Upload
others
View
5
Download
0
Embed Size (px)
Citation preview
UNIVERSITATEA DE MEDICINĂ ŞI FARMACIE DIN CRAIOVA
FACULTATEA DE MEDICINĂ
TEZĂ DE DOCTORAT
STUDIU ASUPRA PROFILAXIEI
COMPLICAŢIILOR MANEVRELOR INVAZIVE ÎN
SARCINĂ
– REZUMAT –
CONDUCĂTOR DOCTORAT
PROF. UNIV. DR. NICOLAE CERNEA
DOCTORAND
ADRIAN – CĂTĂLIN MARTIN
2011
Investeşte în oameni!
FONDUL SOCIAL EUROPEAN
Programul Operaţional Sectorial Dezvoltarea Resurselor Umane 2007-2013
Axa Prioritară: 1. Educaţia şi formarea profesională în sprijinul creşterii
economice şi dezvoltării societăţii
Domeniul Major de Intervenţie: 1.5. Programe doctorale şi postdoctorale în
sprijinul cercetării
Titlu proiect: "Sprijinirea tinerilor doctoranzi cu frecvenţă prin acordarea de
burse doctorale"
Cod Proiect: POSDRU/6/1.5/S/8
Beneficiar: Universitatea de Medicină şi Farmacie din Craiova
CUPRINSUL TEZEI
PARTEA GENERALĂ
Cap. I – Manevre invazive de screening: biopsia de vilozităţi choriale şi amniocenteza.
I.1. Consideraţii generale……………………………………………………………..….5
I.2. Biopsia de vilozităţi choriale……………………………………………………..….6
I.2.1. Consideraţii generale…………………………………………………..…..6
I.2.2. Indicaţii şi contraindicaţii……………………………………………..…...6
I.2.3. Tehnica de efectuare…………………………………………………..…...8
I.2.4. Complicaţiile procedurii………………………………………………......11
I.3. Amniocenteza
I.3.1. Consideraţii generale………………………………………………………16
I.3.2. Indicaţii şi contraindicaţii………………………………………………….17
I.3.3. Tehnica de efectuare……………………………………………………....17
I.3.4. Complicaţiile procedurii……………………………………………...........21
Cap. II – Profilaxia primară a metodelor de screening genetic invaziv. Reducerea indicaţiilor
acestora prin optimizarea screening-ului prenatal al aneuploidiilor.
II.1. Screening-ul de trimestru I…………..……………………………………..24
II.2. Screening-ul de trimestrul II………………………………………..……....29
II.3. Screening-ul secvenţial în trimestrele I şi II II.3.1. Screening-ul integrat……………………………………………....34
II.3.2. Screening-ul secvenţial……………………………...……………..35
II.3.3. Screening-ul secvenţial de tip contingent………………………….36
II.4. Parametri de calitate in screening-ul genetic de ce trebuie întruniţi pentru a
realiza un screening eficient
II.4.1. Calitatea operatorilor………..……………………….…………......36
II.4.2. Calitatea interpretărilor …………………….....…….……………...37
II.4.3. Calitatea laboratoarelor…………………...………………………...39
Cap. III – Profilaxia complicaţiilor explorărilor genetice invazive prenatale.
III.1. Antibioprofilaxia profilactică………………………………………..……….41
III.2. Tocoliza…………………………………………….………………………...42
III.3. Monitorizarea markerilor de avort / naştere prematura……………..………..48
PARTEA SPECIALĂ – CONTRIBUȚIA PERSONALĂ
Obiectivele tezei doctorale………………………………………………………………………....50
Cap. IV – Material şi metodă……………………………………………………………………....50
Cap. V – Rezultate………….…………………...………………………………………………….73
Cap. VI – Discuții………………………………………………………………………………….111
Cap. VII – Concluzii…………………………………………..…………………………………..119
Cap. VIII – Bibliografie………………………………………..……………………………….....120
Cuvinte cheie: screening prenatal, manevre invazive, complicații, protocol profilactic
INTRODUCERE
Deoarece anomaliile genetice reprezintă o cauză importantă pentru mortalitatea şi
morbiditatea crescută fetală atât pre- cât şi post-natală, screening-ul genetic prenatal invaziv a
căpătat de-a lungul anilor un rol din ce în ce mai important în scopul depistării cazurilor care au
eludat testele de screening efectuate anterior.
