Complessità dei sintomi nella schizofrenia - sunhope.it x medicina.pdf · Sviluppo dei trattamenti medici per i disturbi psicotici 3 0 4 0 5 0 6 0 7 0 8 0 9 0 0 0 ECT ... dendriti

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Complessità dei sintomi nella schizofreniaSi possono identificare 5 gruppi di sintomi psicotici:

Ognuno di essi richiede un trattamento

i sintomi negativicomprendono restrizioni

dell’espressione emotiva, pensiero, linguaggio, piacere,

motivazionee attenzione

i sintomi ostilicomprendono insolenza verbale o fisica, autolesionismo, o altri comportamenti impulsivi

negativo ostilità

ff tti cognitivo

positivo

i sintomi positivi comprendono delirie allucinazioni, nonché linguaggio

disorganizzato e comportamento agitato

i sintomi cognitivicomprendono incoerenza e deficit nell’elaborazione e nell’apprendimento dell’informazione

i sintomi affettivicomprendono

depressione e ansia, senso di colpa,

tensione e irritabilità

affettivo cognitivo

I FARMACI ANTIPSICOTICI

Composti che esplicano attività terapeutica nei confronti dei sintomi psicotici (deliri e allucinazioni: esperienze dispercettive o contenuti ideativi dereistici, cioè non corrispondente alla realtà obiettiva) che si verificano nei pazienti affetti da quel gruppo di condizioni morbose a cui si dà oggi il nome di “schizofrenia”, in alcuni pazienti con sindromi affettive, con patologia cerebrale conclamata (sindromi psicorganiche quali la demenza), nonché in soggetti normali che hanno assunto sostanze psicotomimetiche (purchè questi sintomi non siano secondari ad alterazioni del tono dell’umore: es. deliri di colpa).


Neurolettico/Tranquillante Maggiore/Antipsicotico

• Neurolettico: indica l’associazione con effetti indesiderati neurologici di tipo extrapiramidale (si riteneva che gli effetti collaterali extrapiramidali rappresentassero un fattore prognosticocollaterali extrapiramidali rappresentassero un fattore prognostico positivo per l’effetto antipsicotico; è invece ipotizzabile che tali effetti siano associati al superamento della dose terapeutica).

• Tranquillante maggiore: indica la marcata azione sedativa, che però è correlata a meccanismi biochimici diversi (α1-adrenolitico ed anti-H) da quelli relativi all’azione antipsicotica (D2).Es. la clorpromazina è un NL con marcato effetto sedativo la cuiEs. la clorpromazina è un NL con marcato effetto sedativo la cui azione antipsicotica si riteneva fosse secondaria alla sedazione: esistono farmaci dotati di un notevole effetto sedativo ma non antipsicotico (es. promazina) e viceversa (es. pimozide).

• Antipsicotico: Deliriolitico/Allucinolitico, indipendentemente dal tipo di patologia che causa tali sintomi.

Sviluppo dei trattamenti mediciper i disturbi psicotici

30

40

50

60

70

80

90

00

ECTAloperidolo FlufenazinaTioridizinaLoxapina

Perfenazina

Clorpromazina

AripiprazoloBifeprunox*

Ziprasidone

Risperidone Olanzapina Quetiapina

0 0 0 0 0 0 0 0

Amisulpride

Clozapina

Antipsicoticitipici o I

Generazione

Antipsicotici atipici

di III generazione

Antipsicotici atipici o II

Generazione

* In fase di sviluppo clinico

p


Storia dei Neurolettici• Il primo farmaco AP, la Clorpromazina, fu sintetizzato in Francia nel

1950 da Paul Charpentier.Il i li i d d l l i fù i L b it h• Il primo clinico ad adoperare la clorpromazina fù, invece, Laborit che era alla ricerca di un farmaco che riducesse l’ansia preoperatoria e trovò che la clorpromazina, somministrata per e.v. alla dose di 50-100 mg, induceva in alcuni soggetti sonnolenza, ma nella grande maggioranza una sorta di “indifferenza” nei confronti delle procedure operatorie. Laborit consigliò, quindi, l’uso di tale farmaco nei pazienti psicotici Successivamente l’uso della clorpromazina come AP sipsicotici. Successivamente l uso della clorpromazina come AP si diffuse ampiamente.

• Nello stesso periodo fu introdotta nella pratica clinica anche la reserpina, che inizialmente ebbe una diffusione pari a quella della clorpromazina, che cadde progressivamente in disuso tanto per gli effetti indesiderati quanto per la sua scarsa efficacia clinica.

VIE DOPAMINERGICHE• SISTEMA MESO-

Via meso-limbica

LIMBICO:dall’area ventro-tegmentale del mesencefalo al sistema limbico (n. accumbens, tubercolo olfattorio e amigdala ): è importante per i sintomi positivi (D2: effetto antipsicotico deliriolitico/allucinolitico);


Iperattività mesolimbica = sintomi positivi della psicosi

VIE DOPAMINERGICHE

• SISTEMA MESO-Via meso-corticale

SISTEMA MESOCORTICALE: dall’area ventro-tegmentale alla neocortex, soprattutto a quella prefrontale. E’ importante per la sintomatologiaper la sintomatologia negativa.


deficienza dopaminergica primaria

Blocco dei recettori D2

Aumento dei

Deficienza dopaminergica secondaria

Via mesocorticale

Aumento dei sintomi negativi

VIE DOPAMINERGICHE

• SISTEMA NIGRO-STRIATALE: dalla substantia nigra al caudato-putamen ed è importante per gli effetti collaterali extrapiramidali;

Via Nigro-striatale

collaterali extrapiramidali;


VIE DOPAMINERGICHE

• SISTEMA TUBERO-SISTEMA TUBEROINFUNDIBOLARE:dal n. arcuato dell’ipotalamo all’eminenza mediana, attraverso i capillari portali dell’adenoipofisi.

Via Tubero-infundibolare

portali dell adenoipofisi. E’ importante per gli effetti endocrini (iperprolattinemia);

Gangli

VIE DOPAMINERGICHE

hypothalamus

d

c

Nucleo accumbens

bSubstantia nigra

della Base

a

Tegmentum


Recettori Dopaminergici (1)

• L’azione della DA è legata alla sua interazione con specifici recettori• L azione della DA è legata alla sua interazione con specifici recettori ed alla modulazione di questi ultimi anche da parte di altri neurotrasmettitori.

