionale respiratorii.
Complicaþii
Ale cirozei hepatice, inclusiv grefarea carcinomului hepatocelular.Ale bolii respiratorii - apariþia de infecþii respiratorii recidivante, pneumotorax ºi
instalarea cordului pulmonar cronic.
Diagnostic diferenþial
Se face cu alte cauze de hepatitã cronicã ºi ciroza ºi alte cauze de boalã pulmo-narã cronicã obstructivã.
Tratament
1. Este patogenetic ºi simptomatic pentru boala hepaticã.Evoluþia spre cirozãhepaticã decompensatã impune indicaþia de transplant hepatic.
2. Pentru boala respiratorie - se interzice fumatul, care accelereazã evoluþia emfi-zemului, prevenþia ºi tratamentul prompt al infectþiilor respiratorii, care de ase-meni agraveazã evoluþia. La bolnavii cu emfizem se poate face tratament substi-tutiv cu AAT (prolastina, în administrare i.v sau în aerosoli), care amelioreazãboala respiratorie, fara a avea efect asupra celei hepatice. Transplantul pul-monar este indicat în stadii severe ale insuficienþei respiratorii.
Profilaxia
Primarã - se face în familiile cunoscute în care pãrinþii sunt heterozigoþi. Se efec-tuezã masurarea AAT în sângele din cordonul ombilical sau analiza AND la puncþiatrofoblasticã.
267
Hepatite medicamentoase
Ficatul este sediul principal de metabolizare al medicamentelor.Boala hepaticã indusã medicamentos este o reacþie adversã hepaticã la un medi-
cament, confirmatã histologic, dupã definiþia Asociaþiei Internaþionale de Studiu aFicatului.
Boala hepaticã cronicã indusã medicamentos-leziunea hepaticã cronicã, constãîntr-o leziune hepaticã prezentã minim 3 luni, confirmatã histologic.
Orice medicament poate determinã afectare hepaticã.
Patogeneza
Ficatul este locul principal al metabolismului medicamentelor. Aceasta are loc însistemul enzimatic al citocromului P450, de la nivelul reticulului endoplasmatic.Majoritatea medicamentelor sunt substante lipofilice, fiind eliminate dupã biotrans-formare la nivelul ficatului. Un rol major în metabolizarea hepaticã a medicamente-lor îl au integritatea fluxului hepatic sanguin ºi a metabolismului celular hepatocitar.Relaþia dintre ele exprimã clearence-ul hepatic (definit ca volumul de sânge completepurat de medicament în unitatea de timp).
Citocromul P450 - este un sistem ensimatic format din mai multe hemoproteineînrudite, cu funcþii mixte de oxidare, localizat în microzomii hepatici. Sistemul deter-minã oxidarea produºilor lipofilici (deci a majoritaþii medicamentelor), cu formare demetaboliþi care sunt fie eliminaþi fie conjugaþi pentru transformare în substanþe hidro-file (cu grupe glucuronil sau sulfat) sau prin transformare în acid mercapturic.
Mecanismele de detoxifiere constau în:- conjugare cu acid glucuronic, sau sulfatare - cu obþinerea de produºi netoxici
care vor fi eliminaþi;- transformare în acid mercapturic cu ajutorul glutation-S transferazei;- acetilare, metilare, conjugare cu aminoacizi (glicina, taurina, glutamina).În cursul metabolizãrii, se formeazã metaboliþi toxici reactivi ai medicamentului,
cu efect nociv asupra structurii ºi/sau funcþiei hepatocitului. Efectele lor adverse potfi directe sau mediate imun (mecanism de sensibilizare cu efect toxic hepatic).Apariþia leziunilor hepatice prin mecanism imun necesitã o latenþã de 1-5 sãptãmânide la debutul administrãrii.
Severitatea efectului medicamentos þine de toxicitatea intrinsecã a medicamentului(exemplu-tuberculostatice, anestezice) ºi de factori individuali (vârstã înaintatã, sexfeminin, stare de nutrtie, utilizarea concomitentã a altor medicamente hepatotoxice).
Clasificarea leziunilor hepatice produse de medicamente:1. Leziuni toxice directe (previzibile, adevãrat toxice) sunt determinate de medi-
camente cu potenþial toxic cunoscut (ex. paracetamol). Leziunile sunt înfuncþie de doza ºi de rata metabolizãrii.
Existã 2 tipuri de mecanism toxic:- direct, având ca efect necroza ºi/sau steatoza hepaticã determinatã de medica-
ment sau un metabolit al lui sau
268
- indirect, prin alterarea unor funcþii vitale celululare, prin legarea covalentã amedicamentului sau metaboliþilor sãi de proteine celulare cu rol în funcþia celu-larã, pe care o altereazã.
Leziunile toxice directe apar la 24-48 de ore de la administrarea medicamentului.Pot fi reproduse experimental.
2. Leziunile idiosincrazice (imprevizibile) sunt mai frecvente.Acþioneazã prin 2 tipuri de mecanisme:- imnunoalergic;- prin legarea medicamentului sau metaboliþilor sãi la proteinele celulare,care
devin antigenice, urmat de activarea sistemului imun umoral (producere deanticorpi) sau celular (sensibilizarea limfocitelor T).
- metabolic - datoritã existenþei unor cãi metabolice anormale care duc la produ-cerea de metaboliþi toxici (deficite enzimatice individuale).
Leziunile idosincrazice apar dupã o latenþã variabilã (de la foarte scurtã, la zile-sãptãmâni); nu pot fi reproduse experimental.
Morfopatologie
Leziunile hepatice induse de medicamente iau forme multiple.
a. Leziunile acute pot fi subîmpãrþite în:1. Leziuni citotoxice - de la degenerare hepatocitarã pânã la necroze întinse (sunt
determinate de halotan, fenilbutazonã, izoniazidã, alfa-metildopã, paraceta-mol, sulfonamide etc.).
2. Leziuni colestatice-de la colestaza hepatocelulara pâna la leziuni de ducte bil-iare (alloprurinol, eritromicinã, clorpromazinã, eritromicinã).
3. Leziuni mixte citotoxice ºi colestatice.4. Steatoza hepaticã macrovezicularã (metotrexat, glucocorticoizi) sau microvez-
icularã (tetraciclina, acid valproic).5. Granuloame - formate din celule epitelioide, gigante ºi limfocite în coroana
dispuse periferic) - determinate de fenilbutazonã, allopurinol, chinidinã.6. Leziuni vasculare - sindromul Budd-Chiari (tromboza venelor suprahepatice) -
anticoncepþionale.
b. Leziunile cronice se împart în:1. Lezini de hepatitã cronicã activã;2. Steatozã;3. Fibrozã (vitamina A, amiodarona, metotrexat, halotan, clorpromazinã);4. Tumori hepatice - adenom, hiperpeplazie nodularã focalã, carcinom hepatocelular;5. Leziuni canaliculare biliare - rarefierea ductelor biliare, colangiocarcinom;6. Litiazã biliarã;7. Hipertensiune portalã;8. Pelioza hepatica (dilatarea sinusoidelor, cu formare de cavitãþi pline cu sânge
ºi mãrginite de hepatocite) - tamoxifem, azatioprina, contraceptive, steroizi;9. Boalã veno-ocluzivã (chimioterapice);10. Angiosarcom.
269
Tablou clinic
Bolnavii pot fi asimptomatici, prezentând numai anomalii de laborator, pânã lahepatita acutã cu insuficienþã hepaticã fulminantã ºi deces, sau leziuni cronice de tipcirozã hepaticã.
Pot fi prezente manifestãri sistemice (mialgii, artralgii, febrã, adenomegalii,erupþii cutanate.
1. Hepatita acutã - poate fi produsã de alfametildopa, izoniazida, allopurinol,paracetamol, etc. Debuteazã cu astenie, fenomene dispeptice (greþuri, vãrsã-turi). Se produce mai frecvent prin mecanism toxic direct. Din punct de vederehistologic existã diferite grade de necrozã hepatocitarã asociatã sau nu cucolestaza, leziuni inflamatorii, steatozã macrovezicularã, leziuni granuloama-toase. Severitatea variazã de la forme asimptomatice, detectate doar datoritãmodificãrilor biochimice ºi forme fulminante, cu insuficienþa hepaticã (sin-drom hemoragipar, encefalopatie, cu evoluþie spre exitus în marea majoritatea cazurilor). Evoluþia hepatitelor acute medicamentoase este de regulã favora-bilã, cu excepþia formelor fulminante, care necesitã transplant hepatic.
2. Hepatita colestaticã - evolueazã cu icter, prurit, scaune acolice, urini colurice,hepatomegalie. Este determinatã de clorpromazina, fenotiazine, carbamaze-pina. Biochimic existã sindrom de colestazã însoþit de citolizã discretã/mode-ratã. Evoluþia este de obicei favorabilã dupã întreruperea medicaþiei; existãcazuri în care colestaza persistã peste 2 ani de la întreruperea medicaþiei.
3. Hepatita mixtã - cu leziuni de colestazã ºi citolizã asociate - este produsã defenilbutazonã, fenitoin, sulfonamide.
4. Colestaza purã hepaticã - existã leziune unicã de tip colestazã, prin afectareade cãtre medicament a excreþiei biliare. Este produsã de anticonceptionale,steroizi anabolizanþi, estrogeni. În general evolueazã favorabil dupã întreru-perea medicamentului.
5. Steatoza hepaticã - poate fi macro- sau microvezicularã. Steatoza macrovezi-cularã are evoluþie benignã în general; este determinatã de alterarea lipidelorintrahepatocitare. Existã însã posibilitatea de evoluþie spre steatohepatita non-alcoolicã. Steatoza microveziculara este produsa de tetraciclina, acid valproic,aspirina în doze mari. Poate determina insuficienþã hepaticã letalã, asociatã cuafectare renalã ºi pancreaticã. Cauza incriminatã este inhibiþia beta- oxidariimitocondriale de cãtre medicament.
6. Granulomul hepatic (hepatitã granulomatoasã) - apare dupã allopurinol,amoxiclav, chinidinã, clorpropamidã, alfametildopã, diazepam, diltiazem, sul-fasalazinã, etc. La PBH se depisteazã granulom hepatic fãrã cazeum. Poateevolua subclinic sau ca o boalã sistemicã (cu febrã, mialgii, artralgii, rush), cusemne de afectare hepaticã (icter, hepatomegalie, sd dispeptic).
7. Hepatita cronicã ºi ciroza hepaticã - sunt determinate de nitrofurantoin, oxi-fenisatin, alfametildopa, vitamina A, etc. Se dezvoltã în condiþiile administrãriicronice a medicamentului la bolnavi la care leziunile iniþiale nu au fost depistate.
270
8. Colestaza hepaticã cronicã - este determinatã de ajmalina, clorpromazina,haloperidol, etc. Este caracterizatã prin sindrom de colestazã, clinic ºibiochimic, care persistã peste 6 luni. Mecanismul este imun. Histologic, sea-manã cu ciroza biliarã primitivã; se remarcã dispariþia canaliculelor biliareintrahepatice.
9. Tumori hepatice - pot fi benigne, adenoame hepatice (dupã anticoncepþiona-le, steroizi anabolizanþi), hiperplazia nodularã focalã (dupã anticonceptionale)sau maligne - carcinom hepatocelular dupã anticoncepþionale, steroizi anaboli-zanþi, angiosarcom (dupã thorotrast-substanta de contrast), colangiocarcinom(dupã steroizi).
10. Fibroza hepaticã - determinatã de vitamina A, metotrexat. Poate conducehipertensiune portalã. prin depunerea de fibrile de colagen în spaþiile Dissecu ’capilarizarea’ sinusoidului.
11. Afectarea vascularã hepaticã - dupã citostatice ºi contraceptive poate aparesd Budd-Chiari, cu tromboza venelor suprahepatice, cu evoluþie deseori le-talã, marcatã de instalarea unei insuficienþe hepatice acute, însoþitã de dureriabdominale, ascita, hepatomegalie. O altã leziune vascularã posibilã esteboala venoocluzivã, prin obstrucþia venelor centrolobulare, care apare dupãimunosupresoare administrate posttransplant de organ.
Diagnostic
Pentru suspectarea etiologiei medicamentoase esenþialã este anamneza. De ase-meni intervalul de timp intre oprirea administrãrii unui medicament ºi debutul afe-catarii hepatice - un interval de peste 8-10 sãptãmani exclude în principiu o hepatitãmedicamentoasã.
Explorarile biochimice sunt nespecifice, punând în evidenþa afectarea hepaticãde tip citoliza (în general valori mari ale transaminazelor, uneori compatibile cu ohepatitã acutã virala), colestazã sau mixtã. În leziunile medicamentoase de tip idio-sincrazic poate existã leucocitoza ºi eozinofilie. În cazul leziunilor cu patogenieimunã se pot determina anticorpii antimedicament sau antimetabolit, anticitocromP450, autoanticorpi ºi complexe imune ºi sensibilizarea limfocitelor (testul de trans-formare blasticã a limfocitelor ºi testul de inhibiþie a migrãrii leucocitare în prezenþamedicamentului), autoanticorpi microsomiali hepatici ºi renali.
Tratament
Întreruperea medicamentului cauzator este esenþialã; poate fi suficientã pentrurecupererea funcþiei hepatice.
Glucocorticoizii, folosiþi pentru acþiunea antiinflamatoare, au un efect controversat.În afectarea hepaticã determinatã de acetaminofen (paracetamol), pentru amelio-
rarea metabolismului hepatic se pot folosi donatori de glutation (acetilcisteina). Esteutila în administrare precoce, în primele 4-15 ore.
În leziunile de colestazã cronicã, se asociazã ºi tratamentul sindromului de mal-absorbþie.
271
În funcþie de evoluþia bolii se administreaza hepatotrofice, stabilizatoare alemembranei celulare, iar cazurile severe cu mare insuficienta hepaticã au indicatie detransplant hepatic.
Profilaxie
În cazul unei hepatite medicamentoase în antecedente, bolnavului nu i se mai ad-ministreazã medicamentul cauzator pe tot parcursul vieþii, leziunile hepatice putândaparea la urmãtoarea administrare la doze mai mici ºi cu gravitate mult mai maredecât la precedenta administrare.
Trebuie evitate medicamentele cu potential hepatotoxic crescut, mai ales la bol-navi cu afectare anterioarã hepaticã, ºi asocierile de medicamente hepatotoxice, ca ºiasocierea de medicamente hepatotoxice cu cele care determinã inducþie enzimaticãpe citocromul P450.
În cazul medicamentelor care determinã epuizarea stocului de glutation, se reco-mandã administrarea profilacticã de acetilcisteina.
Hepatite toxice
Sunt determinate de diferite substanþe potenþial hepatotoxice, care pot intra încontact cu organismul din mediul inconjurãtor, prin expunere accidental sau în scopsuicidar, sau prin alimente sau apã contaminate.
Etiologie
Sunt subîmparþite în substanþe hepatotoxice:1. De naturã organicã - pot fi naturale sau sintetizate chimic.Cele naturale au
origine bacteriana (toxina botulinicã a Clostridium botulinus, ceruleida pro-dusa de B.cereus, etionina produsã de E.Coli), ciuperci (aflatoxine), dimetilni-trosaminele produse de bacteriile intestinale cu efect hepatotoxic ºi carcinogenhepatic, produse de plante (pirolizidine, cicazina, safrol). Cele sintetizate suntmedicamente, compuºi aromatici cloruraþi.
2. De natura anorganicã - în special metale - arsenic, fosfor, fier, cupru, beriliu,ioduri.
Contactul cu toxicul se face, în cazul toxicelor naturale, prin ingestia lor (ex. ciupercidin specia Amanita Phaloides, cereale contaminate cu aflatoxinã, alimente contaminateaccidental cu Bacilus cereus). În cazul substanþelor sintetizate chimic, contactul poateavea loc la locul de muncã (solvenþi organici), expunere accidentalã, poluarea chimicãa alimentelor (fungicide) sau a apei (hexaclorbenzen), a mediului înconjurãtor (dimetil-nitrozamina în mediul urban), ingerare în scop suicidar (ex. fosfor alb).
Patogeneza
Este similarã cu a hepatitelor medicamentoase, substanþele toxice fiind împãrþite, înfuncþie de mecanismul de acþiune, în hepatotoxice intrinseci (care determinã leziunile
272
dependent de doza de toxic) ºi hepatotoxice cu acþiune prin idiosincrazie (care deter-minã leziunile prin mecanism de tip metabolic sau imunoalergic).
În cazul leziunilor hepatotoxice intrinseci, acestea determina hepatite toxice, lascurt timp de la expunere. Leziunile determinate de ele sunt de tip citolitic sau tipsteatoza microveziculara; leziunile sunt predictibile, doza-depedente ºi pot fi repro-duse experimental. Substanþele hepatotoxice intrinseci actioneazã asupra ficatuluifie direct, determinând producerea de leziuni hepatocitare definitive la nivel mem-branar sau al organitelor citoplasmatice, în primul rând la nivelul mitocondriilor.Cele mai frecvent intâlnite sunt tetraclorura de carbon, tetracloretanul ºi bromben-zenul. Hepatotoxicele intrinseci care acþioneazã indirect o fac prin modificareametabolismului celular sau legare covalentã de molecule intracelulare, pe care lemodifica. În aceasta categorie intrã toxinele ciupercilor (amanitina, aflatoxina B1).În final, prin ambele mecanisme, se ajunge la moarte celularã, prin apoptozã saunecrozã celularã.
Morfopatologie
Hepatotoxicele pot determina urmãtoarele tipuri de leziuni:1. Necroza cu dispoziþie caracteristicã, zonalã: cel mai frecvent este afectatã zona
3 acinarã (centrolobularã) - determinatã de tetraclorura de carbon, amanitina,dioxina. Afectarea venei centrolobulare poate duce la asocierea cu boala veno-ocluzivã. Necroza izolatã în zona 1 acinarã este mai rarã, dupã arsenic, afla-toxine, etc.
2. Steatoza microvezicularã sau macrovezicularã este determinatã de tetracloru-ra de carbon, alfa-amanitina, tetracloretan, toxina B.cereus (ceruleida).
3. Cirozã hepaticã toxicã a fost determinatã experimental prin expunere repetatãla doze nonletale de tetraclorura de carbon,aflatoxine, benzen, tetracloretan, etc.
4. Mai pot exista modificãri de boala venoocluzivã, hiperplazie nodularã regen-erativã, pelioza hepaticã.
5. De asemeni existã siguranþa asocierii între expunerea la aflatoxina B1 ºi car-cinomul hepatocelular ºi a legaturii dintre expunerea la arsenic sau clorura devinil ºi dezvoltarea angiosarcomului hepatic.
Tablou clinic
Pot fi asimptomatici, prezentând numai modificari biochimice sau sã dezvolte untablou de suferinþã hepaticã acutã, subacutã sau cronicã.
1. Afectarea hepaticã acutãa. Insuficienþa hepato-renalã acutã. Apare în intoxicaþia cu Amanita Phalloides,
tetraclorurã de carbon, sãruri de fier sau cupru. Debutul este prin dureri abdo-minale, greþuri, vãrsãturi, fenomene neurologice, urmând o fazã de acalmie re-lativã dupã care apar manifestãrile de insuficienþã hepaticã ºi renalã.
Biochimic, creºterea transaminazelor este precoce, din primele 24 de ore, hiper-bilirubinemie, eventual tulburãri de coagulare.
273
b. Insuficienþa hepaticã acutã cu steatoza microveziculara - determinatã dehipoglicina (boala vãrsãturilor jamaicane), aflatoxina B1, cereulida (B.cereus),etc. Debuteazã cu manifestãri datorate afectãrii acute pancreatice (greþuri,dureri abdominale, vãrsãturi), alterarea stãrii de conºtienþã pânã la coma ºiconvulsii. Existã sindrom de citolizã hepatocitarã, hiperamoniemie, hipoglice-mie. Mortalitatea este foarte mare.
c. Insuficienþa hepaticã acutã asociatã unor insuficienþe multiorganice. Aparedupã arsenic, insecticide, sãruri de thaliu în doze mari. Existã afectare plurior-ganicã-hepaticã, renalã, neurologicã, gastrointestinalã. În general sunt letale.
d. Colestaza acutã intrahepaticã - apare dupa mixtura de ulei de rapiþã ºi anil-inã, paraquat, toluen. Existã icter febril ºi dureri abdominale.
2. Afectarea hepaticã (necrozã) subacutãDupã expunere prelungitã la dinitrotoluen, tetracloretan. Icterul apare tardiv, ulte-
rior se dezvoltã semnele de ciroza hepaticã decompensatã cu evoluþie în câteva luni.
3. Boala venoocluzivã - apare dupã expunere la alcaloizi din plante (Senecio,Heliotropum, Crotolaria). Boala poate fi acutã, subacutã sau cronicã, în funcþiede doza ingeratã ºi durata expunerii la toxic. Evolueazã cu ascitã, hepatome-galie, icter ºi semne de hipertensiune portalã, uneori vãrsãturi ºi diaree.
4. Afectarea hepaticã cronicã. Ciroza hepaticã poate fi urmarea unei expuneride lungã duratã la tetraclorura de carbon sau arsenic. Poate apãrea ºi dupa ointoxicatie acutã cu ciuperci. Expunerea prelungitã la clorura de vinil ºiderivaþi arsenicali poate duce la hipertensiune portalã nonciroticã (sclerozahepatoportalã).
Expunerea la Aflatoxina B1 determinã risc de carcinom hepatocelular, iar cea laclorura de vinil ºi arsenic la riscul apariþiei angiosarcomului.
Diagnostic
Anamneza - expunerea profesionalã sau accidentalã, timpul de expunere.
Examene de laborator
• teste hepatice funcþionale, hemoleucograma, ionograma, uree, creatininã, glice-mie, coagulogramã;
• determinarea markerilor virali pentru diagnosticul diferenþial cu o hepatita viralã.Examene toxicologice - pentru evidenþierea substanþei toxice ºi a concentraþiei
serice.Explorãri imagistice - ecografia standard ºi Doppler, CT abdominal, endo-
scopia- pentru urmãrirea dimensiunilor ºi structurii hepatice ºi a eventualelor semnede hipertensiune portalã.
Tratament
Esenþialã este întreruperea totalã a expunerii la toxic, urmat de decontaminare,când este cazul, ºi instituirea mijloacelor terapeutice de susþinere.
274
Bolnavii sunt internaþi în secþii de terapie intensivã, fiind urmãrite corectareadezechilibrelor hidroelectrolitice ºi acidobazice, a tulburãrilor metabolice (în specialhipoglicemia), tulburãrilor coagulãrii, mentinerea echilibrului hemodinamic.
Pentru ameliorarea oxigenãrii la nivel celular se administreazã N-Acetilcisteina(antidot specific în intoxicaþia cu acetaminofen), prostaciclina sau epoprostenol înintoxicatia cu tetraclorura de carbon.
Hepatite autoimune
Forme clinice
Tipul I. Este caracterizat prin prezenþa în ser a ANA ºi/sau a ASMA. Se asoci-azã cu haplotipurile HLA-DR3 ºi DR4.
Apare predominent la sexul feminin (80%) ºi are o distribuþie bimodalã în funcþiede vârsta. În aproximativ 49% din cazuri e asociatã cu alte afecþiuni autoimune-tiroidita, boala Graves, rectocolita ulcerohemoragicã, artrita reumatoida, anemieBiermer, purpura trombocitopenica idiopaticã, eritem nodos.
Autoantigenul specific în HAI tip I este ASPGR. Anticorpii anti-ASPGR au va-loare diagnosticã ºi prognosticã, titrul lor fiind direct proporþional cu activitateainflamatorie, iar persistenþa lor sub tratament este asociatã cu recidiva la interupereaacestuia.
Tipul II. Se caracterizeazã prin prezenþa în ser a antocorpilor anti-LKM1.Aparemai ales la copii intre 2 ºi 14 ani (doar 20% sunt adulþi). Este frecventã asocierea cuafecþiuni autoimune extrahepatice.
Autoantigenul þintã în HAI tip II este monooxigenaza citocromului P-450 II D6.Prognosticul este nefavorabil, faþã de HAI tip I, cu ratã mare de evoluþie rapidã spreciroza sub tratament.
Tipul III. Se caracterizeazã prin prezenta anticorpilor anti-SLA, având ca tintacitokeratina 8 ºi 18.
Tratament
Constã în administrare de corticoizi, singuri sau asociaþi cu azatioprina. Trata-mentul steroidian amelioreazã manifestarile clinice ºi histologice ºi creºte supravie-þuirea în HAI. Rãspunsul prin remisiune sub tratament este de 60-90%. Tratamentulse instituie chiar în prezenþa cirozei hepatice complicate sau a fibrozei hepatice (47,48 din 1).
Categorii de pacienþi cu HAI cu indicaþie absolutã de tratament:- bolnavi simptomatici cu transaminaze de peste 10 ori valoarea maximã a nor-
malului;- bolnavi simptomatici cu transaminaze crescute de peste 5 ori valoarea superioarã
a normalului ºi gamaglobuline peste 2 ori valoarea superioarã a normalului;- prezenþa la PBH a necrozelor acinare ºi în punte.În restul cazurilor indicaþia de tratament trebuie individualizatã.
275
Tratamentul imunosupresor nu este indicat în cazul bolnavilor asimptomatici cumodificãri uºoare de laborator ºi la PBH (care trebuie urmãriþi pentru detectarea pro-gresiei bolii, care determinã indicaþia de tratament).
Tipuri de tratament: monoterapia cu prednison, 40-60 mg/zi, sau tratament com-binat, prednison 20-30 mg/zi asociat cu azatioprinã 50-100 mg/zi.
Dozele mai mari de prednison ºi administrarea pe termen lung (peste 18 luni) înmonoterapie au efectele adverse semnificative: obezitate, facies ‘in luna plina’, hisr-sutism, acnee, diabet zaharat, osteopenie sau osteoporoza, hipertensiune arterialã,cataractã, psihoze, peste 13% din pacienþi necesitând întreruperea terapiei din acestmotiv. Regimul asociat: prednison + azatioprinã este tratamentul preferat, având orata de efecte adverse mult mai micã decât monoterapia. Azatioprina poate determi-na ºi ea efecte adverse redutabile: hepatita colestaticã, citopenie, pancreatitã, greþuri,vãrsãturi, boala venoocluzivã, risc de boli maligne, risc teratogen (este obligatoriecontracepþia în cursul tratamentului). Tratamentul se prelungeºte pâna la obþinerearemisiunii bolii sau când se constatã lipsa de rãspuns.
Rãspunsul terapeutic complet constã în normalizare clinicã, scãderea valorilorAST la maxim 1,5-2 ori valoarea maxima a normalului, normalizarea celorlalte testehepatice, inclusiv a gamaglobulinelor, activitate necroinflamatorie minima la PBH.Este obtinut la 87% din pacienþi la 3 an de la iniþierea terapiei. Se obþine în generaldupã minim 1 an de tratament.
Existã ºi posibilitatea unui rãspuns incomplet sau a lipsei de rãspuns la tratament,ca ºi a recidivei dupã remisiune, la întreruperea tratamentului (la 50 % di pacienþidupa 6 luni de la înteruperea tratamentului). În cazul recidivelor, se poate opta pen-tru tratament imunosupresor de întreþinere sau intermitent (întrerupt în momentulobþinerii remisiunii).
La pacienþii cu rãspuns incomplet sau lipsã de rãspuns, se pot administra ciclo-sporina, tacrolimus, micofenolat mofetil, acid ursodeoxicolic, metotrexat, ciclofos-famida.
Tratamentul în stadiul decompenat al HAI care nu rãspund la imunosupresoareeste transplantul hepatic. Supravieþuirea la 5 ani posttransplant este de 83%. Reci-diva posttransplant apare în 10-40% din cazuri la 10 ani postoperator.
276
Bibliografie selectivã
Andreani T., Serfaty L., Mohand D., et al. Chronic hepatitis B virus carriers inthe immunotolerant phase of infection: histologic findings and outcome. ClinGastroenterol Hepatol 2007; 5:636-641.
Bruno S., Stroffolini T., Colombo M., et al. Sustained virological response tointerferon-alpha is associated with improved outcome in HCV-related cirrhosis: aretrospective study. Hepatology 2007; 45:579-587. This retrospective study showedthat achievement of SVR can prevent progression from compensated to decompen-sated cirrhosis but not prevent HCC development in patients with HCV-related cir-rhosis.
Chang T.T., Gish R.G., de Man R., et al. A comparison of entecavir and lamivu-dine for HBeAg-positive chronic hepatitis B. N Engl J Med 2006; 354:1001-1010.
Chu C.M., Liaw Y.F., Predictive factors for reactivation of hepatitis B followinghepatitis B e antigen seroconversion in chronic hepatitis B. Gastroenterology 2007;133: 1458-1465. This study showed that male gender, HBV genotype C and age (> 40)years at HBeAg seroconversion were predictors of reactivation following HBeAgseroconversion.
Dalgard O., Bjoro K., Ring-Larsen H., et al. Pegylated interferon alfa and rib-avirin for 14 versus 24 weeks in patients with hepatitis C virus genotype 2 or 3 andrapid virological response. Hepatology 2008; 47:35-42.
Everson G.T., Hoefs J.C., Seeff L.B., et al. Impact of disease severity on outcomeof antiviral therapy for chronic hepatitis C: lessons from the HALT-C trial.Hepatology 2006; 44:1675-1684.
Forestier N., Reesink H.W., Weegink C.J., et al. Antiviral activity of telaprevir(VX-950) and peginterferon alfa-2a in patients with hepatitis C. Hepatology 2007;46:640-648. This study demonstrated in-vivo antiviral activity of telaprevir, an HCVprotease inhibitor. In addition, it showed that pegIFN and telaprevir is more effectivein suppressing HCV replication than telaprevir alone, and virologic breakthrough andselection of drug-resistant mutations may occur with telaprevir monotherapy.
Fung S.K., Chae H.B., Fontana R.J., et al. Virologic response and resistance toadefovir in patients with chronic hepatitis B. J Hepatol 2006; 44:283-290.
Gish R.G., Lok A.S., Chang T.T., et al. Entecavir therapy for up to 96 weeks inpatients with HBeAg-positive chronic hepatitis B. Gastroenterology 2007; 133:1437-1444. This study provided evidence that extension of entecavir treatment from48 to 96 weeks results in an increase in the proportion of patients with virologic andbiochemical response.
Hadziyannis S.J., Tassopoulos N.C., Heathcote E.J., et al. Long-term therapywith adefovir dipivoxil for HBeAg-negative chronic hepatitis B for up to 5 years.Gastroenterology 2006; 131:1743-1751. oo This randomized study showed thatlong-term adefovir treatment - up to 5 years - is effective in suppressing HBV repli-cation but the rate of adefovir-resistant mutations increases to 29%.
277
Hepatitis A vaccine recommendations. Pediatrics 2007; 120:189-199.Hui C.K., Leung N., Shek T.W., et al. Sustained disease remission after sponta-
neous HBeAg seroconversion is associated with reduction in fibrosis progression inchronic hepatitis B Chinese patients. Hepatology 2007; 46: 690-698. This study pro-vided evidence that liver disease improves after HBeAg seroconversion.
Hui C.K., Leung N., Yuen S.T., et al. Natural history and disease progression inChinese chronic hepatitis B patients in immune-tolerant phase. Hepatology 2007;46:395-401. This study showed that most patients in the immune-tolerant phasehave good prognosis and minimal or no fibrosis.
Iloeje U.H., Yang H.I., Jen C.L., et al. Risk and predictors of mortality associat-ed with chronic hepatitis B infection. Clin Gastroenterol Hepatol 2007; 5:921-931.
Kieffer T.L., Sarrazin C., Miller J.S., et al. Telaprevir and pegylated interferon-alpha-2a inhibit wild-type and resistant genotype 1 hepatitis C virus replication inpatients. Hepatology 2007; 46:631-639.
Kumar M., Satapathy S., Monga R., et al. A randomized controlled trial of lami-vudine to treat acute hepatitis B. Hepatology 2007; 45:97-101. This randomizedstudy provided evidence that lamivudine treatment did not provide any benefit inpatients with acute hepatitis B.
Lai C.L., Shouval D., Lok A.S., et al. Entecavir versus lamivudine for patientswith HBeAg-negative chronic hepatitis B. N Engl J Med 2006; 354:1011-1020.
Lampertico P., Vigano M., Manenti E., et al. Low resistance to adefovir com-bined with lamivudine: a 3-year study of 145 lamivudine-resistant hepatitis B pati-ents. Gastroenterology 2007; 133:1445-1451.
Lok A.S., McMahon B.J., Chronic hepatitis B. Hepatology 2007; 45:507-539.This review provided updated recommendations and guidelines for treatment ofchronic hepatitis B.
Lutchman G., Danehower S., Song B.C., et al. Mutation rate of the hepatitis Cvirus NS5B in patients undergoing treatment with ribavirin monotherapy. Gastro-enterology 2007; 132:1757-1766.
Mangia A., Santoro R., Minerva N., et al. Peginterferon alfa-2b and ribavirin for12 vs. 24 weeks in HCV genotype 2 or 3. N Engl J Med 2005; 352:2609-2617.
McMahon M.A., Jilek B.L., Brennan T.P., et al. The HBV drug entecavir: effectson HIV-1 replication and resistance. N Engl J Med 2007; 356:2614-2621. This wasthe first study to report that entecavir may inhibit HIV-1 replication in vitro and invivo and can also select for M184V mutation.
Moucari R., Bernuau J., Nicand E., et al. Acute hepatitis E with severe jaundice:report of three cases. Eur J Gastroenterol Hepatol 2007; 19:1012-1015.
Peters M.G., Andersen J., Lynch P., et al. Randomized controlled study of teno-fovir and adefovir in chronic hepatitis B virus and HIV infection: ACTG A5127.Hepatology 2006; 44:1110-1116. This prospective randomized study showed thatboth tenofovir and adefovir are effective agents in suppressing HBV replication inHBV/HIV coinfected patients.
278
Pockros P.J., Jeffers L., Afdhal N., et al. Final results of a double-blind, placebo-con-trolled trial of the antifibrotic efficacy of interferon-gamma1b in chronic hepatitis C pa-tients with advanced fibrosis or cirrhosis. Hepatology 2007; 45:569-578.
Poynard T., McHutchison J., Manns M., et al. Impact of pegylated interferonalfa-2b and ribavirin on liver fibrosis in patients with chronic hepatitis C. Gastroen-terology 2002; 122:1303-1313.
Rapti I., Dimou E., Mitsoula P., et al. Adding-on versus switching-to adefovirtherapy in lamivudine-resistant HBeAg-negative chronic hepatitis B. Hepatology2007; 45:307-313. This study showed that add-on adefovir treatment reduces therisk of adefovir resistance in lamivudine-refractory patients compared with switch-ing to adefovir monotherapy.
Sarrazin C., Rouzier R., Wagner F., et al. SCH 503034, a novel hepatitis C virusprotease inhibitor, plus pegylated interferon alpha-2b for genotype 1 nonresponders.Gastroenterology 2007; 132:1270-1278. This phase 1b trial showed that a combina-tion of boceprevir and pegIFN had better antiviral activity than boceprevir monothe-rapy in genotype 1 nonresponders.
Schiff E., Lai C.L., Hadziyannis S., et al. Adefovir dipivoxil for wait-listed andpostliver transplantation patients with lamivudine-resistant hepatitis B: final long-term results. Liver Transpl 2007; 13:349-360.
Sherman M., Yurdaydin C., Sollano J., et al. Entecavir for treatment of lamivu-dine-refractory, HBeAg-positive chronic hepatitis B. Gastroenterology 2006; 130:2039-2049.
Shiffman M.L., Ghany M.G., Morgan T.R., et al. Impact of reducing peginterfer-on alfa-2a and ribavirin dose during retreatment in patients with chronic hepatitis C.Gastroenterology 2007; 132:103-112.
Shiffman M.L., Suter F., Bacon B.R., et al. Peginterferon alfa-2a and ribavirin for16 or 24 weeks in HCV genotype 2 or 3. N Engl J Med 2007; 357:124-134. This largerandomized study showed that shortening the duration of treatment from 24 to 16weeks in genotype 2 or 3 HCV patients resulted in a significant decrease in SVR rates.
Shrestha M.P., Scott R.M., Joshi D.M., et al. Safety and efficacy of a recombi-nant hepatitis E vaccine. N Engl J Med 2007; 356:895-903. This study showed thatrecombinant hepatitis E vaccine was safe and effective in preventing HEV infection.
Stramer S.L., Current risks of transfusion-transmitted agents: a review. ArchPathol Lab Med 2007; 131:702-707.
Tenney D.J., Rose R.E., Baldick C.J., et al. Two-year assessment of entecavirresistance in lamivudine-refractory hepatitis B virus patients reveals different clin-ical outcomes depending on the resistance substitutions present. Antimicrob AgentsChemother 2007; 51:902-911. This study showed that in the presence of lamivu-dine-resistant HBV, virological response to entecavir treatment (even at higherdoses - 1 mg daily) is suboptimal and continued treatment for up to 96 weeks increa-ses the rate of virologic breakthrough due to entecavir-resistant mutations from 1%to 9%.
279
Veldt B.J., Heathcote E.J., Wedemeyer H., et al. Sustained virologic responseand clinical outcomes in patients with chronic hepatitis C and advanced fibrosis.Ann Intern Med 2007; 147:677-684.
Victor J.C., Monto A.S., Surdina T.Y., et al. Hepatitis A vaccine versus immuneglobulin for postexposure prophylaxis. N Engl J Med 2007; 357:1685-1694. Thisstudy provided evidence that both hepatitis A vaccine and immune globulin havesimilar efficacy for postexposure prophylaxis of hepatitis A.
von Wagner M., Huber M., Berg T., et al. Peginterferon-alpha-2a (40KD) andribavirin for 16 or 24 weeks in patients with genotype 2 or 3 chronic hepatitis C.Gastroenterology 2005; 129:522-527.
Yoo B.C., Kim J.H., Chung Y.H., et al. Twenty-four-week clevudine therapyshowed potent and sustained antiviral activity in HBeAg-positive chronic hepatitis B.Hepatology 2007; 45:1172-1178. oo This phase III trial showed that 24 weeks ofclevudine therapy showed potent and sustained antiviral effect with low antiviralresistance in HBeAg-positive chronic hepatitis B patients.
Yoo B.C., Kim J.H., Kim T.H., et al. Clevudine is highly efficacious in hepatitisB e antigen-negative chronic hepatitis B with durable off-therapy viral suppression.Hepatology 2007; 46:1041-1048.
Yu M.L., Dai C.Y., Huang J.F., et al. A randomised study of peginterferon andribavirin for 16 versus 24 weeks in patients with genotype 2 chronic hepatitis C. Gut2007; 56:553-559.
Zhou F., Shefer A., Weinbaum C., et al. Impact of hepatitis A vaccination onhealthcare utilization in the United States, 1996-2004. Vaccine 2007; 25: 3581-3587.
280
CAPITOLUL XVIIICIROZA HEPATICÃ
ªef lucrãri dr. Gabriel Constantinescu
Definiþie
Ciroza hepaticã este o suferinþã cronicã a ficatului cu evoluþie progresivã ºi irever-sibilã caracterizatã histologic prin asocierea necrozei hepatocitare cu fibrozã intinsãºi regenerare nodularã, cu pierderea arhitecturii normale a ficatului ºi alterarea vas-cularizaþiei. Structura tridimensionalã a lobulului hepatic este profund alteratã con-ducând la alterarea polaritãþii vasulare, limfatice ºi biliare. Indiferent de cauzele lorcirozele hepatice asociazã diferite manifestãri de insuficienþã hepatocelularã cu sin-dromul de hipertensiune portalã.
Factorii etiologici ai cirozei hepatice
1. Hepatitele virale cu virusurile B, C, D, E, G, (cea mai frecventã cauzã de cirozãhepaticã, în proporþie de 50-60%). Trebuie reþinut cã cea mai frecventã cauzãîn lume este infecþia VHB, iar în Europa Occidentalã ºi SUA infecþia VHC.
2. Alcool (20-30% din cazuri pe o statisticã naþionalã SUA).3. Cirozele biliare: - primitive;
- secundare.4. Hepatitele autoimune.5. Steato-hepatita non-alcoolicã (NASH) – de cauzã dislipidemicã.6. Alte boli metabolice: hemocromatoza, boala Wilson, deficitul de alfa 1 anti-
tripsinã, sindromul Fanconi, galactozemia, boala Gaucher, glicogenozele, tiro-zinemia ereditarã, intoleranþã ereditarã la fructozã.
7. Cauze infecþioase: bruceloza, echinococoza, schistosomiaza, toxoplasmoza,citomegalovirus.
8. Medicamente: hidrazida, methotrexate, metyl-dopa, amiodarona, oxifenisatin,perhexilenul.
9. Alte boli• bolile inflamatorii cronice ale intestinului;• fibroza chisticã;
281
• graft versus host;• by-pass jejuno-ileal;• sarcoidoza.