Astfel, procedurile invazive de screening sunt utilizate în cazul pacientelor ce prezintă un risc
de anomalie cromozomială fetală crescut la testele non-invazive efectuate anterior (screening seric
matern, screening ecografic) dar pot fi de asemenea şi pacientele care doresc să efectueze acest test
pentru a se asigura că sarcina merge în parametrii normali, cunoscut fiind faptul că aceste teste
prezintă cel mai ridicat procent de certitudine în ceea ce priveşte gradul de determinare a
anomaliilor fetale cromozomiale.
În acest moment, testele de screening pot depista în primul rând trisomia 21 (sindromul
Down) însă multe laboratoare pot determina şi trisomia 18, 13 şi sindromul Lemli Opitz. Testele
pentru depistarea sindromului 21 pot fi efectuate în primul sau cel de-al doilea trimestru. Funcţie de
rezultatele testelor, femeile pot opta între continuarea efectuării testării invazive de prim trimestru
(biopsia de vilozităţi chorionice) sau procedura celui de-al doilea trimestru (amniocenteza).
Efectuarea procedurilor invazive de detecție genetică presupune existența unor complicații
asociate acestora. Ideea principală a acestei teze este reprezentată de posibilitățile reducerii dacă nu
chiar a îndepărtării totale a acestora în cazul gravidelor care decid sa le utilizeze
Acestea sunt numai câteva din motivele care m-au determinat să abordez această temă de
doctorat.
Mulțumesc domnului Prof. Univ. Dr. Nicolae Cernea pentru amabilitatea de a-mi acorda
această temă de cercetare, pentru răbdarea și înțelegerea de care a dat dovadă pe parcursul stagiului
de doctorat.
Mulțumesc doamnei Dr. Tudorache Ștefania și domnului Dr. Dominic Iliescu pentru ajutorul
acordat în cadrul studiului.
STADIUL CUNOAȘTERII
CAPITOLUL I
MANEVRE INVAZIVE DE SCREENING: BIOPSIA DE VILOZITĂȚI CHORIALE ȘI
AMNIOCENTEZA
Capitolul I – “Manevre invazive de screening: Biopsia de vilozități choriale și amniocenteza”
descrie principalele modalități de screening prenatal invaziv folosite în scopul determinării
anomaliilor cromozomiale fetale de prim trimestru respective al doilea trimestru. Sunt prezentate
succint date generale referitoare la metodă, indicațiile și contraindicațiile lor, tehnicile de efectuare
și complicațiile asociate fiecărei metode.
CAPITOLUL II
PROFILAXIA PRIMARĂ A METODELOR DE SCREENING GENETIC INVAZIV.
REDUCEREA INDICAȚIILOR ACESTORA PRIN OPTIMIZAREA SCREENING-ULUI
PRENATAL AL ANEUPLOIDIILOR
Capitolul II – „Profilaxia primară a metodelor de screening genetic invaziv. Reducerea indicaţiilor
acestora prin optimizarea screening-ului prenatal al aneuploidiilor.” prezintă principalele aspecte
urmărite în cazul screening-ului fetal de prim trimestru și de trimestru II precum și modalitatea în
care se asociază aceste teste în scopul unei detecții optime a riscului fetal de anomalie
cromozomială. Această parte a diagnosticului fetal are o importanță deosebită în cadrul
diagnosticului prenatal, fiind cea care determină riscul fetal și consecutiv gravidele care vor efectua
procedurile invazive de diagnostic.
CAPITOLUL III
PROFILAXIA COMPLICAȚIILOR EXPLORĂRILOR GENETICE INVAZIVE
PRENATALE
Capitolul III - “Profilaxia complicaţiilor explorărilor genetice invazive prenatale.” prezintă o
serie de modalități prin care se poate reduce apariția unor complicații asociate efectuării
procedurilor invazive de diagnostic genetic prenatal. Sunt astfel luate în discuție aspecte de noutate
precum antibioterapia profilactică, tocoliza care se poate administra pacientelor în timpul sarcinii –
ca modalitate de a preveni o amenințare de naștere prematură/avort cauzat de manevre invazive
precum și monitorizarea markerilor de avort/naștere prematură care trebuie evaluați în scopul
prevenirii oricăror incidente asociate.