• Sono stati identificati sulla base delle loro differenti caratteristiche farmacologiche e biochimiche 2 tipi di recettori DAergici denominati D1 e D2 : essi possiedono una diversa affinità di legame sia per la stessa DA che per molti altri agonisti ed antagonisti naturali ostessa DA che per molti altri agonisti ed antagonisti, naturali o sintetici.

• A tutt’oggi si conoscono 5 tipi diversi di recettori DAergici definiti come D1, D2, D3, D4 e D5.

Recettori Dopaminergici (2)

• I recettori D1 e D5 possiedono una farmacologia di tipo D1, mentre i recettori D2, D3 e D4 possiedono una farmacologia di tipo D2.p g p

• I recettori tipo D1 attivano la adenilato-ciclasi e attraverso di essa mediano la fosforilazione di una proteina denominata DARRP-32; mentre quelli D2 sono accoppiati a sistemi di trasduzione differenti tra cui l’inibizione della adenilato ciclasi, la soppressione di correnti al Ca++, l’attivazione di quelle al K+ e la modulazione del metabolismo del PIdel PI.

• La trasduzione del segnale dei recettori D3 e D4 non è stata ancora definita.


Recettori DAergici: presinaptici e postsinaptici

• I recettori postsinaptici sono localizzati sui dendriti, sul corpo p p , pcellulare o sulle terminazioni nervose di neuroni di altri sistemi neurotrasmettitoriali (neuroni GABAergici, Colinergici, Glutammatergici, etc.).

• I recettori presinaptici sono localizzati nelle terminazioni nervose, sui dendriti e sul corpo cellulare dei neuroni DAergici: tali recettori sono anche chiamati autorecettori presinaptici ed il loro ruolo funzionale è p pquello di impedire un’eccessiva attività del neurone DAergico.

• Esistono dei farmaci DA-agonisti capaci di stimolare preferenzialmente o selettivamente gli autorecettori rispetto ai recettori postsinaptici: queste sostanze inibiscono l’attività dei neuroni DAergici e possono esplicare un’effetto antipsicotico.

Classificazione degli antipsicotici1. Antagonisti del recettore D2: la prima generazione

(Antipsicotici tradizionali o tipici)1. Efficacia contro sintomi positivi2. EPS, DT, iperprolattinemia

2. Antagonisti del recettore D2/5-HT2A: seconda generazione (Antipsicotici atipici)1. Ridotta incidenza EPS, DT e iperprolattinemia2. Più efficaci contro i sintomi negativi3. Persistenza dei problemi di inadeguata risposta sui sintomi

negati i cogniti i e depressi inegativi, cognitivi e depressivi4. Diversi effetti collaterali farmaco-specifici (aumento

ponderale, diabete, displipidemia, effetti anticolinergici, ipotensione, sedazione, altri)

3. Agonisti parziali del recettore D2/5-HT1A, antagonista 5-HT2A: ultima generazione (Aripiprazolo).


Profilo Recettoriale dei NL

M1H1 1

D2

Meccanismo d’azione dei farmaci antipsicotici di prima generazione

– Si legano strettamente ai recettori D2 e si dissociano M

α1

2lentamente

– Correlazione positiva tra dose terapeutica e affinità per il recettore D2

– Attività antipsicotica associata con una percentuale di occupazione dei recettori D2 striatali compresa tra 65-70%

M1

H1

Antipsicotico convenzionale

– Effetti EPS con occupazione dei recettori D2 striatali >80%

– Il blocco recettoriale è un effetto acuto, ma l’azione antipsicotica si manifesta dopo 15-21 giorni

Stahl SM, Essential Psychopharmacology, 2000

D2


Profilo recettoriale ed effetti collaterali dei NL

Antagonismo

D2 Alfa(pre- e post-sinapptici)

H1 M1

Antagonismo

Miglioramento della psicosi VertiginiIpotensione

SonnolenzaAumento ponderale

SonnolenzaXerostomia

Visione offuscataStipsi

Classificazione degli AP Tipici

• Fenotiazine: molecole a struttura triciclica

• Si possono suddividere a loro volta in 3 sottogruppi in rapporto alla natura della catena laterale legata al nucleo triciclico:triciclico:1) Fenotiazine alifatiche2) Fenotiazine piperidiniche3) Fenotiazine piperaziniche


1) Fenotiazine alifaticheSono caratterizzate da:- discreta azione bloccante i recettori d i i i ( ff )dopaminergici D2 (effetto AP, EPS);- notevole attività antistaminica ed alfa-1 adrenolitica con marcato effetto sedativo e ipotensione posturale;

di t tti ità ti li i- discreta attività anticolinergica (muscarinica) ed endocrina.

Clorpromazina

2) Fenotiazine piperidinicheSono caratterizzate da:- minore attività nel bloccare i recettori D2 discreto effetto AP scarsi EPS;D2, discreto effetto AP, scarsi EPS;- maggiore attività nel bloccare i recettori colinergici muscarinici- marcato effetto sedativo ed ipotensivantep- modesto effetto endocrino

Tioridazina


3) Fenotiazine piperazinicheSono caratterizzate da:

- marcata attività bloccante i recettori D2- minore attività alfa-1 adrenolitica, antistaminica ed anticolinergica rispetto alle fenotiazine alifatiche e piperidiniche

Flufenazina, Trifluperazina


• Butirrofenoni : farmaci differenti sul piano strutturale dalle fenotiazine e caratterizzati da:- notevole attività bloccante i recettori D2- marcato effetto AP ed EPS- scarsa attività alfa-1 adrenolitica ed

antistaminica (modesto effetto sedativo edipotensivante)

- modesto effetto anticolinergico, a causa del g ,preponderante effetto procolinergico indiretto a livello della bilancia DA/Ach a livello striatale- modesto effetto endocrino.