10. Obstrucþia fluxului venos hepatopet: • boala veno-ocluzivã;• sindromul Budd-Chiari;• ciroza cardiacã;• insuficienþa cardiacã congestivã dreaptã;• pericardita constrictivã;• cirozele criptogenice (proporþie de 18% pe o statisticã naþionalã SUA 2007).
Morfopatologie
Aspect macroscopicFicatul poate fi mãrit ajungând de la 1,5 kg – greutatea normalã – la 2,5-3 kg.În anumite forme evolutive sau în fazele avansate poate fi de 7-800 g. Culoareaficatului este variabilã cu etiologia. Aspectul este adesea pestriþ; ciroza post-hepatiticã are culoare roºu brun, cea biliarã verde inchis cu roºu. Suprafaþa esteneregulatã cu nodularitãþi. Consistenþa ficatului este durã ºi marginea inferioarãascuþitã. Existã ciroze micronodulare (prototip cea alcoolicã), ºi macronodu-lare (prototip cea postnecroticã cauzatã de virusurile hepatitice.
Aspect microscopicSe remarcã o hiperplazie de þesut conjunctiv interlobular ºi intralobular careseparã parenchimul în „insule” microscopice. Fibroza invadeazã ºi distorsio-neazã profund spaþiul port ºi uneori deseneazã adevãrate septuri. Se remarcãpunþi fibroase porto-portale, centro-portale, ºi centro-centrale. Nodulii de rege-nerare sunt fragmente sau chiar lobuli hepatici cu aspecte de regenerare. Tra-veele de hepatocite sunt profund distorsionate. Infiltratul inflamator poate fimai mult sau mai puþin reprezentat ºi determinã gradul de activitate al cirozei.Prezenþa hialinului alcoolic (de fapt un material cu coloraþie eozinofilicã locali-zat perinuclear) ºi a încãrcãrii grase hepatocitare - sugereazã etiologia etanolicãa cirozei. Nici steatoza ºi nici prezenþa corpilor Mallory – nu sunt stigmate si-gure de cirozã etanolicã. Corpii Mallory mai pot fi întâlniþi în ciroza biliarãprimitivã, în diabetul zaharat, în boala Wilson, obezitate, by-pass intestinal. Încirozele postvirale, nodulii de regenerare sunt mai mari (variind de la 2-3 mmpânã la dimensiuni de centimetri) ºi înconjuraþi de mari cantitãþi de þesut con-junctiv care îi separã în insule de parenchim în regenerare.
Un tablou microscopic aparte apare în ciroza biliarã primitivã. În faza de început,stadiul I, termenul anatomopatologic este colangitã distructivã nesupurativã cro-nicã. Se remarcã un infiltrat inflamator dens cu PMN, limfocite ºi plasmocite, lo-calizat iniþial în spaþiul port; se remarcã distrucþia ductelor mici biliare, staza biliarãºi proliferare fibroasã uºoarã.
282
În stadiul II apar granuloame periductale ºi foliculi limfatici. Infiltratul inflam-ator se reduce, ductele se reduc ca numãr ºi apar ducte biliare de neoformaþie. În sta-diul III apare scãderea drasticã de ducte interlobulare, expansiunea fibrozei peripor-tale care deseneazã septuri, cu afectarea majorã a parenchimului hepatic.
În stadiul IV apare aspectul micro-sau maronodular al cirozei.
Tablou clinic
Ciroza are o perioadã lungã asimptomaticã, latentã. În aceastã fazã doar simp-tomele bolii cauzale pot fi exprimate. În termeni medicali comuni, în prima fazãciroza este compensatã, pentru ca mai apoi sã aparã elemente de decompensare carefac ca tabloul clinic sã devinã evident.
Practic în aceastã fazã simptomele pot fi absente sau de intensitate dispepticã.Descoperirea postmortem a unei ciroze hepatice – care practic nu a determinat simp-tome în timpul vieþii – nu este un fapt rar. Dintre simptomele nespecifice pe care leintâlnim frecvent în cursul evoluþiei unei ciroze hepatice menþionãm fatigabilitatea,astenia, balonãri, insomnii, epistaxisuri. Uneori, la ex. fizic se pot remarca steluþevasculare, sau hepatomegalie cu marginea inferioarã ascuþitã, durã.
Ciroza manifestã. Cele mai multe din simptomele unei ciroze sunt legate dehipertensiunea portalã.
În mod normal presiunea în vena portã este 5-6 mmHg. La peste 10 mmHg senumeºte hipertensiune portalã. Deºi hipertensiunea portalã este definitorie pentrucirozã, ea nu este întotdeauna uºor de evidenþiat clinic sau paraclinic.
Clinic – pacientul acuzã balonãri, senzaþie precoce de saþietate, flatulenþã. Sepoate remarca dezvoltarea circulaþiei colaterale pe flancurile abdomenului sau înzona periombilicalã. Prezenþa hemoroizilor, a varicelor esofagiene, splenomegaliainsoþitã de leuco-trombopenie, sindromul ascitic ºi encefalopatia portalã sunt ºi elemanifestãri de hipertensiune portalã.
Sindromul ascito-edematos. Realizeazã aºa-numita decompensare vascularã acirozei. Ascita se instaleazã lent ºi nu e decelabilã clinic decât la peste un litru.Uneori ascita este voluminoasã ºi abdomenul devine în tensiune, chiar dureros. Ohernie ombilicalã poate deveni evidentã. Edemele periferice sunt de obicei reduse,sunt albe, pufoase. Ascita are ca prim mecanism de producere hipertensiunea por-talã ºi în secundar hipoproteinemia, hipertensiunea în sistemul limfatic ºi hiperal-dosteronismul. Edemele periferice sunt în special determinate de hipoproteinemie ºide retenþia de apã ºi sare.
Sindromul icteric. Este de obicei un icter mixt cu ambele componente ale biliru-binei mãrite. Reprezintã manifestarea unei boli avansate în aproape oricare formãetiologicã a cirozei, dar se manifestã precoce în cirozele de cauzã biliarã ºi în cirozaalcoolicã. Celula hepaticã dezvoltã o inabilitate atât în ce priveºte captarea biliru-binei dar ºi în conjugarea ei. În multe situaþii peste boala de fond poate apare ocolestazã intrahepaticã determinatã cel mai adesea de consumul de alcool sau caurmare a unui factor de decompensare a bolii (infecþii intercurente, medicamente,suprainfecþie cu un alt virus cu tropism hepatic etc.)
283
Sindromul hemoragipar. Se manifestã prin epistaxis, gingivoragii, purpurã.Douã cauze sunt majore: trombocitopenia – generatã de consumul exagerat al pla-chetelor în splinã, în cadrul sindromului de hipertensiune portalã. Al doilea meca-nism major al sindromului hemoragipar este insuficienþa producþiei factorilor decoagulare sintetizaþi în ficat. Aºa cum se cunoaºte, toþi factorii de coagulare, excep-tând factorul VIII, sunt sintetizaþi în ficat.
Manifestãrile endocrine. Datoritã în principal incapacitãþii de metabolizare ahormonilor estrogenici, apar manifestãri cutanate ºi la nivelul fanerelor datoratehiperestrogenismului: steluþele vasculare, eritemul palmar, carminaþia buzelor,scãderea pãrului axilar ºi pubian, ginecomastia. Angioamele stelate sunt arteriole curamificaþie bogatã cutanatã de culoare roºie deschis care dispare la vitropresiune.
Denutriþia. Este o mãsurã importantã a disfuncþiei parenchimului hepatic. Deºi nueste marker specific ºi este greu de cuantificat, starea de nutriþie are o mare valoareprognosticã. Factorii care contribuie la apariþia stãrii hipoponderale ºi a caºexieisunt: afectarea sintezei hepatice a proteinelor, anorexia, malabsorbþia nutrientelor(cauzate de edemul intestinal ºi scãderea debitului biliar), scãderea capacitãþii dedepozitare a ficatului, scãderea capacitãþii metabolice a ficatului ºi a þesutului mus-cular, prezenþa dezechilibrelor hormonale (insulina, glucagon, hormoni tiroidieni,hormonii sexuali).
Evaluarea paraclinicã a pacientului cirotic
Testele de sintezã hepaticã
Trei determinãri uzuale au valoare clinicã prognosticã la momentul actual.Albumina sericã este un indicator relativ fidel al funcþiei celulei hepatice. Scãdereaseverã a albuminei serice sugereazã o disfuncþie hepatocitarã importantã - dar para-lelismul nu este total iar reflectarea în ce priveºte concentraþia sericã nu este imediatã,putând dura sãptãmâni. Albumina sericã este dependentã ºi de statusul nutriþional, decalitatea absorbþiei proteice la nivel intestinal, de existenþa sau nu a pierderilorrenale. Nivelul seric al colesterolului este un alt indicator important ce evalueazãfuncþia de sintezã hepaticã. Cea mai mare parte a colesterolului este endogen ºi seproduce în ficat. Deºi hipocolesterolemia poate apare în multe afecþiuni (diarei cronice,malabsorbþii, alte boli comsumptive), descoperirea ei la un bolnav cu boalã hepaticãcronicã sugereazã stadiul de cirozã. Existã forme etiologice de cirozã - cum ar fi ceaetanolicã - unde intensitatea tulburãrilor metabolice determinate de ingestia dealcool sã diminueze specificitatea determinãrii colesterolului seric. Factorii de coa-gulare. Aºa cum s-a amintit, exceptând factorul VIII toþi ceilalþi se sintetizeazã înficat în aºa fel încât reprezintã cu fidelitate disfuncþia sintezei celulei hepatice; înplus, modificãrile statusului de sintezã a celulei hepatice se reflectã rapid în valoareaindicelui de protrombinã, reprezentând astfel o investigaþie foarte valoroasã în cursuldecompensãrilor acute. Sepsisul, icterul colestatic, coagularea intravascularã dise-minatã sunt câteva condiþii concomitente care fac ca ºi aceastã determinare sã nu
284
aibã însã corelare absolutã cu funcþia de sintezã hepaticã. Bilirubina sericã repre-zintã de asemenea un indice fidel al disfuncþiei hepatocitare, chiar dacã valorile salecresc de obicei semnificativ în stadiile terminale ale bolii (cu excepþia cirozelor bili-are unde creºte precoce) sau în cursul hepatopatiilor etanolice acute. Alãturi de crea-tininã ºi INR, reprezintã o componentã a scorului de evaluare a bolii hepatice avan-sate (scorul MELD, folosit în principal pentru evaluarea ºi stratificarea pacienþilorîn vederea transplantului hepatic). Valorile sale cresc ºi în icterele de cauzã obstruc-tivã (care se pot suprapune bolii de fond) pe seama componentei conjugate (litiazacoledocianã, hepatocarcinoame sau colangiocarcinoame). La cirotici bilirubina poatecreºte ºi în icterele hemolitice pe seama componentei neconjugate (septicemii, acci-dente transfuzionale, etc.)
Sindromul de citolizã hepaticã. Nivelul AST dar mai ales ALT sunt definitoriipentru citoliza hepaticã. În cirozele cu evoluþie obiºnuitã nivelul transaminazelor estemoderat ridicat cu dominanþa ALT în cele post-virale ºi a AST în cele etanolice.
Sindromul excretobiliar. Se evalueazã bilirubina totalã, directã, indirectã, ga-mmaglutamiltranspeptidaza, fosfataza alcalinã. În cirozele cu evoluþie obiºnuitãicterul are la bazã creºterea nivelului seric al ambelor tipuri de bilirubinã. Uzualcreºterea este modestã, maximum la 6-8 mg%. Creºteri peste acest nivel sugereazãun factor supraadãugat - fie o colestazã (între care cea mai frecventã este cea pro-dusã de ingestia recentã de alcool), fie un proces hepatitic - coinfecþia cu virus delta,medicamente etc.
Teste de activitate mezenchimalã. Reprezintã un grup de investigaþii mult maipuþin utilizat ca în trecut. Testele Tymol ºi Mac Lagan practic au fost excluse dinscreening din cauza nespecificitãþii lor. Nivelul imunoglobulinelor serice este deter-minarea cea mai importantã. Clasic, nivelul gamma globulinelor este foarte crescut,determinând inversarea raportului cu albumina, relizând uneori pe hârtia de electro-forezã blocul beta - gamma. Prezenþa unui titru înalt al gamma globulinelor nu areca explicaþie întotdeauna activitatea cirozei ci mai degrabã invazia sistemului circu-lator cu antigene intestinale care prin sângele de shunt ajung în SRH ºi îi determinãhiperactivitatea. Niveluri foarte mari se intâlnesc în cirozele de cauzã autoimunã,fiind paralele de obicei cu gradul de activitate al bolii.
Ionograma sericã, ionograma urinarã, ureea ºi creatinina sericã – de impor-tanþã particularã pentru monitorizarea tratamentului diuretic, dar ºi pentru evaluareaunei posibile decompensãri renale, în cadrul sindromului hepato-renal.
Testele etiologice screening – presupun determinarea markerilor virali pentruVHB ºi VHC - Ag HBs respectiv Ac anti VHC
Alfa - fetoproteina – se foloseºte în monitorizarea de rutinã a bolnavului ciroticpentru screeningul cancerului hepato-celular; se recomandã evaluarea bianualã, la 6luni interval. O valoare de peste 400 ng/ml este consideratã diagnosticã (în relaþie cuimagistica pacientului).
Determinarea amoniacului seric – are valoare clinicã mai ales la pacientulencefalopat, deoarece creºterea sa are o slabã specificitate (multi pacienþi cu creºteri
285
variabile ale amoniacului seric nu au encefalopatie simptomaticã). În plus, nici sen-sibilitatea nu este foarte înaltã, deoarece nu mai mult de 70-80% din pacienþii cuencefalopatie au amoniacul seric crescut
Explorarea imagisticã
Ecografia abdominalã – folositã în cadrul monitorizãrii screening a bolnavuluicirotic – evalueazã prezenþa ºi cantitatea lichidului de ascitã, evalueazã indirectgradul hipertensiunii portale (dimensiunile splinei, venei porte ºi splenice), monito-rizeazã eventuala apariþie a unor formaþiuni tumorale hepatice – în lipsa decompen-sãrilor bolii se recomandã screening bianual, la 6 luni, împreunã cu AFP.
Endoscopia digestivã superioarã – folositã în cadrul evaluãrii iniþiale a oricãruibolnav cirotic pentru stabilirea prezenþei ºi gradului hipertensiunii portale. În lipsavaricelor la prima determinare ºi în lipsa altor indicaþii, urmãtoarea se va face peste2 ani, altfel se recomandã evaluare anualã.
CT abdominal – folositã pentru evaluarea unor potenþiale complicaþii – nodulihepatici potenþial displazici, suspiciunea de trombozã a venei porte etc. Computertomografia abdominalã oferã detalii importante privitoare la dimensiunile ficatului,ale splinei si sistemului port. In timpii arteriali CT evidenþiazã semne peremptorii decirculaþie colateralã chiar ºi în faze de început ale bolii, fapt ce face din aceastãexplorare un mijloc util de diagnostic.
Elastografia (Fibro-Scan) – reprezintã o metodã modernã de evaluare a fibrozeihepatice, folositã tot mai mult pentru evaluarea bolilor hepatice cronice, în scopulde a evita PBH. În ce priveste ciroza hepaticã, utilitatea ei se poate regãsi în cadrulevaluãrii iniþiale a unei hepatopatii cronice bãnuitã a fi evoluat deja la stadiul decirozã, în scopul de a evita o puncþie biopsie hepaticã inutilã ºi cu potenþial de com-plicaþii. Metoda are la bazã ca principiu fizic rezistenþa la înaintarea în þesutul hepatica unei unde elastice generatã de un vibrator; un transductor mãsoarã viteza de propa-gare în cadrul unui cilindru de þesut hepatic cu diametrul de 1cm ºi lungimea de4cm. Valoarea astfel obþinutã este cu atât mai mare cu cât þesutul este mai rigid, decicu cât fibroza este într-un stadiu mai avansat; mai mult, valorile foarte mari ale den-sitãþii þesutului hepatic sunt înalt predictive pentru sângerarea varicealã si/sau pen-tru prezenþa ariilor de hepatocarcinom. Un studiu prospectiv pe 2114 cazuri publi-cat în 2006 (Foucher J., Castera L., Bernard P.H. et al., Eur J Gastroenterol) arata cãrata de eroare în mãsurarea densitãþii þesutului hepatic a fost de 4.5%, singurul fac-tor de risc asociat cu eºecul metodei fiind IMC > 28 kg/mp.
Puncþionarea lichidului de ascitã/ lichidului pleural – reprezintã un pas obliga-toriu pentru evaluarea oricãrui pacient recent diagnosticat cu ascitã sau pentru evalu-area oricãrui pacient cunoscut cu sindrom ascitic dar care a suferit o decompensarerecentã a bolii hepatice, în scopul de a diagnostica o peritonitã bacterianã spontanãdar ºi alte cause mai rare de decompensare a cirozei; testele obligatorii includnumãrãtoarea de celule, efectuarea de culturi ºi mãsurarea concentraþiei de albu-mine; opþional se pot mãsura proteinele totale, glucoza, amilazele sau LDH-ul iar
286
investigaþiile recomandate în anumite circumstanþe clinice includ citologia, efectu-area de culturi pentru BK, mãsurarea trigliceridelor sau a bilirubinei.
Biopsia hepaticã – reprezintã în continuare „standardul de aur” în evaluarea uneiboli hepatice cronice; dezavantajele principale ale metodei constau în invazivitate,având ca urmare un potential de complicaþii ºi o acceptabilitate redusã; la acestea seadaugã erorile de eºantionaj, slaba reproductibilitate ºi dependenþa de observator(evaluarea anatomo-patologicã). Deºi cu avantaje certe printre care se numãrã eva-luarea la acelaºi moment a fibrozei ºi a scorului necro-inflamator ca ºi obþinerea deinformaþii în ce priveºte etiologia bolii în cazurile dubitabile, dublate de un cost rela-tiv mic, PBH este de evitat la bolnavul cirotic datoritã potenþialului crescut de com-plicaþii (sângerãri) cât ºi lipsei unei opþiuni terapeutice radicale. Alternativa începesã fie reprezentatã de metodele non-invazive de evaluare a gradului de fibrozã – atâtimagistice (Fibro-Scan), descrisã mai sus cât ºi bio-umorale (Fibro-Test/Acti-Test).
Clasificarea funcþionalã a cirozelor/ Child-Turcotte
A fost utilizatã iniþial pentru efectuarea bilanþurilor biologice preoperatorii lapacienþii cirotici, dupã care s-a impus ca evaluare prognosticã de largã utilizare.
CHILD’s A B CAscitã absentã uºor reductibilã greu reductibilãAlbumina sericã > 3,5 3 -3,5 < 3Bilirubina < 2 2-3 > 3PT > 70% 40-70% < 40% Encefalopatie Nu Minimã severãStare den nutriþie cvasinormalã deficit minor deficit major
Forme clinico-etiologice de cirozã hepaticã
Ciroza alcoolicã
Este cea mai frecventã cauzã de cirozã în America de Nord, de Sud ºi multe þãrivest europene. Reprezintã a doua cauzã de CH ca ºi frecvenþã, dupã etiologia viralã,fiind estimatã la 20-30%. Ciroza alcoolicã este una din entitãþile nosologice produseprin ingestia de alcool, între care se mai numãrã ficatul gras alcoolic (steatoza hepat-icã) ºi hepatita etanolicã. Ciroza etanolicã, clasica cirozã Laennec, este o cirozãmicronodularã, în care procesul fibrotic este difuz ºi omogen.
Consumul de alcool necesar apariþiei cirozei este foarte variabil. Un consum curisc înalt pentru cirozã este un consum zilnic de peste 200 g alcool pur timp de 10 ani.Riscul cel mai înalt este determinat de cantitatea ingestiei ºi de caracterul zilnic al con-sumului. Trebuie reþinut faptul cã tipul de de bãuturã alcoolicã este mai puþin impor-tant, fapt ce vine în contrast cu credinþele prozaice care postuleazã (evident în modgreºit) siguranþa consumului de alcool de fabricaþie casnicã. Numai 10-15 % dinmarii alcoolici dezvoltã cirozã hepaticã, aceasta sugerând cu putere faptul cã existão predispoziþie metabolicã de a dezvolta boala. Femeile dezvoltã boala la cantitãþi
287
de 4-5 ori mai mici decât bãrbaþii. Acest fapt se datoreazã inabilitãþii genetice demetabolizare a alcolului determinatã de un bagaj mai redus de alcooldehidrogenazãatât la nivel hepatic cât ºi la nivelul tubului digestiv. Steatoza hepaticã este o enti-tate perfect reversibilã odatã cu încetarea ingestiei. Hepatita alcoolicã este un pre-cursor al cirozei etanolice ºi se caracterizeazã prin necroze hepatocitare, infiltrareaficatului cu PMN, apariþia de hialin alcoolic, ºi depozitarea de colagen la nivelulspaþiilor perivenulare (zona centrolobularã).
Clinica
Ciroza etanolicã are adesea o perioadã lungã latentã, cvasiasimptomaticã, de 5-15ani în care simptomatologia poate fi frustã. Tabloul clinic al cirozei etanolice nu estefoarte diferit de al celorlalte forme etiologice. Atunci când consumul de alcool conti-nuã, tabloul clinic al cirozei ºi al hepatitei etanolice se intricã. În aceastã situaþieicterul este mult mai exprimat decât în mod obiºnuit - adesea sub o formã colestaticãce necesitã diagnostic diferenþial cu diverse cauze de obstrucþie a cãilor biliare.
În mod caracteristic este prezentã leucocitoza cu nivel crescut seric al PMN, ni-velul înalt al TGO în raport cu TGP, prezenþa colestazei cu predominanþa bilirubineidirecte ºi titrul înalt al GGT - ca marker al consumului de etanol.
Prognostic
Atunci când se renunþã la consumul de alcool prognosticul este mai bun decât înalte forme etiologice de cirozã. În momentul însã când apar complicaþii majore - caencefalopatia, hemoragia digestivã etc. - prognosticul se deterioreazã semnificativ.
Ciroza postnecroticã (viralã)
Etiologia dominantã a cirozelor postnecrotice la ora actualã este virusul C înmajoritatea þãrilor dezvoltate ºi abia apoi infecþia cu VHB. În timp ce doar 3-5% dininfectaþii cu VHB ajung la cirozã, fapt determinat în mare mãsurã de vârsta de achizi-þie a infecþiei virale (infecþia dobânditã vertical se cronicizeazã în proporþie de pânãla 90%, faþã de 10-20% în cazul infecþiilor dobândite la vârsta adultã), 60-75% dincei infectaþi cu VHC dezvoltã finalmente cirozã postnecroticã. Apariþia programelorde vaccinare împotriva VHB a redus ºi mai mult prevalenþa cirozelor cu VHB. Deºiinfecþia cu VHC este rãspunzãtoare în cea mai mare mãsurã de dezvoltarea carcino-mului hepatocelular în þãrile dezvoltate, pe plan mondial etiologia VHB încã dominãca ºi cauzã a cirozelor ºi a cancerului hepato-celular, pe primele locuri fiind China ºiþãrile Africii (cf IARC - International Agency for Research on Cancer, 2002).
Ciroza biliarã primitivã
Se caracterizeazã prin procese inflamatorii cronice localizate la nivelul canalelorbiliare mici intrahepatice. Iniþial se dezvoltã ca ºi colangitã obstructivã nesupurativãcronicã ºi apoi ca cirozã biliarã.
288
Cauza este neclarã. Mecanismul de producere pare sã fie autoimun. Boala esteasociatã cu numeroase boli cotate ca fiind autoimune: sindr CREST(acronim de lacalcinozã, fenomen Raynaud, dismotilitate esofagianã, sclerodactilie, telangiectazie),sindrom sicca, tiroiditã autoimunã. La peste 90% din cazuri se deceleazã autoanti-corpi antimitocondriali circulanþi de tip IgG. Aceºti autoanticorpi vizeazã proteinemembranare mitocondriale – de fapt enzime implicate în procese metabolice: com-plexul priruvat dehidrogenazelor, complexul alfacetoacid dehidrogenaza, alfa ceto-glutarat dehidrogenaza. Cel mai important autoantigen descoperit în ciroza biliarãprimitivã este 74-kDa E2 care aparþine complexului piruvat dehidrogenazelor.Ciroza biliarã primitivã se mai caracterizeazã printr-un nivel seric ridicat de Ig M ºicrioproteine – care pot forma complexe imune circulante la 80-90% din pacienþi.
Complicaþiile cirozei hepatice
1. Hemoragia digestivã superioarã varicealã
Este abordatã pe larg într-un capitol separat dedicat hemoragiilor digestive.
2. Encefalopatia portalã (encefalopatia hepaticã)
Definiþie
EH (encefalopatia portosistemicã) este o tulburare neuropsihiatricã, caracteriza-tã prin modificãri de personalitate, cognitive, precum ºi o alterare de gravitate vari-abilã a stãrii de conºtienþã care poate merge pânã la comã hepaticã. Simptomele EHsunt datorate fie insuficienþei hepatice (IH) cronice (ciroza), fie injuriei acute (IHfulminantã) fie existenþei shunturilor portosistemice (congenitale, dobândite sauiatrogene) (SPS). Afecþiunea este în cele mai multe cazuri reversibilã.
Clasificare
EH tip A - asociatã cu IH Acutã.EH tip B - asociatã cu Bypass portosistemic, fãrã hepatopatieEH tip C - asociatã cu Cirozã ºi HTP:
1. Episodicã: a) asociatã cu factori precipitanþi;b) spontanã - fãrã factori precipitanþi decelabili; se asociazã tipic cu
IH acutã sau SPS largi (spontane sau iatrogene);c) recurentã.
2. Persistentã (deficit cognitiv persistent sau alterãri extrapiramidale/ale rit-mului somn-veghe):
a) uºoarã;b) severã;c) dependentã de tratament;d) minimã (anterior denumitã subclinicã).
289
Patogeneza EH
Nu este pe deplin elucidatã. Nu sunt prezente modificãri structurale permanentecerebrale. Concepþia actualã recunoaºte existenþa mai multor mecanisme patogenicecare participã concomitent în diferite grade la generarea simptomelor neurologice:
A. Ipoteza neurotoxinelor cu origine enteralã:1. Amoniacul este principala neurotoxinã enteralã implicatã în EH. Creºteri
ale amoniemiei sunt decelabile la 60-80% din pacienþii cu EH. În absenþaunei afecþiuni hepatice, 40% din NH3 plasmatic provine din metabolismulintrinsec al florei bacteriene colonice ºi 60% este produs din catabolizareaproteinelor alimentare, metabolismul glutaminei ºi al aminoacizilor. Nivelejoase ale amoniemiei sunt menþinute prin sinteza hepaticã de uree ºi produc-þia de glutaminã în muºchi, ficat ºi cerebral doar în astrocit. De remarcatcorelaþia slabã între nivelul amoniemiei ºi simptomele EH, sugerând rolulpermeabilitãþii variabile a barierei hematoencefalice. Amoniacul producedepresia SNC prin modificãri ale astrocitului (apar astrocite Alzheimer tip II),ale excitabilitãþii neuronale (inhibã canalele de Clor), scãderea glucozeicerebrale, a consumului de oxigen, creºterea glutaminei, serotoninei ºi alte-rarea neurotransmiterii excitatorii glutamat-ergice.
2. Alte neurotoxine acþioneazã sinergic cu NH3 în provocarea EH: mercap-tanii derivaþi din metabolismul bacterian, AG cu lanþ scurt, fenolii deri-vaþi din metabolismul AA.
B. Ipoteza modificãrii neurotransmiþãtorilor cerebrali excitatori (glutamat) ºi in-hibitori (GABA):
1. Ipoteza modificãrii neurotransmiterii inhibitorii GABA-ergice este în spe-cial studiatã. EH este asociatã cu creºterea densitãþii receptorilor GABA-A.Nu s-a evidenþiat o producþie enteralã crescutã de GABA, scãderea meta-bolizãrii hepatice a GABA sau creºterea permeabilitãþii BHE pentruGABA. Benzodiazepinele naturale (crescute în EH) sunt agoniºti ai re-ceptorilor GABA benzodiazepinici. Ele sunt reprezentate de benzodiaze-pinele clasice (diazepam) sau de alte substanþe a cãror structurã nu estebine precizatã. Sursa acestor substante nu este certã dar poate fi alimen-tarã (grâu, cartof, lapte, soia, fasole, orez, ciuperci) sau rezultatã din con-versia precursorilor benzodiazepinici de cãtre bacteriile enterale. Nivelulbenzodiazepinelor pare sã se coreleze cu severitatea EH. Receptorii periferici pentru benzodiazepine (PBRs) sunt localizaþi înmitocondriile gliale. Creºterea amoniacului cerebral creºte densitatea lor.Activarea acestor receptori duce la sinteza neurosteroizilor care suntagoniºti cu afinitate mare a receptorilor GABA.
2. Ipoteza modificãrii transmiterii excitatorii glutamat-ergice. Nivelul cere-bral extracelular al glutamatului este reglat prin conversia sa la glutaminãde cãtre astrocit. În EH amoniemia crescutã scade preluarea glutamatuluide cãtre astrocit ºi legarea acestuia la nivelul membranei neuronale.
290
3. Modificãrile transmiterii catecolaminelor cerebrale par sã aibã un rolminor în EH. Afectarea transmiterii serotoninergice pare sã explice nive-lele cerebrale crescute ale metaboliþilor serotoninei (triptofan ºi acid 5 hi-droxiindolacetic). Nivelul cerebral ridicat al serotoninei în EH se dato-reazã ºi creºterii permeabilitãþii BHE pentru triptofan.
c. Ipoteza acumulãrii manganului. Densitatea receptorilor dopaminergici D2scade în EH la nivelul nucleului pallidum posibil ca urmare a acumulãrii demangan. Modificãrile la acest nivel sunt evidenþiabile prin RMN ºi pot fi co-relate cu manifestãri extrapiramidale în EH. Acumularea de mangan la ciroti-ci pote fi explicatã prin excreþia biliarã deficitarã a Mn sau prin SPS.
d. Ipoteza falºilor neurotransmitatori se bazeazã pe evidenþierea inhibãrii tirozinhidroxilazei cerebrale în EH. Unele amine (tiramina, octopamina, betafenile-tanolamina) pot fi sintetizate pe cãi metabolice alternative din aminoacizi aro-matici. S-a presupus cã aceste amine se comportã ca neurotransmitatori inhi-bitori ce se afla în competitie cu catecolaminele. Aceastã ipotezã nu a putut fitotuºi confirmatã ºi este astãzi relativ abandonatã.
e. Modificarile metabolismului energetic. EH severa este asociatã cu scãdereafluxului sanghin cerebral, a oxigenarii ºi a consumului cerebral de glucoza.Aceste modificãri au fost demonstrate prin PET CT ºi par sã se coreleze cumodificãrile testelor neuropsihiatrice.
f. Creºterea volumului astrocitelor joacã un rol critic în EH. Ea poate fi generatãde hiperamoniemie prin creºterea cantitãþii de glutaminã (osmol) din astrocit,de hiposodemia ciroticului tratat cu diuretice, de cresterea nivelului de TNFalfa în sepsis, de benzodiazepine sau neurosterozi. Edemul astrocitar incipientactiveazã proteinkinazele cu creºterea transmiterii GABA ergice ºi a perme-abilitãþii BHE. Edemul astrocitar masiv din IH fulminantã genereazã în plusedem cerebral care poate fi o cauzã de deces.
Clinica
Se considerã cã o proporþie de pânã la 70% dintre pacienþii cirotici prezintã ungrad de encefalopatie hepaticã. Cea mai frecventã situaþie este encefalopatiaoligosimptomaticã: pacienþii sunt cvasinormali exceptând activitãþi complexe saunecesitând efort prelungit, situaþie în care se poate înregistra un deficit. În formemai avansate, boala se manifestã prin prezenþa flapping tremorului, tulburãri decoordonare motorie, iritabilitate, discretã lentoare, depresie, tulburãri de memorie ºisomn (inversarea ritmului nicthemeral) – dar cu pãstrarea a stãrii de conºtienþã ºi afuncþiilor cognitive. În forme mai severe de encefalopatie hepaticã pot apare letar-gia, ataxia, disartria, tulburãri de vorbire, tulburãri comportamentale evidente, alter-area memoriei – în special cea de scurtã duratã, dezorientare, mergând pânã la rigid-itate ºi comã. Tulburãrile motorii merg de la flapping tremor/ asterixis, la apariþia dereflexe anormale, nistagmus, convulsii, ataxie.
291
Factori care precipitã EH
• hemoragia gastrointestinalã;• dezvoltarea unei tumori hepatice;• infecþiile (în special peritonita bacterianã spontanã);• constipaþia;• abuzul de diuretice;• Azotemia;• utilizarea de substanþe psihotrope (sedative, antidepresive, antipsihotice,
barbiturice);• injurii hepatice (alcool, infecþii virale, medicamente);• aportul proteic excesiv;• montarea unui T.I.P.S.;• shunturile operatorii;• alcaloza metabolicã;• hipokaliemia;• anemia;• hipoglicemia;• hipotiroidismul.
Diagnosticul diferenþial al encefalopatiei hepatice
1. Leziuni intracraniene:• hemoragia meningee;• alte accidente vasculare cerebrale;• tumori cerebrale;• abcese;• meningita/ encefalita/ sepsisul.
2. Alte encefalopatii metabolice:• hiperglicemia;• hipoglicemia;• uremia;• hipoxemia.
3. Manifestãri legate de consumul de etanol:• sevrajul;• intoxicatia;• encefalopatia Wernicke.
4. Excesul de sedative/ hipnotice.
Prognosticul EH
Apariþia EH se asociazã cu un prognostic prost atât în IH acutã cât ºi în cea cronicã.Supravieþuirea pacienþilor cirotici dupã un prim episod de EH este de 40% la 1 an ºi20% la 3 ani. Speranþa de viaþã nu este modificatã de severitatea episodului iniþialde EH, de factorii precipitanþi sau de prezenþa shunturilor. Factori de prognosticprost sunt sexul masculin, fosfataza alcalinã crescutã, bilirubina ºi ureea crescute,
292
hiperpotasemia ºi hipoalbuminemia. Apariþia EH minime este asociatã cu un risccrescut de dezvoltare a EH tipice. EH acutã aparutã în contextul IH fulminante con-stituie o indicaþie de transplant. HIC persistentã sub tratament ºi pierderea reflexu-lui oculovestibular pot preceda decesul.
3. Cancerul hepatic primitiv (CHP)
CHP este actualmente a 5-a malignitate ca frecvenþã la bãrbaþi, reprezentând înacelaºi timp a patra cauzã de mortalitate prin cancer în SUA, cu o curbã a creºteriiincidenþei extrem de evidentã. Circa 60-90 % din cazurile de cancer hepatocelularse dezvoltã pe o cirozã preexistentã. Ciroza hepaticã - indiferent de cauzã - repre-zintã un factor de risc pentru cancerul hepatic dar ciroza postnecroticã cu virus C sauB reprezintã factorul de risc cel mai înalt. Prezenþa virusului hepatitic B la un ciroticcreºte riscul de degenerare malignã de 4 ori faþã de un cirotic fãrã VHB. Prezentareacþiei necroinflamatorii cronice, a regenerãrii continue, pot determina „fixareamutaþiei” conducând la transformarea malignã. Care este riscul unei ciroze de adegenera? În cirozele cu VHB riscul ajunge spre 40-50%, în cele cu virus C 70-75%ºi de 10-15% în cirozele etanolice.
Clinica
Existã o mare variabilitate a tabloului clinic, mai ales legatã de starea bolii subia-cente. Cancerul hepatocelular trebuie întotdeauna suspectat atunci când o cirozã sta-bilã pânã în acel moment se decompenseazã sever fãrã o cauzã explicabilã. Prezenþaunei stãri febrile prelungite, dezvoltarea acceleratã a unei hepatomegalii, apariþia dedureri rebele în hipocondrul drept – eventual iradiate în umãr, dezvoltarea uneiascite hemoragice, agravarea recentã a unui sindrom icteric semnificativ – reprezin-tã situaþii clinice în care trebuie suspicionatã apariþia unui carcinom hepatocelular.
Diagnosticul: suspiciunea este clinicã, urmeazã apoi etapa de obiectivare pe caleimagisticã – ecografie, CT/ RMN ficat, biopsia ghidata eco/ CT, determinarea titru-lui alfa1 fetoproteinei.
4. Tromboza de venã portã
Este o complicaþie ce se diagnosticheazã mai frecvent intravitam de când anumiteexplorãri imagistice se utilizeazã aproape de rutinã: ECO, Doppler, CT. Trombozade venã portã poate apare ca patologie izolatã sau ca fenomen secundar unei alte boli.
Factori favorizanþi:• ciroza hepaticã;• carcinomul hepatocelular;• carcinomul pancreatic;• pancreatita acutã;• infecþii;• sindroame mieloproliferative;• hemoglobinuria paroxisticã nocturnã;• boli congenitale ale coagulãrii (între care deficitul de proteine C ºi S).
293
Pânã la 25-35% din totalul de tromboze de venã portã apar pe fondul unei cirozehepatice. În acelaºi timp, la cirotici tromboza de venã portã survine într-un procentde pânã la 5-15% (iar atunci când se ia în considerare ºi prezenþa trombilor înramurile intrahepatice ale portei, procentul este mult mai mare). În medie, cancerelede pancreas se insoþesc de trombozã de portã la 11% în timp ce carcinomul hepato-celular la 5%.
Manifestãri clinice
Frecvent tromboza de venã portã este silenþioasã. De multe ori însã se manifestãprin durere abdominalã difuzã - determinatã de congestia venoasã ºi prin diversesimptome relativ brusc instalate (balonãri, greaþã, saþietate precoce, scãderea apeti-tului). Alteori se poate manifesta printr-o decompensare asciticã severã sau o hema-temezã prin efracþii de varice eso-gastrice.
Ex imagistice
Ecografia Doppler ºi examenul CT cu bolus de contrast sunt explorãrile cele maiimportante.
Tratament
Ca ºi complicaþie a cirozei hepatice, a hepatocarcinomului sau a cancerului depancreas, boala nu are un tratament curativ. Se poate însã încerca, de multe ori curezultate bune, tratamentul anticoagulant cu heparinã pentru limitarea extensieitrombusului în restul sistemului port; în multe situaþii se produce dezobstrucþia to-talã sau parþialã a venei porte. La tromboza de portã ce survine ca fenomen singularse încearcã tromboliza. Atunci când boala este cronicã sau este asociatã altei condiþiinetratabile, tratamentul trombolitic - anticoagulant nu dã rezultate. Ce este impor-tant de reþinut este cã tromboza de venã portã nu constituie o contraindicaþie pentutransplantul hepatic.
5. Infecþia spontanã a lichidului de ascitã (peritonita bacterianã spontanã - PBS)
PBS este o complicaþie frecventã ºi gravã a pacienþilor cirotici cu ascitã. Toþipacienþii cirotici pot dezvolta PBS, dar probabilitatea este mai mare pentru cei aflaþiîn stadii avansate (Child B sau C) ºi pentru cei cu concentraþie redusã a proteinelorîn lichidul de ascitã. Prevalenþa PBS la pacienþii cirotici internaþi în spital variazãîntre 10 ºi 30% ºi aceºtia comportã de obicei cele mai severe forme.
Jumãtate din episoadele de PBS existã încã de la internare, celelalte apar în cursulspitalizãrii. Majoritatea pacienþilor au semne ºi simptome sugestive pentru infecþieperitonealã, în special alterarea stãrii generale, durere abdominalã, febrã sau altera-rea motilitãþii gastro-intestinale.
La alþi pacienþi dezvoltarea PBS poate fi clinic manifestã prin alterarea funcþieihepatice, moment când apare encefalopatie sau când dezvoltã insuficienþã renalã.PBS poate fi ºi asimptomaticã, mai rar, sau oligosimptomaticã (subfebrilitate,
294
scãderea apetitului, malezã, astenie). Este important însã sã fie luatã în considerareîn orice situaþie de degradare a stãrii generale la un cirotic.
Paracenteza diagnosticã trebuie facutã la internarea în spital la toþi pacienþii cu ascitãpentru investigarea prezenþei PBS, chiar ºi la pacienþii internaþi pentru alte motivedecât ascitã. Unul din factorii de risc cei mai importanþi în dezvoltarea PBS esteprezenþa unei concentraþii scãzute a proteinelor în lichidul de ascitã - sub 1g%. Expli-caþia este datã de faptul cã atunci când proteinele sunt scãzute capacitatea de opso-nizare a lichidului de ascitã - ºi implicit capacitatea de apãrare - este foarte scãzutã.
De asemenea, se va face paracentezã diagnosticã la toþi pacienþii care dezvoltãunul din urmãtoarele:
a) simptome locale sau semne sugestive pentru infecþia peritonealã - durere ab-dominalã, alterarea motilitãþii gastro-intestinale - vãrsãturã, diaree, ileus;
b) semne sistemice de infecþie - febrã, leucocitozã sau ºoc septic;c) encefalopatie hepaticã sau alterarea rapidã a funcþiei renale fãrã alt factor pre-
cipitant.Paracenteza trebuie facutã de rutinã, la pacienþii cu ascitã sau hemoragie gastro-
intestinalã, înainte de administrarea antibioticelor profilactice.