PARTEA SPECIALĂ
CAPITOLUL IV
MATERIAL ȘI METODĂ
Studiul a avut drept principal obiectiv scăderea complicațiilor sarcinilor legate de manevrele
invazive (biopsia de vilozități corionice și amniocenteza) efectuate în scop diagnosticului genetic și
s-a desfășurat în perioada octombrie 2008 – septembrie 2011 în cadrul Clinicii de Obstetrică şi
Ginecologie I din cadrul Spitalului Clinic judeţean de Urgenţă Craiova, Clinica de Obstetrică şi
Ginecologie I a Spitalului Municipal Filantropia Craiova. Au fost coroborate datele obținute în Pisa
în cadrul Clinicii de Obstetrică și Ginecologie I a Spitalului Universitar „Santa Chiara” în perioada
1 Ianuarie 2010 – 1 Decembrie 2010.
Obiectivele secundare ale studiului au fost reprezentate de principalele modalităţi prin care se
poate realiza o scădere a numărului de efecte adverse asociate manevrelor invazive:
1. Scăderea numărului de paciente care efectuează manevre invazive prin
scăderea ratei rezultatelor fals-pozitive – care se poate realiza printr-o mai bună
selecţie a pacientelor care intră în categoria de risc ridicat (protocol de evaluare
ultrasonografică superior);
2. Un management medical profilactic al manevrelor invazive de screening – se
poate realiza prin:
evaluarea și monitorizarea pacientei pre şi post-procedură și
administrarea unui protocol alcătuit din antibiotice, terapie tocolitică,
repaus etc; care să poată determina o scădere a acestor complicaţii
asociate procedurilor invazive.
Ţinând cont de cele două drumuri de urmat în scopul scăderii numărului şi gravităţii
complicaţiilor asociate manevrelor de screening invazive s-au creat două protocoale de lucru
separate pentru fiecare deziderat în parte:
IV.1. Protocol de screening prenatal de prim trimestru – studiu prospectiv în care
s-au inclus toate pacientele care s-au prezentat la screening-ul de prim trimestru în
scopul evaluării riscului de anomalii cromozomiale asociat fiecărei sarcini. Un
protocol de evaluare detaliat anatomic a fost aplicat acestor sarcini. Este
demonstrat faptul că studiul anatomic fetal optimizează rezultatul screening-ului
cromozomial – ceea ce înseamnă creșterea valorii predictive, împreună cu
reducerea rezultatelor fals-pozitive –
IV.2. Protocol de management medical profilactic al manevrelor invazive asociate – a presupus aplicarea prospectivă a unei serii de măsuri asociate manevrelor ale
căror scop îl reprezintă scăderea complicaţiilor peri-procedurale;
IV. 1. Protocolul de optimizare a screening-ului prenatal de prim trimestru Obiectivul declarat al acestui studiu a fost reprezentat de reducerea numărului de complicaţii
asociate manevrelor invazive efectuate în cadrul screening-ului prenatal printr-un screening de prim
trimestru mai eficient care va determina scăderea numărului de proceduri invazive. Acest lucru s-a
putut realiza prin reconsiderarea protocolului de diagnostic ecografic de 11-14 săptămâni care era
folosit până atunci pentru determinarea vârstei gestaționale (măsurarea CRL) și accesarea
markerilor genetici (TN, ON, DV, RT, unghi FMF) a fost ajustată asociindu-se în plus un protocol
detaliat de verificare a anatomiei fetale, descris în cele ce urmează.
Cercetarea a fost desfăşurată pe parcursul a 3 ani (Ianuarie 2008 – Septembrie 2011) în cadrul
unui studiu prospectiv morfologic şi genetic al gravidelor de prim trimestru urmărite în 2 clinici
universitare ale UMF Craiova:
Clinica de Obstetrică şi Ginecologie I – Spitalul Clinic Judeţean de Urgenţă Craiova
Clinica de Obstetrică şi Ginecologie I – Spitalul Municipal Filantropia Craiova
Criteriul principal de eligibilitate pentru includerea în acest studiu a fost reprezentat de
prezentarea pacientelor gravide la testele prenatale de screening de prim trimestru (11-14
săptămâni). Studiul desfăşurat în cele 2 clinici universitare a fost desfășurat de medici cu experienţă
bogată în screening-ul genetic de prim trimestru efectuat în scopul evidenţierii anomaliilor
morfologice şi genetice. Protocolul de cercetare a fost aprobat de Comitetul de Etică a UMF
Craiova.