Aloperidolo



• Difenilbutilpiperidine: simili ai butirrofenoni• Difenilbutilpiperidine: simili ai butirrofenoni sul piano strutturale e caratterizzate da:- scarsa attività come bloccanti i recettori D2- scarsa attività alfa-1 adrenolitica ed antistaminica- poco attivi come anticolinergici

Pimozide


Tioxanteni: simili sul piano strutturaleTioxanteni: simili sul piano strutturale alle fenotiazine: - il tiotixene possiede la catena laterale piperidinica

il d il- il clopentixolo ed il flupentixolohanno la catena laterale piperazinica.



Dibenzoazepine : composti a struttura triciclica, caratterizzati da:- discreta attività bloccante il recettore D2- notevole attività alfa-1 adrenolitica ed antistaminica- discreta attività anticolinergica (molto simile alla clorpromazina per l’effetto ipotensivante e sedativo).

Clotiapina


Benzamidi : differenti dalle precedenti classi di NL, caratterizzate da:

di t tti ità l bl l i tt i D2- discreta attività nel bloccare solo i recettori D2 a livello extracerebrale (ipofisario) in quanto attraversano con difficoltà la BEE- notevoli effetti endocrini con cospicua iperprolattinemia, amenorrea, diminuzione della libido e ginecomastiag- poco attivi come alfa-1 adrenolitici, antistaminici ed anticolinergici.

Sulpiride


Classi di Farmaci Principi attivi Specialità

Fenotiazine Alifatiche CLORPROMAZINALEVOMEPROMAZINA

Largactil, ProzinNozinan

Piperidiniche PROPERICIAZINATIORIDAZINA

NeuleptilMelleril, Mellerette

Piperaziniche FLUFENAZINA Anatensol, ModitenPiperaziniche FLUFENAZINAPERFENAZINATRIFLUOPERAZINA

Anatensol, ModitenTrilafonModalina

Butirrofenoni

ALOPERIDOLOBROMPERIDOLOPIPAMPERONETRIFLUOPERIDOLO

Haldol, Serenase, BioperidoloImpromenPiperonilPsicoperidol

Difenilbutilpiperidine PIMOZIDE Orap

Tioxanteni ZUCLOPENTIXOLO Clopixol

Dibenzo-x-azepine CLOTIAPINA Entumin

Benzamidi sostituite

LEVOSULPIRIDESULPIRIDESULTOPRIDETIAPRIDE

Levopraid, LevobrenDobren, EquilidBarnotilSereprile

Dosi equivalenti ed ambiti di dosaggio terapeutico dei NL

Antipsicotico Dose equivalente a 1 mg di aloperidolo

Ambito di dosaggio terapeutico giornaliero

CLORPROMAZINALEVOMEPROMAZINA

60 mg60 mg

100-800 mg120-800 mgLEVOMEPROMAZINA

TIORIDAZINAFLUFENAZINAPERFENAZINATRIFLUOPERAZINAALOPERIDOLOTRIFLUOPERIDOLO

60 mg50 mg1 mg4 mg3 mg

-1 mg

120 800 mg100-800 mg

4-40 mg12-60 mg6-50 mg4-30 mg4-30 mg

PIMOZIDEZUCLOPENTIXOLOCLOTIAPINASULPIRIDE

g1 mg1 mg8 mg

100 mg

g4-30 mg4-30 mg

16-120 mg400-1200 mg


FARMACOCINETICA dei NL

• ASSORBIMENTOI l d i dibil tt tt- Irregolare ed imprevedibile soprattutto se per os

- Le preparazioni liquide sembrano avere unassorbimento più completo, quelle depot più lento- L’assorbimento della clorpromazina dal trattogastro-intestinale viene modificato in manieraimprevedibile dal cibo ed è ridotto dagli antiacidiimprevedibile dal cibo ed è ridotto dagli antiacidi- La maggiore affinità per i recettori muscariniciintestinali può modificare l’assorbimento dellatioridazina

FARMACOCINETICA dei NLBIODISPONIBILITA’ (1)-Effetto di primo passaggio epatico consistente (↓)-↑in misura notevole se somministrati per via parenterale, anche di 4-10 volte per le preparazioni i m (evitamentoanche di 4 10 volte per le preparazioni i.m. (evitamento dell’effetto di primo passaggio epatico: LP in 15-30 min.)-Per la clorpromazina, la biodisponibilità aumenta soprattutto se somministrata in preparazioni liquide rispetto alle compresse-Volume di distribuzione apparente elevato (da 20 a 150 L/Kg): i NL sono molecole altamente lipofile-Alto legame farmaco-proteico (tra 85 e 95%)-Accumulo nei tessuti a maggior contenuto lipidico e con elevato flusso ematico (es.encefalo, polmoni, barriera placentare): la clorpromazina, l’aloperidolo ed altri NL possono raggiungere nell’encefalo concentrazioni 10 volte superiori a quelle plasmatiche


FARMACOCINETICA dei NLBIODISPONIBILITA’ (2)

-I picchi plasmatici sono raggiunti in 2-4 ore (clorpromazina e tioridazina) o in tempi più brevi se la molecola è altamente lipofila (aloperidolo)(aloperidolo)-Emivita: compresa tra 10 e 40 ore-Steady-state: viene raggiunto dopo 3-10 giorni-Variabilità dei LP tra soggetto e soggetto:

LP inferiori a 30 ng/ml di clorpromazina sono in grado di esercitare un’adeguata risposta terapeutica, mentre LP superiori a 759 ng/ml provocano effetti collaterali marcati;

LP della Tioridazina relativamente alti (centinaia di ng/ml) forseLP della Tioridazina relativamente alti (centinaia di ng/ml) forse a causa della relativa idrofilia;

LP dell’aloperidolo frequentemente compresi tra 10-15 ng/ml: al di sotto di 4 ng/ml, l’aloperidolo non è in grado di esplicare un’adeguata attività terapeutica in fase acuta o di prevenire le ricadute in fase di mantenimento.