Celularitatea în lichidul de ascitã
Infecþia peritonealã determinã o reacþie inflamatorie care determinã creºtereanumãrului de PMN în lichidul de ascitã.
În ciuda folosirii unor metode sensitive,culturile din lichidul de ascitã sunt nega-tive la 40% dintre pacienþii cu manifestãri sugestive de PBS ºi numãr crescut dePMN în ascitã.
Cea mai mare senzitivitate în diagnosticul PBS este datã de valoarea de 250PMN/mm3, chiar dacã specificitatea cea mai mare este datã de 500 PMN/mm3.
Diagnosticul PBS trebuie sã se bazeze pe numãrul de celule PMN în lichidul deascitã.
Astfel, un numãr de peste 250 celule/mm3 este sugestiv pentru PBS ºi reprezintão indicaþie de iniþiere a tratamentului empiric antibiotic.
Culturile din lichidul de ascitã
Folosind metode de culturã convenþionale, culturile din lichidul de ascitã suntnegative la 60% dintre pacienþii cu manifestãri clinice sugestive pentru PBS sau cuun numãr crescut de PMN în lichidul de ascitã. Proporþia micã de culturi pozitivedin lichidul de ascitã este datoratã probabil concentraþiei scãzute de bacterii dinlichidul de ascitã comparativ cu infecþiile din alte fluide.
Studii comparative au arãtat cã dacã se realizeazã cultura din lichidul de ascitã înmedii cu sânge -aerobe ºi anaerobe- la patul bolnavului, 90% dintre culturi vor fipozitive.
Culturile din l lichidul de ascitã ar trebui efectuate în mod optim la patul bol-navului folosind ca mediu de culturã sângele, atât aerob cât ºi anaerob.
295
Chiar dacã culturile sunt negative, dacã pacienþii au peste 250 celule/mm3 se vaconsidera PBS.
Urmãtoarele tipuri de bacterii au fost implicate în PBS:• E.Coli 45%;• Klebsiella pneumoniae 8-10%;• Streptococus pneumoniae 8-10%;• Streptococul alfa hemolitic 5%;• Streptococi din grupul D 5%;• Streptococi neclasificaþi 5%;• Streptococi beta hemolitici 4%;• Alþii 16-20% %.
În esenþã, sunt douã variante de PBS:A) Ascitã cu neutrofile ºi culturi negative - care se caracterizeazã prin leucoci-
tozã în lichidul de ascitã peste 250 PMN / mmc ºi culturi negative.B) Bacteriascitã (ascitã bacterianã) - în care se pune în evidenþã prezenþa unui
singur germene în lichidul de ascitã. Concomitent cu recoltarea din lichidul de ascitã este util sã se efectueze ºi hemo-
culturi - atunci când PBS este suspectatã. La cei cu PBS doveditã, hemoculturilesunt pozitive la 40-50%. La o treime din pacienþii cu PBS cu culturi negative hemo-culturile sunt pozitive ºi astfel se poate obþine sensibilitatea la antibiotice.
Ascite bacteriene (bacteriascita)
Termenul de ascite bacteriene se referã la colonizarea lichidului de ascitã cu bac-terii, în absenþa reacþiei inflamatorii în lichidul peritoneal.
De aceea, diagnosticul de ascite bacteriene este pus atunci când cultura dinlichidul de ascitã este pozitivã ºi sunt < 250 PMN/mm3.
La unii pacienþi, apariþia ascitei bacteriene este secundarã colonizãrii secundarebacteriene a l.a. de la o infecþie concomitentã extraperitonealã - pneumonie sau in-fecþie urinarã.
Aceºti pacienþi prezintã de obicei semne de infecþie generale sau locale.Folosirea termenului de ascite bacteriene este rezervat pacienþilor ce îndeplinesc
urmãtoarele criterii: cultura pozitiva a lichidului de ascitã, PMN < 250/mm3 ºi ab-senþa oricãrui semn de infecþie localã sau generalã.
Dupa ce se stabileºte diagnosticul de ascitã bacterianã - cam la 2-3 zile dupãparacentezã - se recomandã sã se repete culturile ºi numãrãtoarea PMN.
Peritonita bacterianã spontanã versus secundarã
Un numãr mic dintre pacienþii cu semne clinice de infecþie a lichidului de ascitã auperitonitã bacterianã secundarã perforãrii sau inflamaþiei acute a organelor intraperi-toneale, infecþiilor de perete abdominal sau procedurilor chirurgicale anterioare.
Diagnosticul diferenþial între peritonita bacterianã spontanã ºi cea secundarã estedificil.
296
Diferenþierea este importantã deoarece peritonita secundarã nu se rezolvã decâtdacã este tratatã chirurgical. Pe de altã parte, terapia chirurgicalã determinã deterio-rarea statusului clinic al pacienþilor cirotici cu PBS.
Chair dacã caracteristicile clinice ºi de laborator ale PB secundare au fost des-crise la un numãr mic de pacienþi, PB secundarã va fi suspectatã când cel puþin unadin urmãtoarele trãsãturi este prezentã:
1. nr de PMN în LA peste 1000/mmc (ºi în mod cert la peste 5000/mmc);2. nici un rãspuns la terapia antibioticã - adicã numãrul de PMN nu scade dupã
tratament antibiotic (se recomandã paracenteza de control la 48-72h);3. izolarea din lichidul de ascitã prin culturã a mai mult de un microorganism;4. prezenþa a cel puþin 2 din urmãtoarele: nivelul glucozei < 50 mg/dl; concen-
traþia proteinelor > 10g/l, LDH > nivelul normal în ser.
Tratamentul PBS
Terapia antibioticã trebuie iniþiatã imediat ce s-a stabilit diagnosticul de infecþie,fãrã cunoaºterea anterioarã a agenþilor determinanþi ºi a susceptibilitãþii în vitro.Terapia iniþialã empiricã va acoperi spectrul bacteriilor gram negative aerobe dinfamilia enterobacteriaceelor ºi Streptococcus.
În tratamentul antibacterian sunt eficiente urmãtoarele antibiotice:1. Cefotaxima, ceftriaxon ºi ceftazidim (doze de 2-4 grame/zi);2. Aztreonam - antibiotic monociclic beta-lactamic eficient împotriva enterobac-
teriilor dar nu ºi a cocilor gram-pozitivi;3. Pefloxacina, ciprofloxacina, – singure sau în combinaþie cu alte antibiotice
orale - cotrimoxazol, amoxicilina, cefadroxil;4. Amoxicilina ºi acidul clavulanic - 1 g Amoxicilina cu 200mg de acid clavula-
nic în patru doze/zi.Terapia antibioticã trebuie iniþiatã empiric la pacienþii cirotici cu PMN în lichidul
de ascitã > 250/mm3.Se vor folosi cefalosporine de generaþia a 3-a - Cefotaxim, Ceftazidim.Doza de Cefotaxim va fi de 2g/12 ore.Se recomandã ajustarea dozelor la bolnavii cu insuficienþã renalã.Pacientii cu PBS necomplicatã pot primi Ofloxacin 400 mg/12 ore.Pentru cei ce dezvolta PBS sub tratament cu chinolone se recomanda Cefotaxim.Se vor evita aminoglicozidele ca antibiotice de primã linie.
Aprecierea rãspunsului la tratamentul antibiotic
Vindecarea PBS se realizeazã la 90% din pacienþii trataþi conform schemelor expuse.Rezolvarea infecþiei este asociatã cu dispariþia simptomelor sistemice ºi locale de
infecþie, reducerea PMN sub 250/mm3, leucocite normale ºi culturi negative din li-chidul de ascitã.
Este essenþial sã recunoaºtem eºecul terapiei antibiotice precoce.Cel mai bun indicator al rãspunsului favorabil este modificarea numãrului de
PMN în LA dupã 2 zile de tratament antibiotic, corelat cu valorile PMN iniþiale.
297
Într-un studiu prospectiv, se aratã cã scãderea PMN în lichidul de ascitã la ceicare au supravieþuit a fost de 92%+- 9% fata de 66+- 38% la cei care nu au supra-vieþuit.
Recomandãri
Rãspunsul la tratament va fi evaluat clinic - semne ºi simptome ale infecþiei ºi celpuþin o paracentezã la 2 zile dupa începerea tratamentului antibiotic.
Eºecul tratamentului este evident când starea bolnavului se deterioreazã rapid înciuda tratamentului antibiotic ºi nu se observã modificari notabile ale PMN în LA.
Se considerã eºec al tratamentului scaderea cu mai puþin de 25% a PMN în LAîn raport cu valoarea iniþialã, la paracenteza efectuatã la 48h.
Dacã se considerã eºec al tratamentului, se va modifica tratamentul antibioticconform susceptibilitãþii în vitro a bacteriilor izolate la pacienþii cu culturi pozitive,ºi empiric la cei cu culturi negative.
În fiecare caz de eºec al terapiei antibiotice se va lua în considerare posibilitateaunei peritonite secundare.
Supravieþuirea dupã PBS
Supravieþuirea dupã un episod de PBS este de 30-50% la 1 an ºi 25-30% la 2 ani.Având în vedere cã supravieþuirea dupã transplant hepatic este mai mare, toþi cei
ce au avut un episod de PBS sunt candidaþi pentru transplant hepatic.Administrarea continuã de Norfloxacin 400 mg/zi este recomandatã la cirotici
dupã un episod de PBS, datoritã riscului mare de repetare a episodului de PBS, caremerge pânã la 70% în cursul primului an. Aceºtia vor fi evaluaþi în vederea unui trans-plant hepatic. De asemenea se recomandã profilaxia cu antibiotice (Norfloxacin,400mg la 12h) pentru oricare pacient cirotic internat cu HDS ºi care are ascitã.
6. Sindromul hepatorenal
Sindromul hepatorenal este o complicaþie gravã a pacientului cirotic ºi este car-acterizat prin creºterea azotemiei, retenþie de sodiu ºi oligurie în absenþa identificãriiunor alte cauze specifice de boli renale. Cauza exactã a SHR este necunoscutã, me-canismul principal fiind alterarea funcþionalã a hemodinamicii renale. Rinichii suntmorfologic intacþi; analiza urinei, urografia ºi biopsia renalã sunt normale.
Sindromul hepatorenal apare la pacienþii cu suferinþã hepaticã cronicã (mai alesalcoolicã), disfuncþie hepaticã severã ºi hipertensiune portalã. Se caracterizeazã prinafectarea funcþiei renale ºi este însoþit de anomalii în circulaþia arterialã ºi în activi-tatea sistemului vasoactiv endogen. Pentru rinichi aceasta presupune vasocon-stricþie, ceea ce duce la scãderea ratei filtrãrii glomerulare. Un sindrom similar poateapare ºi în cazul unei afectãri hepatice acute.
Din punct de vedere histologic rinichiul este aparent normal iar suferinþa estedoar de naturã funcþionalã. Astfel de rinichi au putut fi transplantaþi cu succes ºi aufuncþionat normal. Pacienþi cu o stare biologicã deterioratã prezentând sindromhepatorenal au revenit la o funcþie renalã normalã dupa ce li s-a efectuat transplan-tul hepatic.
298
Criteriile de diagnostic au fost stabilite de „International Ascites Club” ºi se îm-part în criterii majore - care sunt obligatorii pentru diagnostic ºi criterii minore - carevin în sprijinul celor majore, nu sunt obligatorii, dar sunt suficient de importante pen-tru ca absenþa lor sã ridice semne de întrebare asupra corectitudinii diagnosticului.
Criterii majore:1. Hepatopatie acutã sau cronicã cu insuficienþã hepaticã severã ºi hipertensiune
portalã.2. Scãderea ratei de filtrare glomerularã indicatã de creatinina sericã > 1,5 mg/dl
sau clearance la creatininã < 40 ml/min.3. Se exclud tratamentul cu droguri nefrotoxice, ºocul, infecþiile sau pierderile
lichidiene semnificative recente.4. Absenþa ameliorarii funcþiei renale dupã oprirea diureticelor ºi expansiune vo-
lemicã cu 1,5 litri de soluþie salinã izotonã.5. Proteinurie < 500 mg/dl, lipsa obstrucþiei renale sau afectare parenchimatoasã
renalã decelate ecografic.
Criterii minore:1. Volum urinar < 500 ml/zi.2. Na urinar < 10 mEq/l.3. Osmolaritatea urinara mai mare decât osmolaritatea plasmaticã.4. Eritrocite urinare < 50/câmp.5. Na seric < 130 mEq/l.
În general sindromul hepatorenal apare în stadiile avansate ale bolii hepatice,riscul fiind mai crescut la cei cu hiponatremie, activitate crescutã a reninei plasmati-ce ºi ficat mic. Se produce de cele mai multe ori în urma decompensãrii ºi spitali-zãrii. Aceasta presupune scãderea volumului intravascular ca urmare a unei utilizãriabuzive de diuretice, a paracentezelor voluminoase, sau poate fi declanºat de diareeimportantã cantitativ.
Sindromul hepatorenal poate fi împãrþit în 2 tipuri: Tipul I se caracterizeazã prin alterare rapidã (în mai puþin de 2 sãptãmâni) a
funcþiei renale, cu dublarea valorii iniþiale a creatininei serice la peste 2,5 mg/dl sauo scãdere cu 50% a nivelului din primele 24 de ore a clearancelui la creatininã,ajungând la mai puþin de 20 ml/min.
În tipul II afectarea renalã se instaleazã lent (în zile ºi sãptãmâni) ºi nu progre-seazã atât de rapid.
Clinic: pacienþii acuzã anorexie ºi fatigabilitate, devin obnubilaþi, simptomatolo-gie aproape imposibil de diferenþiat de encefalopatia hepaticã. În stadiul terminalintrã în comã profundã, având tensiunea arterialã foarte scãzutã. Acest stadiu poatedura între câteva zile ºi câteva sãptãmâni.
Afectarea renalã iatrogenã la un pacient cu cirozã hepaticã trebuie sã fie diagnos-ticatã separat de sindromul hepatorenal deoarece prognosticul este diferit ºi esteposibil un tratament eficient. Cauzele iatrogene includ doze crescute de diuretice sau
299
diareea datã de exemplu de lactulozã. Antiinflamatoarele nonsteroidiene scad pro-ducþia renalã de prostaglandine, scãzând astfel rata filtrãrii glomerulare ºi clearan-ceul apei libere. Efectul nefrotoxic al unor medicamente, ca de exmplu ciclospori-nele sau aminoglicozidele, se depisteazã prin mãsurarea beta-2-microglobulinelorurinare.
Fiziopatologie
Sindromul hepatorenal este o insuficienþã renalã funcþionalã apãrutã pe parcursulevoluþiei unei ciroze hepatice. Evenimentul primordial în patogenia retenþiei hidriceºi a SHR este vasodilataþia arterialã perifericã ºi vasoconstricþia corticalã renalãavând ca rezultat oliguria ºi retenþia de sodiu. Nu se cunosc cu exactitate factorii im-plicaþi în generarea vasodilataþiei arteriale periferice dar se pare cã oxidul nitric joacãun rol important în acest proces. În ciroza hepaticã NO-sintetaza este stimulatã decitokine ºi endotoxine care pãtrund în circulaþie prin ºunturi portosistemice ºi prinmucoasa intestinalã a cãrei permeabilitate este crescutã. NO acþioneazã prin activareaguanilat ciclazei producând vasodilataþie. La geneza vasodilataþiei mai contribuieglucagonul, substanta P, insulina. Aceastã vasodilataþie duce la scãderea volumuluicirculator efectiv determinând rãspunsuri adaptative atât sistemice cât ºi renale me-nite sã menþinã volumul circulant ºi perfuzia renalã. Se activeazã astfel sistemul reni-nã-angiotensinã- aldosteron ºi sistemul nervos simpatic cu creºterea rezistenþeivasculare renale ºi retenþie de sodiu ºi apã. La aceasta mai contribuie ºi vasopresina,leukotrienele E2 ºi endotelinele. In fazele iniþiale intervin factori renali ºi sistemicicare contrabalanseazã vasoconstricþia renalã ºi stimuleazã diureza. Aceºtia sunt re-prezentaþi de prostaglandine, kalikreinã, factorul natriuretic atrial. În final însã se pro-duce dezechilibru între factorii vasoconstrictori ºi vasodilatatori, creºte dramaticrezistenþa vascularã renalã cu scãderea fluxului sangvin renal ºi apare SHR ºi uremia.
Tratament
Nu existã un tratament cu adevãrat eficient al sindromului hepatorenal la ora ac-tualã cu excepþia transplatului hepatic, întrucât permite atât vindecarea bolii hepaticede fond cât ºi a disfuncþiei renale.
S-au folosit diverse scheme terapeutice pentru pacienþii cu acest sindrom darbeneficiile au fost minime sau nule. S-au încercat administrarea de scurtã duratã avasodilatatoarelor renale (prostaglandine, dopaminã), a vasoconstrictoarelor sis-temice ºi /sau combinarea acestora dar nu s-a dovedit nici un beneficiu în îmbunã-tãþirea functiei renale a acestor pacienþi. Sunt raportate câteva studii încurajatoare încare se asociazã infuzia de albuminã cu substanþe vasoconstrictoare de tipul ter-lipresinei sau norepinefrinei.
Se descriu sindroame hepatorenale reversibile dupã inserþia de ºunturi peritoneo-venoase, hemodializã sau ºunturi portocave. TIPS-ul a fost propus ca punte cãtretransplantul hepatic la pacienþii cu sindrom hepatorenal, dar mai sunt necesare studiiînainte de a recomanda folosirea TIPS-ului la aceºti pacienþi.
300
Teoretic, tratamentul ideal pentru pacienþii cu sindrom hepatorenal este trans-plantul hepatic. În ciuda morbiditãþii crescute, supravieþuirea de lungã duratã a pa-cienþilor cu sindrom hepatorenal este similarã cu cea a pacienþilor transplantaþi fãrãsindrom hepatorenal. Probabilitatea de supravieþuire la 3 ani de 60% este mult supe-rioarã supravieþuirii în lipsa transplantului, care este de aproape 0% ºi care nu depã-ºeºte 38% la 1 an în condiþiile în care se efectueazã dializa renalã (ca ºi punte cãtretransplantul hepatic). Totuºi, un procent semnificativ de pacienþi cu sindrom hepato-renal mor înainte de efectuarea transplantului.
O altã alternativã, dar nu exclusivistã de abordare a acestei probleme este efec-tuarea transplantului hepatic înainte de dezvoltarea sindromului hepatorenal. Existãanumiþi parametri care se folosesc ca factori predictivi pentru dezvoltarea sindromu-lui hepatorenal la pacienþii cirotici cu ascitã, permiþând identificarea pacienþilor curisc crescut de a dezvolta aceastã complicaþie: episoade anterioare ascitice, absenþahepatomegaliei, status nutriþional nesatisfãcãtor, rata de filtrare glomerularã scãzutã,uree ºi creatininã serice moderat crescute, Na seric scãzut, excreþie urinarã de sodiumicã, osmolaritate plasmaticã scãzutã, renina sericã crescutã, hipotensiune, variceesofagiene mari. Din 2002 a intrat în practica clinicã scorul MELD, care realizeazãpretransplant o stratificare a riscului de deces utilizând un sistem de scorificare careinclude trei parametri: creatinina sericã, bilirubina ºi indicele de protrombina (subforma INR). Astfel, cu cât scorul MELD este mai mare (maxim = 40) pacientul areprioritate în momentul apariþiei unui organ compatibil. Astfel, cu cât valoarea crea-tininei este mai mare, pacienþii cu SHR în evoluþie au o ºansã suplimentarã de aprimi un ficat compatibil.
7. Ruptura ombilicului
Este o complicaþie frecventã mai ales în fazele avnsate ale cirozei când starea denutriþie ºi troficitatea peretelui abdominal este precarã. Factorul favorizant cel maiimportant este prezenþa ascitei în tensiune. Când se produce ruptura, în paralel cupierderea ascitei poate apare ºi o hemoragie semnificativã ºi mai apoi infecþia secun-darã a lichidului de ascitã. Condiþia beneficiazã de tratament chirurgical, dar estepreferabil a fi prevenitã prin efectuarea de paracenteze în paralel cu terapia diureticã.In situaþia în care riscul de rupturã apare iminent sau când hernia devine ireductibilã,se recomandã intervenþia chirurgicalã electivã.
8. Hemoragia intraperitonealã
Este una din complicaþiile mai rare ale cirozei hepatice. Mecanismele sunt diverse:ruptura spontanã a unui vas venos, perforaþia accidentalã a unui vas în timpul punc-þionãrii lichidului de ascitã, ruptura unui nodul hepatic de regenerare, ruptura unuinodul hepatic malign. Hemoragia intraperitonealã poate apare la un pacient cunos-cut cu ascitã sau nu. Nu întotdeauna simptomatologia este exprimatã. Se poate re-marca: o mãrire de volum a abdomenului, apariþia anemiei, agravarea unui icter. Însituaþii mai severe poate apare tabloul de anemie posthemoragicã. Dat fiind faptul
301
cã simptomele nu sunt totdeauna clare este necesar ca orice bolnav cu ascitã sã fiepuncþionat la internare. De asemenea, când un cirotic are semne de hemoragie darcare nu se exprimã ca hematemezã, melenã etc trebuie vãzut dacã aceastã hemoragienu se produce intraperitoneal. Tratamentul vizeazã ameliorarea factorilor coagulãrii,susþinerea hemodinamicã. Dacã hemoragia continuã ºi ascita este franc hemoragicão evaluare chirurgicalã se impune.
Tratamentul cirozelor hepatice
Tratamentul cirozei hepatice intenþioneazã sã acþioneze în mai multe secvenþe aleproducerii si evoluþiei bolii, pe cel puþin 3 verigi:
1. Prevenirea ºi tratamentul factorilor cauzali inclusiv veriga hepatitã cronicã –cirozã (prevenþia primarã).
2. La ciroza odatã constituitã stoparea sau ameliorarea proceselor de alterarestructuralã.
3. Prevenirea ºi tratamentul complicaþiilor.
1. În ce priveºte abordarea factorilor cauzali aceºtia sunt obiectul de discuþie altratamentului hepatitelor virale, al alcoolismului, al steatohepatitelor nonal-coolice etc. În ce priveºte hepatitele cronice virale, tratamentul cu Peg-Inter-feron Alfa ºi Ribavirinã constituie la ora actualã standardul terapiei în infecþiacronicã VHC (pânã în faza de cirozã compensatã, inclusiv). Privitor la infecþiaVHB, în faza de hepatitã cronicã alternativele sunt tratamentul cu Interferonrespectiv substanþele din categoria analogilor nucleosidici – Entecavir, Adefo-vir, Telbivudina sau Lamivudina, aceºtia prezentând avantajul cã se pot admi-nistra inclusiv în stadiul de cirozã decompensatã. Mai mult, tratamentul cuanalogi nucleosidici în infecþia cronicã VHB poate induce o stopare ºi chiar oameliorare a evoluþiei cirozei constituite, reprezentând de altfel ºi un standardal tratamentului pretransplant hepatic.
2. Odatã constituitã ciroza hepaticã s-au încercat utilizarea de medicamente care în-cearcã sã opreascã procesul de agravare - colchicina, cortizoni, D penicilamina -dar fãrã rezultate. Odatã constituitã ciroza hepaticã, terapiile specifice sunt cuatât mai puþin eficiente cu cât sunt iniþiate mai tardiv. Vom detalia în cele ceurmeazã câteva din situaþiile etiologice cele mai frecvente Aºa cum am menþionat anterior, în cirozele hepatice de etiologie viralã existãvariante de tratament imunomodulator (cazul IFN) sau chiar specific (cazulanalogilor nucleosidici), cu scopul de a încetini sau chiar opri evoluþia boliicãtre decompensare, de a preveni dezvoltarea cancerului hepato-celular sau celpuþin de a menþine un nivel cât mai scãzut al viremiei pretransplant. Ciroza compensatã VHC beneficiazã de tratamentul cu Peg-IFN alfa ºi Riba-virinã, cu condiþia excluderii contraindicaþiilor (în principal citopenia semni-ficativã – Trombocite < 70000/mmc, Neutrofile < 1500/mmc, Hb < 10g/dl),
302
tulburãrile neuro-psihice, bolile cardio-respiratorii severe, insuficienþa renalã)ºi urmãrind cu atenþie pacientul pentru identificarea cât mai rapidã a dezvol-tãrii complicaþiilor.Ciroza compensatã VHB beneficiazã de tratamentul cu analogi nucleosi-dici/nucleotidici. Dintre aceºtia, sunt de preferat entecavirul sau adefovirul,având avantajul de a dezvolta în procent foarte mic rezistenþã la tratament prinaparitia de mutanþi, aºa cum se întamplã în cazul lamivudinei respectiv tel-bivudinei.Alte forme etiologice de cirozã:• Ciroza autoimunã beneficiazã de corticoterapie, cu rezultate foarte bune inclu-
siv în ce priveste speranþa de viatã, mai ales în cazul debutului bolii la vârstaadultã, cu condiþia iniþierii terapiei cât mai repede în cursul evoluþiei bolii;
• Ciroza etanolicã beneficiazã în primul rând de abstinenþa la alcool, rezulta-tele fiind cu atât mai benefice cu cât aceasta se realizeazã mai repede în cur-sul evoluþiei bolii;
• Ciroza biliarã primitivã beneficiazã de tratamentul cu acid ursodeoxicolic,cu beneficii mai ales în planul calitãþii vieþii;
• Hemocromatoza beneficiazã de flebotomii ºi eventual tratament chelator cudesferoxamina (mai ales la pacienþii cu manifestãri cardiace sau care nu tole-reazã flebotomiile);
• Boala Wilson beneficiazã de tratamentul chelator cu D-penicilaminã sau tri-entin respectiv de administrarea de zinc; esenþialã este iniþierea cât mai de-vreme a tratamentului în decursul evoluþiei bolii;
• Cirozele cardiace beneficiazã de terapia specificã medicamentoasã ºi even-tual chirurgicalã, în scopul scãderii presiunii în sistemul cav
3. Tratamentul ºi prevenirea complicaþiilor.Acestea au fost deja discutate în cadrul capitolelor respective, dar vor fi suc-cint trecute în revistã.
Tratamentul igienico-dietetic
Este important în ciroza hepaticã - mai ales în fazele avansate. Restricþia de sareºi alcool sunt printre cele mai importante mãsuri. De asemenea reducerea aportuluide proteine - mai ales cele de calitate inferioarã - este util mai ales când sunt ºi fe-nomene de encefalopatie hepatoportalã. În ce priveºte reducerea aportului de pro-teine, acesta a reprezentat un standard al regimului alimentar al ciroticului, mai alesdacã existau ºi fenomene de encefalopatie hepatoportalã manifestã. Studiile recente,ca ºi opinia experþilor, tind cãtre o abordare mai nuanþatã a acestei probleme. Astfel,se considerã cã un cirotic poate tolera în bune condiþii un aport de proteine de 1-2g/kg/zi (bazat pe carne slabã - pui, peºte ºi pe proteine de origine vegetalã – soia,orez etc.), cu atât mai mult cu cât majoritatea acestor pacienþi suferã de un grad demalnutriþie protein-caloricã, pe care restricþia proteicã nu ar face decât sã o înrãutã-þeascã. Consensul actual este reducerea (pânã la excludere) a cantitãþii de proteine la
303
pacientul cu fenomene acute de encefalopatie hepaticã severã, dar aceasta pare a firareori necesarã la pacientul cu fenomene cronice de encefalopatie hepatoportalã.
Activitatea fizicã moderatã trebuie chiar incurajatã la pacientul cirotic în lipsadecompensãrilor majore. Beneficiul este asupra musculaturii debilitate de boalã darºi asupra digestiei, a tranzitului intestinal ºi nu în ultimul rând asupra stãrii psihice
Hepatoprotectoarele
Deºi sunt mulþi ani de când studiile clinice au dovedit ineficienþa lor, hepatopro-tectoarele sunt printre cele mai utilizate medicamente în hepatita cronicã ºi cirozã.Silimarina a fost unul din hepatoprotectoarele cele mai studiate ºi folosite, chiardacã cu eficienþã clinicã dubitabilã. Essentiale, LIV 52, preparatele cu metionina, cuarginina, acid glutamic, sau aminoacizi (injectabili sau pe cale oralã), nu au confir-mat în studiile de eficacitate clinicã.
Tratamentul encefalopatiei hepato-portale
În primul rand trebuie identificaþi ºi trataþi factorii precipitanþi. Cel mai frecventeste vorba de hemoragia digestivã, peritonita bacterianã spontanã, abuzul de diureti-ce, deshidratarea de alte cauze, diselectrolitemii, constipaþie, diverse infecþii intercu-rente, medicaþia psihotropã, alimentaþia hiperproteicã etc.
Medicamentul de elecþie este lactuloza, un dizaharid care are câteva proprietãþicare au eficienþã în tratamentul encefalopatiei hepatice. În primul rând este un laxa-tiv uºor tolerat, ce determinã o bunã evacuare a colonului, scãzând astfel substratulde formare a amoniacului ºi diverºilor falºi neurotransmiþãtori prin modificarea flo-rei intestinale amonio-formatoare. De asemenea, determinã transformarea florei deputrefacþie în florã de fermentaþie, faptul determinând scãderea producþiei colonicede falºi neurotransmiþãtori ºi amoniac.
O altã modalitate terapeuticã ce se adreseazã florei intestinale, ºi concomitentprevenirii infecþiei spontane a lichidului de ascitã, este administrarea de antibioticecu efect la nivelul florei intestinale. Clasic se administra neomicinã 250-1000mg/zi,care avea eficienþã predominant pe flora intestinalã; o alternativã este astãzi rifaxi-mina, fiind un antibiotic non-resorbabil ºi cu mai puþine reacþii adverse decât neo-micina, folosit cu succes în tratamentul EH, în doze de 800-1200mg/zi.
O altã opþiune este reprezentatã de chinolone - norfloxacina, ofloxacina, cipro-floxacina sunt considerate foarte eficiente atât pe combaterea florei intestinale amo-nio-formatoare cât ºi pe germenii rãspunzãtori pentru infecþia ascitei.
Pe termen scurt, cu o eficienþã discutabilã ºi de scurtã duratã, este utilizarea deflumazenil / Anexate, antidot al receptorilor benzodiazepinici.
Tratamentul ascitei
Începe cu restricþia de sare, care într-o primã fazã ar trebui redusã la 2-4g desare/zi, lucru în general greu de realizat deoarece cuantificarea cantitãþii de sodiu înmâncare este dificilã; în plus alimentaþia desodatã are un gust adesea dizagreabil.
304
Excesul de sare din corp se eliminã utilizând diuretice. Medicamentul de elecþieeste spironolactona, care se începe cu o doza de 50mg /zi, putând fi crescutã pânã lamaxim 400mg/zi. O asociere foarte eficientã ºi frecvent folositã în scopul menþineriiechilibrului electrolitic, în mod special a kaliemiei, este asocierea spironolactonei cufurosemid, ideal în proporþie de 100/40.
Monitorizarea eliminãrii lichidului de ascitã se face prin mãsurarea diurezei ºi acurbei ponderale – este de dorit o scãdere ponderalã de cca 0.5-1kg/zi, dar la pacien-tul cu ascitã masivã ºi edeme gambiere scãderea poate fi chiar ºi mai accentuatã, încondiþii de siguranþã.
Dozele de spironolactonã pot fi crescute treptat, în paralel cu cele de furosemid,pânã cãtre valorile maximale (400mg spironolactonã respectiv 160mg furosemid).Peste 90% din pacienþii care respectã ºi dieta hiposodatã vor rãspunde eficient la ter-apia diureticã, dar existã ºi posibilitatea ca schemele de tratement diuretic folositemaximal sã nu aibã efect ºi atunci ascita este definitã ca fiind refractarã.
Ascita în tensiune necesitã paracentezã de 3-6 l ca primã manevrã terapeuticã lainternare, urmatã de trecerea pacientului pe tratament diuretic per os ºi dietã. Subli-niem din nou importanþa prelevãrii de lichid de ascitã în scop diagnostic pentru ex-cluderea PBS (o cauzã frecventã de decompensare a ascitei).
Deºi iniþial creditatã ca fiind eficientã, utilizarea infuziei de albumina este din ceîn ce mai puþin utilizatã nu s-a putut dovedi eficientã în studii mari, randomizate.Albumina este costisitoare, are efecte fugace ºi rezultate discutabile. Se utilizeazãtotuºi cu rezultate favorabile atunci când se efectueazã paracenteze de volum mare– mai ales la pacienþii cu ascite refractare la terapia diureticã. Se recomandã admini-strarea a 5-10g albuminã /L de ascitã evacuat. Scopul principal este acela de a nuagrava funcþia renalã, aflatã într-un echilibru delicat la aceºti pacienþi.
Ascitele rezistente la tratament mai beneficiazã de o restricþie de aport lichidianºi clasic erau urmate de recomandarea de restricþie hidricã. În realitate, doar restric-þia de sodiu este importantã, stiut fiind cã apa urmeazã pasiv sodiul. Trebuie reþinutcã restricþia hidricã este greu de suportat de cãtre pacient ºi de altfel puþin eficientã;situaþiile care ar impune o restricþie hidricã ar fi dezvoltarea relativ bruscã a uneihiponatremii sub 120mmol/L (o valoare destul de frecvent intalnitã la cirotici) sauscãderea cronicã a Na sub 110 mmol/L, situaþii în care este posibilã instalarea simp-tomelor de edem cerebral (confuzie, vãrsãturi, convulsii, comã).
Alternativele terapeutice în situaþia ascitei refractare sunt patru: transplantulhepatic, ca modalitate definitivã de rezolvare a bolii hepatice de fond, montarea unuiTIPS (vezi ºi capitolul hemoragii digestive superioare), paracenteze terapeutice re-petate indefinit ºi, ca ultimã alternativã, ºuntul peritoneo-venos. Acesta din urmãreprezintã o alternativã de a treia linie, fiind grevatã de numeroase complicaþii ºinedemonstrând în trialuri vreun efect pozitiv asupra supravieþuirii.
Tratamentul tulburãrilor de coagulare
În formele uºoare se poate administra vitamina K.Tulburãrile de coagulare severe se trateazã prin transfuzia de plasmã proaspãtã
care aduce toþi factorii coagulãrii.
305
Trombocitopeniile, fapt frecvent în tabloul hematologic al cirozelor hepatice,sunt rareori o cauzã în sine de hemoragie. Utilizarea concentratului trombocitar esteadesea un gest excesiv, costisitor si ineficient. Ca urmare necesitatea de transfuziede masã trombocitarã trebuie sã fie un procedeu de excepþie cu indicaþii stricte:intervenþii chirurgicale, hemoragii cerebrale. Efectele transfuziei cu masã tromboci-tarã sunt fugace, constituind, pe lângã costurile ridicate, un argument în plus pentruutilizarea ei doar în situaþii bine argumentate.
Prevenirea hemoragiei digestive variceale
La varicele esofagiene/gastrice cu stigmate de sângerare trebuie prevenita sânge-rarea.
Vorbim pe de o parte de prevenþia primarã, care presupune prevenirea primuluiepisod de sângerare iar pe de altã parte de prevenþia secundarã, care presupune pre-venirea resângerãrii.
Prevenþia primarã se adreseazã varicelor mari (peste 5mm diametru) sau varice-lor cu stigmate de sângerare (semne roºii) datoritã riscului vital pe care îl comportãorice episod de sângerare varicealã. Atunci când existã posibilitatea mãsurãrii gra-dientului venos porto-hepatic (GVPH) se considerã cã o valoare de peste 12mmHgcreºte semnificativ riscul unui episod de sângerare varicealã.
Medicamentul cu o eficienþã doveditã este propranololul, iar mai recent ºi nadolo-lul. Dozele se administreazã oral, în 1-3 prize pe zi, criteriul clinic de eficienþã fiindca alura ventricularã sã scadã cu 25% din valoarea bazalã, de obicei pânã la 50-60bãtãi pe minut. Dozele recomandate sunt de 40-300mg/zi, începând cu doza minimãºi crescând doza pânã se atinge AV propusã sau se demonstreazã o scãdere a GVPHsub 12mmH (sub aceastã valoare riscul de sângerare este minim). Unii autori reco-mandã utilizarea unei singure administrãri seara, pe criteriul cã sângerarea varicealãse produce cel mai frecvent noaptea sau în cursul dimineþii. Conform farmacoci-neticii medicamentului, acesta ar trebui administrat în trei prize/zi. Dozele la care seatinge efectul scontat sunt de regula intre 60-160mg/zi, dar din pãcate efectul tera-peutic nu este obþinut decat la 30-40% din pacienþi, þinând cont ºi de faptul cã o pro-porþie importantã (cca 20%) trebuie sã întrerupã medicamentul datoritã reacþiiloradverse (scãderea TA sub 90mmHg sau a AV sub 50/min).
O alternativã la propranolol este nadololul, de asemenea un beta-blocant neselec-tiv, care se poate administra într-o singurã dozã/zi, începând cu 20mg/zi.
În cazul pacienþilor non-responsivi la terapia cu beta-blocante sau care au con-traindicaþii pentru folosirea acestora, alternativa este reprezentatã de terapia endo-scopicã. Bandarea varicealã este preferatã, (scleroterapia fiind nerecomandatã inprevenþia primarã), datoritã efectelor adverse mai puþine ºi necesitãþii a mai puþineºedinþe de bandare.
O meta-analizã a comparat eficienþa tratamentului cu beta-blocante vs. terapia en-doscopicã în prevenirea primului episod de sângerare variceala, negãsindu-se nici odiferenþã semnificativã în ce priveºte probabilitatea de sângerare ºi nici mortalitatea,astfel încât tratamentul cu betablocante rãmâne un standard al prevenþiei primare ahemoragiei variceale, bandarea varicealã fiind a doua opþiune.
306
Bibliografie selectivã
Conn H.O., Hepatic encephalopathy. In Schiff L., Schiff E.R., Diseases of theLiver. Philadelphia, Jb Lippincott, 1993, 1036-1060.
Dhiman R.K., Sawney M.S., Chawla Y.K., et all, Efficacy of lactulose in cirrhoticpatients with subclinical hepatic encephalopathy. AmJ Gastroenterology 95: 2029-2034, 2000.
Mammen E.F., Coagulation defects in liver disease. Med Clin North Am 78: 545554,1994.
Soriano G., Guarner C., Tomas A., et al, Norfloxacin prevents bacterial infectionin cirrhotics with gastrointestinal hemorrhage. Gastroenterology 103: 1267, 1992.
307
CAPITOLUL XIXCANCERUL HEPATIC PRIMITIV ªI METASTATIC
Dr. Andreea Hortopan
1. TUMORI HEPATICE MALIGNE PRIMITIVE
1A. CANCERUL HEPATOCELULAR
Introducere
CHC este o proliferare neoplazicã de origine hepatocitarã. Este cel mai frecventcancer primitiv al ficatului. Uzual se grefeazã pe o cirozã hepaticã, mai rar pe o he-patopatie cronicã nonciroticã ºi excepþional pe un ficat sãnãtos. Este cea mai frec-ventã tumorã epitelialã hepaticã malignã.
Incidenþa
CHC se aflã pe locul 5 ca incidenþã în lume, cu 500.000 pânã la 1.000.000 de ca-zuri noi anual.
Incidenþa variazã foarte mult între diferite zone geografice, corelându-se cu zoneleputernic endemice pentru hepatita B (China ºi Sud-Estul Asiei). În Europa, incidenþaCHC este intermediarã în þãrile estice ºi sudice ºi joasã în þãrile nordice ºi vestice,incidenþa corelându-se cu incidenþa hepatitei B ºi C.
În ultimele 2 decenii s-a evidenþiat o creºtere a incidenþei CHC în þãrile dez-voltate economic, ceea ce ar putea fi determinat de creºterea longevitãþii populaþiei,ca ºi de supravietuirea mai îndelungatã a ciroticilor, CHC devenind cauza majorã dedeces a acestora. O altã cauzã este creºterea incidenþei hepatitei C, datoritã transmi-terii virusului C prin transfuziile efectuate în anii 60-70, dupã excluderea donatorilorAgHBs pozitivi sau prin utilizarea de droguri i.v.
Incidenþa anualã a CHC dezvoltat pe ciroza hepaticã este de 1-4 la 100 de cazuri.Vârsta. CHC este un cancer dependent de vârstã; apare rar la copii ºi adolescenþi.
Incidenþa creºte progresiv cu vârsta, apãrând frecvent dupã 50 de ani ºi având ten-dinþa de scãdere dupã 70 de ani.
Sexul. CHC se dezvoltã mai frecvent la barbaþi faþã de femei (raport 3-8/1).
308
Factorul genetic. Riscul de CHC nu este uniform la persoanele infectate cuvirusurile B ºi C sau expuse consumului de aflatoxine. Existã o concentrare famil-ialã a CHC, sugerând intervenþia unui factor genetic în dezvoltarea CHC. Existã oasociere mai frecventã cu CHC a unor mutaþii ale enzimelor hepatice, de exemplu:aril-amin N acetiltransferaza, enzimã implicatã în activarea/inactivarea carcinoge-nilor prin N-acetilare.