Evaluarea ecografică – a fost efectuată după conceperea unui protocol detaliat de evaluare
fetală. Acesta a luat în prim-plan markerii funcționali reprezentați de translucența nuchală = TN,
osul nazal = ON, ductus venosus = DV, unghiul fronto-maxilo-facial = unghi FMF, regurgitarea
tricuspidiană = RT. Aceștia au fost utilizați împreună cu restul markerilor evaluați ecografic și cu
markerii morfologici pentru a evidenția riscul de anomalie genetică. Funcție de acest protocol s-a
putut evalua și procentele de evaluare satisfăcătoare pentru fiecare element în parte – evidențiate în
capitolul de Rezultate.
PLANURILE STANDARD ŢINTELE EVALUĂRII
SISTEMUL NERVOS CENTRAL
Plan sagital al feţei Vizualizarea profilului fetal şi a osului nazal (ON);
măsurarea unghiului facial (unghiul FMF)
Vizualizarea sagitală a osului sfenoid, creierul,
plexurile choroide ale celui de-al patrulea ventricul şi
măsurarea translucenţei nuchale (TN)
Plan transversal al craniului la
nivelul plexurilor choroide Forma craniului şi conturul;
Aspectul plexului choroid şi septul median
Plan transversal al craniului la
nivelul pedunculilor cerebrali Aspectul pedunculilor cerebrali (angulaţii /
paralelisme)
Plan oblic-transvers al craniului la
nivelul cerebelului Aspectul cerebelului acordând o mare atenţie curburii
acestuia
Plan sagital al coloanei vertebrale
pe secţiunea cranio-caudală Regularitatea / Iregularitatea coloanei vertebrale
Prezenţa maselor chistice
FAŢA FETALĂ
Plan transversal/uşor oblic al
craniului la nivelul orbitelor Simetria orbitelor şi demonstrarea existenţei ambilor
globi oculari
Maxilarul anterior şi atunci când este posibil
evidenţierea integrităţii buzei superioare
Plan frontal Triunghiul retro-nazal (Sepulveda)
EVALUAREA CARDIO-VASCULARĂ
Evaluare transversală a zonei
cardiace cu imagini în tonuri de gri
Localizarea la nivelul abdomenului cu stomacul în
partea stângă abdominală
Imagine de 4 camere cardiace cu vârful cardiac în
partea stângă la un unghi de aprox. 45o de linia
mediană, ocupând aprox. ¼ din dimensiunea
toracelui; valvele atrio-ventriculare funcționale
Modul în care aorta de desprinde central de la nivelul
inimii din ventriculul stâng şi trecerea la porţiunea
stângă după aorta ascendentă
Septul interventricular; când este posibil –
continuitatea septo-aortică în timpul expulziei
sistolice
Arcul ductal poziţionat anterior, se uneşte cu arcul
transvers aortic în porţiunea stângă a coloanei
vertebrale fetale, fiind de dimensiuni asemănătoare.