FARMACOCINETICA dei NLMETABOLISMOProcessi ossidativi (enzimi microsomiali epatici P450, sottotipo CYP2D6): reazioni di N-dealchilazione per l’aloperidolo, formazione di sulfossidi per i tioxanteni demetilazione per la clorpromazinatioxanteni, demetilazione per la clorpromazinaConiugazione con acido glucuronico per rendere i composti maggiormente idrofili e quindi favorirne l’escrezione urinaria e, in parte minore, biliareMetaboliti: - inattivi (sulfossidi derivati in posizione 5 della tioridazina)

- attivi (7-idrossi-clorpromazina, mesoridazina,idrossi-aloperidolo)I LP di clorpromazina e di altre fenotiazine tendono ad essere più bassi

ll’ i i i tt ll i i i l i è i ti t h i tinell’assunzione cronica rispetto a quella iniziale: si è ipotizzato che i composti a bassa potenza siano in grado di indurre il proprio metabolismo, anche se è possibile che a ciò contribuiscano alterazioni della motilità intestinaleFeto, bambino piccolo e anziani presentano una minore capacità di metabolizzare e di eliminare i NL, mentre i bambini tendono a metabolizzarli più rapidamente rispetto agli adulti.


FARMACOCINETICA dei NL

ESCREZIONEQuasi interamente per via renale (70-80%), che è molto più rapida di quella dai siti ricchi di lipidi (SNC): relativa lentezza con la quale ricompaiono i sintomi psicotici dopo sospensione del trattamentoEliminazione più lenta per le preparazioni depot:- Flufenazina cloridrato per os: t ½ circa 20 ore- Flufenazina decanoato i.m.: t ½ circa 7-10 giornig

steady-state: 3-4 mesiL’eliminazione della clorpromazina dal plasma comprende una fase di rapida distribuzione (t ½ di circa 2 ore) ed una fase di eliminazione più lenta (t ½ di circa 30 ore)

EFFETTI COLLATERALI dei NL1. EXTRAPIRAMIDALI: PRECOCI (compaiono entro i primi giorni o le prime

settimane di terapia):A. SINDROME PARKINSONSIMILE:Triade (tremore, rigidità, acinesia o bradicinesia)Incidenza variabile (5-90%)E’ dovuta al blocco dei recettori DA a livello striatale e conseguente disinibizione dei neuroni colinergiciTrattamento: farmaci anticolinergiciB. CRISI DISTONICHE ACUTE:Spasmi muscolari ad insorgenza brusca (mm. della testa e del collo, mm.masticatori [TRISMA], mm. orbicolari degli occhi[BLEFAROSPASMO], mm. oculomotori [CRISI OCULOGIRE], mm. del collo [TORCICOLLO SPASMODICO], mm. del tronco [OPISTOTONO, SPASMI IN TORSIONE], mm. masseteri [SUBLUSSAZIONE dell’ARTICOLAZIONE TEMPORO-MANDIBOLARE], più raramente mm. della deglutizione o della fonazione).Incidenza: maggiore nei maschi ed in età giovanileP t i hi b bil t d di i i DA i t ff tt t i di t d lPatogenesi: non chiara; probabilmente da condizione ipoDAergica acuta, con effetto compensatorio di aumento del release della DA nei neuroni a monte.Trattamento: anticolinergici e BDZ somministrate per e.v.C. ACATISIA:Sensazione di irrequietezza motoria per cui il soggetto cammina in continuazione, oppure se sta seduto muove continuamente le gambe.Incidenza: 25-75%Patogenesi: incerta (da blocco dei recettori DA meso-corticali).Terapia: non confondere con agitazione psicomotoria; ridurre la dose di NL o passare ad uno di più bassa potenza; usare BDZ e beta-bloccanti (propranololo)


EFFETTI COLLATERALI dei NL2. EXTRAPIRAMIDALI: TARDIVI (compaiono dopo mesi o anni

di terapia):

A. DISCINESIA TARDIVA:Consiste in movimenti involontari prevalentemente a carico del distretto bucco-plinguo-masticatorio (Rabbit Syndrome), movimenti di sbuffamento, di succhiamento, di protrusione della lingua, etc.Raramente interessa i mm.del tronco e quelli degli arti (movimenti coreo-atetosici), i mm. Della fonazione, deglutizione, respirazione, deambulazione.Incidenza: 5-50%Fattori di rischio: >F, età avanzata, presenza di patologia cerebrale conclamata, uso di NL ad alta potenza.uso di NL ad alta potenza.Patogenesi: Supersensitività conseguente al blocco dei recettori DA da non uso a livello striatale; probabili anche meccanismi GABAergici e NAergiciTrattamento: NO anticolinergici

SI GABA-Agonisti, BDZ, VIT.E (per l’attività antiossidante)Sostituzione del NL con clozapina

EFFETTI COLLATERALI dei NL3. CARDIOVASCOLARI:

- ipotensione posturale (da effetto alfa-1 ed antistaminico)- tachicardia (riflessa e per azione atropino-simile diretta sul muscolo cardiaco)- parametri ecgrafici con appiattimento dell’onda T ed allungamento del QRS (azione atropino-simile).( p )

4. SEDAZIONE:- per effetto alfa-1 ed antistaminico

5. AUMENTO DI PESO- parzialmente legato alla sedazione- da effetto antistaminico e Daergico a livello ipotalamico ( lif i )(polifagia)

6. EFFETTI ENDOCRINI- iperprolattinemia (F: amenorrea e galattorrea; M: riduzione libido e ginecomastia)- alterata funzione erettile e dell’eiaculazione nei M (Fenotiazine)


EFFETTI COLLATERALI dei NL7. EFFETTI ANTICOLINERGICI

- secchezza delle fauci- disturbi dell’accomodazione visiva- ritardo della minzione- anorgasmia

8. EFFETTI CUTANEI- Fotosensibilizzazione con rash cutanei o pigmentazione cutanea, decolorazione cutanea

9. EFFETTI OCULARI- Retinopatia pigmentosa per dosi superiori a 800 mg di tioridazina

10. ITTERO- Da meccanismo allergico idiosincrasico

11. DISTURBI della CRASI EMATICA- Leucocitosi o leucopenia- Eosinofilia- Agranulocitosi (0.08-0.1%) (Fenotiazine)

SINDROME MALIGNA da NEUROLETTICI

Fattori di rischio:-sesso M

Quadro clinico:rigidità m scolare-età giovanile

-uso di dosi elevate di NL ad alta potenza con rapido incrementodelle stesse dosi

Incidenza di mortalità:- 20-30%

- rigidità muscolare- ipertermia- ipotensione od ipertensione- tachicardia e tachipnea- sudorazione- leucocitosi

Trattamento:- Sospendere il NL- Correggere lo squilibrio idro-elettrolitico- Agire sulla febbre e sull’ipertensione- Somministrare miorilassanti (dantrolene)ed un agonista DAergico (bromocriptina)

- leucocitosi- aumento CPK sieriche- Fluttuazioni dello stato di coscienza


OVERDOSE DA NL

Si manifesta (soprattutto per somministrazione di dosi troppo ravvicinate di NL ad emivita lunga: addosi troppo ravvicinate di NL ad emivita lunga: ad es 10 gr di Clorpromazina) con:- una grave sindrome extrapiramidale e - depressione cardiorespiratoria, - iper/ipotermia,

coma- coma.Raramente letale, purchè si intervenga tempestivamente (con dantrolene o bromocriptina).