Etiopatogenezã. Se considerã cã CHC este consecinþa degenerãrii neoplazice anodulilor de regenerare din cirozã, în special ai celor de mari dimensiuni, leziuneapremergatoare fiind displazia.
Existã 4 cauze majore de CHC: hepatita viralã B ºi C, ciroza hepaticã ºi consu-mul de aflatoxine.
Cauzele minore sunt: hemocromatoza, deficitul de alfa 1 antitripsinã, boalaWilson, ciroza biliarã primitivã, estrogenii, consumul de alcool, fumatul.
Peste 75% din CHC la nivel global este determinat de infecþia cronicã cu VHBºi VHC.
În cazul CHC dezvoltat pe ciroza hepaticã coexistã un cancer ºi o cirozã cu stare pre-carã a ficatului, particularitãþi care condiþioneazã prognosticul ºi demersul terapeutic.
1. Virusul hepatitic B
Este cel mai important factor de risc pentru CHC.CHC se poate grefa la purtãtori cronici de Ag.HBs, bolnavi cu hepatitã cronicã
ºi cirozã hepaticã cu VHB (în acest din urmã caz riscul de CHC fiind substanþialcrescut, ciroza dezvoltatã pe fondul infecþiei cu VHB fiind cel mai important factoretiologic al CHC.
În lume existã aproximativ 400 milioane de purtãtori cronici de Ag.Hbs. Cirozadezvoltatã pe fondul infecþiei cu VHB este cel mai important factor etiologic al CHC.
Ciroza hepaticã cu VHB se complicã în 15-25% din cazuri cu un CHC, care sedezvoltã la 20-40 de ani dupã contaminare. Riscul de CHC creºte la subiecþii cureplicare viralã activã (Ag.HBe pozitivi).
Dovezile rolului carcinogenetic al VHB constau în prezenþa Ag.HBs în citoplasmacelulelor normale la pacientii cu CHC, producerea de Ag.HBs de cãtre linii celularederivate din CHC uman, integrarea ADN-VHB în ADN-ul celulelor tumorale la95% din pacienþii cu CHC pe fond de infecþie cronicã cu VHB. Integrarea este ur-matã de efecte carcinogene directe ºi indirecte. Unele mutaþii ale VHB pot interveniîn carcinogenezã. Mutaþii în codonii genei VHB X au fost detectate la 60-90% dinpacienþii cu CHC ºi infecþie viralã B, iar produsul genei, proteina X, este capabil sãinducã cancer hepatic în condiþii experimentale în absenþa hepatitei cronice. ProteinaX inactiveazã apoptoza mediatã de p53 ºi inhibã reparaþia ADN-ului celular lezat ºimoduleazã activarea transcripþionalã a genelor care regleazã creºterea celularã. Altemutaþii au fost evidenþiate în regiunea genei S ºi mai recent în regiunea precore.
De asemeni infecþia cronicã cu VHB produce inflamaþie, turn-over celular crescuthepatocitar ºi cirozã. Infecþia cu VHB la naºtere (transmisia perinatalã de la mamala fãt) mãreºte riscul dezvoltãrii CHC în cursul vieþii de pânã la 50% la bãrbaþi ºi
309
20% la femei. Asocierea cu infecþia cu VHC, VHD, consumul crescut de alcool sauaflatoxine mãresc riscul carcinogenetic al VHB.
2. Virusul hepatitic C
În þãrile dezvoltate, VHC reprezintã factorul de risc major pentru CHC. O datãconstituitã ciroza, CHC se dezvoltã cu o incidenþã de 5-7% pe an.
Coinfecþia cu VHB, prezentã la 2-13% din pacienþii cu hepatitã viralã C se aso-ciazã cu un risc de dezvoltare a CHC de 3-5 ori mai mare decât al fiecarei infecþiiluate separat. Vârsta avansatã la achiziþionarea infecþiei, sexul masculin, consumulde alcool, obezitatea ºi coinfecþia cu HIV sunt factori adiþionali de risc cancerigenla bolnavii cu hepatitã cu virus C. Cel mai probabil genotipul I prezintã un risc maimare de CHC.
Aproape toate hepatocarcinoamele legate de VHC apar pe ficat cirotic sau cu he-patitã cronicã. Fiind un virus ARN, acesta nu se poate integra în ADN-ul hepatoci-tar, deci VHC nu ar fi direct carcinogenetic. Totuºi, ARN-VHC a fost detectat ºi întumori care au aparut pe ficat cvasinormal, ºi experimental s-a demonstrat efectul car-cinogenetic al proteinei core a VHC. Proteina core influenþeazã diverse funcþii celu-lare printre care apoptoza ºi reprimã activitatea genei supresoare tumorale p53.
Patogeneza CHC în infecþia viralã cu VHB ºi VHC. Nu s-au constatat activãriale protooncogenelor în carcinogeneza hepaticã.
În privinþa genelor supresoare s-a constatat cã HBX, ca ºi proteina core a VHCpot reprima activitatea p53.
3. Ciroza hepaticã ºi hepatita cronicã
70-90% din cancerele hepatice se dezvoltã pe fondul unei ciroze.Probabilitatea de a dezvolta CHC în ciroza cu VHB este de 2,4% pe an ºi de 5-7%
pe an în ciroza cu VHC.Sexul masculin, vârsta avansatã, durata lungã ºi severitatea bolii sunt, alãturi de
etiologie, principalii factori de risc pentru dezvoltarea cancerului în cirozã.Ciroza hepaticã are un efect promotor pentru carcinogenezã, datoritã ciclurilor
repetate de necrozã ºi regenerare hepaticã. Þesutul regenerat este mai susceptibil lacarcinogenii din mediu. Focare de displazie apar în nodulii de regenerare, urmate detransformare neoplazicã.
CHC se dezvoltã rar pe ficat necirotic; acest fapt se poate întâmpla mai ales îninfecþia cu VHB (în zone endemice), în hemocromatozã, uneori în infecþia cu VHC.
4. Aflatoxinele
Aflatoxina b1, produsã de fungi (Aspergillus flavus), este un factor de risc majorpentru CHC în unele regiuni tropicale ºi subtropicale. Contamineazã cerealele ºialunele depozitate în condiþii de cãldurã ºi umiditate. Existã o corelaþie puternicãîntre CHC ºi ingestia de aflatoxine în unele zone din Asia ºi Africa. Agenþia Inter-naþionalã de Cercetare a cancerului a recunoscut aflatoxinele drept carcinogen uman(grupul IA) din 1993.
310
Existã o posibilã relaþie între expunerea la aflatoxina b1 ºi inducerea unei mutaþiispecifice la nivelul genei supresoare tumorale p53.
Legarea covalentã a aflatoxinei b1 de ADN-ul hepatic este o etapã criticã înhepatocarcinogenezã. Vârsta avansatã, consumul de alcool ºi infecþia cu VHB potmãri riscul carcinogenetic al aflatoxinei.
5. Hemocromatoza
Pânã la 45% din bolnavii cu hemocromatozã ereditarã pot dezvolta CHC. Carci-nomul apare mai ales în prezenþa cirozei, dar poate apare ºi pe ficat necirotic, exce-sul de fier fiind prin el însuºi cancerigen. Producerea de radicali liberi ºi efectulfibrogenetic al fierului sunt mecanismele carcinogenezei la acesti bolnavi.
Când leziunile hepatice de cirozã sau fibrozã au aparut deja pe fondul excesuluide fier, tratamentul hemocromatozei prin sângerare sau chelatori nu scade risculapariþiei CHC.
6. Ciroza biliarã primitivã
Este un factor minor de risc pentru CHC, care pare sã fie mai mare la barbaþidecât la femei.
Ciroza biliarã secundarã, cea din sindromul Allagille, boala Byler sau Rendu-Osler, se asociazã arareori cu CHC.
7. Steatohepatita non-alcoolicã (SHNA)
CHC se grefeazã în pânã la 29% din cazuri pe ciroza criptogeneticã determinatãde SHNA.
8. Tumorile benigne hepatice
Adenomul hepatic care complicã glicogenoza tip I se transformã uºor ºi frecventîn CHC. Adenomul asociat consumului de steroizi anabolizanþi se poate ºi el com-plica cu CHC. Cel asociat consumului de anticoncepþionale orale se complicã foarterar cu CHC sau deloc.
9. Alcoolul
CHC se dezvoltã la 10-20% din bolnavii cu cirozã alcoolicã. Existã posibilitateaapariþiei CHC la bolnavi cu CH alcoolicã compensatã, ºi care au intrerupt consumulde etanol de mai multi ani. Alcoolul insuºi nu este cancerigen pentru ficat, dar poatejuca un rol co-carcinogen în cirozele virale, la muncitorii expuºi la clorura de vinilsau la marii fumãtori. Mecanismele prin care alcoolul intervine în carcinogenezahepaticã sunt inducerea cirozei hepatice, modularea carcinogenezei iniþiatã de viru-surile hepatitice B ºi C, prin activarea carcinogenilor de mediu consecutiv inducþieienzimatice hepatice, ºi prin alterarea membranelor celulare.
311
10. Fumatul
Mai multe studii recente indicã o incidenþã crescutã a CHC la marii fumãtori, ca ºiefectul aditiv al fumatului la alþi factori carcinogenetici (VHB, VHC, aflatoxine).
11. Hormonii estrogeni
Consumul de anticoncepþionale pare sã aibã efect carcinogenetic la femeile dinzone de incidenþã joasã a CHC, dar nu ºi în zonele cu incidenþã înaltã a CHC ºiinfecþie cu VHB.
12. Dieta
Reducerea consumului de fructe ºi legume proaspete s-a corelat cu incidenþaCHC în unele studii, sugerând un eventual efect protector al acestora.
13. Alte condþii asociate
Boala Fanconi, mai ales tratatã cu steroizi anabolizanþi, se complicã cu CHC.CHC este frecvent în Africa ºi Aºia la bolnavii suferind de o formã particularã
de sindrom Budd-Chiari caracterizatã prin prezenþa unui diafragm pe vena cavãinferioarã. CHC este o complicatie foarte frecventã a galactozemiei ºi tirozinemiei.
Morfopatologie
Macroscopic
CHC se clasificã în 3 tipuri:1. Expansiv - tumorã unicã, adesea încapsulatã, care creºte prin expansiune.
Apar tumori fiice prin invazie pe cale portalã. Existã un risc crescut de rupturãtumoralã cu hemoperitoneu.
2. Infiltrativ - cu margini slab definite, ºi constã în noduli tumorali de diferitedimensiuni care se intercaleazã în þesutul hepatic.
3. Multifocal - constã în prezenþa de noduli multipli, de dimensiuni aproximativegale. Când nodulii sunt numeroºi ºi diseminaþi în tot ficatul, realizeazã tipuldifuz.
CHC este o tumorã hipervascularizatã de ramuri ale arterei hepatice.În peste 50% din cazuri apare invazia tumoralã a trunchiului sau ramurilor venei
porte. În 10% din cazuri existã invazia venelor suprahepatice ºi în 5% din cazuri acãilor biliare. În majoritatea cazurilor þesutul hepatic extratumoral este sediul uneiciroze hepatice.
Metastazele extrahepatice sunt frecvente, se produc pe cale hematogenã, limfati-cã, infiltrarea organelor vecine ºi diseminare peritonealã. Se dezvoltã în special înplãmân, peritoneu, suprarenale ºi schelet.
312
Microscopic
Gradul de anomalii hepatocitare este extrem de variabil, de la hepatocite cvasi-normale pâna la celule atât de diferite încât este greu de afirmat originea lor hepa-tocitarã (realizând spectrul CHC bine, moderat ºi slab diferenþiate). În general CHCpe ficat cirotic sunt bine diferenþiate, în timp ce CHC pe ficat necirotic sunt slabdiferenþiate.
Timpul mediu de dublare tumoralã este de 4-6 luni.O variantã histologicã este CHC fibrolamelar, caracterizat prin prezenþa de
hepatocite tumorale eozinofile, inserate în þesutul hepatic sub formã de lamele, înalternanþã cu tesut conjunctiv. Este voluminos, dispus mai frecvent în lobul stâng,frecvent cu arii chistice ºi de necrozã, adesea neîncapsulat ºi adesea cu o zonã cen-tralã cicatricealã. Dacã este rezecat are prognostic mai bun decât CHC tipic.
Diagnostic
Diagnostic clinic
Tumora în stadiul avansat este uºor de diagnosticat, prezentând semne ºi simp-tome caracteristice.
În stadiile precoce, diagnosticul este dificil, neexistând manifestari clinice carac-teristice.
Pe primul plan sunt în marea majoritate a cazurilor manifestãrile clinice ale cirozeihepatice. Poate atrage atenþia asupra dezvoltarii unui CHC, o agravare bruscã, fãrã ocauza aparentã a bolii cronice hepatice (apariþia icterului, ascitei, scãdere rapidã îngreutate, creºterea în dimensiuni a ficatului, agravarea insuficienþei hepatice).
Cel mai frecvent bolnavii acuzã dureri în hipocondrul drept sau epigastru, înso-þite de balonãri, saþietate precoce, inapetenþã, astenie fizicã ºi psihicã, scãdere pon-deralã. Simptomatologia evolueazã rapid spre agravare.
La examenul obiectiv se remarcã semnele clinice de cirozã hepaticã, în cazuldezvoltãrii CHC pe fondul acesteia. Ficatul este frecvent mãrit în dimensiuni, cusuprafaþa neregulatã, nodularã, consistenþã durã (cartilaginoasã).
Uneori la presiunea cu stetoscopul pe aria hepaticã se percepe un suflu de tiparterial, determinat de hipervacularizaþia tumorii sau de o fistulã arteriovenoasãtumoralã ºi rareori un zgomot cu caracter de frecãturã (acesta apare mai frecvent înmetastaze sau abcese hepatice).
Splenomegalia poate fi prezentã ºi ea, în cadrul bolii hepatice cronice.Ascita poate fi prezentã în cadrul bolii hepatice cronice preexistente, prin agra-
varea HTP de catre invazia tumoralã portalã sau prin metastaze peritoneale(în acestcaz se depisteazã celule tumorale în lichidul de ascitã).
Pacientul este emaciat, icteric, uneori febril.În cadrul tabloului clinic pot apare o serie de manifestãri paraneoplazice, deter-
minate în general de sinteza ºi secreþia de cãtre tumorã a unor hormoni ºi substanþebiologic active.
313
Cea mai frecventã manifestare paraneoplazicã a CHC este poliglobulia. Aparela un numar redus de pacienþi dar este foarte sugestivã pentru CHC. Cauza ei esteproducþia tumoralã de eritropoietinã.
Hipoglicemia apare mai rar, dar poate determinã manifestãrii clinice grave, pânãla convulsii, comã hipoglicemicã, putând fi motivul de prezentare a pacientului lamedic. Cauza este producþia tumoralã a unui precursor cu greutate molecularã mareal factorului de creºtere insulin-like (IGF).
Alte sindroame paraneoplazice asociate CHC:• Hipercalcemie;• Modificãri sexuale - ginecomastie, feminizare;• Hipercolesterolemie;• HTA sistemicã;• Diaree secretorie;• Porfirie;• Sindrom carcinoid;• Osteoporozã;• Osteoartropatie hipertroficã;• Tromboflebita migratorie;• Manifestãri cutanate - dermatomiozita, pitiriazis rotunda.
Explorãri biologice
Sunt necaracteristice pentru diagnostic. Când tumora este micã sau se dezvoltãpe un ficat normal probele de laborator pot fi normale.
Hemograma evidenþiazã anemie, uneori poliglobulie prin mecanism paraneoplazic,sau uºoarã leucocitozã, în contrast cu manifestãrile frecvente de hipersplenism alebolnavului cirotic.
Probele funcþionale hepatice sunt necarateristice pentru diagnosticul CHC, evi-denþiind hepatopatia preexistentã. Creºterea nivelului colesterolului seric - sintetizatde novo de tumorã - poate fi sugestivã în absenþa colestazei.
Enzimele de colestazã pot fi modificate, mai ales gamma glutamiltranspeptidaza.Sugestivã este creºterea ei disociatã faþã de fosfataza alcalinã.
Markerii tumorali serici sunt reprezentaþi de alfafetoproteina (AFP), AFP fucozi-latã, des-gamma-carboxiprotrombina. Alþi markeri, cum sunt feritina, antigenul car-cinoembrionar (CEA), calcitonina, CA 125, fibrinogenul sunt mai puþin sensibilipentru diagnostic.
AFP este o alfa-1 globulinã prezentã în serul fetal, care creºte doar în condþii pa-tologice la adult (normal 0-20 ng/ml). Diagnosticã pentru CHC este creºterea peste500 ng/ml.
Existã creºteri (adesea moderate) peste nivelul normal al AFP care pot apare în:• afecþiuni hepatice acute sau cronice în pusee de citolizã;• malformaþii fetale ale tubului neural;• cancere de cãi biliare ºi stomac (creºteri sub 500 ng/ml);• sarcina;• creºteri fals pozitive pot apare ºi în alte tumori, în special teratoamele ovariene
sau testiculare.
314
În absenþa acestora, valoarea AFP de peste 500 ng/ml este patognomonicã pentruCHC. În funcþie de sensibilitatea metodei de dozare utilizatã, AFP creºte în 60-95%din CHC. În cazul tumorilor mici, sub 3 cm, 35% din pacienþi au valori normale aleAFP. Simplitatea detectãrii, costul ºi sensibilitatea fac din AFP markerul cel mai uti-lizat în diagnosticul ºi screeningul CHC.
Dozarea periodicã a AFP ºi a des-gamma-carboxiprotrombinei (precursor al pro-trombinei, care este un marker al CHC), este utilã în depistarea precoce a recuren-þelor CHC dupã tratament curativ.
Examenul histopatologic ºi citologic
În ficatul cirotic
Puncþia biopsie hepaticã (PBH) rãmâne standardul de aur pentru diagnosticulhistopatologic al formaþiunilor tumorale hepatice.
În ultimele decenii se foloseºte mult ºi tehnica de citologie prin aspiraþie cu acfin (FNAC), care este mai putin invazivã.
PBH nu este indicatã de rutinã în diagnosticul CHC, ci numai în cazuri incertedupã evaluarea clinicã, biologicã ºi imagisticã.
Existã riscul de însãmânþare pe traiectul acului de puncþie. Este utilã în bilanþulpretransplant hepatic, pentru evitarea unui diagnostic fals pozitiv de CHC.
Se evidenþiazã caracterele tumorale prin examenul histopatologic clasic, ca ºiprin tehnici speciale ca imunohistochimia, imunocitochimia, electronomicroscopia,flowcitometria (detectarea cantitãþiii de ADN celular), testarea geneticã ºi diagnos-ticul molecular. Prin imunohistochimie se pot evidenþia anticorpi tipici pentru CHC,de exemplu Hep Par 1, AFP, CEA policlonal, citokeratine.
Dezavantajul FNAC faþã de PBH este cã nu oferã suficiente detalii de arhitecturãhepaticã, neputând în general sã evidenþieze relaþia tumorii cu structurile vasculareºi biliare, mai bine evidenþiate pe materialul prelevat prin PBH.
În ficatul necirotic
Leziunile nodulare pot fi reprezentate de hiperplazia nodularã focalã, adenomulhepatic, hemangiom sau CHC. Existã dificultãþi de diagnostic histopatologic înaceste cazuri, în cazul prelevarii de material bioptic prin FNAC, aceste tumori be-nigne putând prezenta atipii celulare minime, care pot preta la confuzii cu CHC.
O altã dificultate de diagnostic histopatologic o reprezintã diferenþierea între otumorã primitivã hepaticã ºi una secundarã (metastaze), în cazul leziunilor cu carac-tere histopatologice cert maligne.
Existã limite ale PBH în cazul tumorilor mici, precoce, rata de rezultate fals ne-gative ajunge pânã la 40%, uneori putând fi ºi greu de abordat datoritã localizãrii. Întumorile mari, existã riscul de complicaþii - hemoragie intrahepaticã sau peritonealã,însãmânþare pe traseul acului (la 3% din pacienþi).
315
Tehnici imagistice
În evaluarea rezultatelor imagistice se porneºte de la premiza cã orice leziunefocalã care se dezvoltã în ficatul cirotic este foarte probabil neoplazicã, cel maifrecvent un CHC. Cea de-a doua premizã este cã cele mai multe CHC sunt hiper-vascularizate în faza arterialã a evaluãrii CT sau RMN, spre deosebire de celelalteleziuni focale.
Diagnosticul de CHC se stabileºte fie prin evidenþierea prin 2 tehnici imagisticea unui nodul cu diametru peste 2 cm, hipervascularizat, fie printr-o singurã tehnicãimagisticã (ecografie, CT sau RMN, angiografie) asociatã cu un nivel al AFP depeste 400 ng/ml.
Tehnicile imagistice evidentiaza formaþiunile tumorale hepatice datoritã dife-renþei de contrast cu parenchimul hepatic din jur. Sensibilitatea de detectare depindede dimenºiunile tumorii ºi de diferenþa de contrast faþã de parenchimul normal.
CHC se poate prezenta imagistic ca un nodul unic-mic sau mare, noduli multi-pli sau sã aibã un aspect infiltrativ difuz.
Dificultatea de diagnostic este crescutã de neomogenitatea ficatului cirotic, pecare se dezvoltã uzual CHC, datoritã prezenþei în cantitãþi variabile de þesut fibros,steatoza asociatã, noduli de regenerare, etc. Se utilizeazã medii de contrast pentruaugmentarea diferenþei de intensitate între nodulul tumoral ºi parenchimul hepaticnormal, ºi pentru aprecierea diferenþei de vascularizaþie între cele 2 tipuri de þesut,normal ºi tumoral.
1. Ecografia
CHC apare ca o zona de ecogenicitate diferitã faþã de restul þesutului din jur.Tumorile mici pot fi hiper, hipo sau izoecogene, în ultimul caz putând fi detectateecografic doar dacã au o pseudocapsulã. Tumorile mari au structurã mixtã, cuprin-zând ºi zone de necrozã. Un element important este detectarea invaziei tumorale însistemul port sau al venelor suprahepatice. Pentru aprecierea vascularizaþiei tumo-rale se utilizeazã ecografia Doppler ºi power Doppler.
Angiografia ultrasonograficã, prin evaluarea cu agenþi de contrast cu microbule(levovist), permite evaluarea corectã a leziunilor hepatice focale. Diferenþiazã no-dulii cirotici macrodegenerativi ºi displazici, care sunt hipovascularizaþi, de CHC,care are o hipervascularizaþie anarhicã. Este modalitatea de referinþã de diagnosticpozitiv ºi diferenþial al CHC.
Pentru tumorile de mici dimensiuni ecografia nu poate fi singura metodã imag-isticã de diagnostic, fiind necesarã completarea ei printr-o altã metodã, mai perfor-mantã.
2. Computer tomografia
Tumorile mari sunt heterogene, frecvent multifocale, frecvent invadeazã cãilebiliare, vena portã ºi venele suprahepatice, ceea ce faciliteazã diagnosticul.
Actualmente, CT spiral este metoda de elecþie de screening ºi diagnostic precoceal CHC. Majoritatea CHC, chiar cele precoce, sunt hipervascularizate, au un flux
316
arterial crescut care le face mai usor detectabile în faza arterialã precoce, urmate deo dispariþie rapidã a contrastului (‘wash-out’), leziunea fiind hipovascularizatã înfaza portalã. Câteodatã apare o opacifiere precoce a unei ramuri portale intrahepat-ice sau a venelor suprahepatice atestând o fistulã arteriovenoasã intratumoralã.
Diferenþierea faþã de nodulul de regenerare se face datoritã dimensiunilor depeste 3 cm, hipervascularizaþiei ºi invaziei vasculare, eventual a cãilor biliare, deter-minate de CHC.
CT lipiodolatã - se bazeazã pe hipervascularizaþia CHC ºi pe faptul cã hepa-tocitele tumorale, spre deosebire de cele normale, reþin lipiodolul timp îndelungat.Se face o arteriografie celiacã cu lipiodol urmatã de explorare CT la 2-4 sãptãmâni.
3. Rezonanþa magneticã nuclearã
Poate fi utilã dacã CT nu este concludent. Tumorile au intensitate variabilã, dartipic sunt hipointense pe imaginile T1 ponderate ºi hiperintense pe imaginile T2ponderate (aspectul ultim este prezent în cvasitotalitatea CHC).
Dar aspectul cel mai specific constã în hipervascularizarea arterialã. Dintre lezi-unile focale hepatice, puþine sunt hipervascularizate: unele metastaze de carcinoameneuroendocrine, sau de la carcinomul renal, care sunt însã rare pe ficatul cirotic,unele hemangioame, dar acestea au aspect CT ºi RMN tipic, sau angiomiolipoame,care sunt extrem de rare. (19,20)
4. Angiografia
Tehnicile performante de CT spiral ºi RMN au redus mult utilitatea angiografieiceliace în diagnosticul CHC. Tumora se caracterizeazã prin hipervascularizaþia pre-coce, omogenã când tumora este micã ºi heterogenã când aceasta este mare. În timpprecoce, permite diagnosticul fistulelor arteriovenoase (portale sau suprahepatice).Timpul portal detecteazã invazia în trunchiul ºi ramurile venei porte.
5. Explorarea izotopicã
Este mai puþin utilizatã datoritã performanþelor angiografiei ultrasonografice ºi aCT spirale.
De reþinut cã tehnicile imagistice subevalueazã adesea stadiul tumorii, ceea cepoate crea dificultãþi în cazul tratamentului CHC prin rezecþie.
În cazul în care se planificã o intervenþie curativã (transplant, rezecþie), trebuieevaluatã prezenþa metastazelor la distanþã (CT toracic, scintigrafie osoasã, etc).
Strategia de diagnostic al CHC
La un pacient cunoscut cu cirozã hepaticã, cu tumorã de peste 2 cm diametru,posibilitatea ca aceasta sã fie CHC este de 95%. În acest caz se dozeazã AFP ºi dacãaceasta este crescutã se confirmã diagnosticul. Alte investigaþii (CT sau RMN, an-giografie, etc.), sunt necesare doar pentru stabilirea oportunitãþilor de tratament.
317
Dacã AFP este normalã, se procedeazã la o explorare imagisticã suplimentarã(CT, RMN sau angiografie cu lipiodol cu explorare CT ulterioarã). Dacã persistãdubii asupra diagnosticului, se poate indica PBH.
Dacã la ecografie se evidenþiazã un nodul sub 2 cm diametru, probabilitatea caacesta sã fie CHC este de aproximativ 75%. Se evalueazã AFP, se practicã alte exa-mene imagistice. Dacã acestea sunt neconcludente, se va efectua PBH sau FNAC,sau existã posibilitatea de a urmãri imagistic la scurt timp tumora pentru a-i evaluacreºterea în dimensiuni.
Dacã pacientul nu are cirozã hepaticã, ºi se evidenþiazã imagistic o masã tumo-ralã, se determinã AFP. Daca nivelul seric este crescut se cautã prezenþa unei tumorigonadale. Dacã aceasta este exclusã, atunci CHC este confirmat. Dacã AFP estenormalã, trebuie cãutate alte cauze decât CHC ºi sunt necesare investigaþii imagis-tice suplimentare ale masei tumorale. Dacã acestea sugereazã CHC, atunci se indicãPBH sau FNAC.
Diagnostic diferenþial
Problema principalã constã în diferenþierea faþã de metastazele hepatice. Acesteasunt de obicei multiple, ficatul uzual este necirotic iar invazia portalã este rarã. AFPeste negativã dar se pot detecta alþi markeri tumorali pozitivi, în legaturã cu tumoraprimarã. Metastazele nu sunt hipervascularizate decât în rare cazuri. Diagnosticul sestabileºte prin CT spiral,eventual PBH.
Diferenþierea de tumorile hepatice benigne ºi macronodulii de regenerare se faceprin tehnici imagistice ºi pe baza examenului histopatologic.
Profilaxia CHC
Având în vedere cã actualmente CHC este principala cauzã de deces a pacien-þilor cirotici, ºi gravitatea prognosticuui, rezultã necesitatea unei profilaxii eficiente.
Profilaxia primarã
Se referã la evitarea bolii acute prin mãsuri de igienã, evitarea expunerii la virusºi vaccinarea anti VHB, prevenirea cronicizãrii hepatitei acute prin tratament, absti-nenþa de la alcool, evitarea medicamentelor hepatotoxice, prevenþia evoluþiei sprecirozã hepaticã prin tratament antiviral antiVHB ºi VHC.
În privinþa prevenþiei infecþiei cu VHB, vaccinul antiVHB este considerat cafiind primul vaccín antitumoral aplicat pe scarã largã.
Prevenþia infecþiei cu VHC se face prin excluderea donatorilor de sânge VHCpozitivi ºi tratament cu interferon al hepatitei C, acute sau cronice, capabil sã reducãdezvoltarea cirozei hepatice ºi a CHC. Incidenþa CHC la bolnavii tratati cu interfe-ron s-a redus nu numai la responsivi, ci ºi la nonresponsivi, comparativ cu cei netra-taþi. Cauza este proprietatea interferonului alfa de inhibiþie a producþiei hepatice defactori promotori tumorali pentru CHC, ºi a efectului propriu de inhibare a creºteriitumorale. Acest efect se adreseazã specific infecþiei cu VHC, nu ºi celei cu VHB.
318
Profilaxia secundarã; programe de screening ºi supraveghere a CHC
Se adreseazã pacienþilor cu risc: vârstã peste 55 ani, cirozã hepaticã cu VHB, VHC,hemocromatozã geneticã, cirozã alcoolicã ºi cirozã biliarã primitivã la bãrbaþi.
Constã în efectuarea la interval de 6 luni a unei ecografii abdominale combinatãcu determinarea AFP la bolnavul cunoscut cu cirozã hepaticã (interval determinat detimpul de dublare tumoralã). Dacã în cursul urmãririi se detecteazã un nodul hepatic,acesta este urmãrit în funcþie de dimensiunile lui la diagnostic.
Recomandãrile din 2005 ale American Association for the Study of Liver Diseases:1. Nodul sub 1 cm diametru - urmãrire ecograficã la 3-4 luni. În absenþa creºterii
dimensiunilor dupã 2 ani, se trece la supravegherea uzualã a CHC.2. Nodul intre 1 ºi 2 cm diametru - CT spiral sau RMN - diagnosticul CHC se
face în prezenþa unei imagini tipice-hipervascuularizaþie + wash-out portal; încazuri incerte, se efectueazã PBH.
3. Nodul de peste 2 cm diametru - diagnosticul de CHC este foarte probabil; CTsau RMN, determinarea AFP; diagnostic pozitiv în cazul unei imagini tipice +AFP crescutã peste 200 ng/ml; în restul cazurilor se efectueazã PBH.
Profilaxia terþiarã
Nu este bine elucidatã în CHC, având în vedere riscul de recurenþã dupã extir-pare - în pânã la 20% din cazuri apare recidiva dupã extirpare în nodulii cirotici res-tanþi. Se cerceteazã efectele imuno- ºi chemoprevenþiei instituite dupã îndepãrtareatumorii primare.
Evoluþie ºi complicaþii
În evoluþie pot apare urmãtoarele complicaþii:• Hemoragie intratumoralã cu hemoperitoneu acut, în general fatalã. Tratamentul
în urgenþã este embolizarea sub control radiologic a arterei care vascularireazãnodulul tumoral.
• Icter prin obstrucþia cãilor biliare intra- sau extrahepatice.• Ascita prin obstrucþia sau invazia venei porte sau prin invazie peritonealã.• Tumorile cu localizare subdiafragmaticã pot determina invazia diafragmului ºi
pleurei.• Compresia sau invazia venei cave inferioare prin noduli tumorali cu punct de
plecare la nivelul venelor suprahepatice, cu sindrom Budd-Chiari.• Embolii pulmonare tumorale.• Metastaze pulmonare, osoase sau suprarenale.
Tratament
Aproximativ 90% din CHC sunt nerezecabile în momentul diagnosticului.Cauzele sunt dimensiunile tumorale, stadiul avansat al bolii de fond (ciroza hepaticãstadiul Child-Pugh B sau C), tromboza malignã a venei porte sau a venelor supra-hepatice, amplasarea tumorii într-o zonã dificil abordabilã chirurgical.
319
Tratamentul curativ este chirurgical
Este reprezentat de transplantul hepatic ºi rezecþia chirurgicalã.
1. Rezecþia hepaticã
Indicaþia majorã este pentru bolnavii care nu suferã de cirozã hepaticã, sau cei cucirozã Child A, cu tumori mai mici de 5 cm diametru ºi fãrã invazie vascularã. Mor-talitatea postoperatorie este sub 5% la bolnavii care nu au cirozã hepaticã, putândajunge pânã la 25% la cirotici.
Supravieþuirea postrezecþie este de 55-80% la un an ºi 25-39% la cinci ani.Recurenþe apar în 60% din cazuri. Rezecþia se poate asocia preoperator cu chi-
mioterapie sistemicã neoadjuvantã sau iradiere internã, (intraoperator), pentru pre-venþia recurenþelor prin focare tumorale oculte, care nu au fost detectate imagisticpreoperator; terapia adjuvantã postoperatorie se adreseazã recurenþelor reale post-rezecþie, prin chimioterapie, chemoembolizare intraarterialã, sau prevenirea tumo-rilor metacrone prin administrare de retinoizi (acid poliprenolic, cu acþiune supre-soare asupra creºterii hepatocitelor tumorale în vitro) sau interferon.
2. Transplantul hepatic
Este indicat la bolnavii cu cirozã hepaticã cu CHC de dimensiuni relativ mici (cri-teriile Mazzaferro - nodul solitar sub 5 cm sau maxim 3 noduli sub 3 cm diametru). Încazul absenþei invaziei vasculare tumorale demonstrate imagistic, supravieþuirea post-transplant este similarã cu cea a transplantului hepatic la bolnavi fãrã CHC.
Alegerea între rezecþie ºi transplant la bolnavul cu CHC depinde de oferta deorgane existentã. Transpantul este preferabil, având în vedere cã trateazã ºi boala defond - ciroza hepaticã, ca stare preneoplazicã, ºi complicaþia ei - CHC.
Tratamentul nechirurgical poate fi schematizat în terapii care nu necesitã ghi-daj ecografic sau tomografic ºi tehnici de tratament eco sau CT ghidate.
A. Tehnici care nu necesitã ghidaj ecograficSunt tratamente paliative, al caror rezultate nu pot fi apreciate cu obiectivitate.1. Chemoterapia sistemicã. Este practic abandonatã, datoritã slabei eficiente ºi
reacþiilor adverse frecvente, mai ales pe ficatul cirotic. Cel mai frecvent folositchimioterapic este Doxorubicina, dar supravieþuirea medie s-a dovedit apropi-atã de cea din cursul evoluþiei naturale a bolii. În general CHC este o tumorãchimiorezistentã.
2. Chemoterapia prin artera hepaticã. Dupã montarea unui cateter pe calechirurgicalã în artera hepaticã; are ºi ea rezultate slabe. Este mai eficientã faþãde terapia sistemicã în privinþa rãspunsului la tratament dar are rezultate simi-lare în privinþa supravieþuirii bolnavilor.
3. Chemoembolizarea arterialã transcateter (TACE). Indicaþia este pentrutumori mari, nerezecabile sau rezecabile. Cel mai des se foloseºte pentrureducerea dimensiunilor tumorii, în vederea tratamentului chirurgical sau al
320
unei alte terapii ulterioare. O altã indicaþie sunt tumorile hepatice mari, la carenu poate fi aplicatã o altã tehnicã terapeuticã.Principiul constã în reducerea vascularizaþiei arteriale tumorale. Este rãu tole-ratã în cirozã datoritã fluxului portal scãzut.Se foloseºte combinarea embolizãrii - cu gelaspon sau lipiodol cu chemotera-pia (doxorubicin sau mitomicina) cu efect dublu, de reducere a fluxului arteri-al ºi antimitotic. Supravieþuirea la un an este de 50-75%, dar scade dacã paci-entul are cirozã clasa B sau C.Terapia cu TACE poate fi urmatã de alte tehnici - coagulare cu microunde, in-jectare de etanol intratumoral, cãrora le creºte eficienþa, ºi implicit supravie-þuirea bolnavului.
4. Terapia oralã cu Tamoxifen. În dozã de 20-30 mg/zi, pe tot parcursul vieþii,are uneori rezultate benefice, dacã statusul receptorilor pentru estrogeniitumorali este cunoscut. Efectele adverse sunt practic absente. Supravieþuireaeste controversatã.
B. Tehnici de tratament a CHC care necesitã ecoghidare percutanã.Se adreseazã CHC precoce ºi celui care nu poate fi rezecat din motive tehnice
sau datoritã funcþiei hepatice alterate. Rata de rãspuns este asemãnãtoare cu a tehni-cilor de rezecþie, dar sunt mai puþin agresive, mai accesibile ºi cu un raport cost/efi-cienþã mai bun.
Au fost împãrþite de Solbiati în:a. Injectare directã intratumoralã a agenþilor chimici - etanol, acid acetic,
ser fiziologic fierbinte, etc.b. Tehnici de distrucþie tumoralã mediate termic (ablaþia prin microunde,
terapia de fotocoagulare laser, crioterapia).Rezultatul acestor tehnici este moartea celularã prin necrozã de coagulare.
a. Tehnicile de injectare intratumoralã
a1. Alcoolizarea percutanã ecoghidatã (PEIT) se foloseºte de aproximativ 15 ani.Se introduce în centrul tumorii, prin ecoghidare, un ac de 0,7 mm diametru, pre-
vãzut cu multiple orificii la capãtul distal ºi se injecteazã alcool absolut sub controlecografic. Cantitatea de alcool injectatã într-o ºedinþã ºi numãrul de ºedinþe necesaresunt determinate de dimensiunile tumorale. În general se injecteazã între 2 ºi 10 mlalcool pe ºedinþã ºi se fac în medie 2 ºedinþe pe sãptãmânã. Numãrul mediu de ºedinþede injectare este de 6-7 iar cantitatea medie de alcool etilic este de 5 ml/ºedinþã (li-mite 2-20 ml).
PEIT este indicatã în tumori sub 3 cm diametru, limita fiind de 5 cm diametru.Este contraindicatã în tumori mai mari, cu extensie extrahepaticã, cu trombozã devenã portã, clasa Child-Pugh C, coagulopatie severã.
Rezultatele depind de dimensiunile tumorii, numãrul de ºedinþe, ºi rezerva hepa-ticã (clasa Child-Pugh).
321
Tehnica are eficienþã mai mare în CHC primitive decât în metastazele hepatice.Supravieþuirea la 1, 2 ºi 3 ani a fost de 89%, 63%, respectiv 43%.
Complicaþiile frecvente ale PEIT constau în durere la locul injectãrii ºi febrã. Com-plicaþiile majore sunt sângerarea tumoralã ºi diseminarea neoplazicã ºi sunt foarterare. Decesul este excepþional (0,09%). Avantajul metodei constã în eficienþa, fap-tul cã se poate aplica atât în CHC mici, cât ºi în cele de mari dimensiuni, preþulscãzut ºi raritatea complicaþiilor severe.
În tumorile hepatice mari se practicã injectarea intratumoralã de alcool în cantitatemare, într-o singurã ºedinþã („one shot” PEIT), sub anestezie generalã, cu o ratã maimare de complicaþii majore faþã de PEIT clasic (4,6% din cazuri - sângerare tumoralãcu hemoperitoneu, infarct hepatic, insuficienþã hepaticã sau renalã). Metoda a fostfolositã pentru tumori pânã la 14 cm diametru cu doze de alcool de maxim 120 ml.
A altã variantã a PEIT este injectarea lui direct în artera care irigã tumora hepa-ticã. Metoda a fost folositã pentru tumori între 3 ºi 15 cm diametru, pentru controlulcreºterii tumorale ºi reducerea disconfortului abdominal. Tratamentul se face subcontrol Doppler, urmãrindu-se dispariþia semnalului Doppler în artera tumoralã,rezultat oþinut în peste 90% din cazuri. Complicaþiile constau în durere localã ºi febrã.
a2. Injectarea intratumoralã de acid acetic 50%. Este o metodã mai recentintrodusã în practicã. Are avantajul unei mai bune penetrãri în capsula tumoralã faþãde alcool, locul unde pot rãmâne celule maligne. Injectarea se face într-o singurãºedinþã. Rezultatele sunt superioare alcoolizãrii, iar recurenþele locale sunt mai rare.Dar complicaþiile sunt mai frevcente ºi mai severe - perforaþia hepaticã, insuficenþarenalã acutã, infarct hepatic, insuficienþa hepaticã. Complicaþiile minore constau îndurere ºi febrã.