Pazienti considerati a rischio per il trattamento con NL

Tipo di pazienti Tipo di rischio

• Parkinsoniani e pazienti con disturbi extrapiramidali

• Cardiopatici

• Epilettici

• Peggioramento del quadro clinico di base

• Pericolo di scatenare o aggravare disturbi del ritmo e della conduzione a causa del passaggio di K dal compartimento extra a quello intracellulare (specie con tioridazina)

• Pericolo di scatenare o riattivare crisi epilettiche per l’abbassamento della soglia di convulsività (specie con le

• Epatopatici

• Anziani

• Donne in gravidanza

l abbassamento della soglia di convulsività (specie con le fenotiazine)

• Ittero da stasi. Alterato metabolismo con ridotta eliminazione del farmaco.

• Potenziamento di tutte le attività dei NL per rallentata metabolizzazione e per aumentata sensibilità dei recettori

• Effetto teratogeno nel I trimestre


Trattamenti farmacologici ad azione prolungata

• Garantiscono un rilascio continuo nel tempo del farmaco:esempi sono aloperidolo decanoato, zuclopentixolodecanoato, perfenazina enantato, flufenazina decanoatodecanoato, perfenazina enantato, flufenazina decanoato

• Sono associati a:– picchi delle concentrazioni plasmatiche inferiori (25-32%),

senza alcuna differenza nelle concentrazioni di valle e ridottefluttuazioni dei livelli plasmatici1

– miglioramento di tollerabilità e aderenza2,3

C di i di i di i i d

1. Eerdekens, et al. Schizo Res 2004; 70:91-100; 2. Kane, et al. Am J Psych 2003; 160:1125-32; 3. Fleischhacker, et al. J Clin Psych 2003; 64:1250-7; 4. Weiden, Glazer. Psychiatric Quarterly 1997; 68:377-92;

• Consentono di monitorare e di indirizzare in modocorretto la scarsa aderenza4

Panoramica sugli antipsicotici:lo stato dell’arte

1. Antagonisti del recettore D2: la prima generazione (Antipsicotici tradizionali o tipici)1 Efficacia contro sintomi positivi1. Efficacia contro sintomi positivi2. EPS, DT, iperprolattinemia

2. Antagonisti del recettore D2/5-HT2A: seconda generazione (Antipsicotici atipici)1. Ridotta incidenza EPS, DT e iperprolattinemia2. Più efficaci contro i sintomi negativi3. Persistenza dei problemi di inadeguata risposta sui sintomi

negativi cognitivi e depressivinegativi, cognitivi e depressivi4. Diversi effetti collaterali farmaco-specifici (aumento

ponderale, diabete, displipidemia, effetti anticolinergici, ipotensione, sedazione, altri)

3. Agonisti parziali del recettore D2/5-HT1A, antagonista 5-HT2A: ultima generazione (Aripiprazolo).


Struttura chimica degli AA

Aripiprazolo

N OON

N

H

Cl

Cl

NO

Cl

NN

SN

H

N

N CH3

NO

ON

Risperidone Ziprasidone

F

N

N

N

N

C l

C H3

N

N S

N

N

C H3

C H3

N

S

N

N

OO H

Olanzapina Clozapina Quetiapina

Antipsicotici Atipici: classificazione

• Antagonisti D2 altamente selettivi (Benzamidi)

• Antidopaminergici non-selettivi e a largo spettro d’azione (Clozapina)

• Antipsicotici ad azione bloccante mista 5HT2-D2 (Risperidone)


Antipsicotici Atipici: caratteristiche generali

• Ridotta affinità per il recettore D2, rispetto ai tipici;• Maggiore potenza di blocco 5HT2A, rispetto al blocco

D2;• Blocco multirecettoriale;• Specificità neuroanatomica (attivazione oncogeni);p ( g );• Azione presinaptica (sul release della DA, probabile

mediazione dei recettori 5HT1A ed Alfa2).

Antipsicotici Atipici:occupazione recettoriale alla PET

• La clozapina, a dosi terapeutiche, produce una bassa occupazione dei recettori D2 (dal 20 al 70% in media);

• Il risperidone, alla dose di 6 mg/die, produce un blocco D2 superiore all’80%;

• L’olanzapina a dosi terapeutiche di 10 20• L’olanzapina , a dosi terapeutiche di 10-20 mg/die, blocca i D2 in un range del 70-80%.


Antipsicotici Atipici: similitudini• Elevato rapporto di affinità 5HT2/D2

• Elevata potenza Alfa-1

P fil lti tt i l• Profilo multirecettoriale

Antipsicotici Atipici: differenze (alta affinità per alcuni recettori)

• D1: clozapina e olanzapina• 5HT2c: sertindolo, clozapina, olanzapina, ziprasidone• Alfa-2: risperidone• H1: clozapina, olanzapina, risperidone, quetiapina• Muscarinici: clozapina, olanzapina


Caratteristiche di legameai recettori della 5-HT

• Antagonisti ad alta affinità dei recettori 5-HT2A, agonisti parziali dei recettori 5-HT1A

– Gli antagonisti dei recettori di 5-HT2A riduconogli EPS e migliorano i sintomi negativi

– L’uso di agonisti parziali dei recettori 5-HT1Asi associa a effetti ansiolitici e antidepressivi

Dose-equivalenza degli AA rispetto all’Aloperidolo ed al Risperidone

Aloperidolo (1 mg) Risperidone (1 mg)p ( g) p ( g)

Clozapina 75 mg 75 mg

Olanzapina 2,5 mg 5 mg

Risperidone 1 mg 1 mg

Quetiapina 100 mg 100 mg

Ziprasidone 40 mg 40 mg

Aripiprazolo 5 mg 5 mg


Antipsicotici atipici• Profilo multirecettoriale complesso

M1H1

1

Principali parametri farmacocinetici degli AA

Parametro Clozapina Risperidone Olanzapina Quetiapina Aripiprazolo Ziprasidone

Assorbimento (%) 50 71-80 50-60 100 98-100 100

i di ibiliBiodisponibilità (%)

27-50 68-82 35-60 60 87 60

Legame farmaco proteico (%)

95 86-90 90 83 99 >99

Tmax (h) 1,1-3,6 1-2 3-7 1,5 3 6-8 (os)0,5 (i..m.)

T1/2 (h) 9,1-17,4 3-21 33 (21-54) 6 50 7

Steady-State (g) 7 1-5 14 2 14 1-3 (os)1 (i.m.)

Metabolismo (enzimi coinvolti)

1A2, 2D6, 3A4, 2C19

2D6 1A2, 2D6, 3A4 3A4, 2D6 3A4, 2D6 3A4

Interazioni Fumo, caffè, eritromicina, cbz, fnt, cmt,

SSRI

NL Fluvoxamina, cbz, fumo

Fnt, cmt, ketoconazolo, eritromicina, tioridazina

Ketoconazolo, Cbz, SSRI, Quinidina

Cbz

Fattori di interferenza

Età, sesso, durata

trattamento, dose

Etaà avanzata, Insuff. Renale

ed epatica

Sesso, Insuff. Renale ed epatica,

peso

Età avanzata, Insuff. epatica


Antipsicotici atipici: clozapina

M1H1 1

Antipsicotici atipici: Risperidone

1

5HT2

A


Antipsicotici atipici: Paliperidone

5HT2

A

Farmacocinetica del Paliperidone

• E’ disponibile sotto forma di compresse a rilascio modificato basate su un sistema osmotico (SISTEMA OROS) che permette una cessione controllata del farmaco

ll’ d ll 24 h i hi d tit l i i i i l d ll dnell’arco delle 24 h e non richiede una titolazione iniziale della dose;

• Nelle pompe osmotiche orali, il farmaco è eventualmente miscelato con un eccipiente solubilein acqua (un polimero, un sale inerte) che rappresenta la parte interna del sistema. La parete dirivestimento è costituita da una membrana polimerica insolubile in acqua e semipermeabilerispetto ad essa, nella quale è praticato (con un laser) un piccolissimo foro. Le molecole diacqua diffondono all'interno del sistema attraverso la membrana semipermeabile formandoviuna soluzione concentrata. In questo modo, si genera una differenza di concentrazione tale dadrenare il farmaco fuori dal foro.


Farmacocinetica del Paliperidone

• All'inizio, l'acqua - per osmosi - entra nel sistema fino a raggiungere la pressione idrostatica necessaria alla fuoriuscita del farmaco. Quando questo accade, le molecole di farmaco escono

dal foro trascinate dall'acqua; però la matrice contenente il farmaco ne rilascia una quantità corrispondente a quella che fuoriesce, sicché la concentrazione Cs rimane all'incirca costante. Poiché la concentrazione di farmaco è costante, anche la pressione osmotica interna al sistema

può ritenersi costante ed in equilibrio con la pressione osmotica esterna, sicché la variazione (pi-pe) è nulla; conseguentemente, la velocità di fuoriuscita del farmaco segue una cinetica

approssimativamente di ordine zero (dq/dt = 0).Successivamente, quando il numero di molecole del farmaco diminuisce oltre un certo valore, la

concentrazione prende a diminuire rapidamente e con essa la pressione osmotica interna al sistema: la velocità di fuoriuscita del farmaco segue allora una cinetica di primo ordine.

Antipsicotici atipici: Olanzapina

M1H1 1


Antipsicotici atipici: Quetiapina

H1 1

Antipsicotici atipici: Ziprasidone

H1 12


Antipsicotici atipici: Asenapina

Antipsicotici atipici: Aripiprazolo• Agonista parziale: D2 e 5-HT1a

A t i t 5 HT2• Antagonista: 5-HT2aH1

1


Aripiprazolo:meccanismo d’azione

Razionale per l’uso clinico di un parziale agonista DAergico

• Una gestione ottimale della disregolazione DAergica associata alla psicosi :- farebbe diminuire l’attività DAergica nella via mesolimbica- farebbe aumentare l’attività DAergica nella via mesocorticale- non avrebbe alcun effetto sulle vie nigrostriatali o tubero-infundibolari

Profilo farmacologico dell’Aripiprazolo

• L’aripiprazolo stimola i recettori DAergici nei ratti privati diL aripiprazolo stimola i recettori DAergici nei ratti privati di DA

• E’ un parziale agonista dei recettori DAergici di tipo di D2- agisce da antagonista in condizioni di alta attività DAergica (per es. sintomi psicotici) e da agonista quando la DA è insufficiente (ridotti sintomi extrapiramidali)

è t i t d t t t t d i tt i- è un antagonista moderatamente potente dei recettori serotoninergici 5HT2A- è un parziale agonista dei recettori serotoninergici 5HT1A


Aripiprazolo: modulatore del sistema DAergico

• Aripiprazolo è un agonista parziale ad alta affinitàp p g pper il recettore D2

– In condizioni di iperattività dopaminergica • Antagonista funzionale (controllo dei

sintomi positivi)– In condizioni di ipoattività dopaminergicaIn condizioni di ipoattività dopaminergica

• Agonista funzionale (controllo dei sintomi negativi, miglioramento delle funzioni cognitive, basso potenziale di comparsa di EPS)

Farmacologia esclusiva di aripiprazolo: implicazioni di tollerabilità

• Agonista parziale ad alta affinità per i recettori D2– Basso potenziale di comparsa di sindrome extrapiramidale

e assenza di iperprolattinemia

• Nessuna affinità per i recettori muscarinici e moderata affinità per i recettori α1 e H1– Basso potenziale di comparsa di aumento ponderale

di l ( i H l’i i )e di sonnolenza (recettori H1 per l’istamina) – Basso potenziale di sviluppo di deficit cognitivo