În general se indicã acidul acetic pentru tumorile mici (sub 3 cm), pentru a evitainjectarea de doze mari de acid acetic, ºi alcoolul pentru cele mai mari.
a3. Injectarea de ser fizilogic fierbinte. Se indicã în CHC mari, (5-10 cm), bineîncapsulate, ºi la cazuri în care TACE nu se poate efectua sau a eºuat. Se foloseºteser fiziologic fierbinte amestecat cu lipiodol ºi agenþi de contrast. Reducerea dimen-siunilor tumorale s-a produs în 42% din cazuri iar supravieþuirea medie a fost de 10luni.
b. Tehnici de distrucþie tumoralã mediate termic
b1. Ablaþia prin radiofrecvenþã se adreseazã CHC primitive sau metastazelorhepatice. Se bazeazã pe inducþia morþii celulare la temperaturi de peste 60 gradeCelsius, realizate de un curent de înaltã frecvenþã, generat de un ac-elecrod introdusprin ecoghidare în centrul tumorii, pe cale percutanã. Generarea curentului deradiofrecvenþã duce la un proces de coagulare proteicã ºi infarctizare, care va fiurmãrit ecografic. Dimensiunile ideale pentru indicaþia de tratament prin radiofrec-venþã sunt de sub 4 cm, cele maxime de 6 cm. Se realizeazã o necrozã completã latumorile sub 5 cm în 75% din cazuri.
322
Complicaþiile care pot apare dupã ablaþia prin radiofrecvenþã sunt durerea, febra,hemoperitoneul, ascita tranzitorie. Tehnica poate fi folositã ºi prin intermediul lapa-roscopiei sau laparotomiei.
Se considerã cã ablaþia prin radiofrecvenþã este tratamentul ideal pentru CHCsub 3 cm diametru.
Se pare cã riscul de diseminare pe traiectul acului este clar superior în RFA faþãde PEIT.
b2. Ablaþia laser se adreseazã în special metastazelor hepatice. Se bazeazã pefotocoagularea indusã de iluminarea laser. Se considerã cã alcoolizarea, laserul ºiradiofrecvenþa sunt egale ca eficacitate.
b3. Coagularea tumoralã prin microunde foloseºte emisie de microunde pen-tru inducerea necrozei de coagulare. Este indicatã în special în CHC de mici dimen-siuni (sub 2 cm), slab diferenþiate - cazuri în care rezultatele sunt semnificativ supe-rioare PEIT, chiar la bolnavi cu rezervã hepaticã redusã. În CHC cu diametru depeste 2-3 cm, existã riscul recurenþei.
b4. Crioterapia foloseºte frigul pentru distrucþia tumorii. Este bazatã pe inducþiamorþii celulare la temperaturi sub –35 grade Celsius. Tehnica se realizeazã prinlaparotomie (eventual laparoscopie) ºi constã în introducerea crioprobei, prinecoghidare, în centrul tumorii. Se folosesc ca agenþi de rãcire azotul lichid sauargonul. Se indicã la pacienþi cu CHC nerezecabil, uzual pentru tumori solitare, cudiametru sub 6 cm, dar ºi în tumori multiple-maxim 4.
Complicaþiile sunt destul de frecvente-între 10 ºi 50% iar mortalitatea atinge 4%.Acestea sunt sângerarea, fistula biliarã, abcesul subfrenic sau intrahepatic. Rata derecurenþe locoregionale este în jur de 15%.
În concluzie, toate aceste terapii locale sunt limitate de dimensiunile tumorale(rezultate optime la diametre tumorale sub 3 cm). Existã tendinþa de dezvoltare denoi tumori pe ficatul cirotic postprocedurã.
Evaluarea rezulatelor se face prin determinarea diferenþelor între volumul tu-moral preterapeutic ºi la 4 sãptãmâni postterapeutic, estimat prin CT spiral cu sub-stanþa de contrast.
Tehnici alternative
1. Iradierea externã - are valoare limitatã datoritã dozelor mari necesare, caresunt greu tolerate de ficat.
2. Iradierea þintitã prin administrare de lipiodol marcat cu 131 I sau microsferecu 90 Ytriu.
B1. Alte tumori maligne primitive hepatice1. Carcinomul fibrolamelar este o variantã a CHC. Este o tumorã rarã, fãrã
predominenþa de sex, ºi apare mai frecvent sub vârsta de 50 de ani. Histopato-logic se caracterizeazã printr-o proliferare de hepatocite a cãror citoplasmãplinã de mitocondrii este eozinofilã ºi însoþitã de un abundent þesut fibros.
323
Hepatocitele tumorale au o inserþie de tip lamelar în þesutul hepatic netumoral.Alfafetoproteina este normalã ca ºi ficatul extratumoral. Tumora este hiper-varscularizatã ºi prezintã calcificãri în 30% din cazuri. Evoluþia este foartelentã, prognosticul mai bun decât al CHC. Metastazeazã tardiv în plãmâni.
2. Hepatoblastomul afecteazã copii sub 3 ani, mai ales baieþi. Poate sã se acom-panieze de o pubertate precoce iar alfafetoproteina este foarte crescutã.Tumora este foarte voluminoasã, de obicei unicã, uzual incapsulatã.Tratamentul constã în rezecþie cu intenþie curativã. Este sensibil la chimiotera-pie cu adriamicinã ºi cisplatin, care se folosesc frecvent preoperator, pentru acreºte ºansa de operabilitate. Dacã rezecþia a fost incompletã se foloseºte ºichimiterapia postoperatorie, cu rezultate bune.
3. Carcinomul colangiocelular intrahepatic (colangiocarcinomul) este o tu-morã malignã dezvoltatã din cãile biliare intrahepatice. Anatomopatologic,existã o importantã stromã fibroasã.Reprezintã 10% din cancerele primitive hepatice 20-25% din colangiocarci-noame sunt localizate intrahepatic, restul afectând cãile biliare extrahepatice.Are o frecvenþã uºor superioarã la barbaþi faþã de femei (1,5/1). În etiopatoge-nezã sunt implicate inflamaþia ºi staza biliarã. Complicã adesea colangita scle-rozantã primitivã, infestaþiile parazitare (în Extremul Orient-Clonorhis sinen-sis, Opistorchis viverrini, O.felineus), anomaliile congenitale ale cãilor biliare(atrezia, fibroza, chistele biliare, boala polichisticã hepaticã, expunerea laThorotrast, clorura de vinil, pesticide, azbest). Tumora nu este hipervascular-izatã iar alfa-fetoproteina poate fi normalã, uneori crescutã.Manifestarea dominantã este icterul, persistent ºi progresiv, urmat de prurit, dureriîn stadii avansate, diaree datoratã steatoreei, sindrom de impregnare neoplazicã.Explorãrile biologice sunt nespecifice, reflectând gradul de obstrucþie biliarã.(creºterea bilirubinei, pe seama fracþiunii conjugate, ºi a enzimelor de coles-tazã - gamaglutamiltranspeptidaza ºi fosfataza alcalinã).Markerii tumorali sunt CEA (nespecific), a cãrui valoare creºte prin combina-rea sa cu determinarea CA 19-9 ºi a CA 125.Diagnosticul imagistic apeleazã la ecografie, CT, RMN (relevanta este dilatareacãilor biliare la nivelul unui lob hepatic, sugerând un obstacol intrahepatic, evi-denþierea unei mase tumorale hipovascularizate). Colangiografia este esenþialãpentru diagnostic (colangiografia endoscopicã retrogradã este „standardul deaur” pentru diagnosticul colangiocarcinomului). Colangiografia transhepaticãpercutanã se recomandã în situaþiile în care cea retrogradã eºueazã, având oratã mai mare de complicaþii. Ambele metode permit recoltarea de bilã ºi peri-ajul ductal pentru examen citologic, ºi pot ghida puncþionarea masei tumorale.Tratamentul curativ este chirurgical (constând în rezecþie, transplantul hepaticîn tumorile nerezecabile nefiind indicat, recidiva tumoralã fiind masivã ºi pre-coce. Tratamentul paliativ se face prin protezare endoscopicã (prin intermedi-ul colangiografiei endoscopice retrograde sau transparietale percutante).
324
Tratamentul oncologic prelungeºte supravieþuirea ºi amelioreazã calitateavieþii. Constã în chimioterapie (cu 5-fluouracil, gemcitabinã, cisplatin) ºi ra-dioterapie externã sau internã. Se indicã cât mai precoce dupã diagnotic, dacãstarea generalã a bolnavilor o permite.
4. Hemangioendoteliomul epitelioid are ca punct de plecare celulele endotelialeale vaselor sanguine. Existã în general un abundent þesut fibros. Se însoþeºte dedeterminãri secundare pulmonare ºi cutanate, apare la tineri, sub 40 de ani, maiales la femei (în 30% din cazuri asociat cu utilizarea de contraceptive orale).Tumorile hepatice sunt în general multiple, au calcificãri în 30% din cazuri ºievolueazã foarte lent. Dacã stadiul de evoluþie al tumorii este acceptabil se potîncerca tehnicile curative chirurgicale de rezecþie sau transplant.
5. Angiosarcomul primitiv hepatic este foarte rar (cel mai frecvent sunt meta-staze de la un angiosarcom extrahepatic).Factorii de risc cunoscuþi sunt Dioxidul de toriu (Torotrast) - agent de contrastradioactiv, administrat în neuroradiologie pânã în 1955, arseniu (din insecti-cide sau poþiunea Fowler utilizatã în tratamentul psoriazisului), clorura devinil, utilizatã în industria chimicã. Diagnosticul apeleazã la tehnicile imagis-tice, biopsia þintitã prin laparoscopie.Complicaþiile sunt reprezentate de ruptura tumorii cu hemoperitoneu, coagu-lopatie de consum cu trombocitopenie, CID cu fibrinoliza secundarã sau ane-mie hemoliticã microangiopaticã.Prognosticul este rezervat - tumorile sunt în general într-un stadiu avansat înmomentul diagnosticului, sunt radio- ºi chimiorezistente ºi nu se preteazã latransplantul hepatic ortotopic.
6. Limfomul hepatic primitiv. Este un limfom non Hodgkinian, cu origine în lim-focitele periportale. Se asociazã cu infecþia cu VHC, HIV, virusul Epstein-Barr.Diagnosticul se stabileºte prin biopsia ghidatã CT sau ecografic. Prognosticuleste mai bun decât al celorlalte tumori hepatice primitive, tratamentul constândîn chimio ºi radioterapie sau rezecþie urmatã de chimioterapie.
2. CANCERE HEPATICE METASTATICE
Au structurã histologicã identicã cu a tumorii primare. Sunt de 20 de ori mai frec-vente decât tumorile primitive hepatice. Toate tumorile maligne determinã meta-staze hepatice, cu excepþia tumorilor primitive cerebrale.
Pot fi sincrone cu cancerul primitiv sau metacrone, aparând dupã ce tumora pri-mitiva a fost diagnosticatã, ºi chiar tratatã.
Cel mai frecvent apar metastaze hepatice de la cancerul de colon, stomac, pan-creas, bronhopulmonar ºi mamar. Circa 5-10% din metastazele hepatice au originenedeterminatã.
Metastazele hepatice în cancerele endocrine sunt mai rare. Ele se însoþesc de mani-festãri legate de secreþii endocrine excesive, în cazul în care tumorile sunt secretante.
325
Sunt hipervascularizate, evolueazã lent ºi se pot diagnostica histologic, imunohis-tochimic ºi prin scintigrafie cu octreotid.
Metastazele de la un melanosarcom sunt foarte voluminoase, putând apare lamulþi ani dupã extirparea melanosarcomului choroidian. Diagnosticul se pune pebaza antecedentelor, melanuriei ºi examenului histopatologic caracteristic.
Diagnosticul
În stadiul asimptomatic se pune la ecografia de screening pentru determinareaextensiei unei tumori primitive cunoscute sau dupã operaþia unei tumori primitive.
Ecografic se vizualizeazã una sau mai multe formaþiuni tumorale al cãror centrupoate fi necrozat, daterminând un aspect pseudochistic. Compresia cãilor biliarepoate antrena o dilataþie segmentarã a acestora. Uneori au calcificãri-mai ales celedeterminate de cancerul de colon. Examenul de elecþie pentru stabilirea extensieihepatice este CT în faza portalã a unei arteriografii mezenterice superioare (porto-scanner).
Când sunt simptomatice se manifestã prin dureri în hipocondrul drept, scãdereponderalã, hepatomegalie neregulatã, agravare progresiva a stãrii generale, apariþiaicterului, însoþitã de creºterea valorilor fibrinogenului, VSH, fosfatazei alcaline (ceamai frecventã modificare biologicã) ºi a gamma glutamiltranspeptidazei.
Un rol important în realizarea diagnosticului pozitiv îl are determinarea marke-rilor tumorali: CEA pentru cancerul de colon, Ca-19-9 pentru pancreas, PSA pentruprostatã, etc
În cancerele renale cu metastaze hepatice apare colestazã paraneoplazicã, anicte-ricã, cu creºterea fosfatazei alcaline ºi a GGT, scãderea eliminarii BSP. Cauza esteproducerea tumoralã de citokine cu inhibiþia secreþiei biliare hepatocitare. Colestazadispare dupã rezecþie.
În metastazele în care tumora primarã este necunoscutã, diagnosticul se puneprin PBH ecoghidatã, care orienteazã asupra originii tumorale.
Evoluþie ºi complicaþii
Metastazele hepatice determinã rar hipertensiune portalã sau insuficienþã hepaticã,mai frecvent apãrând ascita prin carcinomatozã peritonealã, uneori ruptura tumoralãcu hemoperitoneu.
Tratament
Când tumora primitivã este rezecabilã ºi metastazele sunt strict hepatice ºi extir-pabile se face hepatectomie (reglatã sau parþialã) cu exereza totalã a metastazelor.
Dacã nu sunt rezecabile se face chimioterapie pe cale generalã sau regionalã prinperfuzie în artera hepaticã care va reduce volumul tumoral, permiþând eventual re-zecþia ulterioarã. Chimioterapia foloseºte 5-fluo-uracil ca agent unic (cel mai frec-vent) sau în combinaþie cu mitomicina. Metastazele nerezecabile se pot trata prinalcoolizare, radiofrecvenþã, crioterapie (uneori aceste tehnici pot transforma tumoradintr-o formã nerezecabilã într-o formã rezecabilã).
326
Cele mai bune rezultate se obþin în tratamentul metastazelor cancerului colorec-tal, cele mai slabe în cel al metastazelor cu origine necunoscutã. Supravieþuireamedie a celor cu tumori nerezecabile este slabã (7-13 luni în metastazele cu originecunoscutã ºi 5-6 luni în cele cu origine necunoscutã).
Bibliografie selectivã
Allgaier H.P., Rossi S., Deibert P. et al, Hepatocellular carcinoma:percutaneousethanol injection/transarterial chemoembolisation/radiofrequency thermoablation.Schw. Rund fur Medizin Praxis 2000; 89:1245-1251.
Alsowmely A.M., Hodgson H.J.F., Non surgical treatment of hepatocellularcarcinoma. Aliment Pharmacol Ter 2002; 16:1-15.
Ando E., Tanaka M., Yamashita F. et al, Diagnostic clues for reccurent hepato-cellular carcinima: comparation of tumour markers and imaging studies. Eur JGastroenterol Hepatol 2003; 15:641-648.
Badea R.I., Dudea S.M., Mircea P.A., Stamatian F.L., Tratat de ultrasonografieclinicã. Ficatul. Bucureºti, Ed. Med., vol. 2, 2002.
Befeler A.S., DiBisceglie A.M., Hepatocellular carcinoma: diagnosis and treat-ment, Gastroenterology 2002, 122:1609-1619.
Chen Y.J., Yeh S.H., Chen J.T., et al. Chromosomal changes and clonality rela-tionship between primary and recurrent hepatocellular carcinoma. Gastroenterology2000; 119: 431-440.
Curley S.A., Barnett C.C., Abdala E.K., Resection and cryoablation for hepato-cellular carcinoma. UpToDate-Online, 2003.
De Sio J., Castellano L., De Girolamo V. et al., Tumor dissemination alter radio-frequency ablation of hepatocellular carcinoma. Hepatology 2001; 43:609-610.
Del Frate C., Bazzochi M., Mortele K.J. et al., Detection of liver metastases: com-paration of gadobenate dimeglumine and ferrumoxide-enhanced MF imaging exam-ination. Radiology 2002:225; 766-772.
DiStasi M., Buscarini L., Livraghi T. et al., Percutaneous ethanol injection în theteratment of hepatocellular carcinoma. Scand J Gastroenterol 1997; 32: 1168-1173.
Farber E., Alcohol and other chemicals în the development of hepatocellular car-cinoma. Clin Lab Med 1996; 16:377-394.
Gastroenterologie ºi Hepatologie – Actualitãþi 2003 - sub redacþia T. Ciurea, O.Pascu, C. Stanciu - cap. Cancer hepatocelular, p. 796.
Gebo K.A., Chander G., Jenckes M.W. et al., Screening tests for hepatocellularcarcinoma in patients with chronic hepatitis C. A systematic rewiew. Hepatology2002; 36, 84-92.
Grando-Lemaire V., Guettier C., Chevret S. et al., Hepatocellular carcinomawithout cirrhosis. Grupe d'Etude et de Traitement du Carcinome Hepatocellulaire JHepatol 1999; 31:508-513.
327
Howel D., Metcalf J.V., Gray J. et al., Cancer risk in primary billiary cirrhosis:a study în Northern England. Gut 1999; 45:756-760.
International Agency For Reserch on Cancer Monographs on the Evaluation ofCarcinogenic Risk în Humans, vol. 153, Lyon 1993.
Kew M.C., Hepatic tumors and cysts. În Feldman M., Feiedman L.S., SleisengerM.H. 9 eds: Sleisenger and Fortran Gastrointestinal and Liver Diseases 7 th ed,Saunders 2002:1577-1602.
Koike K., Trangenic mouse models of viral hepatitis: insight into viral hepato-carcinogenesis. Viral Hepatitis Rev 1999; 5:177-203.
Kudo M., Imaging diagnosis of hepatocellular carcinoma and premalignant/ma-lignant lesions.Semin Liver Diseases 1999: 297-309.
Lee H.S., Han C.J., Kim C.Y., Predominant etiologic association of hepatitis Cvirus with hepatocellular carcinoma compared with hepatitis B virus in elderlypatients în a hepatitis B endemic area. Cancer 1993; 72:2564-2567.
Levy I., Verstanding A., Sasson T. et al., Transarterial chemoembolization forhepatocellular carcinoma, in 100 cases. Harefual 2000; 136:89-93.
Llovet J.M., Beaugrand M., Hepatocellular carcinoma :present status and futureprospects. J Hepatol 2003; 38:136-149.
Minervini M.I., Demetris A.J., Lee R.G., et al., Utilisation of hepatocyte-specificantibody în the immunocytochemical evaluation of liver tumors. Mod Pathol 1997;10:686-692.
Mori M., Hara M., Wada I. et al., Prospective study of hepatitis B and C viralinfections, cigarette smoking alcohol consumption and other factors associated withhepatocellular carcinoma risk în Japan. Am J Epidemiol 2000; 151:131-139.
Morraro J.A., Hepatocellular Carcinoma. Curr.Opin In Gastroenterol 2003.19,243-249.
Nishigushi S., Shiomi S., Nakatani S. et al., Prevention of hepatocellular carcino-ma in patients with chronic active hepatitis C and cirrhosis. Lancet 2001; 357:196-197
Okuda K., Okuda H., Primary liver cell carcinoma. În Bircher J., Benhamou J.P.,McIntyre et al. Oxford Textbook of Hepatology. Sec ed Oxford, 1999; 1451-1530.
Orlando A., D'Antoni A., Camma C. et al., Treatment of small hepatocellulr car-cinoma with percutaneous ethanol injection. American J of Gastroenterol 2000;95:2921-2927.
Prentice R.L., Epidemiologic data on exogenous hormones and hepatocellularcarcinoma and selected other cancers. Preventive Med 1991; 20:39-46.
Ray R.B., Steele R., Meyer K., Ray R., Transcriptional repression of p 53 pro-moter by hepatitis C virus core protein. J Biol Chem 1997; 272; 10973-10986
Ryder S.D., Guidelines for the diagnosis and treatment of hepatocellular carci-noma in adults. Gut 2003; 52.
Ryder S.D., Guidelines for the diagnosis and treatment of hepatocellular carci-noma in adults. Gut 2003; 52:1-6.
328
Sun Z., Lu P., Gail M.H. et al., Increased risk of hepatocellular carcinoma inmale hepatitis B antigen carriers with chronic hepatitis who have detectable afla-toxin metabolite M1. Hepatology 1999; 30:379-383.
Tagger A., Donato F., Ribero M.L. et al., Case control study of Hepatitis C virusas a risk factor for hepatocellular carcinoma; the role of HC genotypes and the syn-ergism with hepatitis B virus and alcohol. Brescia HCC study. Int.J Cancer 1999;81, 695-699.
Tratat de Hepatologie sub red. M. Grigorescu, Ed. Med. Nat, 2004, cap. Tumorihepatice maligne, p. 799.
Tratat de Hepatologie sub red. M Grigorescu, Ed. Med. Nat, 2004.Van Hoof M., Joris J.P., Horsmans Y. et al., Acute renal failure requiring
haemodyalisis after high doses percutaneous acetic acid injection for hepatocellu-lar carcinoma. Acta Gastroenterol. Belg 1999; 62:49-51
Yoon H.K., Song H.Y., Sung K.B. et al., Percutaneous hot saline injection ther-apy: effectiveness in large hepatocellular carcinoma. J Vasc Interv Radiol 1999; 10:477-482.
329
CAPITOLUL XXHEMORAGIILE DIGESTIVE SUPERIOARE ACUTE
ªef Lucrãri dr. Gabriel Constantinescu
Lista de abrevieri
HDS – hemoragie digestivã superioarãHD – hemoragie digestivãEDS – endoscopie digestivã superioarãHb – hemoglobinaAINS – antiinflamatoare nesteroidieneUPU – Unitatea de Primiri UrgenþeAG – aspiratul gastric B.U. – Bleeding UnitPEG – gastrostoma endoscopicã percutantãERCP – colangiopancreatografie endoscopicã retrogradã
1. HDS – Definiþie
Pierderea de sânge cu oricare localizare între esofagul superior ºi ligamentul Treitz.Severitatea poate varia între pierderea de sânge cronicã (intermitentã, de micã inten-sitate), cu expresie ocultã - dar cu modificãri pe hemogramã ºi pe sideremie, panã lapierderea masivã cu hematemezã, melenã ºi ºoc hipovolemic. Hemoragia digestivãacutã semnificativã este consideratã atunci când Hb scade cu minimum 2 g/dl.
Hemoragia digestivã superioarã (HDS) este responsabilã de o mortalitate ºi omorbiditate importantã. Aprecierea incidenþei HDS este foarte dificilã. O cifrã esti-mativã situeazã incidenþa cam la 50-150/100000. Se estimeazã cã în SUA sunt circa3-400000 de cazuri pe an cu HDS. Deºi procedeele de diagnostic precum ºi trata-mentul medical, endoscopic ºi chirurgical sunt în mare progres, mortalitatea gener-alã faþã de acum 50 de ani nu este foarte mult amelioratã în multe din studiile efec-tuate. Acest lucru suprinzãtor este explicat de incidenþa ulcerului gastric care acrescut în numai 5 ani între 1990 ºi 1995 cu 20 % ºi a ulcerului gastric hemoragiccu 100% tot pentru aceiaºi perioadã. Acest fapt se datoreazã în special consumuluiîn crestere vertiginoasã de AINS. În decursul anilor proporþia pacienþilor vârstnicicu HDS a crescut remarcabil: în 1940 doar 33% din pacienþii cu HDS aveau peste60 de ani în timp ce în 1990, 68% din pacienþi erau peste 60 de ani. Se considerã cã
330
AINS sunt responsabile de peste 80% din HD. Mortalitatea generalã pentru HD esteîntre 5-10% (2-6% în centrele specializate). O contribuþie importantã la menþinereaacestui nivel ca ºi în urmã cu 50 de ani este ºi creºterea duratei vietii ºi a consumu-lui de AINS la vârste înaintate. În SUA mor 10-20000 pe an cu HD. În ceea cepriveºte costurile, se considerã cã un episod de HD costã între 15-85000 $.
Aºa cum au statuat toate manualele ºi studiile, la 80% din pacienþi hemoragia seautolimiteazã, la ceilalþi 20% sângerarea este continuã sau pacientul resângereazã -la aceºtia mortalitatea este de 30-40%. Per global mortalitatea în HDS este de 10-14%. La 3-8% din pacienþii cu HD se practicã intervenþia chirurgicalã. Faptul cãcirca 80% din pacienþii cu HDS au o evoluþie a hemoragiei autolimitatã nu este denaturã sa liniºteascã prea mult medicul de familie sau pe cel din spital. Trebuie ºtiutcã pacienþii a cãror hemoragie se autolimiteazã nu anunþã neaparat în timp real me-dicul practician. Ca urmare la spital vin pacienþi din categoria de 20%, indivizi acãror hemoragie nu se autolimiteazã ci recidiveazã ºi doar în momentul recidivei eiapeleazã la serviciile medicale de urgenþã. Cu alte cuvinte afirmaþia cã 80% dinHDS se autolimiteazã nu se referã la pacienþii care se adreseazã serviciului de ur-genþã spitalicesc ºi probabil cã este bine ca practicienii acestei patologii sã nu prac-tice espectativa (în aºteptarea autolimitãrii episodului hemoragic) ci sã acþionezesusþinut la stabilizarea hemodinamicã, la diagnosticul ºi terapeutica acestor bolnavicare au nevoie de acþiuni specifice urgenþelor medico-chirurgicale.
2. Terminologie
Hematemeza - este eliminarea prin varsaturã de sânge roºu sau digerat prin acþi-une clorhidropepticã care îi dã aspectul de „zaþ de cafea” (culoarea se datoreºte he-matinei produsã prin digestia în stomac a hemoglobinei). Hematemeza apare numaiîn sângerarile suprajejunale, prezenþa ei fiind dependentã de cantitatea ºi viteza desângerare în tubul digestiv. Hematemeza este urmatã la un interval oarecare deapariþia de scaune melenice. Pentru a deveni „zaþ de cafea” este necesar ca sângelesã stea câteva ore în stomac.
Melena - înseamnã scaun negru moale, lucios ºi foarte urât mirositor. Caracterelemelenei depind ºi ele de cantitatea ºi intensitatea hemoragiei. Melena inseamnãpierderea acutã a cel putin 60-80 ml de sânge din tractul digestiv superior la un tran-zit de cel puþin 8 ore. Cu cât scaunul melenic este mai moale cu atat s-a pierdut maimult sânge. Încã 3-4 zile dupã încetarea hemoragiei pacientul mai prezintã scaunemelenice, asa zisa „coadã a melenei”. Prin urmare prezenþa melenei nu inseamnãneaparat sângerare activã.
Rectoragia - este eliminarea de sânge de cauzã rectalã. În mod oarecum eronattoate eliminãrile de sânge prin scaun primesc denumirea de rectoragie deºi sediulsângerãrii se poate afla aproape oriunde pe tubul digestiv.
Hematochezia - este pierderea de sânge proaspãt prin scaun, care poate aparþineoricãrui sediu digestiv. Circa 8-10% din sângerãrile exprimate rectal sunt hemoragiidigestive superioare. În principiu pierderea rapidã a unui litru de sânge în tubul di-gestiv superior determinã apariþia de sânge roºu.
331
HDS activã - sângerare acutã exteriorizatã prin hematemezã ºi/sau melenã ºi/sauhematochezie.
Recidiva hemoragicã - hematemezã ºi/sau melenã proaspãtã dupã o perioadã de24 ore sau mai mult de stabilitate a semnelor vitale, cu scãderea semnificativã a ten-siunii arteriale, hemoglobinei, hematocritului ºi creºterea pulsului.
Hemoragia digestivã cu sediu/ mecanism incert. În cele mai experimentate cliniciexistã un procent de circa 10% din cazuri în care sediul/leziunea nu poate fi identi-ficatã. De exemplu pacient acuzând hematemezã iar la examenul endoscopic se gã-seºte sânge în stomac (care probeaza veridicitatea anamnezei) dar nu se identificãleziunea.
3. Cauze de HDS (dupã Lange1993)
A) Leziunile ulceroase, erozive ºi inflamatorii:• ulcerul gastric;• ulcerul duodenal;• ulcerul de stress;• ulcerul esofagian;• esofagitele;• gastroduodenitele eroziv - hemoragice;• leziunile caustice.
B) Leziuni traumatice:• Mallory Weiss;• corpii strãini.
C) Leziuni vasculare:• varice esofagiene ºi gastrice;• angiodisplaziile ºi sindromul Rendu-Osler (figurile 1a, b, c);• ectazia vascularã gastricã antralã- Watermelon stomach;• gastropatia portal hipertensivã;• fistula aorto-entericã;• telangiectazia indusã de iradiere.
D) Tumori:1) benigne:
• leiomiomul (vezi figurile 2a ºi 2b);• lipomul;• polipii.
2) maligne:• adenocarcinomul (figurile 3 ºi 4);• limfomul gastric;• leiomiosarcomul;• melanomul;• tumori metastatice.
332
E) Diverse• hemobilia;• hemosucul pancreatic.• HDS post sfincterotomie• HDS postpolipectomie, postmucosectomie. • HDS dupã montarea unui PEG.
Cauze importante de HDS
Din raþiuni etiopatogenice ºi terapeutice HDS au fost împãrþite în HDS varicealeºi nonvariceale. În ordinea frecvenþei cauzele de HDS sunt urmãtoarele:
Cauze importante de HDS1. Ulcerul gastroduodenal 45-55%2. Varicele esofagiene 15%3. Angioamele si malformaþiile arterio-venoase 1-5%4. Mallory Weiss 5%5. Tumori 4-5%6. Esogastroduodenita eroziv-hemoragicã 4%7. Leziunea Dieulafoy 1%8. Alte 11%9. Sediu incert 10%
4) Aspecte clinice
Manifestãrile clinice ale unei hemoragii depind de:• cantitatea de sânge pierdut;• ritmul sângerãrii;• continuarea sângerãrii sau recidiva ei;• nivelul anterior al hemoglobinei sanguine;• starea aparatului cardiovascular ºi bolile asociate, numite generic comor-
biditãþi.În principiu pierderea a 400-500 ml de sânge nu provoaca simptome. În extrema
cealaltã la peste 1500 ml poate apare ºoc hipovolemic. Sângerarile acute peste 2000ml pot determina chiar moartea. În cazuri foarte rare moartea poate apare fãrã exte-riorizarea sângerãrii atunci când hemoragia este foarte intensã.
În mod evident tabloul clinic este foarte diferit în funcþie de severitatea sângerãrii.În cazul sângerãrilor severe pacienþii se prezintã agitaþi, anxioºi, palizi, cu ameþeli, slã-biciune, senzaþie de frig, palpitaþii, dispnee. Ei pot descrie cã au vomat sânge roºu sauzaþ de cafea sau cã au scaune negre. De asemenea este posibil ca o HDS intensã sã semanifeste cu eliminarea de sânge roºu sau doar parþial digerat prin scaun - chiar fãrã he-matemezã. La examenul fizic sunt palizi, transpiraþi, tahicardici, hipotensivi. Dacã pier-derea de sânge este bine compensatã pacientul poate reclama paloarea ºi eliminarea desânge. Dacã compensarea este insuficientã bolnavul acuzã fatigabilitate, ameþeli (starelipotimicã) dispnee ºi se deplaseazã cu greutate însoþit. În cazuri severe apare la came-ra de gardã cu carucior sau targã - pacientul neputând tolera ortostatismul.
333
5) Protocol de investigare ºi tratament al pacientului cu HDS
Este evident cã protocolul de abordare al pacientului cu HDS diferã mult în func-þie de gravitate ºi de timpul scurs de la observarea simptomelor. În principiu toateHDS reprezintã situaþii de urgenþã ce implicã observare ºi explorare cu atenþie - spreexemplu chiar ºi la un bolnav care spune cã a vãrsat sânge cu cateva zile în urmã -mai ales datoritã potenþialului recidivant al acestora (trebuie reþinut faptul cã, statis-tic, circa 30% din totalul HDS resângereazã).
Protocolul parcurge urmãtoarele etape multe din ele fiind concomitente:a) În prima etapã se stabileºte dacã este sau nu hemoragie digestivã.b) Etapa de evaluare a intensitãtii hemoragiei (aprecierea gravitãþii).c) Etapa de reanimare-stabilizare hemodinamicã (este concomitentã cu a ºi b).d) Etapa de diagnostic endoscopic eventual folosirea ºi a altor metode imagistice.e) Etapa de terapeuticã:
• endoscopicã;• medicalã;• chirurgicalã.
f) Urmãrirea evoluþiei post terapeutice ºi eventual tratamentul resângerarii.
a) Stabilirea diagnosticului de hemoragie digestivã poate fi facilã dacã pacien-tul declarã o hematemezã sau dacã remarcã prezenþa francã a scaunului cu aspectmelenic. Existã însã situaþii când hemoragia este intensã, determinã simptome ºisemne de anemie acutã, dar nu existã suficient timp sã se exteriorizeze pânã în mo-mentul consultului. În general o scaderea bruscã a nivelului hemoglobinei la unpacient te obligã sã te gândeºti ºi la o HDS. În anumite situaþii chiar prezenþa unei lipo-timii prelungite, la care nu existã o explicaþie, trebuie sã facã sã ne gândim ºi la o HDSneexteriorizatã. De asemenea prezenþa hematocheziei poate fi un semn de HDS.
Aºa cum s-a spus mai sus urmeazã etapa b) aprecierea gravitãþii hemoragiei.Gravitatea se apreciazã întâi clinic ºi apoi la laborator.
Clinic ne intereseazã:Anamneza:• dacã are o boalã cunoscutã cu potenþial hemoragic pentru tubul digestiv superior;• care este cantitatea apreciatã de sânge pierdut (prin vãrsãturã sau scaun). În principiu din cauza subiectivismului exagerat în acele momente, precum ºi a
dificultãþii de apreciere a cantitãþii de sânge pierdutã, o evaluare pe criterii anamnes-tice este foarte dificilã. Sunt unii pacienþi care redau cu exactitate cantitatea de vãr-sãturã sanguinolentã datoritã cunoaºterii volumului recipienþilor în care se producevãrsãtura. Aprecierea exactã a sângelui pierdut este oricum dificilã ºi în aceastã situ-aþie, deorece acesta se amestecã cu alimente, secreþie gastricã etc. Cu toate acesteadin anamnezã se pot decela elemente de gravitate - spre exemplu pacienþi care rela-teazã cã au varsat de mai multe ori cantitãþi mari de sânge rosu - acest fapt sugerândgravitatea fenomenului.
334
Examenul fizic:Atunci când se efectueazã evaluarea prin examenul fizic trebuie sã avem în vedere:• starea de constienþã;• prezenþa sau nu a dispneeii;• paloarea;• pulsul;• tensiunea arterialã;• tuºeul rectal.Anumite elemente ale examenului obiectiv pot fi grupate în categorii de gravitate:1) Dacã pacientul are TA sub 90 mmHg, nu tolereazã ortostatismul trunchiului,
este tahicardic peste 110 bãtãi/minut, tegumente reci, umede, cianotice - atuncieste posibil sã fi pierdut pânã la 40-50% sânge. Prezenþa hipotensiunii persis-tente ºi a tahicardiei în condiþii de clinostatism este echivalentã cu termenul deHDS însoþitã de ºoc hipovolemic ºi este consideratã semn de severitate.
2) Dacã TA poate fi luatã cu trunchiul în poziþie ortostaticã dar scade sub 90 mmHgîn aceastã poziþie (dupã ce în poziþie culcatã a fost normalã) înseamnã cã a pier-dut între 25-35% din volumul sanguin.
3) Dacã TA scade cu mai mult de 10 mmHg în picioare ºi pulsul trece de 120 apierdut sub 20-25%.
Desigur aceste valori sunt evaluate ca o medie, la pacientul vârstnic valorilediferã faþã de cel tânãr.
În mai toate manualele de specialitate se discutã de evaluarea hemodinamicã maiales în condiþii de clinostatism sau de pozitia ortostaticã a trunchiului. În realitate lacamera de gardã aceste manevre practic nu se efectueazã. Evaluarea clinicã echiva-lentã este corespondentã modulului cum deplasezi pacientul pe platoul de urgente: elpoate veni „pe picioare”, tolerând bine ortostatismul asta însemnând o stare hemodi-namicã bunã. Deplasarea pe cãruþ este de o gravitate superioarã în timp ce necesitateade a se deplasa pe targã indicã severitarea stãrii hemodinamice. Forma extremã a se-veritãþii este scãderea marcatã a stãrii de constienþã ºi/sau agitaþia psihomotorie.
Tot la examenul fizic sunt importante ºi semne ale bolii de bazã: hepato/spleno-megalia, steluþe vasculare, ascita, echimoze etc
Examenele de laboratorAnalizele care se recolteazã de urgenþã chiar în Unitatea de Primiri de Urgenþe:• HLG completã cu trombocite. Trebuie reþinut cã atât hemoglobina cât ºi
hematocritul nu sunt fidele într-o hemoragie acutã - echilibrarea volemicã întrelichidul intra- ºi extravascular producându-se dupã 48-72 de ore, timp în carehemoglobina poate sã scadã chiar dacã hemoragia este opritã;
• grupul sanguin;• coagularea, timpul de protrombinã, I.N.R. etc.;• glicemie/uree/creatininã/ionograma sericã;• electrocardiograma - este foarte importantã ºi pentru faptul cã un agent foarte
utilizat în terapia prin injectare este adrenalina.
335
În manualele vechi evaluarea ureei serice era un fapt foarte important, în zilelede astãzi subestimat. Practic creºterea ureei serice este un indicator al gravitãþii he-modinamice ºi consecinþele prognostice sunt corelate cu severitatea stãrii hemodi-namice la internare. Cu zeci de ani în urmã celebrul profesor ºi autor de manuale degastroenterologie, Bockhus scria cã avea obiceiul la vizitã sã întrebe intâi nu cât estehemoglobina sericã a pacientului cu HDS ci cât este B.U.N-ul (ureea sericã) – suge-rând importanþa evaluãrii HDS prin nivelul ureei serice.
c) Urmeazã etapa de reanimare care, practic, este concomitentã cu prima (evidentne referim la HD cu potenþial sever). Pacientul este deplasat în clinostatism (pentru ase preîntâmpina stãrile lipotimice, sincopale, stopurile cardiace sau respiratorii).
În situaþii grave se are în vedere protocolul clasic de resuscitare - asigurarea per-meabilitãþii cãilor aerifere, a respiraþiei ºi a circulaþiei.
Se monteazã 1-2 catetere/branule, cu diametru gros care sã permitã administrarearapidã de cantitãþi convenabile de lichide. Adesea este nevoie de montarea unui catetercentral. La pacienþi cu boli C-V severe poate exista indicaþie de montare de cataterSwan-Ganz. În mod obiºnuit, la început se instaleazã perfuzii cu soluþii osmoticactive - soluþie de ser fiziologic, Ringer, Haemacel. În principiu administarea de so-luþii coloidale nu este necesarã de la început decât în situatia când analizele de labo-rator indicã prezenþa unei hipoalbuminemii. Dacã sunt semne severe de ºoc se poatemonta o sondã urinarã. Dacã sunt tulburãri de coagulare, cum ar fi de exemplu înciroze, se administreazã plasma proaspãtã. Trebuie ºtiut cã fenomenele hemodina-mice majore se datoreazã în cea mai mare parte hipovolemiei ºi nu anemiei ºi caurmare refacerea volemicã cu soluþii osmotic active este o prioritate.
Administrarea de sânge sau concentrat eritrocitar este etapa imediat urmãtoare.Indicaþia de transfuzie acutã este scãderea hematocritului sub 30% la vârstnici sautaraþi ºi la sub 20 % la tineri. Dat fiind faptul ca atât hemoglobina sericã cât ºi hema-tocritul nu se modificã semnificativ în timpul hemoragiei active, este bine sã se indicetransfuzie de sânge ºi pe criterii clinice în situaþia în care hemoragia este gravã.
Montarea unei sonde nasogastrice (care are scopuri diagnostice, urmãreºte evolu-þia ºi permite lavajul gastric înaintea explorãrii). Necesitatea montãrii sondei nazo-gastrice pentru lavaj înaintea explorãrii endoscopice este un subiect încã în dezba-tere. Dacã stomacul conþine mult sânge ºi cheaguri, sonda obiºnuitã nu asigurãlavajul eficient. Nu trebuie uitat ºi discomfortul pe care montarea unei sonde deaspiraþie îl creeazã pentru pacient. De asemenea trebuie ºtiut cã existã pacienþi cudeformãri de sept nazal sau cu defecte de coagulare (ex. la cirotici) la care montareaunei sonde poate creea iatrogenii grave. O alternativã la sonda nazogastricã pentrulavaj este administrarea de eritromicina injectabilã – agonist al receptorilor de moti-linã cu efect prokinetic de eficienþã mare, care are abilitatea de a goli semnificativstomacul. În trecut se practica lavajul gastric cu soluþii saline reci – actualmente ometodã abandonatã datoritã ineficienþei ei.
Se monteazã o sursã de oxigen.Se urmãreºte diureza.