(recettori colinergici muscarinici) – Bassa tendenza allo sviluppo di ipotensione ortostatica

(recettori α1-adrenergici)


Anticolinergici ConvulsioniSedazione

Effetti collaterali associati conl’impiego di farmaci antipsicotici

Ipotensione ortostatica

Aumento delle transaminasi

Incremento ponderale

DT

EPS

Diabete

Prolungamento del QTc Effetti collaterali dei

farmaci antipsicotici

Casey 1996; Hägg et al. 2000; Wirshing et al. 1998

IperprolattinemiaAlterazioni della crasi ematica

Tromboembolia

Diabete


Iperprolattinemia: potenziali conseguenze cliniche

Ciclo mestrualeAnovulazione

Accorciamento della fase luteinicaCiclo mestruale Accorciamento della fase luteinicaOligoamenorrea o amenorrea

SenoTensione mammaria

GalattorreaCarcinoma

Diminuzione della libido

Halbreich et al. Psychoneuroendocrinology. 2003;28:53–67

Funzione sessuale Diminuzione della libidoDisfunzione orgasmica

Densità ossea Diminuzione della densità ossea

Insulina ed antipsicotici 1• Sia gli AP convenzionale che gli atipicipossono aumentare la produzione di insulina

h i d diff i t i l ianche se in modo differenziato, in relazionealla struttura chimica ed al profilorecettoriale.

• La capacità di indurre insulino-resistenzapda parte degli AP appare secondariaall’effetto diretto dei farmaci sulla funzionedella beta cellula pancreatica.


Insulina ed antipsicotici 2

Un’ulteriore ipotesi è che l’azione suiprecettori H1, 5HT2a e 5HT2c e muscariniciinducano uno stato di insulino-resistenzaincrementando i livelli di ormoni antiinsulina come il cortisolo e l’adrenalina.

Baptista 2001, Baptista 2002, Newcomer 2004, Melkersson 2001

Per insulinoresistenza si intende la condizione in cui l’esposizione ad un

Insulinoresistenza

determinata quantità di insulina, strutturalmente e funzionalmente

normale, evoca una risposta biologica inferiore all’attesa.

L’ iperinsulinemia è l’espressione plasmatica dell’insulinoresistenza.


Associazione tra schizofrenia e grasso viscerale

Thakore JH Int J Obes Relat Metab Disord 2002

Diabete, incremento ponderale e antipsicotici

Diabete Tipo IIRischio

aumentatoin certe

condizioni psicotiche

Incremento ponderale

Complicazioni

Mukhergee et al. 1996; Wirshing et al. 1998; Lean et al. 1990

ClozapinaOlanzapina H1 antagonismo


AlterazioniAlterazioni metabolismometabolismo glucidicoglucidico e e neuroletticineurolettici

Peggioramento del diabete pre-esistente 1

Insorgenza DM II 2– dopo clorpromazina la prevalenza è aumentata da

4.2% a 17.2% 3

Alterazioni regolazione glucosio 4

A t i hi è di t t t tti i f i 5Aumento rischio non è dimostrato per tutti i farmaci 5

1) Hiles, 1956; 2) Cooperberg and Eidlow, 1956; Korenyi C, Lowenstein B.Dis Nerv Syst 1968;29:827–8; 3) Thonnard–Neumann E. Am J Psychiatry 1968;124:978–82;

4) Arneson,1964; National Diabetes Data Group. Diabetes 1979;28:1039–57; Erle G et al. Eur J Clin Pharmacol 1977;11:15–8; O'Byrne S, Feely J. Drugs

1990;40:203–19; Pandit MK et al. Ann Intern Med 1993;118:529–39; 5) Keskiner A et al. Psychosomatics 1973;14:176–81;

Schwarz L, Munoz R. Am J Psychiatry 1968;125:253–5.

Resistenza all’insulina da atipici: Resistenza all’insulina da atipici: possibilipossibili meccanismi d’azionemeccanismi d’azione

Azione sui recettori cerebrali( d )(non dimostrata per nessun neurotrasmettitore)

Aumento di peso corporeo e/o elevato BMI

Effetto neuroendocrino centrale(diminuzione di IGF-1 e aumento insulina)

Effetto periferico – pancreas (tossicità su cellule ß isole di Langerhans)– meccanismo di trasporto del glucosio

(inibizione penetrazione glucosio nelle cellule))


ClozapinaClozapina e e olanzapinaolanzapina: : effettieffetti susu glicemiaglicemia e e diabetediabete

Anomalie metabolismo glucosio E b i DM II i t tEsacerbazione DM II pre-esistenteInsorgenza nuovi casi DM II (clozapina 12-36% 1; olanzapina 6-30% 2)Insorgenza chetoacidosi diabetica (DKA) Effetti riportati indipendentemente da aumento peso

1) Hagg S et al. J Clin Psychiatry 1998;59:294–9; Popli AP et al. J Clin Psychiatry 1997;58:108–11;Peterson GA, Byrd SL. Am J Psychiatry 1996;153:737–8; Ai D et al. Postgrad Med J 1998;74:493–4;

Kostakoglu AE et al. Acta Psychiatr Scand 1996;93:217–8; Koval MS et al. Am J Psychiatry1994;151:1520–1;Kamran A et al. Am J Psychiatry 1994;151:1395; Mohan D et al. Br J Psychiatry 1999;174:180–1;

Wirshing DA et al. Biol Psychiatry 1998;44:778–83; Shiigi Y et al. ACNP 1999:202 (abstract);Melson AK et al. Soc Neurosci abstr 1999;25:2074 (abstract); Wilson DR et al. ACNP 1999:284 (abstract);

Colli A et al. Diabetes Care 1999;22:176–7; Henderson DC et al, Am J Psych 2000;157:975–81;2) Fertig MK et al. J Clin Psychiatry 1998;59:687–9; Ober SK et al. Am J Psychiatry 1999;156:970;

Meyer JM. ACNP 1999:211 (abstract); Shiigi Y et al. ACNP abstr 1999:202; Wirshing DA et al. Biol Psychiatry 1998;44:778–83; Wilson DR et al. ACNP 1999:284 (abstract);

Newcomer JW et al. ACNP abstr 1999:212 (abstract); 3Eli Lilly. data on file.