336
d) Etapa de diagnostic (sediu, mecanism, persistenþa sângerãrii). La ora actualãendoscopia pune cu certitudine diagnosticul de hemoragie, apreciazã sediul, persis-tenþa, ºi în multe situaþii oferã indicaþii prognostice asupra riscului de resângerare.În plus endoscopia modernã a creat posibilitatea unei terapii eficace atât în domeniulHD variceale cat ºi nonvariceale. Actualmente în centrele cu o puternicã endoscopieterapeuticã hemoragia digestivã este rezolvatã in marea majoritate a cazurilor prinmetode de hemostazã endoscopicã ºi mai puþin prin chirurgie, angiografie interven-þionalã etc. Examenul EDS, prin calitatea sa diagnosticã, prognosticã ºi terapeuticã,creeazã ºi posibilitatea orientãrii bolnavului cãtre sectorul se supraveghere cel maieficient: ATI, gastroenterologie, chirurgie.
Endoscopia la pacientul cu HDS este sigurã ºi sensibilã. Sediul sângerarii poatefi decelat în 90-95%. În principiu endoscopia se efectueazã la pacienþii stabilizaþihemodinamic(starea de ºoc este consideratã o contraindicatie; alte contraindicaþii arfi: infarctul acut de miocard, aritmiile ventriculare, abdomenul acut).
În ce priveºte timming-ul endoscopic, actualmente se considerã cã endoscopiatrebuie efectuatã precoce, în primele 24 de ore de la internare. Un studiu multicen-tric, în Cleveland, în anii 95’, arãta cã timpul mediu din momentul internarii pânã înmomentul efectuãrii examenului endoscopic a fost 17 ore. Deºi toate manualele sus-þin efectuarea EDS dupã stabilizarea pacientului, practicienii spitalelor de urgenþãºtiu cã echilibrarea hemodinamicã este adesea dificilã in cazul pacienþilor cu hemo-ragie digestivã activã. În aceste cazuri mãsurile de resuscitare trebuie sã fie foarteenergice ºi endoscopia diagnosticã ºi hemostaticã sã fie efectuatã pe cât posibil lascurt timp de la internare altfel pierderea activã de sânge poate sã fie greu compen-satã doar prin repleþie volemicã ºi transfuzie. În cazul exsanghinãrilor fudroiante seapeleazã la procedura endoscopicã cu pacientul intubat.
EDS este în acelaºi timp ºi explorarea care apreciazã cel mai bine caracterul activsau nu al hemoragiei. Atât în etapa de diagnostic cât ºi în etapa postterapeuticãexplorarea EDS are însã dezavantajul cã are valoare doar pe durata explorãrii.
În lipsa posibilitãþii diagnosticului endoscopic aprecierea activitatii hemoragieise poate aprecia prin analiza aspiratului gastric (AG). În ceea ce priveºte AG seconsiderã cã doar 53% din cei cu aspirat cosiderat pozitiv sângereaza de fapt activ -acest procent avand valoare de specificitate. Privitor la sensibilitate AG are o cifrãde 79%. Diferenþa panã la 100 este datã de situaþiile în care sângerarea are o locali-zare post pilorica ºi nu se soldeazã cu refluxul sângelui în stomac (de ex. sângerãrilebulbare, în DII etc). Este binecunoscut faptul cã în jur de 10% din ulcerele duode-nale care sângereazã activ, au AG negativ din cauza edemului sau spasmului piloricprecum ºi a colmatãrii pilorului de cãtre un cheag sanguin. La fel hemoragia activãdin zona ampulei Vater poate sã se însoþeascã de AG negativ. AG are ºi o semnifi-caþie prognosticã astfel: dacã aspiratul este limpede, mortalitatea este sub 6%; dacãeste „zaþ de cafea” procentul este 10-15%; dacã pe sondã vine sânge roºu, cifra urcãla 18%; dacã pe sondã se aspirã sânge roºu ºi în scaun este tot sânge roºu, mortali-tatea urcã la 30%.
337
Arteriografia este o metodã de mare valoare utilizatã atât cu vizã diagnosticã câtºi terapeuticã. Este necesarã o sângerare de cel putin 0,5 ml/ min pentru ca leziuneasã fie diagnosticatã. Arteriografia evidenþiazã fidel sediul sângerãrii, dar oferã maipuþin detalii în ce priveste diagnosticul de leziune. Utilitatea ei este majorã în HDSfie când din cauza abundenþei sângelui explorarea nu poate fi efecutatã fie când sediulleziunii este greu de evidenþiat endoscopic (de exemplu ulcerele duodenale distale).De asemenea în hemoragile digestive cu sediu incert – arteriografia este o soluþieprioritarã. Evident, dacã ne referim la toatã cazuistica hemoragiilor digestive trebuiesubliniat ºi faptul ca în afara HD cu sediu incert, hemoragia cu sediu în intestinulsubtire sau la nivelul colonului (în special cel drept) reprezintã indicaþii majore pen-tru arteriografie. Valoarea mare a arteriografiei nu este numai diagnosticã ci ºi cura-tivã ea putând oferi soluþii terapeutice eficiente - embolizãri cu sfere de plastic, in-jectãri de substanþe vasoconstrictoare - care pot opri convenabil o hemoragie.
e) Etapa de terapeuticã. Aºa cum s-a afirmat anterior, tratamentul hemoragieidigestive începe odatã cu procedeele de diagnostic. Este vorba de tratamentul de sta-bilizare hemodinamicã a pacientului care se aplicã în mod specific încã de la prezen-tarea în Unitatea de Primiri de Urgente. În mod ideal, imediat dupã ce procedeele desusþinere hemodinamicã au fost iniþiate, preferabil tot pe platoul de urgenþe, se efec-tueazã endoscopia digestivã superioarã care, aºa cum am mai spus are veleitãþi diag-nostice ºi terapeutice pentru toate tipurile de hemoragii digestive superioare. Actual-mente, numai în condiþii speciale, de excepþie, un caz cu HDS nu ajunge sã fieevaluat endoscopic atât diagnostic cât ºi terapeutic.
Locul unde pacientul este internat depinde de gravitatea hemoragiei, de gradulperformanþei medicale a unitãþii spitaliceºti, de acurateþea diagnosticã ºi succesulterapeutic al primei endoscopii.
Hemoragia digestivã fudroiantã este o urgenþã maximã. Reputatul profesor dechirurgie Wiliam Silen afirma cã „existã puþine urgenþe chirurgicale care-l fac pemedicul de gardã sã trimitã pacientul de la camera de gardã direct în blocul opera-tor; una dintre aceste urgenþe este HDS fudroiantã”. Practic pacientul ajunge directîn sala de operaþie unde resuscitarea este maximã în condiþii de intubaþie orotrahealã.În paralel se efectueazã explorarea endoscopicã care poate avea sau nu eficienþã di-agnosticã sau terapeuticã. În condiþiile în care timpul endoscopic nu reuºeºte, seintervine chirurgical.
Cazurile enunþate mai sus, de HDS fudroiantã, sunt rare. Dacã pacientul este intr-ostare gravã cu mare dezechilibru hemodinamic se interneazã în unitatea de terapieintensivã. În cazul in care instabilitatea hemodinamicã persistã ºi este eventualînsoþitã de alterarea senzoriului în condiþiile în care hemoragia este activã (aspiratnazogastric cu sânge roºu), examenul endoscopic trebuie efectuat în serviciul de STIcu pacient intubat.
Dacã instabilitatea hemodinamicã nu este foarte marcatã, atunci dupã manope-rele energice de la camera de gardã, primul sector este serviciul de endoscopiedigestivã care trebuie sã efectueaze diagnosticul ºi hemostaza. Dacã acestea au fost
338
efectuate cu succes, pacientul trebuie sã se interneze într-un serviciu de suprave-ghere continuã: sector de terapie intensivã (STI), sau un sector de supravaghere tippostoperatorul chirurgical - middle care. În ultimii ani se discutã ºi de posibilitateainternãrii într-un departament de supraveghere înalt specializat pentru hemoragiidigestive - numit Bleeding Unit (B.U.) Acest sector întruneºte abilitãþi de terapieintensivã (paturi, monitorizare, personal medical) la care se adaugã facilitãþi cvasinon-stop de endoscopie digestivã prin instrumentar ºi personal diponibile în timpfoarte scurt. Desi conceptul de B.U. nu a fost aplicat la nivel de ghiduri de practicã,cele mai multe studii îi recunosc superioritatea netã în ce priveºte reducerea morbi-ditãþii ºi a mortalitãþii.
Existã ºi situaþii când EDS formuleazã un diagnostic fãrã riscuri evolutive ma-jore ºi pacientul se poate interna pe o secþie obiºnuitã sau chiar sa fie trimis la domi-ciliu (de exemplu ulcerele hemoragice clasa Forrest III – care se pot externa).
În absenþa unei imagistici diagnostice ºi terapeutice eficace (evident în spitaleunde tehnologia medicalã este precarã) pacientul se interneazã într-un serviciu chi-rurgical, singura zonã care poate oferi posibilitatea unei terapii eficiente în majori-tatea variantelor evolutive.
f) Urmãrirea postterapeuticã. Are particularitãþi în funcþie de boala ºi terapiainiþialã. Urmãrirea postterapeuticã este esenþialã în hemoragia digestivã, care are unpotenþial recidivant binecunoscut. O hemoragie care a fost opritã prin diverse mij-loace dar care se reia dupã un anumit timp se numeºte resângerare. Resângerarea(sau recidiva hemoragicã) este definitã ca hematemezã ºi/sau melenã proaspãtã dupão perioadã de 24 ore sau mai mult de stabilitate a semnelor vitale, cu scãderea sem-nificativã a tensiunii arteriale, hemoglobinei, hematocritului ºi creºterea pulsului.11
Se acceptã cã riscul mediu de resângerare este 10-20%.Apariþia resângerarii genereazã riscuri mari mai ales pe curba mortalitãþii (vezi
boala ulceroasã). Studiile au stabilit cã resângerarea creºte mortalitatea pacientului de10 ori. Chirurgii în specialitatea bolilor digestive, care s-au ocupat decenii de-a rândulde hemoragiile digestive, stipulau în manuale cã teama de resângerare merge pânã laa efectua o interventie chirurgicalã preventivã dacã pacientul are risc mare de resânge-rare (evident pentru hemoragiile non variceale). În practica chirurgicalã circulã unaforism: „nu omoarã sângerarea ci resângerarea”, lucru de care trebuie þinut cont ºiastazi. Urmãrirea postterapeuticã cu pacient monitorizat, cu sonda naso-gastricã pen-tru 24-48 de ore, cu medic endoscopist în postura sã efectueze la timp o a doua tenta-tivã de hemostazã – reprezintã conduita modernã al urmãririi posttrapeutice.
Mai ales în cazul hemoragiilor non-variceale, atunci când incapacitatea saueºecul manoperelor mininterventionale este evident, echipa care urmãreste cazul tre-buie sa apeleze prompt la serviciile chirurgicale care, utilizate judicios fac parte dinarsenalul terapeutic care salveazã prognosticul pacientului. În general trebuie ºtiutcã intervenþia chirurgicalã se discutã în urmãtoarele circumstanþe:
• când se consemneazã eºecul tentativei de hemostazã (sângerarea nu se opreºte);• atunci când apare resângerarea;
339
• în situaþia în care hemoragia este activã ºi angiografia diagnosticã ºi terapeuticãa fost ineficientã;
• concret urmãrirea pacientului cu HDS se efectueazã: clinic (starea generalã,monitorizarea pulsului, a TA, a stãrii de conºtienþã);
• paraclinic (Hb, ureea, coagularea);• cu ajutorul sondei nazo-gastrice;• endoscopic. Urmãrirea leziunii hemoragice prin examen endoscopic este un pro-
cedeu de mare siguranþã, permite diagnosticul ºi terapeutica adecvatã ºi scurteazãdurata spitalizãrii. Atunci când dispar stigmatele de sângerare ale leziunii, dacãpacientul este remontat hemodinamic ºi hematologic el poate fi externat.
6. Particularitãþi de diagnostic ºi tratament pentru diferitele cauze de HDS
6.1 Hemoragia digestivã în+ cadrul bolii ulceroase
6.1.1 Generalitãþi. Reprezintã circa 45-60% din HDS (alte date între 30-50%).În patogeneza ulcerului hemoragic aspirina ºi AINS sunt profund implicate. Deasemenea infecþia cu H. Pylori este foarte atent studiatã atât pentru puseul recent câtºi pentru recidiva hemoragicã. Sângerarea macroscopicã în ulcer apare dacã esteerodat un vas arterial peste 0.1 mm. Cele mai hemoragice ulcere sunt cele gastricepe mica curburã (datoritã proximitãþii cu ramuri mari din artera gastricã stangã) ºicele duodenale de fata posterioarã (datoritã vecinãtãþii cu artera gastroduodenalã).Vasele implicate pot fi localizate în mucoasã, submucoasã sau în seroasã (scleroter-apia acestora din urmã se poate solda cu perforaþii).
În ceeea ce priveste tabloul clinic, doar 30-40% din pacienþi au antecedente ulce-roase. Existã frecvente situatii când ulcerul sângereazã pe un fond de boalã absolutsilenþios mai ales în ce priveºte durerea (N.B.: a nu se uita ca terapia cu AINS com-bate eficace durerea).
6.1.2. Existã o clasificare pentru 6 tipuri de imagine endoscopicã în boala ulce-roasã - clasificarea Forrest (în parantezã incidenþa fiecarei clase exprimatã în pro-cente):
1) Hemoragia activã în timpul examenului endoscopic:1A) Hemoragia activã intensã - 7% (Brisk arterial bleeding/ arterial spurt-
ing);1B) Hemoragia activã de micã intensitate - 8-10% (Oozing without visible
vessel). (figura 5)2) Hemoragia opritã în timpul examinãrii endoscopice:
2A) Ulcer cu vas vizibil nesângerând - 8% (Nonbleeding visible vessel);2B) Ulcer cu cheag aderent - 13% (Adherent clot without active bleeding).
(figura 6a ºi 6b);2C) Crater ulceros cu spoturi hemoragice 12% (Ulcer with flat spots).
3) Ulcer cu crater curat - 30-40% (Clean base ulcer)
340
De ce este importantã clasificarea Forrest? Pentru cã pentru fiecare din acesteclase existã un risc estimativ de resângerare (evident în cazul evoluþiei naturale abolii). Pentru clasa Forrest:
1A) 90%- 100%;1B) 10%- 25%;2A) 50%;2B) 25%;2C) sub 10%;3) 2-3%;
6.1.3. Tratamentul specific HDS ulceroaseA) Tratamentul endoscopic. Se aplicã numai pacienþilor în clasele Forrest Ia,
Ib, IIa, IIb ºi uneori IIc. Prin urmare au indicaþie de terapie endoscopicã ulcerul cuhemoragie activã, vasul vizibil nesângerând ºi ulcerul cu cheag aderent. În aceatãultima variantã cheagul se indeparteazã mecanic pentru a se aprecia cu exactitateleziunea subiacentã, care apoi este tratatã endoscopic. Studiile ample efectuate înultimii 10-20 de ani au arãtat eficienþã incontestabilã a terapiei endoscopice. Avan-tajele terapiei endoscopice sunt:
• este ieftinã;• diminuã necesarul de transfuzie preoperator;• scade necesarul de intervenþii chirurgicale;• avantaje mari la unii bolnavi taraþi cu risc chirurgical crescut;• scade semnificativ durata de spitalizare.
Tratamentele endoscopice cuprind:1. Terapia injectabilã: se injecteazã soluþie de adrenalinã 1/10000 (5-20 ml);
opþional în timpul doi al injectãrii sau atunci când adrenalina este contraindi-catã (ex. infarctul acut de miocard)se mai poate utiliza: alcool absolut/etanola-mina 5%/ polidocanol/Aethoxisclerol 0,5%, 1% sau 2%. Tot la capitolul deterapie injectabilã este utilizarea „fibrin glue” un amestec introdus printr-undispozitiv special cu douã canale care produce polimerizarea unui cheag defibrinã în zona lezionalã ºi exercitã un efect mecanic hemostatic.
2. Electrocoagularea:• coagularea monopolarã utilizeazã electrozi cu bilã metalicã în vârf cu
intenþia de a aplica un curent monopolar. Eficienþa metodei este micã.• coagularea bipolarã utilizeazã un curent ce degajã o energie mai profundã ºi
mai eficientã.3. Aplicare de energii termice:
• heaterprobe - aplicã caldura pe þesuturi în mod direct. Profunzimea depindede output ºi de presiunea exercitatã. Pot fi coagulate chiar ºi artere subse-roase. Metoda este bunã pentru coagularea vaselor mari.
• Gold probe.• Laser Nd-YAG - opreºte sângerarea fãrã contact tisular. Metoda este eficientã
pentru coagularea vaselor mici.
341
• Laser cu argon. Energia termicã degajatã de laserul de argon este foartesuperficialã, cu o adâncime a penetraþiei de pânã la 1mm. Coagularea pro-dusã la suprafaþã este eficace, iar riscul perforaþiilor este mic.
4. HemoclipurileSunt dispozitive cu care se clampeazã situsul de sângerare (figura 7). Sunt nece-
sare în medie 1-3 aplicãri pe sediu de hemoragie.Succesul general al terapiei endoscopice este de 75 - 90%. Literatura medicalã de
specialitate postuleazã relativa egalitate a eficienþei diferitelor proceduri atunci cândsunt folosite singular. Cu toate acestea cea mai utilizatã dintre proceduri, mai ales caprima intenþie, este injectarea. Injectarea este o metodã mai simplu de aplicat decâtcelelalte. În cazul leziunilor Forrest Ia, Ib, ºi IIa este recomandat ca în afara terapieiinjectabile sã se utilizeze ºi o a doua procedurã mecanicã sau termicã.
Dacã pacientul resângereazã se repetã terapia endoscopicã. Am amintit mai suscã resângerarea dupa prima sedinþã terapeuticã endoscopicã creºte mortalitatea de10 ori. Dacã ºi în aceastã situaþie pacientul resângereazã, ºansa de a fi rezolvat endo-scopic se micºoreazã ºi se discutã intervenþia chirurgicalã. Existã urmãtorii factoriacceptaþi care fac ca riscul de resângerare sã fie ridicat:
1. vârsta înaintatã;2. starea de ºoc în momentul internãrii;3. aspiratul nazogastric cu sânge roºu;4. clasa Forrest Ia, IIa, IIb;5. hemoragia din ulcere duodenale de faþã posterioara ºi ulcere gastrice pe mica
curburã;6. ulcerele peste 2 cm.
B) Terapia medicalãEste folositã cu intenþia de a opri sângerarea dar ºi de a vindeca leziunea pentru
a preveni recidiva hemoragicã. În ce priveºte oprirea sângerarii sau a resângerãriiprecoce dacã terapia medicamentoasã se efectueazã singular (fãrã intervenþie endo-scopicã) este fãrã eficacitate doveditã.
Actualmente sunt doar douã clase de medicamente propuse ca tratament în tim-pul episodului acut de sângerare ulceroasã:
1) Tratamentul cu anti H2 (ranitidinã, famotidinã, nizatidinã). Eficienþa lor estedubitabilã deºi au ca avantaj un efect cu debut rapid. Se administreazã i.v la4-6 ore câte o fiolã, dar existã unele studii sugerând cã perfuzia continuã estemai eficace. Este probabil cã accelereazã vindecarea leziunii ulceroase ºi îm-piedicã recidiva hemoragicã.
2) Clasa inhibitorilor de pompã de protoni. Existã preparate injectabile de ome-prazol, esomeprazol ºi pantoprazol care administrate în perfuzie continuã timpde 72 de ore, dupã un bolus iniþial de 80 mg, ar avea efect pe leziunea hemor-agicã acutã (scaderea aciditatii gastro-duodenale ºi a efectului pepsinei împie-dicã deteriorarea cheagului hemostatic de pe leziunea hemoragicã). Deºi estelogic, tratamentul în perfuzie continuã cu inhibitori de pompã de protoni nu
342
are încã eficacitate clar doveditã dacã medicamentele sunt folosite singular,fãrã terapie endoscopicã. Indiferent de calea de administrare aceste medica-mente accelereazã vindecarea leziunii ulceroase ºi impiedicã recidiva hemor-agicã. Alternativa la terapia injectabilã, care este foarte costisitoare, esteadministrarea de preparate per os, imediat ce starea pacientului o permite.Existã ºi posibilitatea de a se administra aceste medicamente pe sonda nazo-gastricã evident când hemoragia este opritã.
În cazurile de ulcer Helicobacter (+) tratamentul prin triplã terapie reduce risculrecãderii ulceroase ºi al recurenþei à la long a hemoragiei. Riscul de recurenþã alhemoragiei în urmãtorul an este considerabil mai mic dacã Helicobacter a fost erad-icat decât în varianta în care aceastã eradicare nu s-a produs.
C) Tratamentul pe cale vascularã. Este rezervat hemoragiilor active necontrolateendoscopic sau cu sediul ºi mecanismul neclar dupã examenul endoscopic. Trebuie osângerare cu un debit de cel puþin 0,5 ml/min pentru a se putea mai intâi pune diag-nosticul topografic, pentru ca mai apoi sa se treacã la diverse procedee hemostatice.
D) Tratamentul chirurgicalUn numãr de circa 3-10 % din ulcerele hemoragice se opereazã fie când sângera-
rea nu poate fi opritã sau din cauza fenomenului de resângerare. În centrele cu en-doscopie interventionalã bine organizatã, ºi cu facilitãþi de angiografie, necesarul dechirurgie este mai mic.
6.2. Ulcerul de stress
6.2.1. Patogeneza este neclarã. Ca ºi în celelalte ulcere efectul hipercortisolemieinu este dovedit. Sunt implicate hipersecretia acidã, ischemia mucosalã ºi diminuareacalitãþii mucusului gastric. Se pare cã lipsa alimentatiei enterale la pacienþi tarati esteun factor etio-patogenic important. Mecanismul este lipsa perfuziei splanhnice caredeterminã o scãdere a epitelizarii digestive ºi a secreþiei de mucus. Modalitatea ceamai eficientã de a deriva sângele cãtre tubul digestiv este alimentatia enteralã.
6.2.2. Simptomatologia ulcerului de stress• hematemeza pe sondã nazogastricã la un pacient în STI mai les la cei intubaþi.• prezenþa de boli grave concomitente – MSOF(insuficienþã multiplã de organ),
sepsis, politrauma, pacienti postoperatori, arºi, intubaþie prelungitã.Fiind în stare gravã, eventual intubaþi, pacienþii nu pot relata simptome. Se poate
constata:• agravarea stãrii generale;• hematemezã, melenã;• scãderea hematocritului.
6.2.3. Diagnostic. Endoscopia digestivã superioarã este singura metodã ce punediagnosticul de certitudine.
6.2.4. Terapie:• medicalã -anti H2/ sucralfat/ omeprazol preventiv ºi profilactic;
343
• terapie endoscopicã - leziunile sunt mai ales de tip Forrest 1b – dar cu potenþialmare de recidivã;
• profilactic alimentatie enterala precoce pe sonda jejunalã.
6.2.5. Prognostic - grav.
6.3. Ulcerele în contextul utilizãrii de medicamente
6.3.1. Tipuri de medicamente asociate patologiei ulceroase ºi HDSAINS ºi aspirina – implicate mai ales în ulcerogeneza gastricã precum ºi a HDS
ulceroase.Medicamente implicate în producerea ulcerului esofagian - „Pill induced esopha-
geal ulcers” - este o formã de ulcer indusã prin efectul mecanic al medicamentuluiºi al condiþionãrii lui - ex.: doxiciclina/tetraciclina/clindamicina/ Clorura de potasiu/chinidina/fier tb. Cea mai importantã caracteristicã a acestor ulcere este durerea ret-rosternalã ºi disfagia, caracterul lor hemoragic fiind un fapt secundar
Anticoagulantele determinã sângerare în special pe leziuni preexistente de tiperoziuni sau ulcere. HDS în contextul utilizãrii de anticoagulante nu este foarteamplu studiat în literaturã dar practica curentã in serviciile de urgenþã sugereazã ocreºtere importanta a numãrului ºi a severitãþii cazurilor de HDS în contextul uti-lizãrii anticoagulantelor ºi a antiagregantelor plachetare – medicaþie foarte des uti-lizatã astãzi mai ales in servicii de cardiologie, chirurgie vascularã, STI etc.
6.3.2. Terapia HDS la ulcerele induse de medicamente: discontinuarea medicaþieice a produs boala/ antidoturile anticoagulantelor/ utilizarea de antisecretorii / protec-toare de mucoasã.
6.4. Leziunea MALLORY WEISS
6.4.1. Definiþie, etiopatogenezã. Sunt fisurãri longitudinale ale mucoasei esofa-gului inferior la joncþiunea gastroesofagianã care apar clasic dupa un efort de vomã.Sângerarea apare atunci când plesnitura prinde plexul esofagian venos subiacent sauarterial. Pacienþii cu HTP dezvoltã MALLORY WEISS mai severe decat ceilalþi.Apare mai frecvent dupã consumul de alcool, chemoterapie, ingestie de medica-mente.
6.4.2. Diagnostic• în 50% din cazuri anamneza este atipicã;• apare frecvent la bãrbaþii adulþi care au baut alcool;• iniþial este greaþa, apoi voma ºi urmatã de hematemezã;• diagnosticul pozitiv cert este endoscopic (figura 8 ºi 9).
6.4.3. Tratament. În marea majoritate a cazurilor sângerarea se opreºte spontanîn 24-48 ore. Tratamentul endoscopic se face doar în sângerarea activã. Se utilizeazãadrenalinã 1/10000, hemoclip etc.
344
6.5. Sângerarea prin leziune DIEULAFOY-(LD)
6.5.1. Definiþie-etiopatogenezã. LD este un vas dilatat, aberant, situat submu-cosal, care erodeazã epiteliul ºi ajunge la suprafaþã. Cauza este necunoscutã darischemia cu subþierea mucoasei este implicatã. LD poate apare pe orice segment altubului digestiv. (figurile 10a ºi 10b)
6.5.2. Diagnostic. Ca elemente definitorii HDS masivã cu numeroase endoscopiiefectuate fãrã diagnostic. La endoscopie se observã un vas vizibil, fãrã ulcer, caresângereazã activ sau nu. Dacã nu sângereazã existã ºi opþiunea ca diagnosticul devas sã fie confirmat ecoendoscopic.
Hemoragia din LD este uneori autolimitatã deºi usual este recurentã ºi masivã.Diagnosticul se face endoscopic în sângerare activã care aratã o pompare arterialãdintr-un punct fãrã ulcer. Leziunea este mai frecvent localizatã în stomacul verticalpe mica curburã.
De multe ori leziunea este subdiagnosticatã fapt care creºte evident mortalitatea.Dat fiind cã potenþialul de resângerare este remarcabil, atunci când aceasta se pro-duce, existã tendinþa (justificatã adesea) ca pacientul sã fie trimis la sala de operaþie.Ca urmare bolnavul poate ajunge pe masa de operaþie fãrãun dignostic corect. Intra-operator diagnosticul este de multe ori dificil de pus mai ales dacã nu se apeleazã laendoscopia intraoperatorie. Chirurgul poate recurge la operatia clasicã de rezectie2/3 a stomacului lãsând pe loc leziunea sângerandã care este frecvent situatã în por-þiunea verticalã a stomacului. Evident resângerarea postoperatorie este catastrofalã,situaþie în care mortalitatea creºte abrupt.
6.5.2. Tratament. Se face hemostaza endoscopicã cu adrenalinã, alcool. Injecta-rea este bine sã se asocieze cu o metodã mecanicã sau de aplicare de energii: coagu-larea multipolarã, heater probe, gold probe, aplicare de clips-uri. Verificarea eficaci-tãþii hemostazei se poate face cu ecoendoscopie Doppler. De asemenea este util sãse injecteze un tuº local care sã marcheze leziunea spre a fi mai uºor descoperitã dechirurg în caz de recidivã a sângerarii.
6.6. Sângerarea din varice esofagiene/gastrice
6.6.1. Generalitaþi. Sângerarea din varice esofagiene (figurile 11 ºi 12) este oproblemã majorã de patologie digestivã de urgenþã. În primul rând pentru cã cirozahepaticã este o boalã incurabilã (exceptând varianta transplantului hepatic) ºi caurmare nu existã tratament pentru boala de fond. În al doilea rând pentru faptul cãmulte HDS la cirotici se produc la pacienþi aflaþi în clasa Child’s C (eventual cu car-cinom hepatocelular grefat deja), ceea ce înseamnã ca resursele biologice (rezervahepaticã) sunt reduse pânã la limitã. În al treilea rând pentru cã, în caz de resânge-rare, spre deosebire de HDS nonvaricealã, resursele chirurgicale sunt aproapeinexistente. Actualmente, chirurgia clasicã evitã operaþia în sangerarea acutã vari-cealã mai ales pentru faptul cã mortalitatea este inacceptabil de mare. În ultimulrând, dar de importanþã capitalã, trebuie ºtiut cã existã un subset de pacienþi cu HDSvaricealã, cei aflaþi la primul episod de sângerare - „first bleeding episode” - caredezvoltã o mortalitate remarcabilã, calculatã la 6 sãptamani de la debutul episodului
345
hemoragic. În manualul de Gastroenterologie Bockhus din 1995, era prezentatã ometanalizã SUA cu o mortalitate la „first bleeding episode” de 15-65%. Un alt autorde prestigiu, Yamada, în 1999, enunþa o cifrã de 30-50%.
6.6.2. Cauze – mecanismele sângerãrii.La un cirotic poate exista sângerare din varice (esofagiene sau gastrice) dar ºi
cauze extravariceale (ulcer gastric, duodenal, gastropatie portal-hipertensivã, gastritaeroziv hemoragicã, etc.).
Factorii care precipitã hemoragia din varicele esofagiene nu sunt decât parþial cu-noscuþi. În orice caz esofagita nu este implicatã. Varicele apar ca urmare a prezenþeihipertensiunii portale definitã ca o presiune peste 10 mmHg sau 14 cm apa. Cândpresiunea depãºeste 12 mmHg pacienþii dezvoltã risc de sângerare varicealã dar re-laþia presiune–sângerare nu este linearã. Dilataþiile varicoase sunt dispuse în specialîn stomacul superior (zona fundicã ºi fornix) ºi esofagul inferior. Existã patru zonetopografice unde varicele se dezvoltã în mod frecvent (A! varice pot apare oriundeîn tubul digestiv).
În sens caudo-cranial prima zonã este gastricã la nivel subcardial ºi fornix, undeapar varice dispuse longitudinal, situate între lamina propria ºi submucoasã – varicecare dreneazã în vena gastricã stangã.
La nivelul esofagului zona „cea mai vulnerabilã” este legatã de dispoziþia în pali-sadã a trunchiurilor venoase ºi are o lungime de 2-3 cm. Aici varicele sunt situate înlamina propria ºi submucoasã ºi sunt anastomozate între ele.
Urmatoarea zonã de cca. 3-5 cm este zona venelor perforante prin muscularã -fapt ce asigurã legatura cu venele externe esofagului (aceastã zona este localizatãdeasupra celei anterioare).
Ultima zonã importantã este cea a trunchiurilor venoase - vene largi longitudinalecare sunt situate în submucoasa ºi încep la 5 cm deasupra joncþiunii gastro-esofagiene.
Cea mai frecventã cauzã pentru apariþia varicelor esofagiene este ciroza hepaticãdar existã ºi alte cauze de hipertensiune portalã: tromboza de venã splenicã sauportã, cancere digestive (cancer pancreas, cancer hepatic), sindroame mieloprolifer-ative – toate aceste entitãþi genereazã de obicei o hipertensiune portalã segmentarã- care în mod specific evolueazã cu varice gastrice izolate. De asemenea varice gas-trice secundare pot apare dupa scleroterapia/bandarea varicelor esofagiene.
Riscul de sângerare al varicelor este dat de:• marimea lor;• presiunea în varice;• clasa CHILD’s a cirozei;• prezenþa de varice tortuoase sau existenþa pe varice a spoturilor sau a desenului
reticular. (figurile 13, 14 ºi 15)
6.6.3. Diagnosticul hemoragiei variceale. Clinic pacientul are semne de HDSºi semiologie ciroticã. ªansa însã, a apariþiei unei HDS variceale la un ciroticChild’s A sau chiar la un cirotic nediagnosticat pânã în momentul episodului hemor-agic, nu este micã. Dignosticul de certitudine a HDS variceale este EDS – care tre-buie sã excludã o HDS nonvaricealã la un cirotic.
346
6.6.4. Tratament• Terapia suportivã: plasmã, soluþii osmotice, sânge.• Terapia medicalã. Are ca scop scãderea presiunii sanguine în sistemul port ºi
oprirea sângerãrii. Primul medicament farmacologic activ pe scãderea presiuniisplanhnice a fost vasopresina. Este eficientã clinic, dar reacþiile adverse corona-riene i-au limitat utilizarea. Ghidurile terapeutice actuale recomandã încã de laUPU (sau din momentul consemnãrii debutului HDS) administrarea în perfuziecontinuã (dupã bolus iniþial) fie de somatostatinã (sau analogul sãu sinteticoctreotid) fie terlipresinã. Sandostatina reduce fluxul sanguin mezenteric, fãrãefecte hemodinamice în alte organe. Studiile afirmã cã sandostatina (octreo-tidul) opreºte sângerarea la 55-65% din cazuri. Terlipresina este un analog alvasopresinei care are eficienþã înaltã dar care nu dezvoltã reacþiile adverse alevasopresinei. Terapia medicalã include tratamentul profilactic ºi curativ al en-cefalopatiei hepato-portale precum ºi tratamentul profilactic al infecþiei bacte-riene spontane a lichidului de ascitã.
• Terapia endoscopicã. Cuprinde douã modalitãþi:1. Terapia injectabilã - scleroterapia varicelor (figurile 16a ºi 16b). Se utili-
zeazã ca substanþe - etanolaminã 5%, Aethoxisklerol (0,5%, 1%, 2%),moruat de sodiu, tetradecil sulfat de sodiu 2%, polidocanol, Histoacryl,glucoza 50%. Eficacitatea în sângerari acute este de 90% dar rata deresângerare este mare. În general substanþele cu eficacitate pe sângeraredin varice esofagiene nu sunt la fel de bune ºi pe cele gastrice ºi viceversa.Cele mai eficace substante pentru varicele gastrice sunt histoacrylul ºiglucoza 50%. Injectarea varicelor esofagiene se face paravariceal sau in-travariceal dar de fapt cele douã sedii sunt concomitente. Mecanismulopririi sângerãrii este tromboza intravaricealã ºi inflamaþia perivaricealãcare diminuã lumenul venei. Dupa scleroterapie, în fiecare an apar varicenoi la 40% din bolnavi. Sclerozarea varicelor esofagiene poate determinaurmãtoarele complicaþii specifice:
a) locale - dureri toracice, ulcere, perforaþie esofagianã, tulburãri demotilitate esofagianã, stricturi;
b) sistemice – febrã, sepsis, peritonitã bacterianã spontanã, pleurezie,pericarditã, mediastinitã, trombozã de venã portã, embolii pul-monare.
Ca urmare a complicaþiilor locale ºi mai ales a ulcerelor postscleroterapie,apare o complicaþie generalã majorã (care a limitat foarte mult utilizareascleroterapiei curative ºi profilactice în HDS) – hemoragia postsclerote-rapie, care poate fi fudroiantã cu sucombarea pacientului înainte de aprimi asistenþã medicalã. Hemoragia postscleroterapie apare între 3 zile ºi3 sãptãmãni de la episodul de injectare, adesea dupa ce pacientul a fostexternat din spital (cu ocazia episodului hemoragic index).
347
2. Ligatura varicelor cu benzi elastice - banding-ul variceal (figurile 17 ºi 18).Existã dispozitive care amplasate pe endoscop pot ligatura varicele esofa-giene, inclusiv zona cu sângerare activã. Procedura este foarte bunã pevaricele esofagiene ºi relativ ineficientã pe cele gastrice. Este consideratãcea mai eficace metodã de hemostazã varicealã, are mare eficacitate însituaþiile acute ºi nu determinã complicaþiile scleroterapiei. Dezavantajulmajor este costul relativ ridicat pentru sistemele medicale cu puþine re-surse economice, dar în final costul este uºor de surmontat prin eficacitateahemostazei care determinã scãderea necesarului transfuzional, al durateide spitalizare ºi a mortalitãþii episodului de sângerare. Bandarea varicealãeste mai greu de efectuat în plinã hemoragie din cauza colmatãrii cu sângecâmpului vizual (scãzut oarecum ºi de prezenta dispozitivului e bandare).În centrele medicale cu multe urgenþe digestive, inclusiv HDS, bandareavaricelor esofagiene în plinã hemoragie este opþiunea de bazã a algoritmu-lui terapeutic. Existã situaþii în care din motive hemodinamice sau localenu se poate efectua de la început ligatura varicealã. Este probabil cã înaceste situaþii nici scleroterapia nu este eficienã ºi atunci se recomandãtamponada cu Blakemore pentru 4-8 ore pânã când hemoragia este opritã,stomacul are aspirat limpede ºi reechilibrarea volemicã ºi hematologicãeste mulþumitoare. Deci la 4-8 ore de la montarea sondei Blakemore ea sepoate extrage ºi imediat trebuie practicatã bandarea varicealã.Complicaþiile banding-ului variceal sunt mult mai puþine ºi mai puþin se-vere decât în cazul scleroterapiei. Existã si aici durerea toracicã post-band-ing (calmatã la antialgice). De asemenea existã posibilitatea de apariþie deulcere postbandare ºi hemoragie postbandare (ca ºi în cazul scleroterapieila 3 zile 3 sãptãmâni de la efectuarea procedurii). Rata apariþiei acestorcomplicaþii este mai micã ca ºi severitatea lor în comparaþie cu terapiainjectabilã. Ca urmare banding-ul profilactic al varicelor esofagiene (pro-filaxia primului episod de sângerare varicealã în cazul varicelor esofagienecu risc) este inclus în ghidurile de practicã medicalã ºi considerat o proce-durã relativ sigurã ºi cu beneficii pentru pacient.
3. Sonda Blakemore. Pânã la apariþia scleroterapiei, tamponada cu balon afost principala metodã de hemostazã practicata în HDS varicealã. Datfiind cã cele mai multe cazuri de HDS se internau în secþiile de chirurgie,chirurgii sunt cei care au practicat pe scarã larã aceastã metodã hemosta-ticã ºi mai puþin gastroenterologii. Eficacitatea pe hemostazã a sondeiBlakemore este de 75%-90% în oprirea sângerãrilor acute. Sonda se þinemaximum 24-36 de ore, altfel este risc de necrozã localã. Din punct de ve-dere tehnic Blakemore este o sondã cu douã balonaºe în care unul este inflatla nivelul fornixului ºi altul la nivelul esofagului inferior. Tamponada cubalon controleazã bine ºi sângerarea la nivel subcardial (ca ºi cea esofa-gianã) ºi prin sistemul de tubulaturã are controlul lichidului gastric.
348
Folositã singular are ca dezavantaj major reapariþia sângerãrii la deten-sionarea balonaºelor, fapt care se întâmplã la 30-50% din cazuri. Actual-mente protocolul ideal este scurtarea timpului în care sonda se menþineinflatã (pentru a preveni complicaþiile majore locale) ºi mai apoi se prac-ticã banding-ul sistematic al trunchiurilor variceale.Indicaþiile actuale de utilizare a sondei Blakemore sunt:• ineficienþa hemostazei prin medode endoscopice (în momentul în care
medicul endoscopist consemneaza faptul cã hemostaza a eºuat se poateproceda la montarea sondei Blakemore);
• imposibilitatea efectuãrii hemostazei endoscopice(instabilitate hemodi-namicã, vizibilitate endoscopicã insuficientã);
• varice subcardiale pe care endoscopistul le considerã greu de abordat te-rapeutic;
• atunci cand nu dispui de mijloace de explorare/terapeuticã endoscopicã.Complicaþiile utilizãrii sondei Blakemore includ: pneumonia de aspira-þie, ruptura gastricã sau esofagianã, necroze ale pereþilor digestivi, ob-strucþia respiratorie. Letalitatea utilizãrii sondei Blakemore este de circa3-10% (3% -Bockus), ºi complicaþiile majore apar la 15-20%. Ca urmareeste necesar sã fie utilizatã de persoane bine antrenate, iar dupã montarepacientul sã fie bine supravegheat medical.
4. TIPS (transjugular intrahepatic portosistemic shunt). Este un dispozitivmontat de radiologii angiografiºti. În fond este un stent expandabil carecreeazã o comunicare transhepaticã între sistemul port ºi cav suprahepat-ic. Dispozitivul scade rapid tensiunea în sistemul port ºi este o modalitatesigurã ºi eficientã de scãdere a hipertensiunii portale. Efectuarea acestuishunt artificial poate genera o agravare a encefalopatiei portale. În plusmetoda este este mult mai costisitoare decât celelalte.
6. Chirurgie. Se practicã actualmente din ce în ce mai puþin în hemoragiaacutã datoritã unei rate prohibitive a mortalitãþii perioperatorii (30-50%).Operaþiile majore sunt: transsecþiunea esofagianã, shunturile vasculare ºitransplantul hepatic. Intervenþia chirurgicalã se discutã când terapia me-dicalã sau endoscopicã nu a avut eficacitate.
6.7. Gastropatia portal hipertensivã (GTPH)
Numitã ºi gastropatia congestivã este generatã de efectul hipertensiunii portale.Diagnosticul este endoscopic, care are un aspect particular cu un pattern reticular fincare delimiteazã arii violacei-roz de mucoasã. Histologic este un edem cu o dilataþieimportantã veno-capilarã. Mucoasa este friabilã ºi sângerarea se produce prin rup-tura vaselor ectatice. Nu existã corelatii intre gradul HTP ºi al GTPH. Sclerotera-pia/bandarea agraveazã dubitabil GTPH. Sângerarea din GTPH este de obicei unalentã dar constantã, fiind puþin influenþatã de metodele medicale sau endoscopiceaplicate. De încercat terapia antisecretorie, medicaþia care scade hipertensiunea por-talã ºi aplicarea endoscopicã de laseri.
349
6.8. Angiodisplazia
Sinonime: AVM (arterio-venous malformations), telangiectazia, vascular ectazia,angiodisplazia.
În contrast cu angioamele colonice a cãror patogenie pare sã fie prin mecanismobstructiv venos, cauza angiodisplaziilor în tubul digestiv superior nu este cunos-cutã. O formã particularã de sângerare din telangiectazii este boala Rendu Osler –numitã ºi telangiectazia ereditarã. Leziunile angiodisplazice pot fi localizate în aces-ta afecþiune în tot tubul digestiv ºi ca urmare în caz de sângerare corecþiile chirurgi-cale sunt dificil de efectuat.
AVM sunt responsabile de 1-5% din cauzele de HDS.
Elemente importante de diagnostic• HDS acute sau recurente;• multe endoscopii nondiagnostice fãcute anterior;• istorie lungã de sângerãri care au necesitat transfuzie;• anemie prin deficit de fier ºi teste + desângerare în scaun;• prezenþa de boli asociate - insuficienþa renalã cronicã, boala von Willebrand,
stenoza aorticã, ciroza, boli pulmonare.Sângerarea este de obicei de micã intensitate ºi intermitentã, determinând poziti-
varea testelor pentru sângerare ocultã.
Dg- Endoscopie- angiografie; este foarte utilã în sângerãri acute mai ales dupã ce examenul
endoscopic a dat greº în mai multe rânduri.
Tratament- la peste jumãtate, sângerarea este autolimitatã înaintea oricãrei terapii;- tratamentul termal este alegerea electivã - coagularea multipolara, heater probe,
laseri.
6.9. Watermelon stomac (ectazia vascularã gastricã antralã)
Endoscopic se remarcã benzi lungitudinale de mucoasã eritematoasã care iradi-azã dinãuntru cãtre pilor. Benzile roºii sunt vase mucosale ectaziate ºi saculate.Sângerarea este cronicã, lentã, dar uneori poate fi masivã.
6.10. Fistula aortoentericã
Este o comunicare directã între aortã ºi tractul gastrointestinal.Etiologie. Pânã acum 30-40 de ani cea mai frecventã cauzã era anevrismul aor-
tic ºi aortita infecþioasã sifiliticã sau TBC. Actualmente cauza cea mai frecventã estegrefa proteticã infectatã care erodeazã în tubul digestiv. Alte cauze sunt:
- ulcerele penetrante;- tumori invadante;- radioterapia;- corpi strãini.
350
Diagnostic. Se manifestã ca HDS masivã exprimatã ca hematemezã, melenã sauhematochezie, ºoc etc. Endoscopia digestivã superioarã este nediagnosticã dacãpacientul nu exteriorizeazã o HDS sau protruzia intraluminalã a protezei infectate.Cea mai frecventã localizare este în segmentul al treilea al duodenului ºi apoi jejunulºi ileonul. Fistula aortoentericã are o mortalitate foarte mare chirurgia fiind indicaþiaterapeuticã numãrul unu.
6.11. Hemobilia
Cauze. Clasic cauzele cele mai importante sunt traumatismele ºi biopsia hepaticã,chirurgia hepatobiliarã, tumori hepatobiliare, anevrismul de artera hepaticã, abcesulhepatic. În ultimii ani dezvoltarea procedurilor ERCP a crescut mult numãrul sân-gerãrilor semnificative la nivelul cãilor biliare ºi orificiul ampular. Sfincterotomia,montarea de stenturi, dilatarea tumorilor biliare, controlul instrumental al cãii bili-are, litotripsia intracoledocianã toate genereazã un risc se sângerare. Ca urmare, înmedicina modernã în care ERCP este o tehnicã optimã pentru abordul diagnostic ºiterapeutic al coledocului, hemobilia post ERCP este prima cauzã ca frecvenþã înrândul hemobiliilor.
Diagnostic. Combinaþia anemie ºi icter survenite brusc mai ales dacã pacientulare ºi melenã poate sugera hemobilia. Diagnosticul este greu de pus dacã nu este sur-prinsã sângerarea activã obiectivatã prin ieºirea de sânge prin papila Vater. În gene-ral, medicii care practicã de rutinã ERCP ºtiu cã aparitia melenei, hematochezis-ului sau chiar scãderea bruscã a nivelului hemoglobinei serice în zilele ce urmeazãunei proceduri ERCP trebuie sã fie pusã în seama sângerãrii din arborele bilio-pan-creatic ºi ca urmare o revizualizare a zonei papilare cu endoscopul cu vedere late-ralã se impune. Daca ERCP este inoperant diagnostic explorarea cu hematii marcatecu techneþiu ºi arteriografia este foarte utilã.
6.12. Hemosucul pancreatic
Înseamnã sângerarea din ductul pancreatic. Este o condiþie extrem de rarã. Aredrept cauze:
- psedochistul pancreatic;- tumori pancreatice.Sângerarea apare când pseudochistul sau tumora erodeazã un vas. Diagnosticul
este legat de metodologia de investigare a afecþiunilor respective pancreatice: tomo-grafia computerizatã, rezonanta magneticã nuclearã, ERCP.
351
Bibliografie selectivã
British Society of Gastroenterology Working Party: Emergency endoscopy înthe UK seems inadequate, BMJ 2005: 330.
David R. Lichtenstein, Marvin D. Berman and M. Michael Wolfe, Approach tothe patient with the Acute Upper Gastrointestinal Hemorrhage. GastrointestinalEmergencies, 2nd edition, 1997; 99-104.
Gilbert D.A., Epidemiology of upper gastrointestinal bleeding. GastrointestinalEndoscopy 36: S8, 1990.
Holman R.A.E., Davies M., Value of centralised approach în the management ofhaematemesis and melaena; experience în a district hospital. GUT 1990; 31; 504-8.
James Y.W. Lau., Practical management of nonvariceal upper gastrintestinalbleeding; Practice of Therapeutic Endoscopy, 2nd Edition, 2000, 1-11.
M. E. van Leerdam, E.A.J. Rauws, A.A.M. Geraedts, G.N.J. Tytgat, Managementîn Peptic Ulcer Hemorrhage: A Dutch National Inquiry. Endoscopy 2000; 32 (12):935- 942.
National survey of UK emergency endoscopy units; Andrew Douglas, consultantgastroenterologist, Michael G. Bramble, consultant gastroenterologist 2, Ian Barrison,consultant gastroenterologist. This article was posted on bmj.com on 11 March2005.
Sanderson J.D., Taylor R.F.H., Specialised gastrointestinal units for the mana-gement of upper gastrointestinal bleeding. Postgrade med. J 1990; 66; 654-6.
Societatea Romanã de Gastroenterologie 2005: Propunere de consens: hemora-gia digestivã superioarã non-varicealã.
Van Leedam M.E. et al., Acute upper gastrointestinal bleeding: did anythingchange? Time trend analysis of incidenteand outcome of acute upper gastointestinalbleeding between 1993, 1994 and 2000. Am J Gastroenterology 2003; 98: 1494-1499.
Yaworski R.T., Wong R.K., Maydonovitch C., Battin L.S., Furnia A., AmundsonDe., Analysis of 3,294 cases of upper gastrointestinal bleeding în military medicalfacilities. Am J Gastroenterology 1995; 90:568-73.
352
CAPITOLUL XXIPANCREATITA ACUTÃ
Dr. Camelia Chioncel
Pancreatita este definitã succint ca o inflamaþie a pancreasului. În pancreatitaacutã pacientul se prezintã cu durere abdominalã acutã ºi severã, greaþã ºi vãrsãturi.Pancreatita acutã este o boalã care poate avea variate manifestãri clinice, de aceea,adeseori clinicianul se va baza pe datele de laborator pentru diagnosticul pozitiv.
Pancreatita acutã este o inflamaþie acutã a pancreasului, care apare ca un rãspunsmonomorf la variate cauze, care în final conduc la revãrsarea de enzime pancreaticeactivate în þesutul pancreatic, în zonele vecine ºi în circulatia sistemicã. Procesulinflamator al pancreasului poate rãmâne localizat la nivelul glandei sau se extindevariabil la þesuturile peripancreatice ºi retroperitoneale precum ºi la organe situatela distanþã de loja pancreaticã.
Pancreatita acutã diferã de cea cronicã prin apariþia sa la subiecþi cu pancreassãnãtos ºi prin posibilitatea evoluþiei spre restituþie clinicã ºi morfologicã.
Epidemiologie
Incidenþa realã a pancreatitei acute este dificil de estimat, fiind influenþatã de oserie de factori extrem de variabili; ce se poate spune cu exactitate insã este faptulcã se coreleazã cu epidemiologia alcoolismului ºi a litiazei biliare- factorii etiologiciprincipali.
Etiologie
Factorii etiologici implicaþi în apariþia pancreatitei acute pot fi clasificaþi în douãmari grupe: factori pancreatici ºi factori extrapancreatici.
Cauzele pancreatice sunt reprezentate de obstrucþii în sistemul ductal, care pot ficongenitale sau dobândite.
Cauze congenitale:- absenþa canalului pancreatic;- absenþa sau anomalii de implantare a coledocului;- stenoza ampulei Vater;- chist coledocian;- coledococel;- anomalii ale joncþiunii ductale coledoco-pancreatice;
353
- pancreas divisum;- pancreas anular;- diverticul periampular;- duplicaþie duodenalã.
Cauze dobândite:- tumori pancreatice;- tumori periampulare;- stenoze ductale;- ascarizi migraþi în canalul Wirsung.
Cauzele extrapancreatice:- de departe cele mai frecvent întâlnite, sunt reprezentate în principal de eti-
ologia biliarã ºi cea etanolicã, urmate de cauze iatrogene, traumatice, me-tabolice, endocrine, infecþioase, boli sistemice, toxice.
Cauzele biliare:- litiaza vezicularã;- litiaza coledocianã;- oddite stenozante;- angiocolita septicã;- colecistoze;- paraziti ai cãii biliare principale.
Iatrogeniile sunt reprezentate de:- medicamente (diuretice tiazidice, furosemid, azathioprina, corticosteroizi,
estrogeni, 6-mercaptopurina, vitamina D, calciu, metildopa, nitrofurantoin,citostatice, tetraciclina, sulindac, acid valproic, metronidazol, difenoxilat).
- explorãri diagnostice invazive: puncþia pancreaticã percutanã, ERCP, cateteri-zarea papilei Vater, aortografia înaltã.
- traumatisme operatorii: chirurgia biliarã, chirurgia gastricã (ulcere penetranteîn pancreas, lezarea vaselor pancreatice, lezarea canalelor pancreatice princi-pale, staza în ansa aferentã), chirurgia splenicã - lezarea cozii pancreatice,chirurgia pancreaticã, unele operaþii abdominale la distanþã de pancreas.
Cauze traumatice: traumatisme abdominale cu leziuni pancreatice.Cauze metabolice: hiperlipoproteinemie tip I, IV si V, deficit de alfa 1–antitrip-
sinã, diabet zaharat, malnutriþie, hipercalcemie, uremie, hemocromatozã, alimentaþieparenteralã cu emulsii lipidice în exces.
Cauze endocrine: hiperparatiroidism.Cauze infecþioase: parotidita epidemicã, hepatita A, rubeola, infecþii cu entero-
virusuri, virusuri Coxsackie, CMV, HIV, Epstein Barr, leptospiroza, febra tifoidã,ºoc septic.
Boli sistemice: poliarterita nodoasã, purpura Hennoch-Schonlein, lupusul erite-matos sistemic, sarcoidoza, boala Crohn.
Cauze toxice: metanol, insecticide organo-fosforice, venin de scorpion.Cauze genetice: mutaþii ale tripsinogenului cationic (PRSS1), sau genei inhibito-
rului secreþiei de tripsinã (SPINK1). Toate acestea erau cunoscute ca fiind implicate
354
în apariþia pancreatitei cronice, dar ultimele studii au relevat ºi asocierea de puseede pancreatitã acutã pe pancreas anterior indemn.
O altã entitate este pancreatita acutã idiopaticã, aceea la care nu poate fi identifi-catã nici una din cauzele cunoscute ale pancreatitei acute dupã epuizarea tuturorinvestigaþiilor diagnostice, dar al cãrei procent s-a redus simþitor odatã cu perfecþio-narea metodelor imagistice ºi endoscopice de diagnostic.
Patogeneza
În condiþii fiziologice toate enzimele pancreatice - cu excepþia amilazei- suntexcretate de celula acinarã în formã inactivã ºi se vor activa în lumenul duodenal subacþiunea enterokinazei.
În cazul pancreatitei acute momentul esenþial al declanºãrii acesteia îl reprezintãactivarea enzimaticã intraglandularã - deci alterarea echilibrului homeostatic.
Fiziopatologia pancreatitei acute - independent de cauzã - rãmâne puþin înþeleasã;toate etiologiile par a fi convergente - prin diverse mecanisme - cãtre o cale finalãcomunã care va permite în final activarea prematurã a enzimelor pancreatice.
Aceste mecanisme sunt sistematizate ca: mecanism canalar - ce cuprinde majori-tatea cauzelor obstructive, cu o variantã distinctã reprezentatã de refluxul duodeno-biliar; mecanismul vascular - de tip ischemic (orice agresiune canalarã sau duode-nalã poate determina vasoconstricþie reflexã în circulaþia pancreaticã); mecanismulinfecþios; mecanismul toxic (ex.: efectul toxic direct al alcoolului pe celula acinarã).
Fenomenele fiziopatologice pot fi sistematizate in patru etape evolutive: faza dedeclanºare (preenzimaticã), faza locoregionalã (autoactivarea enzimelor ºi rãspunsulinflamator local), faza sistemicã (rãspuns inflamator sistemic ºi MSOF) ºi faza derestituþie.
În pancreatita acutã, MSOF se caracterizeazã prin:- insuficienþã respiratorie acutã;- insuficientã renalã acutã;- coafectare miocardicã;- coafectare hepaticã;- encefalopatia pancreaticã;- ulcerele de stress;- CID;- dereglãri hormonale ºi metabolice.
Morfopatologie
Clasificarea Atlanta (1992):- pancreatita acutã edematoasã interstiþialã;- colecþiile lichidiene acute;- pancreatita acutã necroticã;- pseudochistul pancreatic postacut;- abcesul pancreatic;- leziuni abdominale extrapancreatice.
355
Pancreatita acutã edematoasã interstitialã - este cea mai frecventã (70-80% din-tre pancreatitele acute). Macroscopic- pancreasul este uºor indurat, edemaþiat, iar par-ticularitatea microscopicã este edemul interstiþial; ultrastructural uneori aparenecroza celularã. Steatonecroza la distanþã de loja pancreaticã poartã numele de „petede citosteatonecrozã” ºi reprezintã markerul morfologic al pancreatitei acute.
Colecþiile lichidiene acute - pot fi intra sau peripancreatice, nu au perete conjunc-tiv sau fibros (ceea ce le diferenþiazã de pseudochistul acut ºi de abcesul pancreatic)ºi apar precoce; mai mult de jumatate regreseazã spontan.
Pancreatita acuta necroticã - asociazã necroza glandularã macroscopicã (lezi-unea definitorie) cu edem ºi inflamaþie interstiþialã, citosteatonecroza si hemoragia.
Pseudochistul pancreatic postacut - complicã evoluþia necrozei pancreatice sterile;este o colecþie de suc pancreatic cel mai frecvent steril, obligatoriu comunicantã cusistemul ductal ºi cu perete propriu.
Abcesul pancreatic - colecþie purulentã intraabdominalã circumscrisã, cu peretepiogen, cu bacteriologie pozitivã pentru bacterii sau fungi; survine tardiv, la pestepatru saptamâni de la debut.
Leziuni abdominale extrapancreatice - exsudatul peritoneal sero hemoragic bogatîn enzime pancreatice.
Mortalitatea în pancreatita acutã este de sub 1% pentru forma uºoarã, dar poateatinge ºi 10-30% pentru cea severã, în funcþie de infecþia sau nu a zonelor de necrozã.
Tabloul clinic
La modul general manifestãrile clinice - de altfel variate - ale pancreatitei acutese împart în douã categorii: forma uºoarã ºi cea severã.
Durerea - este simptomul dominant ºi constant (apare la peste 95% dintresubiecþi), cu localizare în etajul abdominal superior, ce creºte progresiv în intensi-tate, devenind extrem de severã, atroce, continuã, rezistentã la analgeticele ºi anti-spasticele uzuale, fãrã poziþie antalgicã. Iradierea caracteristicã a durerii este poste-rioarã, „în barã” sau „ centurã”, uneori chiar în lomba stangã.
Greaþã ºi vãrsãturi: însoþesc durerea, vãrsãturile sunt iniþial alimentare, ulteriorbilioase, sunt persistente ºi influenþate numai de aspiraþia nazogastricã. De reþinut cãvãrsãtura nu amelioreazã durerea.
Suprimarea tranzitului intestinal – datoritã ileusului paralitic.
Examenul fizic obiectiv
Sugestiv pentru pancreatita acutã este contrastul dintre tabloul clinic dramatic ºimodificãrile obiective abdominale uneori incerte.
Mãrire de volum a abdomenului - datoritã ileusului dinamic (datorat afectãriimezenterului sau mezocolonului sau peritonitei chimice), cu atenuarea extremã azgomotelor intestinale.
Sensibilitate la palparea abdomenului - sediu epigastric, uneori cu caracterele iri-taþiei peritoneale. De asemenea manevrele Mallet-Guy ºi Mayo-Robson sunt pozitive(hiperalgie la palparea hipocondrului stâng respectiv a unghiului costovertebral stâng).
356
Echimoze la nivelul peretelui abdominal dispuse: periombilical - semnul Cullen,sau pe flancuri: Grey-Turner - sunt datorate hemoragiei retroperitoneale disecantecare difuzeazã subcutanat ºi se evidenþiazã tardiv, la 3-4 zile de la debutul bolii.Aceste semne sunt lipsite de valoare în diagnosticul de urgentã deoarece apar tardivdar reprezintã un criteriu de gravitate.
Ascita pancreaticã - apare prin ruptura dutului Wirsung sau fisurarea unui pseudo-chist în peritoneu; este un exsudat uºor tulbure, cu conþinut de amilaze mai mare decâtîn ser. Uneori se pot observa globule de grãsime sau sânge cu semnificaþie gravã.
ªocul - apare la cca 40% dintre bolnavi ºi traduce forme severe, la geneza lui par-ticipã în primul rând hipovolemia secundarã pierderii de lichide prin colecþiile peri-pancreatice precum ºi datoritã stocãrii lichidelor în lumenul intestinal paretic,pierderilor prin vãrsãturi ºi transpiraþie.
Icterul - este de tip obstructiv- datoritã compresiei coledocului intrapancreaticprin edemul cefalopancreatic, sau chiar datoritã prezenþei unui calcul obstructiv (încazul etiologiei biliare).
Nodulii cutanaþi eritematoºi (paniculita lobularã asociatã cu boli pancreatice) la1% dintre bolnavi sunt datoraþi necrozei grãsimii subcutanate, apar pe extremitaþi,mai rar pe trunchi, fese, scalp.
Manifestãri pleuro-pulmonare - la 15-20% din bolnavi, se exprimã prin limitareaexcursiilor diafragmatice, sughiþ - prin iritarea nervului frenic, pleurezie pancreaticã -mai frecventã pe stânga (are un conþinut crescut de amilaze de câteva ori peste va-loarea sangvinã).
Alte manifestãri clinice în pancreatita acutã: anxietate, transpiraþii profuze, uneorifebrã moderatã, hipotensiune arterialã. Hipotermia apare la bolnavii extrem de gravi.
Explorãri diagnostice
Sunt de douã categorii: investigaþii biochimice ºi explorãri imagistice.Investigaþiile biochimice:Dozarea amilazelor serice ºi urinare, evaluatã în dinamicã
- hiperamilazemia totalã de 3-4 ori valoarea normalã se considerã semni-ficativã pentru diagnostic;
- amilazemia creºte rapid, în primele 12 ore de la debut ºi persistã 3-5 zile,dupã care valorile se normalizeazã. Persistenþa hiperamilazemiei peste 10zile sugereazã o complicaþie (infecþia necrozei, pseudochist, abces);
- amilazemia poate creºte însã ºi în alte situaþii, precum: abdomen acut (ulcerperforat, colecistita acuta, ocluzie intestinalã, infarct enteromezenteric,sarcina ectopicã ruptã, anevrism disecant de aorta), diminuarea eliminãriirenale în caz de insuficienþa renalã acutã, hipersecreþie de amilazã salivarã,sindroame paraneoplazice, cancerul pancreatic.
Amilazuria creºte în paralel cu amilazemia ºi are aceleaºi limite de specificitateºi sensibilitate.
357
Dozarea lipazei sericeHiperlipazemia apare mai tardiv, nu are surse extrapancreatice ºi poate persista
pâna la 14 zile.Dozãri enzimatice (amilaza ºi lipaza) în exsudatul peritoneal ºi pleural sunt con-
siderate mai specifice decât valorile serice crescute ale acestora.Dozarea fosfolipazei A2 serice (radioimunologic) - este o metodã mai sensibilã
ºi mai persistentã decâat determinarea amilazei ºi lipazei, dar necesitã o tehnicãlaborioasã, dificilã ºi costisitoare.
Dozarea tripsinei serice - este un indicator foarte sensibil, corelat cu severitateabolii, cu o sensibilitate de 85% în diagnosticul necrozei.
Creºterea elastazei -1 (dozare radioimunologicã) - sensibilitate înaltã ºi o bunãspecificitate.
Hematologia- leucocitozã moderatã, ocazional reactii leucemoide;- Hemoglobina ºi hematocritul - creºteri precoce datorate hemoconcentraþiei
iniþiale;- coagulograma - pentru depistarea precoce a semnelor de CID;- PCR - pentru urmãrirea evoluþiei fenomenelor inflamatorii.
Explorarea funcþiei hepatice - mai ales în formele severe apare citoliza asociatãcu colestaza (în cazul pancreatitei acute biliare).
Explorãri metabolice - hiperglicemie;- calcemia - iniþial este normalã, ulterior scade usor (dacã persistã valori
scãzute semnificã necroze extinse pancreatice, cu prognostic sever);- gazometria sangvinã- pentru diagnosticul precoce al insuficienþei respira-
torii;- ionograma sangvinã ºi EAB;- creºterea ureei serice.
Explorãri imagistice
Radiografia abdominalã simplã: - ileus duodenal - „ansa santinelã” la 10-55%din cazuri.
- absenþa gazelor în colonul stâng - „colonul amputat”;- estomparea conturului muºchiului psoas sau hallou perirenal- consecinþa
hemoragiei in spaþiul retrpoperitoneal.Radiografia toracicã - revãrsat lichidian pleural stâng cu atelectazie.Echografia abdominalã - semnul caracteristic ºi precoce este creºterea dimensiu-
nilor pancreasului, difuz, cu hipoechogenitate, datoritã edemului glandei. Alte mod-ificãri echografice: dilatare de duct Wirsung, aspect neomogen hiper/hipoechogeni-tate prin alternanþa focarelor hemoragice cu cele de edem ºi infiltrat inflamator.Avantajele echografiei abdominale în diagnosticul pancreatitei acute sunt: accesibi-litatea de urgentã, metodã facilã, repetabilã, noninvazivã, cost eficientã.
358
Tomografia computerizatã - cu sau fãrã contrast reprezintã „gold standard” pentrudiagnosticul ºi stadializarea pancreatitei acute. Modificãrile sunt complementare celorechografice, dar au avantajul unei rezoluþii mai bune. Examinarea CT nu este indicatãla toþi pacienþii cu pancreatitã acutã dar se va efectua la cei aflaþi la primul atac, cusimptome moderate sau severe, cu complicaþii sistemice, la cei care au suspiciuuneaexistenþei unei complicaþii (ex. pseudochistul) sau dacã diagnosticul este neclar.
Gradele de severitate tomograficã a pancreatitei acute au fost sistematizate demai multe clasificãri, cea mai originalã fiind însã clasificarea Balthazar - cu 5 clasede severitate - de la A la E.
Clasificarea tomograficã Balthazar A - pancreas normalB - pancreas mãrit, hipodens, Wirsung dilatat, colecþie lichidianã intraglandularãC - B + infiltrarea grãsimii peripancreaticeD - C + colecþie lichidianã unicã la distanþãE - B + > 2 colecþii la distanþã / bule de gaz pancreatice sau extrapancreatice
A ºi B - evoluþie favorabilãC, D, E - risc de evoluþie spre abces
Rezonanþa magneticã nuclearã (RMN) - efectuatã cu Gadolinium contrast - se uti-lizeazã pentru gradarea severitãþii pancreatitei acute la pacienþii care au contraindicaþiepentru contrastul utilizat la examenul CT (IRA sau sensibilitate cunoscutã la iod); per-mite diferentierea colecþiilor lichidiene de cele cu conþinut necrotic, deceleazã compli-caþiile vasculare ale pancreatitei acute - tromboza venei splenice ºi pseudoanevrismele.
Are avantajul lipsei de iradiere faþa de examinarea CT.ColangioRM - oferã informaþii comparabile cu ERCP, dar nu este invazivã;
informaþiile sunt însã statice ºi nu poate fi aplicatã la bolnavii critici, care necesitãsuport ventilator.
ERCP - indicatã în pancreatitele biliare pentru diagnosticul etiologic ºi tratamen-tul obstrucþiei biliare, de obicei la pacienþii aflaþi la cel puþin al doilea atac de pan-creatitã.
Echoendoscopia (EUS) - oferã informaþii similare cu ERCP ºi colangioRM, estemai ieftinã ºi poate permite eventual ºi puncþia aspirativã cu ac fin (FNA), în scopdiagnostic.
Forme clinice
Dupa clasificarea Atlanta 1992 - pancreatitele acute se grupeazã în douã formeclinice: uºoarã ºi severã. Forma uºoarã este aceea cu disfuncþii minime de organ, curemisiune clinicã ºi biologicã ºi evoluþie favorabilã, în timp ce formele severe se ca-racterizeazã prin evoluþie gravã ºi progresivã spre MSOF.
Criteriile clinice de severitate sunt:- sensibilitate abdominalã marcatã ºi extinsã;- semn Blumberg pozitiv;- distensie abdominalã difuzã;- reducerea/absenþa zgomotelor intestinale;
359
- decelarea unei mase inflamatorii +/– exsudat peritoneal;- semne Grey-Turner sau Cullen;- hipotensiune arterialã;- semne de insuficienþã respiratorie;- confuzie;- HDS.
Datoritã dificultãþii diagnosticului clinic de severitate au fost introduse în prac-ticã diverse scoruri prognostice, cele mai utilizate fiind Ranson ºi APACHE II. Elese bazeazã pe combinarea unor variabile clinice ºi biochimice considerate factori deseveritate prognosticã.
Ranson APACHE II
La internare La internare ºi în evoluþie
1. Vârsta > 55 ani 1. Vârsta2. Leucocitoza > 16 000/mmc 2. Puls3. Glicemie > 200mg/dl la nondiabetici 3. TA sistolicã (mmHg)4. LDH > 1,5 x N 4. Temperatura centralã – rectalã (oC)5. AST > 6 x N 5. Ritm respirator spontan sau VM
Dupã 48 ore
6. Scãderea HT > 10% 6. Debit urinar (l/24h)7. Creºterea ureei serice > 1,8 mmol/l 7. Uree sericã (mmol/l)8. Calcemia < 8 mg/dl 8. HT (%)9. PaO2 < 60mmHg 9. Leucocite (/mmc)10. Scãderea HCO3 > 4mEq/l 10. Glicemie (mmol/l)11. Sechestrare lichidianã > 6l 11. Potasemie (mEq/l)
12. Natremie (mEq/l)13. HCO3 seric (mEq/l)14. Scorul Glasgow al comei
(Modificat dupã Johnson CD ºi De Sanctis JT)
Ranson< 3 = pancreatita acutã benignã3-5 = pancreatita acutã severã cu risc de complicaþii> 5 = pancreatita acutã gravã> 7 = mortalitate 100%
APACHE II- parametrii sunt evaluaþi timp de 24 ore comparativ cu starea anterioarã de sãnãtate.- peste 8 - pancreatitã acutã predictiv severã.
DIAGNOSTICUL POZITIV
Se bazeazã pe prezenþa durerii cu caracterele de durere pancreaticã apãrutã încontextul unei mese copioase ºi a consumului de alcool, vãrsãturilor bilioase cugreatã, coroborate cu date de laborator: (leucocitozã, valori crescute ale amilazei,lipazei, hipocalcemie, eventual hipertrigliceridemie) ºi confirmate de explorãrileimagistice. Pe parcursul acestor etape se precizeazã ºi diagnosticul etiologic.
360
DIAGNOSTICUL DIFERENÞIAL
Se face cu:- abdomenul acut chirurgical (situaþie de urgenþã ce necesitã intervenþie chi-
rurgicalã imediatã);- ulcerul perforat - ex. radiologic evidenþiazã pneumoperitoneu
- clinic - semne de iritaþie peritonealã- ulcerul gastric sau duodenal penetrant în pancreas
- durerea ulceroasã cunoscutã pânã atunci devine refractarã - iradiere posterioarã T11-L2 a durerii- EDS evidenþiazã ulcerul
- sarcina ectopicã ruptã cu hemoperitoneu (test sarcinã +)- gastrita acutã alcoolicã
- durerea nu iradiazã posterior- vãrsãtura calmeazã durerea
- colecistita acutã - poate creºte ºi amilaza sericã, poate apare ºi ileus - durerea iradiazã în hipocondrul drept ºi spre scapulã- criterii echografice clare de colecistita acutã
- ocluzia intestinalã - vãrsãturi fecaloide care calmeazã uneori durerea- poate creºte amilaza - pe seama izoamilazei S
- ischemia mezentericã- de regulã la pacienþi cu coafectare vascularã
- ex radiologic - „amprente digitale” la nivelul peretelui intestinal- gaz în peretele intestinal sau v. portã - tardiv
- apendicita acutã - cu debut atipic, dar în interval de ore durereamigreazã cãtre fosa iliacã dreptã.
- colica renalã - uneori e însoþitã de ileus- asociazã semne urinare- radiografia, echografia ºi ex, urinã precizeazã diagnosticul.- infarctul miocardic acut - modificãri EKG, creºteri TGO, troponina +- amilaza are valori normale în IMA- anevrismul disecant de aortã - poate creºte amilaza sericã, dar prin
izoS.
COMPLICAÞII
Complicaþiile precoce:- disfuncþii severe de organe ºi sisteme, ce intrã în componenþa MSOF - ºoc
circulator;- insuficienþa respiratorie acutã;- insuficienþa renalã;- HDS;- encefalopatia pancreaticã;- CID.
361
Complicaþii tardive, de fazã secundarã:- Necroza pancreaticã ºi sechestrul pancreatic;- Necroza infectatã - prin contaminarea sechestrelor, apare la 30-70 % din
pancreatitele acute necrotice. Flora identificatã mai frecvent: gram nega-tivi, Enterococ, Klebsiella, Pseudomonas, Enterobacter, stafilococi sauchiar fungi (sub25% din cazuri), precum ºi asocieri microbiene.
- Pseudochistul pancreatic postacut- complicã evoluþia necrozei sterile, are oprevalenþã de 3-5% in pancreatitele biliare ºi de 5-30% la cele alcoolice.Cauza apariþiei pseudochistului este efracþia ductelor pancreatice datoritãnecrozei glandulare cu efuziunea sucului pancreatic periglandular, maiales în bursa omentalã.
- Abcesul pancreatic - se formeazã dupã a doua sãptãmânã de evoluþie, sauchiar mai târziu. Probabil acesta reprezintã una din cãile de evoluþie a ne-crozei infectate neoperate. În pofida aparentei localizãri, germenii cauza-tori ºi toxinele lor ajung în circulaþia sistemicã ºi pot duce rapid cãtre ºoctoxico-septic ºi MSOF.
- Fistulele pancreatice - comunicãri anormale între sistemul ductal pancreaticºi organele învecinate, cavitatea peritonealã sau externe, la tegument. Celeexterne sunt aproape constant iatrogene, dupã un drenaj extern, necrozec-tomie etc.
- Hemoragiile pancreatice - datorate leziunilor vasculare prin procesul denecrozã sau iatrogene.
- Tromboza de vase mari - amorsatã de leziunile vasculare din vecinãtateanecrozei, sau acþiunea directã enzimaticã asupra structurilor vasculare.
- Necroza de cãi biliare - în cazul pancreatitelor necrotice extinse retrocefalicsau la pediculul hepatic.
PROGNOSTIC
Evoluþia naturalã ºi prognosticul depind de: forma clinicã, vârsta, boli preexis-tente, extinderea necrozei pancreatice ºi complicaþiile sale, mai ales infecþia, precoc-itatea diagnosticului ºi corectitudinea tratamentuului aplicat.
În cazul pancreatitei acute severe, riscul de dezvoltare a necrozei, insuficienþei deorgan ºi complicaþiilor septice cu decesul pacientului este de 25%.
Tratamentul pancreatitei acute trebuie sã vizeze patru þinte:- susþinerea de tip intensiv a organismului;- sã minimalizeze sau reducã necroza localã ºi rãspunsul inflamator sistemic;- recunoaºterea ºi tratamentul complicaþiilor;- prevenirea eventualelor atacuri viitoare.
Pancreatita acutã blândã
• repaus enteral;• administrare de fluide i.v. 3-4 l/ zi cu monitorizarea constantelor vitale ºi a de-
bitului urinar;
362
• analgetice: tratament în trepte, iniþial non-opioide, ulterior tramadol, apoi mor-finã la nevoie;
• sonda nasogastricã - este excepþional necesarã, chiar ºi la pacienþii care prezintãvãrsãturi la debutul bolii;
• odatã cu dispariþia durerii, reluarea tranzitului ºi scãderea markerilor de infla-maþie se recomandã reluarea alimentaþiei orale, progresiv (de regulã la 2-4 zilede la debutul simptomatologiei);
• dacã etiologia este biliarã se recomandã colecistectomie în cursul aceleiaºiinternãri, atunci când nu mai sunt semne de pancreatitã acutã, adicã la 1-2 sãp-tãmâni de la debut.
Pancreatita acutã severã
1. Monitorizarea intensivã, agresivã ºi susþinutã a funcþiei hepatice, cardio-pul-monare, renale.
2. Suport nutriþional adecvat.3. Tratament precoce al etiologiei biliare.4. Prevenirea complicaþiilor septice.Pancreatita acutã se caracterizeazã printr-o fereastrã terapeuticã îngustã (inter-
venþia în primele 72 ore de la instalarea simptomelor se coreleazã cu un efect pozi-tiv ºi o scãdere a mortalitãþii).
1. Monitorizarea TA, AV, diureza, PVC, temperatura, pO2- analgetice;- administrare de fluide cu monitorizarea PVC: 6-10 l/24 ore soluþii electrolitice
ºi macromoleculare;- pO2 > 95% +/– ventilaþie mecanicã în caz de insuficienþã respiratorie;- catecolamine: dopaminã 2-3 micrograme/kg/min sau dobutaminã;- suport nutriþional precoce;- tratament precoce al complicaþiilor sistemice.
2. Suport nutriþional; în pancreatita acutã severã se instaleazã o importantã denutriþie:- este necesar pentru o balanþã azotatã pozitivã;- în caz de ileus paralitic se recomandã nutriþie parenteralã, care va fi iniþiatã pre-
coce - 72 ore;- superioarã nutriþiei parenterale este cea enteralã- impiedicã atrofia vilozitarã
precoce.
3. Tratamentul precoce al etiologiei biliare:- sfincterotomia endoscopicã precoce se asociazã cu o incidenþa scãzutã a com-
plicaþiilor ºi reducerea mortalitãþii comparativ cu tratamentuul standard;- sfincterotomia trebuie efectuatã în intervalul ferestrei terapeutice - primele72 ore;- indicaþie particularã o reprezintã pancreatita acutã severã asociatã cu icter obs-
tructiv ºi sepsis biliar (colangita).
363
4. Prevenirea complicaþiilor septice:- cea mai severã este infectarea necrozei pancreatice;- sursa majorã de germeni o reprezintã translocaþia bacterianã din intestin;- flora este reprezentatã de gram negativi ºi anaerobi;- contaminarea se face în primele 3-4 zile de la debut, iar infecþia este evidentã cli-
nic în sãptãmânile 1-3, deci cheia succesului o reprezintã tratamentul precoce, înprimele 72 ore;
- focarele septice potenþiale se trateazã precoce ºi eficient;- eficienþa antibioterapiei depinde de prezenþa / nu a necrozei, de administrarea
de antibiotice cu spectru larg (cel mai indicat Imipenem 500 mgx4/zi i.v.,minim 14 zile, sau cât persista MSOF;
- administrarea profilacticã de Fluconazol la cei cu antibioterapie peste 2 sãptãmâni;- dacã sunt semne de sepsis este necesarã aspiraþia percutanã cu ac fin, ghidatã CT
pentru evidenþierea germenilor urmatã eventual de necrozectomie chirurgicalã.
Tratamentul necrozei ºi inflamaþiei
1. Punerea în repaus a pancreasului - aspiraþie nasogastricã - discutabilã;- antagoniºti de H2 receptori;- atropina;- somatostatin ºi analogul sãu octreotid;- glucagon ºi chiar fluorouracil.
Metaanalizele fãcute aratã cã nici una din acestea nu par a avea vreun beneficiu,cu excepþia doar a somatostatinei.
2. Anularea sau inhibarea efectului proteazelor - prin lavaj peritoneal larg sauadministrare de antiproteaze - dar fãrã un bneficiu evident.
3. Terapia anticitokinicã - platelet-activating-factor (PAF) se considerã citokinaproinflamatorie majorã ºi s-a cãutat inhibarea acestuia, cu antagoniºti-PAF (lexi-pafant) - însã fãrã un beneficiu evident ºi cu un raport cost/eficienþã supraunitar.
4. Extragerea calculilor eventual prezenþi în CBP singura manevrã care reduceevident inflamaþia la nivel pancreatic.
TRATAMENTUL COMPLICAÞIILOR
Se adreseazã fiecãrei complicaþii în parte ºi este necesar sã fie instituit cât maiprecoce.
Ascita pancreaticã:- paracentezã evacuatorie;- administrare de octreotid;- dacã nu cedeazã dupã 3 sãptãmâni de tratament - pancreatografie retro-
gradã ºi intervenþie chirurgicalã pentru suturã.Pseudochistul ºi flegmonul pancreatic:
- puncþionare cu aspiraþie ºi drenaj;- pseudochistele care cresc rapid în dimensiuni ºi genereazã durere abdomi-
nalã ca ºi cele complicate se aspirã ºi dacã nu retrocedeazã au indicaþie chi-rurgicalã.
364
ALGORITM DE MANAGEMENT AL PANCREATITEI ACUTE SEVERE
Repaus digestivFluide ºi electroliþi i.v.Analgetice
Evaluarea precoce a prognosticului Pancreatita acutã severã
Monitorizarea intensivã
Etiologia biliarã Necroza pancreaticã (CT)
Sfincterotomie endoscopicã Nutriþie enteralã Profilaxia antibioticã
Prevenirea urmãtoarelor pusee de pancreatitã acutã necesitã eliminarea în primulrând a cauzelor. La pacienþii cu etiologie alcoolicã, întreruperea consumului abuzivde alcool scade frecvenþa recãderilor, deºi suferinþa pancreaticã poate din pãcateevolua asimptomatic, cãtre o pancreatitã cronicã.
La cei cu pancreatitã biliarã- colecistectomia eliminã- teoretic- recurenþele.Controlul agresiv al nivelului lipidelor serice poate preveni puseele de pancre-
atitã acutã la cei cu dislipidemie.Recuperarea funcþionalã a pancreasului nu este completã în toate pancreatitele
acute severe, fiind posibilã apariþia unor sechele morfologice ºi funcþionale care sãafecteze reîncadrarea socioprofesionalã a pacienþilor.