Type 2 diabetesType 2 diabetes HypercoagulabilityHypercoagulability

Manifestations of Insulin Resistance: Manifestations of Insulin Resistance: The Deadly QuartetThe Deadly Quartet

Type 2 diabetesType 2 diabetes ype co gu b yype co gu b y

HypertensionHypertension DyslipidemiaDyslipidemia

Early cardiovascular diseaseEarly cardiovascular disease

Insulin resistanceInsulin resistance

MacrovascularMacrovascular MicrovascularMicrovascular

Amputations StrokeCoronary artery disease Blindness Renal failure

Adapted from Opara JU, Levine JH. South Med J. 1997;90:1162-1168.


Affinità per il recettore H1 dell’istamina come predittore l’aumento ponderale

4Spearman ≤0,72; p<0,01

Vari

azio

ne p

onde

rale

(k

g/10

sett.

)

3

1

2

p ≤ , ; p ,

Adattato da Kroeze et al., Neuropsychopharmacology, 2003; 28:519

0Clozapina

1,2 Olanzapina2

Quetiapina11 Risperidone

15

Aripiprazolo29,7 Ziprasidone

43

Aloperidolo1800

Riduzione dell’affinità per il recettore H1 (Ki nM)

100 Clozapina

Antipsicotici e variazioni di peso

20

30

40

50

60

70

80

90

p

Olanzapina

Risperidone

Sertindolo

Aloperidolo

%di

pazie

nti

0

10

20

Invariato odiminuito

Aumento <10% Aumento >10%

Wirshing et al. 1999


Antipsicotici e dislipemieLa cosidetta “dislipidemia diabetica”pconsiste in:

- elevati livelli di trigliceridemia

- riduzione del colesterolo HDL

- pressoché normali livelli di LDL anche se la morfologia delle particelle LDL può essere ancora più piccola e più aterogena.

L’aumento dei livelli dei trigliceridi correla con il guadagno ponderale.

mg/

dL)

300350

r=.483< 02

n Tr

iglyc

erid

e Lev

els (m

050

100150200250 p<.02

20

Chan

ge in

Weight Increase (lb)

-150-100-50

-30 -20 -10 0 10 30 40 50

Osser DN, et al. J Clin Psychiatry. 1999;60(11):767-770.


Antipsicotici e dislipemie

Nei pz in trattamento con AP la trigliceridemia correla spesso con i livelli ematici di glicemia e di insulina mentre la colesterolemia correla con i livelli ematici di glucosiodi glucosio

Melkersson 2000

Prevalence of Dyslipidemia in Patients Receiving Antipsychotics

100

% F

requ

ency 60

20

40

OlanzapineRisperidoneConventionals*

*p<.05 olanzapine vs conventionals.Eberly, et al. AHA Biostatistical Fact Sheet; 2003.

Data on file, Eli Lilly and Company.

Triglycerides≥200 mg/dL

0Total Cholesterol≥200 mg/dL

HDL≤40 mg/dL

LDL≥160 mg/dL


50

*

Variazione % dei trigliceridi in pazienti che assumono farmaci antipsicotici

(West Los Angeles Veterans Affairs Medical Center)

-10

0

10

20

30

40 **

-20

-10

Clozapina Olanzapina Risperidone Aloperidolo Flupentixolo

Wirshing 2000* p < 0,05

Conseguenze delle dislipidemie

Aumentano il rischio di malattia coronarica e di accidenti cerebrovascolari

Uno studio del NIH ha dimostrato che valori di trigliceridi >250 mg/dl sono

i i dd i d l i hiassociati con un raddoppio del rischiodi malattia coronarica

Wirshing 2000


Antipsicotici atipici e anomalie metaboliche

Profilo dei lipidi

FarmacoIncrementoponderale

Rischio di diabete

Profilo dei lipidi in

peggioramento

Clozapina +++ + +

Olanzapina +++ + +

Risperidone ++ D D

Quetiapina ++ D D

Aripiprazolo* +/- - -

Ziprasidone* +/- - -

American Diabetes Association et al. Diabetes Care. 2004;27:596-601

+ effetto accresciuto; - nessun effetto; D risultati discrepanti *Farmaci più recenti con dati a lungo termine limitati

La sindrome metabolicaCriteri diagnostici Criteri diagnostici -- National Cholesterol Education ProgramNational Cholesterol Education Program--Adult Adult

Treatment Panel IIITreatment Panel III

Al 3 t i ti t iAl 3 t i ti t i►►Almeno 3 tra i seguenti parametri:Almeno 3 tra i seguenti parametri:Glicemia a digiuno >6.1 Glicemia a digiuno >6.1 mmolmmol/l (110 mg/dl)/l (110 mg/dl)Ipertensione arteriosa >135/85 Ipertensione arteriosa >135/85 mmHgmmHg o trattamento con o trattamento con antipertensiviantipertensiviTrigliceridi plasmatici >1.7 Trigliceridi plasmatici >1.7 mmolmmol/l (150 mg/dl) /l (150 mg/dl) HDL colesterolo plasmatico <1 03HDL colesterolo plasmatico <1 03 mmolmmol/l (40 mg/dl)/l (40 mg/dl)HDL colesterolo plasmatico <1.03 HDL colesterolo plasmatico <1.03 mmolmmol/l (40 mg/dl) /l (40 mg/dl) nell’uomonell’uomoo <1.29 o <1.29 mmolmmol/l (50 mg/dl) nella donna)/l (50 mg/dl) nella donna)Circonferenza alla vita >102 cm nell’uomo o >88 cm Circonferenza alla vita >102 cm nell’uomo o >88 cm nella donnanella donna


SinossiAlcuni farmaci antipsicotici possono causare

» incremento del peso corporeo» alterazioni del metabolismo glicidico» dislipidemie

E’ importante monitorare tutti i 3 aspetti metabolici

Wirshing 2000

Documents

Complessità dei sintomi nella schizofrenia - sunhope.it x medicina.pdf · Sviluppo dei trattamenti medici per i disturbi psicotici 3 0 4 0 5 0 6 0 7 0 8 0 9 0 0 0 ECT ... dendriti