365
Bibliografie selectivã
Beger H.G., Rau B.I., Mayer J., Pralle U., Natural course of acute pancreatitis.World J Surg. 1997.
Bradley E.L. III. A clinicaly based clasification system for acute pancreatitis.Arch Surg. 1993.
De Sanctis JT,Lee MJ,Gazelle GS et al.Prognostic indicators in acute pancreati-tis: CT vs APACHEII.Clin Radiol 1997.
Dominguuez Munoz, Clinical Pancreatology 2005.Farkas G., Surgical treatment of infected pancreatic necrosis. In 10.Funariu G., Actualitãþi în pancreatita acutã. În: Dragomirescu C., Popescu I.
Actualitãþi în chirurgie. Bucureºti: Ed. Celsius 1998.Grigorescu M., Pancreatita acutã. În: Tratat de gastroenterologe clinicã.
Bucureºti, Ed. Tehnicã 1997.Johnson C.D., Toh S., Prediction of severity in acute pancreatitis. In Johnson CD
and Imrie CW. Pancreatic disease. London: Springer Verlag Ltd. 1999.Journal of the American Board of Family Practice. Kristen Okerberg, Makau
Lee, University of San Antonio, Texas.Perret B., Chikhni N., Legmann P. et al., Valeur prognostique de la tomoden-
simetrie dans les pancreatites aigues. J radiol. 1993.Peter Draganov, Chris E. Forsmark – University of Florida College of Medicine;
Gastroenterology - Diseases of the pancreas, New York, 2000.Vay Liang W. Go, Gardner J.D., Brooks F.P., Lebenthal E., Di Magno E.P.,
Scheele G.A., The exocrine pancreas. Biology, Pathology and diseases. New York:Raven Press Book Ltd. 1986.
366
CAPITOLUL XXIIPANCREATITA CRONICÃ
Dr. Ruxandra Opriþã
Pancreatita cronicã reprezintã unul din subiectele cele mai dezbãtute în gastroen-terologie.
Pancreatita cronicã este o boalã caracterizatã prin procesul ireversibil de dis-trugere al pancreasului, diferenþiindu-se astfel de pancreatita acutã, în care modi-ficãrile sunt reversibile.
Indiferent de etiologie, tabloul clinic al pancreatitei cronice este caracterizatprintr-un stadiu iniþial cu episoade de pancreatitã acutã, urmat de un stadiu tardiv cucalcificãri pancreatice, insuficienþã pancreaticã ºi diabet zaharat.
Patogeneza este neclarã, ea fiind consideratã o boalã autodigestivã secundarãactivãrii premature a tripsinogenului în pancreas.
Boala se defineºte cel mai bine prin modificãrile histologice ce includ inflamaþiacronicã, fibroza ºi distrucþia progresivã a þesutului exocrin ºi endocrin.
Clinic, durerea abdominalã este simptomul cel mai comun.Insuficienþa exocrinã, steatoreea, insuficienþa endocrinã ºi diabetul zaharat apar
în fazele avansate de boalã.
Clasificarea pancreatitei cronice a necesitat un consens internaþional.Astfel, clasificarea Marseille – Rome din 1988 foloseºte criteriul morfologic.
Sunt trei forme de pancreatitã cronicã:1. cu calculi în ductele pancreatice – alcoolicã - cronicã calcifiantã;2. cu stenozã a canalului pancreatic ºi dilatare prestenoticã - cronicã obstructivã;3. cronicã inflamatorie.
Din pãcate aceastã clasificare nu include toate formele de boalã. Cea mai folositã este clasificarea etiologicã.Etiologic se descriu urmatoarele forme de pancreatitã cronicã:
- 70% pancreatita alcoolicã;- 10% alte cauze: obstrucþie cronicã prin tumori, traumatisme, pseudochiste,
inflamaþie ºi fibrozã, pancreas divisum, post traumatism - accident de ma-ºinã, înjunghiere, hiperlipidemia, pancreatita tropicalã, mucoviscidoza;
- 20% cazuri - idiopaticã.Cea mai folositã clasificare este cea morfologicã - în funcþie de stadiul bolii.
367
Boala avansatã, aºa zisã a ductelor mari, are modificãri importante de structurã ºie uºor de diagnosticat - ca în cazul pancreatitei cronice alcoolice. În stadiile iniþialede boalã - ca în cazul pancreatitei idiopatice - diagnosticul este mai greu de stabilit.
Pancreatita cronicã este, în majoritatea cazurilor, o boalã lent progresivã. În de-cursul anilor, pancreasul este lezat din ce în ce mai mult. Cu cât boala avanseazã, cuatât se vizualizeazã mai uºor leziunile paremchimatoase ºi ale ductului pancreatic, prinmetode imagistice: ecografia transabdominalã, CT, RMN, ecoendoscopia, ERCP.Ductul pancreatic dilatat ºi neregulat, calcificãrile pancreatice difuze ºi atrofia pan-creaticã sunt câteva din modificãrile structurale ce apar în pancreatita cronicãavansatã. În fazele incipiente ale bolii acurateþea acestor metode este mai scãzutã.
În mod asemãnãtor, cu cât pancreatita progreseazã, cu atât apar ºi disfuncþiilepancreatice. Aceste modificãri functionale includ insuficienþa exocrinã - steatoreeaºi insuficienþa endocrinã - diabetul zaharat.
Ritmul de apariþie a modificãrilor structurale sau funcþionale este variabil ºi de-pinde de etiologia pancreatitei cronice.
Într-un studiu larg populaþional, pacienþii cu pancreatitã cronicã alcoolicã dez-voltã insuficienþã exocrinã, endocrinã ºi calcificãri difuze pancreatice la13,1/19,8/8,7 ani. În cazul pancreatitei cronice idiopatice, timpul de apariþie a fostdiferit, 26,3/27,5 si 24,9 ani.
Etiologie
Pancreatita cronicã este de douã tipuri: obstructivã ºi calcifiantã (cel mai frecventetanolicã).
Cea obstructivã apare datoritã obstrucþiei canalelor pancreatice prin stenoze cica-triciale, tumori, pseudochiste pancreatice, oddite stenozante. Dilatarea în amonte acanalelor pancreatice duce la atrofie parenchimatoasã difuzã sau omogenã. Nu aparcalcificãri.
Tipul calcifiant prezintã leziuni mult mai heterogene, cu caracter lobular la orig-ine ce se datoreazã precipitatelor din proteine secretate intracanalar ºi carbonat decalciu. Apare sclerozã pancreaticã mutilantã cu rezidii de pseudochiste, pancreasatrofiat, fistule datoritã dezechilibrului între sinteaza proteicã ºi insuficienþasecreþiei proteice.
Alcoolul dã simptome dupã 15 ani de consum la bãrbaþi ºi 10 ani de consum lafemei în cantitãþi de 80-100-120 grame/zi (conteazã cantitatea). Mai frecvent suntafectaþi bãrbaþii peste 40 de ani. Regimurile bogate în proteine ºi grãsimi agraveazãboala.
Alte etiologii:1. pancreatita cronicã tropicã prezintã aceleaºi leziuni ºi se caracterizeazã prin:
- debut la vârste sub 20 de ani, cu diabet zaharat;- frecvent la sexul masculin, la pacienþi ce prezintã ºi cianoza extremitãþilor;- deficienþe în creºterea staturo-ponderalã;- caracterele sexuale apar târziu ºi prost;- diete bogate în hidraþi de carbon ºi o plantã numitã manioc.
368
2. pancreatita cronicã ereditarã (1% din cazuri) prezintã:- transmitre autosomal-dominantã cu penetrare variabilã;- debut sub 20 de ani.
Criterii de diagnostic:- excluderea etiologiei alcoolice;- prezenþa afecþiuniii la cel puþin doi membri ai familiei;- debut sub vârsta de 20 de ani;- mutaþie în „gena tripsinogen cationic” (R11-17H);
3. pancreatita cronicã din:- hipertiroidism (sub 1%);- mucoviscidozã în care lipseºte proteina transportoare a ionilor de clor;- boli autoimune cu eozinofilie;- boli inflamatorii cronice nespecifice;- dupã radioterapie;- idiopatice (5%).
Diagnosticul pozitiv
Clinica
Este caracteristicã durerea abdominalã datoratã hiperpresiunii intracanalare înamonte de obstacol cu urmãtoarele caractere:
• sediu supraombilical medial cãtre stânga sau epigastric cu iradiere în hipocon-drul stâng, rar dorsal;
• iradiere în 65% din cazuri este transfixiantã, frecvent în stânga sau în centurã;• intensitate foarte mare; apare postprandial (restricþii alimentare) ºi impune tra-
tament cu opioide;• poziþie antalgicã în anteflexie ºi compresie epigastricã cu pumnii;• orar postprandial precoce declanºatã de mâncare ºi alcool;• necalmatã de antiacide dar atenuatã de aspirinã;• pusee zilnice sau continuã.Mai apar scãderea în greutate datoritã restricþiei alimentare, anorexiei ºi maldi-
gestiei ºi diaree cu steatoree datoritã insuficienþei pancreatice exocrine severe, tardivîn evoluþia bolii.
La examenul fizic „mai nimic” în afara scãderii ponderale. Se cautã existenþa demase palpabile supraombilicale (pseudochisturi). Se pot gãsi: icter, leziuni de gratajdatorate colestazei, semnele etilismului cronic.
Examene complementare
Existã o mare varietate de teste disponibile pentru diagnosticarea pancreatiteicronice, ceea ce demonstreazã cã nici unul dintre acestea nu este suficient pentru astabili diagnosticul corect.
Nu existã un gold standard pentru diagnosticul pancreatitei cronice.
369
1. Radiografia abdominalã pe gol se face centrat pe L1-L2 în patru incidenþe(frontal, posterior, oblic anterior stâng ºi drept).
Evidenþiazã calcificãrile pancreatice (patognomonice pentru alcolism) disemi-nante intrapancreatic, cu o sensibiliate de 30% ºi o specificitate de 100%. Apar înproporþie de 55% la 5 ani de boalã, 75% la 10 ani ºi 85% la 15 ani de boalã. Iniþialsunt rare. Prezenþa unora mai dense la periferie (ce pot fi de provenienþã aorticã saurenalã) impune diagnosticul diferenþial.
2. Ecografia atestã imaginea de pancreas hiperecogen, dilataþii de Wirsung ºicoledoc, confirmã prezenþa pseudochistelor ºi tromboza de venã portã sau splenicã.În 20% din cazuri imaginile sunt neconcludente datoritã gazelor, obezitãþii sauileusului. Sensibilitatea este de 50-70% ºi specificitatea de 80-90%.
3. CT cu substanþã de contrast evidenþiazã:- modificãri de talie ºi structurã pancreaticã;- calcificãri;- dilatarea Wirsungului ºi aspectul dilataþiilor (global sau moniliform);- noduli pancreatici ºi pseudochiste;- rãsunetul pe organele vecine (dilatarea coldocului);- hipertensiune portalã segmentarã datoratã nodulilor mari pancreatici sau
psedochistelor ce comprimã vena portã sau splenicã;- tromboza de venã splenicã.
Are o sensibilitate de 75-90% ºi o specificitate de 85%.
4. Colangiopancreatografia retrogradã este invazivã ºi aratã conturul neregu-lat al canalelor pancreatice, stenoze ºi rãsunetul pe calea biliarã (stenozã de coledoccu dilatare în amonte). Are o sensibilitate de 75-95% ºi o specificitate de 90%.
5. RMN (colangioRMN) este o explorare neinvazivã a parenchimului ºi cana-lelor pancreatice care permite diagnosticul diferenþial între pancreatita cronicã ºicancerul pancreatic. Nu vizualizeazã calculii ºi se recomandã pentru bolnavii ce nupot face colangiopancreatografie endoscopicã.
6. Ecoendoscopia detecteazã toate anomaliile morfologice ale pancreasului cu osensibilitate ºi specificitate de 95%. Permite puncþia ghidatã în nodulul pancreatic ºidiferenþierea pancreatitei cronice de cancerul pancearic
7. EDS are rol în excluderea ulcerului gastric sau duodenal ºi detecteazã variceleeso-gastrice datorate hipertensiunii portale segmentare prin compresii pancreaticepe tariectul portal.
8. Arteriografia
Examene de laborator
Ele nu sunt utile în general pentru diagnosticul pancreatitei cronice.Leucocitele sunt normale exceptând cazul unui pseudochist infectat.
370
Bilirubina ºi fosfataza alcalinã pot fi modificate dacã existã compresie la nivelulductelor pancreatice datoratã unui pseudochist sau fibrozei.
Amilaza sau lipaza pot fi crescute în timpul puseelor de acutizare la începutulbolii; în stadiile avansate de boalã, atrofia paremchimului pancreatic duce la enzimeîn limite normale.
Calciul seric ºi nivelul trigliceridelor pot fi crescute.Albumina ºi calciul seric scãzute, anemia cu macrocitozã sunt tipice pentru pan-
creatita alcoolicã.Hiperglicemia apare în stadiile avansate de boalã ºi se încadreazã în testele non-
invazive.Fosfataza alcalinã ºi GGT farã anomalii hepatice - demonstreazã existenþa unui
obstacol.
Testele de insuficienþã pancreaticã au fost în mare parte înlocuite cu imagistica.Se determinã elastaza fecalã (mai specificã decât chimotripsina) ce scade în stadiiletardive (cu diaree ºi steatoree).
Pancreatita autoimunã - reprezintã 10% din pancreatitele cronice. Au fost descrise puþine cazuri iar tabloul biologic este particular. Ea se caracteri-
zeazã prin hipergamaglobulinemie, eozinofilie, prezenþa anticorpilor antinucleari,anticorpi antilactoferinã ºi antianhidrazã carbonicã.
Teste funcþionale
Înþelegerea funcþiei pancreatice este necesarã pentru înþelegerea diverselor testefuncþionale pancreatice. Secreþiile pancreatice, aproximativ 1 litru/zi, sunt alcãtuitedin apã, bicarbonat ºi enzime digestive. Enzimele digestive sunt secretate în formainactivã de celulele acinare pancreatice.Celulele ductale pancreatice secretã bicar-bonat. O datã ce sucul pancreatic ajunge în duoden, tripsinogenul este activat latripsinã de enterokinaza de la nivelul marginii în perie a intestinului subþire. Tripsinaactiveazã celelalte proteaze. Stimularea vagalã iniþiazã secreþia pancreaticã în fazacefalicã a digestiei. Secreþia enzimelor pancreatice prandialã ºi postprandialã estemediatã de colecistokinina. Secreþia de bicarbonat este controlatã de secretinã.
Testele directe se referã la colectarea de secreþii pancreatice sau mãsurarea nive-lului seric a unei enzime. Sunt scumpe ºi dificil de realizat, greu tolerate de pacient.
Conceptul testãrii directe a funcþiei pancreatice folosind secretina a fost imaginatde Lagerloef în urmã cu 60 de ani. Conceptul este reprezentat de stimularea secreþieipancreatice de un prânz test sau o substanþã secretagogã. Au fost imaginate multeteste directe, dintre acestea numai unul se mai foloseºte în clinicile de referinþã degastroenterologie. Testele directe sunt sensibile în pancreatita avansatã; se pare cãeste necesar ca 30-50% din pancreas sã fie distrus pentru ca ele sã fie pozitive.
Datã fiind complexitatea testelor invazive directe pancreatice, s-au depus eforturipentru crearea unor teste mai simple. Au fost publicate mai mult de 100 de studii înultimele decade, ce descriau o mare varietate de teste indirecte. Principiul de bazã al
371
testelor indirecte este mãsurarea efectului enzimelor pancreatice asupra conþinutuluiintestinal.
Acestea includ mãsurarea produºilor nedigeraþi în fecale - steatoreea, sau a pro-duºilor de digestie pancreaticã în sânge sau urinã. Ele sunt utile numai în fazele tar-dive de afectare pancreaticã.
Teste funcþionale pancreatice:Directe:
• Invazive:- Test la secretinã – colecistochininã;- Test Lundh.
• Non invazive:- Tripsina sericã;- Chimotripsina fecalã;- Elastaza fecalã 1.
Indirecte: • Test la bentiromide;• Test flourescein dilaurat;• Mãsurarea grãsimilor fecale;• Test respirator la trigliceride.
Pentru evaluarea funcþiei exocrine pancreatice existã o serie de teste directe - cese pot realiza numai în centre specializate de gastroenterologie deoarece sunt costisi-toare, scumpe ºi invazive.
Cel mai folosit test direct de cuantificare a funcþiei exocrine pancreatice este testulla secretina – pancreoziminã.
Acesta constã în introducerea unui tub Dreiling cu dublu lumen, unul în duodenuldistal ºi celãlalt în stomac.
Se admistreazã secretina sau/ºi colecistokinina cu un prânz test, se aspirã conþi-nutul intestinal ºi se mãsoarã concentraþia de bicarbonat ºi volumul enzimelor pan-creatice (tripsina/lipaza).
Testul se efectueazã dupã un post de 12 ore. Pacientul este în poziþie ºezând. Sepracticã anestezie localã cu xilinã. În esofag este introdus un tub cu dublu lumen –ºi cu fir ghid. Sub ghidaj fluoroscopic tubul este avansat în stomac - porþiunea proxi-malã ºi cea distalã în duodenul 2-3. Se extrage firul ghid, dupã care se fixeazã parteaexternã a tubului de faþa pacientului pentru a evita migrarea lui. Se va conecta la unaspirator ce practicã aspiraþie continua de 3-5 mmHG. Dupã colectarea 15 minute a se-creþiei bazale, se practicã administrarea intravenoasã de secretinã porcinã - 1CU/kg;infuzia lentã iniþial - 1 minut, apoi înca 1 minut. Se aspirã secreþia duodenalã timp deo orã. În eºantioanele obþinute se masoarã volumul, ph-ul, concentraþia de bicarbonat.
Este o metodã limitatã tehnic de plasarea tubului, aspiraþia adecvatã a fluiduluiduodenal, contaminarea fluidului cu bilã ºi suc gastric ºi nu în ultimul rând de dis-confortul pacientului.
372
Cele 2 mari probleme tehnice în mãsurarea volumului de suc pancreatic, bicar-bonat ºi conþinut enzimatic sunt prevenirea contaminãrii sucului gastric ºi a pierderiiconþinutului duodenal în jejun sau prin refluare în stomac.
Testul este pozitiv dacã a fost distrus 30-50% din pancreas.Au fost obþinute rezultate fals pozitive la pacienþi cu diabet, gastrectomie Billroth
2, boalã celiacã, cirozã sau la pacienþii dupã un episod de pancreatitã acutã.El este pozitiv la pacienþii cu afectare pancreaticã medie-severã. Senzitivitatea testului este de 67% ºi specificitate de 90%.Testul Lundh - mãsoarã tripsina dupa un prânz test ce conþine 300 ml de lapte,
grãsimi vegetale ºi dextrozã.Este dificil tehnic ºi implicã intubare duodenalã ºi o anatomie normalã.Are specificitate de 66-99%, este inferior testului de stimulare CCK - secretina;
de aceea nu se mai foloseºte.
Testele indirecte de evaluare a funcþiei pancreatice exocrine sunt mai uºor derealizat, ele mãsoarã enzimele pancreatice în ser, sau concentraþia în fecale a enzi-melor.
Testul la bentiromide - este unul din testele indirecte cele mai folosite. El pre-supune prezenþa de chimotripsinã în lumenul duodenal suficientã pentru digerareapeptidului legat de bentiromide (N- benzoyl-L tyrozyl-p-aminobenzoic acid) esteeliminat acidul paraminobenzoic care este absorbit de mucoasa intestinalã ºi excre-tat în urinã. Se colecteazã urina timp de 6 ore. Testul este pozitiv dacã în urinã seexcretã mai puþin de 85 grame de acid para-aminobenzoicin 6 ore (50% din 500 gde bentiromid).
Rezecþiile gastrice, bolile ce afecteazã intestinul subþire, bolile hepatice, insufi-cienþa renalã, folosirea anumitor medicamente - acetaminofen, benzocaina, cloram-fenicol, lidocaina pot modifica acurateþea mãsurãtorii.
Are senzitivitate de 80-90% pentru formele severe de pancreatitã cronicã ºi 37-46% în formele moderate de pancreatitã cronicã.
Testul fluorescein – dilaurat presupune ingestia de fluoresceinã dilaurat urmatãde mãsurarea flouresceinei în urinã ºi ser.
Flouresceina dilaurat este un ester ce nu se absoarbe în apã ºi este hidrolizat decarboxil esterazã în acid lauric ºi fluoresceinã.
Se colecteazã urina timp de 10 ore.Are sensibilitate de 75-100% ºi specificitate de 50-100%.Aceste rezultate sunt obþinute la pacienþi cu pancreatitã cronicã avansatã.Vitamina B12 ºi sulfasalazina modificã acest test.
Mãsurarea enzimelor pancreatice în ser:Valorile amilazei ºi lipazei nu reflectã afectarea cronicã a funcþiei pancreatice.În schimb, nivele scãzute de tripsinogen se pot mãsura la pacienþii cu pancreatitã
cronicã avansatã.
373
Sensibilitatea metodei este de 33-65%; nivelul seric mai mic de 20ng/ml estespecific pancreatitei cronice avansate.
Nu apar rezultate fals pozitive la pacienþi cu steatoree de cauzã non-pancreatica,dar au fost citate la pacienþi cu pancreatitã cronicã recentã, pseudochist de pancreas,insuficienþã renalã, diabet zaharat.
Testul fecal-elastazei 1 Elastaza 1 este o enzimã proteoliticã specificã pancreasului, cu greutate molecu-
larã de 28 kd. Ea a fost descoperitã de Mallory ºi Travis în 1975 ºi s-a denumit pro-teaza. Ulterior Langman a denumit-o elastaza 1-2.
Sucul pancreatic conþine 6% elastazã 1, ea nu este degradatã în timpul primuluipasaj prin intestinul subþire ºi este concentratã în materiile fecale. Are o micã varia-bilitate individual V ºi specificitate ºi senzitivitate crescute în insuficienþa pancreat-icã exocrinã.
Valorile mai mari de 200 micrograme/ ml în 20g materii fecale - sunt normale; între100-2000 micrograme aratã o afectare moderatã ºi sub 100 micrograme afectare severã.
Senzitivitatea este de 0-65% în boala moderatã ºi de 33-100% în formele severede boalã.
Specificitatea metodei este de 29-35%.
Testul grãsimilor fecale Steatoreea apare atunci când nivelul lipazei scade la 5-10% din normal. Se mã-
soarã grãsimile fecale timp de 72 de ore la un pacient cu ingesta de 70-100 g degrãsimi pe zi. În condiþii normale, în scaun se excretã 75 % sau mai puþin din grã-simile ingerat.
Peste 7 g de grãsimi excretate pe zi sunt considerate anormale.De reþinut ca maldigestia grãsimilor apare când este afectatã 90% din capacitatea
de secreþie a lipazei pancreatice.Testele indirecte sunt pozitive la pacienþii cu afectare pancreaticã severã.
Testul SchillingMalabsorbþia vitaminei B12 a fost observatã la 30-50% din pacienþii cu insufi-
cienþã pancreaticã exocrinã. Malabsorbþia B12 în pancreatita cronicã apare datoritãdegradãrii ineficiente a proteinelor legate de vitamina B12 din dietã. Proteinele Rsunt proteine non factor intrinsec ce leagã vitamina B12 ºi sunt prezente în salivã ºisucul gastric; proteazele pancreatice degradeazã proteinele R astfel dând posibili-tatea factorului intrinsec sã lege vitamina B12.
Metoda constã în administrarea de Co57- factor intrinsic ºi a Co 58- proteina Rºi mãsurarea în urinã pe 24 ore a raportului între Co 58/ ºi Co 57.
Din pãcate testul are sensibilitate scãzutã ºi nu se foloseºte.
Markerii tumorali - nu sunt caracteristici pancreatitei croniceAg Carcinoembrionar CEA – este o glicoproteinã cu greutate molecularã mare
ce se gãseºte în þesuturile fetale.
374
Valoarea normalã este mai micã de 2,5 mg/ml. CEA este crescutã la 40-45% dinpacienþii cu tumori pancreatice.
Ca 19-9 este un anticorp monoclonal împotriva celulelor canceroase colorectalesi este prezent în celulele tractului biliar.
Valoarea normalã este sub 37U/ml; peste 100U/ml este specific pentru malignitate.
Genetica în pancreatitã cronicã Scopul testãrii genetice este diagnostic ºi predictiv. Testarea diagnosticã se
foloseºte la un pacient cu simptomele bolii la care este necesarã testarea geneticãpentru determinarea cauzei determinante.Valoarea predictivã se referã la riscul de aface boala la subiecþii fãrã semne de boalã dar cu istoric familial.
Recent au fost descrise o serie de mutaþii genetice ce sunt implicate în dez-voltarea pancreatitei.
Genele identificate pânã în prezent sunt urmãtoarele:PRSS1 - cationic tripsinogen serine protease 1 - mutaþiile apar în pancreatita ere-
ditarã.CFTR - cystic fibrosis transmembrane regulator - pancreatita idiopaticã.SPINK1 - serine protease inhibitor Kazal tip 1 - pancreatita idiopaticã.Mutaþiile la nivelul genei PRSS1 par sã arate conexiunea între pancreatita cron-
icã ºi cea acutã.PPAR - gama (peroxisme proliferator activated receptor) – inhibã celulele stelate
cu rol în fibroza din pancreatita cronicã.
Sensitivitatea, costul ºi riscul testelor diagnostice în pancreatita cronicã
Sensitivitate în Sensitivitate în TEST pancreatita avansatã pancreatita incipientã COST($) RISC
Secretin 95 70-80 400 fãrãTripsina sericã 90 50 100 fãrãElastaza fecalã 90 50-60 100 fãrãERCP 95 60-70 1000 5-10%Ecoendoscopie 95 necunoscutã 800 0,10%CT 90 50-60 536 r. alergiceUS 80 50 194 fãrã
Diagnosticul pancreatitei cronice se bazeazã pe o combinaþie de examinãri mor-fologice ºi teste exocrine pancreatice anormale.
Cele douã probleme majore ale clinicianului sunt diagnosticul insuficienþei pan-creatice exocrine uºoarã ºi moderatã ºi diferenþierea între steatoreea pancreaticã ºinon pancreaticã.
În pancreatita cronicã avansatã, atât testele funcþionale cât ºi imagistica sunt la felde utile. Problema se pune însã în stadiile incipiente de boalã, în care diagnosticuleste dificil ºi testele directe pancreatice au abilitatea de a identifica pacienþii. Dinpãcate, aceste teste nu sunt abordabile pentru cei mai mulþi clinicieni.
375
Complicaþii
1. puseele de pancreatitã acutã pe pancreatitã cronicã;2. pseudochiste:
- necrotice ce succed unui puseu acut ºi sunt frecvent localizate la coadapancreasului de unde se pot dezvolta extrapancreatic dând naºtere la com-plicaþii (suprainfecþie, rupturã, hemoragie). Au diametru de obicei de 4-6cm ºi pot cunoaºte regresiune sponatã (mai ales sub 5 cm);
- cu retenþie de lichid clar de la o rupturã canalarã localizate frecvent lacapul pancreasului cu o dezvoltare intrapancreaticã ce se poate complicaprin compresia coledocului cu colestazã anictericã.
Incidenþa lor creºte cu durata de evoluþie a bolii: 30% în primii 5 ani ºi 60% la 15ani de evoluþie. Se diagnosticheazã ecografic, computertomografic ºi ecoendoscopic.
3. stenoza sau compresiunea cãii biliare principale apare în 20% din cazuri la 10ani de evoluþie ºi se datoreazã pseudochistelor sau creºterii capului pancreasu-lui. Clinic apar angiocolitã, icter, prurit iar paraclinic modificãri ale enzimelorde colestazã, imaginii CT sau ecografice.
4. stenoza duodenalã sau piloro-bulbarã este rarã ºi se manifestã prin vãrsaturi.Se datoreazã pseudochistelor sau creºterii pancreasului cefalic.
5. hemoragia digestivã superioarã (hematemezã, melenã) datoratã hipertensiuniiportale segmentare (prin compresiunea ºi tromboza venii splenice) cauzã aapariþiei varicelor esofagiene (pot apare ºi datoritã cirozei etanoilice). Se maipoate datora unor eroziuni vasculare sau unui pseudoanevrism în cadrul unuipseudochist.
6. fistule ºi epanºamente seroase datorate unei fistule cu comunicare între sistemulcanalar pancreatic ºi seroasa respectivã. Se formeazã o ascitã boagtã în pro-teine, cu amilaza crescutã ce se poate doza în lichidul ascitic sau pleural (testdiagnostic)
7. insuficienþa pancreaticã exocrinã sau endocrinã (DZ). Cea exocrinã se mani-festã prin maldigestie cu diaree, steatoree ºi scãdere ponderalã în cadrul uneiscãderi a activitãþii lipazei sub 10%. Insuficienþa endocrinã cu tulburãri deglicoreglare ºi DZ apare în 60-80% din cazuri dupã 15 ani de evoluþie. Esteinsulinodependent în 1/3 din cazuri.
Diagnosticul diferenþial se face cu:- ulcerul gastro-duodenal;- litiaza biliarã;- cancerul pancreatic (ecoendoscopic cu puncþie ºi citologie).
Istoria naturalã a pancreatitei cronice
În prima etapã care dureazã 5 ani ºi se instaleazã dupã 10-20 de ani de intoxicaþieetanolicã cronicã majorã apar primele semne (în jur de 40 de ani): dureri (în 80%din cazuri), pusee de pancreatitã acutã (1/3 din cazuri), pseudochiste ºi compresii pecoledoc.
376
Urmeazã alþi 5 ani cu pusee de pancreatitã mai rare, pseudochiste ºi compresiuni.Dupã 10 ani de evoluþie dispar durerile, scad pseudochisttele ºi compresiunea,
apar calcificãrile pancreatice ºi insuficienþa pancreaticã exo- ºi endocrinã.Mortalitatea este de 30% ºi se datoreazã CH etanolice, asocierii de cancere ORL,
esofagiene, bronºice, deceselor postoperatorii.
Tratamentul
Tratamenetul medical se face pentru oprirea progresiunii bolii, scãderea durerii,compensarea insuficienþei pancreatice exocrine ºi endocrine ºi echilibrarea nutri-þionalã. El cuprinde:
1. supresia alcoolului duce la ameliorarea sindromului dureros (1/2) ºi creºtereaduratei de viaþã;
2. terapia durerii se face cu antialgice, aspirinã ºi alcoolizarea (fenolizarea) ple-xurilor nervoase sau chiar anstezie periduralã;
3. regimul alimentar þine seama de starea nutriþionalã, maldigestie, toleranþã laglucide;
4. enzimele pancreatice de substituþie cu minim 30000 U.I. de lipazã pe masã. Seadministreazã per os ºi îºi pierd activitatea la pH < 3 intragastric (70% activi-tate la pH sub 6), de aceea se administreazã omeprazol dimineaþa. Se fabricãsub formã de granule acido-rezistente (KREON). În absenþa ameliorãrii sublipazã se dau trigliceride cu lanþ mediu (margarina CERES);
5. pentru diabet zaharat se dau insulinã, antidiabetice orale (sulfonamide) ºi dietã.Dacã tratamentul nu are rezultate bune se ridicã suspiciunea unui cancer (se re-
colteazã CA 19-9 ºi se efcetueazã ecoendoscopie).
Tratamentul complicaþiilor:
- pentru icter se poate face puncþie percutanatã sub ghidaj CT iar dacã bombeazãderivaþia chistului sub ecoendoscopie;
- stenoza impune derivaþia chirurgicalã. Pentru cea piloro-duodenalã se face gas-tro-enteroanastomozã ºi vagotomie troncularã. Stenoza coledocului impunederivaþie pancreato-hepato-jejunalã. La stenozele strânse se pot pune protezeendocanalare;
- pentru calculii mari se face sfincterotomie endoscopicã urmatã de litotriþie pan-creaticã ºi control colangio-endoscopic retrograd.
Tratamentul chirurgical se face când capul pancreasului este compromis – opera-þia Whipple (pancreato-duodenectomie cefalicã) a cãrei principalã complicaþie suntfistulele. Pentru dureri rebele cu dilatarea Wirsung-ului se face derivaþie Wirsungo-jejunalã iar în cazurile fãrã dilatare de Wirsung se face rezecþie pancreaticã.
377
Bibliografie selectivã
Ammann R.W., Akovbiantz A., Largiader F., Schueler G., Course and outcomeof chronic pancreatitis. Gastroenterology 1984; 86:820.
Beattie G.C., Hardman J.G., Redhead D., Siriwardena A.K., Evidence for a cen-tral role for selective mesenteric angiography in the management of the major vas-cular complications of pancreatitis. Am J Surg 2003; 185:96.
Gomez-Cerezo J., Barbado Cano A., Suarez I. et al., Pancreatic ascites: study oftherapeutic options by analysis of case reports and case series between the years1975 and 2000. Am J Gastroenterol 2003; 98:568.
Hammel P., Couvelard A., O'Toole D. et al., Regression of liver fibrosis afterbiliary drainage in patients with chronic pancreatitis and stenosis of the commonbile duct. N Engl J Med 2001; 344:418.
Kozarek R.A., Ball T.J., Patterson D.J. et al., Endoscopic transpapillary therapyfor disrupted pancreatic duct and peripancreatic fluid collections. Gastroenterology1991; 100:1362.
Lankisch P.G., Seidensticker F., Lohr-Happe A. et al., The course of pain is thesame in alcohol - and nonalcohol - induced chronic pancreatitis. Pancreas 1995;10:338.
Layer P., Yamamoto H., Kalthoff L. et al., The different courses of early - andlate - onset idiopathic and alcoholic chronic pancreatitis. Gastroenterology 1994;107:1481.
Runyon B.A., Amylase levels in ascitic fluid. J Clin Gastroenterol 1987; 9:172.Warshaw A.L., Pain in chronic pancreatitis: Patients, patience, and the impa-
tient surgeon. Gastroenterology 1984; 86:987.Yeo C.J., Bastidas J.A., Lynch-Nyhan A. et al., The natural history of pancreatic
pseudocysts documented by CT. Surg Gynecol Obstet 1990; 170:411.
379
ANEXEIlustraþii
Capitolul I
Capitol I, fig. 5 - Esofag Barett Capitol I, fig. 6 - Esofag Barett(acelaºi pacient, altã incidenþã)
Capitol I, fig. 7 - Esofagitã Los Angeles D
Capitol I, fig. 1 - Esofagitã Los Angeles A
Capitol I, fig. 2 - Esofagitã Los Angeles B
Capitol I, fig. 3 - Esofagitã Los Angeles C
Capitol I, fig. 4 - Esofag Barett (seremarcã langhetele de mucoasã
„columnarã” care se întrepãtrundcu mucoasa de tip „scuamos”)
380
Capitolul II
Capitol II, fig. 1 - Adenocarcinomstenozant esofag mediu
Capitol II, fig. 2 - Adenocarcinomesofag inferior ulcerat
Capitol II, fig. 3 - Obstrucþie esofagianã treimea superioarã
Capitol II, fig. 4 - Obstructie esofa-gianã treimea superioarã - profil
Capitol II, fig. 5 - Obstrucþie esofagianã treimea superioarã
- detaliu profil
Capitol II, fig. 6 - Obstrucþie esofagianã malignã treimea infe-rioarã - marcarea pentru stentare
Capitol II, fig. 8 - Stent expandatîn poziþie - imagine radiologicã
Capitol II, fig. 9 - Stent esofagianexpandat - imagine endoscopicã
Capitol II, fig. 10 - Stent esofagianexpandat - vedere din interior
381
Capitolul III
Capitol III, fig. 1 - Ulcer gastricAINS
Capitol III, fig. 2 - Ulcere gastriceAINS
Capitol III, fig. 3 - Ulcer duodenalde faþã anterioarã
Capitol III, fig. 4 - Ulcer bulbar de faþã anterioarã cu stigmat
minim de sângerare
Capitol III, fig. 5 - Sechelã ulcerduodenal - pseudodiverticul de faþãanterioarã bulbarã ºi cicatrice albã
pe „puntea” mediobulbarã
Capitol III, fig. 6 - Ulcer gastricmarea curburã
Capitol III, fig. 7 - Ulcer unghi gastric
Capitol III, fig. 8 - Ulcer duodenalperforat operat laparoscopic - fire desuturã în situ + recidivã ulceroasã
la vârful bulbului
Capitol III, fig. 9 - Stenozã piloricãulceroasã
Capitol IV, fig. 7 - Adenocarcinomfornix - vedere retroflexie
Capitol IV, fig. 8 - Adenocarcinomfornix - vedere retroflexie de detaliu
Capitol IV, fig. 9 - Cancer gastriculcerat subcardial
382
Capitolul IV
Capitol IV, fig. 1 - Adenocarcinomgastric ulcerat localizat antro-piloric
Capitol IV, fig. 2 - Adenocarcinomgastric ulcerat localizat antro-piloric
- imagine detaliu
Capitol IV, fig. 3 - Cancer unghigastric retroflexie
Capitol IV, fig. 4 - Cancer unghigastric - acelaºi pacient alt unghi
Capitol IV, fig. 5 - Cancer unghigastric - acelaºi pacient vedere
directã
Capitol IV, fig. 6 - Cancer unghigastric - versant mica curburã
383
Capitol IV, fig. 10 - Cancer gastric precoce protruziv ansamblu
Capitol IV, fig. 11 - Cancer gastricprecoce protruziv detaliu
Capitol IV, fig. 12 - Cancer gastric precoce
Capitol IV, fig. 13 - Melanommalign metastatic
Capitol IV, fig. 14 - Melanommalign metastatic - acelaºi pecient,
altã leziune
Capitol IV, fig. 15 - Stent de tipenteral montat pentru malignitate
gastricã distalã
384
Capitolul V
Capitol V, fig. 1 - Tipuri de rezecþiegastricã
Capitolul X
Capitol X, fig. 1 - Polip maligngigant pediculat 1
Capitol X, fig. 2a - Polip malignpediculat
Capitol X, fig. 2b - Polip malignpolipectomie pediculul restant
Capitol X, fig. 3 - Polip malignpedicul scurt
Capitol X, fig. 4 - Polip malignbaza largã de implantare
Capitol X, fig. 5 - Polip malignbaza largã de implantare -
polipectomie
385
Capitol X, fig. 12a - Cancer ob-structiv joncþiune rectosigmoidianã
inserþia stentului preîncarcat
Capitol X, fig. 12b - Cancer ob-structiv joncþiune rectosigmoidianã
vizualizare dupã deployment-ul stentului
Capitol X, fig. 6 - Adenocarcinomjoncþiunea rectosigmoidianã
Capitol X, fig. 7 - Adenocarcinomcolon stâng
Capitol X, fig. 8 - Cancer la nivelulvalvei ileo-cecale
Capitol X, fig. 9 - Cancer rect distal - vedere retroversie
Capitol X, fig. 10 - Cancer flexura splenicã
Capitol X, fig. 11 - Cancer precoce colon stâng
386
Capitol XX, fig. 5 - Ulcer duodenalhemoragic Forrest Ib
Capitol XX, fig. 6a - Ulcer bulbar hemoragic Forrest IIa
Capitol XX, fig. 6b - Ulcer duodenal hemoragic Forrest Ib
Capitolul XX
Capitol XX, fig. 1a - Angiodisplaziegastricã
Capitol XX, fig. 1b - Angiodis-plazie gastricã - altã incidenþã
Capitol XX, fig. 2a - Leiomiomgastric hemoragic
Capitol XX, fig. 2b - Leiomiom gastric hemoragic - incidenþã
retroflexieþã
Capitol XX, fig. 3 - Adenocarcinomgastric hemoragic cu vas vizibil
nesângerând
Capitol XX, fig. 4 - Adenocarcinomgastric hemoragie activã Forrest Ib
387
Capitol XX, fig. 6c - Ulcer bulbar hemoragic Forrest IIa
Capitol XX, fig. 6d - Ulcer duodenal hemoragic Forrest IIc
Capitol XX, fig. 7 - Ulcer bulbarhemoclipare
Capitol XX, fig. 8 - Leziune Mallory Weiss
Capitol XX, fig. 9 - Leziune Mallory Weis cu sângerare activã
ºi cheag aderent
Capitol XX, fig. 10a - LeziuneDieulafoy
Capitol XX, fig. 10b - LeziuneDieulafoy
Capitol XX, fig. 11 - HDS varicealãactivã spurting
Capitol XX, fig. 12 - Hemoragievaricealã spurting
388
Capitol XX, fig. 13 - Varice gastrice cu stigmat de sângerare
Capitol XX, fig. 14 - Esofagienetortuoase cu risc de sângerare
Capitol XX, fig. 15a - Variceesofagiene cu cherry red spots
Capitol XX, fig. 15b - Variceesofagiene cu desen reticular
Capitol XX, fig. 16a - Hemoragievaricealã activã injectare
Capitol XX, fig. 16b - Hemoragievariceala activã spurting injectare
Capitol XX, fig. 17 - Varice eso-fagiene spurting variceal bandare
Capitol XX, fig. 18 - HDS activãvarice esofagiene banding