Investigare Doppler-color a fluxului
(în scopul creşterii acurateţii şi
scăderii timpul de examinare)
Umplerea egală a ambilor ventriculi în imaginea de 4
camere
Emergenţa aortei cu deducerea continuităţii septo-
aortice bazându-ne pe întregul flux aortic care pleacă
din ventriculul stâng vizualizat anterior;
Vizualizarea fluxului arterial pulmonar ductal cu
ajutorul Power Doppler;
Semnul “V” (legătura între aortă şi ductus arteriosus)
Investigare Doppler-Pulsat
(evaluarea parametrilor funcţionali)
Evaluarea valvei tricuspide, căutând o regurgitare
semnificativă (care să dureze cel puţin jumătate din
sistolă şi cu o velocitate >80 cm/s)
Evaluarea fluxului sanguin de la nivelul Ductului
Venos prin evaluarea undei “a”
ZONA PULMONARĂ ŞI DIAFRAGMA
Planuri sagitale, coronale sau axiale Ecogenitatea ariilor pulmonare
Prezenţa diafragmului
SCHELETUL
Planuri sagitale, coronale sau axiale
Vizualizarea membrelor superioare şi inferioare și a
segmentelor membrelor
Evaluarea mişcărilor fetale
Conturul, forma, mineralizarea craniului şi a coloanei
vertebrale
Forma toracelui şi dimensiunile subiective
ABDOMENUL
Planuri sagitale şi axiale
Sistemul digestiv
Localizarea abdominală: identificarea stomacului
Ecogenitatea ficatului şi a intestinului
Inserţia abdominală a cordonului ombilical
Sistemul reno-urinar
Vizualizarea ambilor rinichi. În cazul unei vizibilităţi
reduse, se poate utiliza Doppler-color pentru a
evidenţia arterele renale
Identificarea pielectaziilor atunci când au fost
prezente
Vizualizarea vezicii urinare şi identificarea laterală a
celor 2 artere ombilicale atunci când se foloseşte
Doppler-color
ORGANELE GENITALE
Planuri sagitale şi axiale Determinarea sexului nu a fost necesară, dar a fost
mai degrabă făcută la cererea cuplurilor
Planul de evaluare ecografică de prim trimestru
Pentru culegerea datelor ultrasonografice am utilizat ecograful Voluson 730 Pro și Expert, GE
Medical Systems Kretztechnik, OHG4871 ZIPF Austria, cu sondă convenţională trans-abdominală
de 3,5 MHz şi endovaginală de 7,5 MHz. De asemenea s-a utilizat si mașina ecografică Voluson E8
GE Expert. Am folosit de asemenea şi explorare 3D/4D cu velocimetrie Doppler-color.
Determinarea genetică – s-au utilizat MLPA și QF-PCR în screening-ul rapid al
aneuploidiilor. Toate procedurile au fost efectuate după efectuarea consilierii genetice și obținerea
consimțământului semnat din partea pacientei. Ulterior acestei consilieri, pacientele au ales metoda
preferată pentru continuarea investigațiilor genetice.
IV.2. Protocol de management profilactic al manevrelor invazive genetice Studiul cuprinde date obținute în 2 centre de diagnostic prenatal din Craiova, România (UMF
Craiova) și Pisa, Italia (Universita di Pisa). Rezultatele prezentate sunt aferente unei perioade de
investigație de un an – ianuarie 2010 – decembrie 2010.
Implementarea acestui protocol şi evaluarea lui s-a desfăşurat în paralel cu studiul menționat
anterior în cadrul Clinicii de Obstetrică şi Ginecologie I a Spitalului Clinic Judeţean de Urgenţă
Craiova.
Au fost imaginate mai multe protocoale profilactice de prim trimestru pentru evaluarea
eficienței acestora în atingerea principalului obiectiv al studiului și anume reducerea
complicațiilor manevrelor invazive.
IV.2.1. Protocol profilactic antibiotic și tocolitic de durată, acompaniat de monitorizarea
sarcinii pentru 24 de ore
Acest protocol a fost aplicat în 148 de cazuri investigate genetic invaziv în Unitatea de
Diagnostic Prenatal a UMF Craiova în perioada anului 2010. Numărul redus de amniocenteze s-a
datorat introducerii pe scară largă în clinica noastră a biopsiei de vilozități coriale (CVS). El a costat
din:
Administrarea unui antibiotic pentru reducerea riscului de apariţie a unei infecţii
peri-amniocenteză (cefuroxim axetil 2g/zi, po), care a fost administrat cu 24 de ore
înainte de procedura efectivă şi a fost continuată 4 zile post-procedural;
Administrarea de tocolitic – s-a folosit un antiinflamator nesteroidian (indometacin)
ca tocoliză şi opţional 200mg progesteron la indicaţia medicului personal ginecolog
(în strânsă relaţie cu istoricul asociat sarcinii) – administrat 24 de ore înainte şi după
procedură;
Evaluarea şi predicţia unor eventuale complicaţii – criteriu de elecţie fiind reprezentat
de măsurarea lungimii colului uterin (considerat în acest moment cel mai eficient
marker de predicţie a unor complicaţii ulterioare) – efectuată înaintea amniocentezei şi
după aceasta la 24 de ore.
Pacientul a fost reexaminat în următoarea zi , la 24 de ore după procedură: evaluarea stării
generale, estimare subiectivă a cantităţii de lichid amniotic, aspectul general şi inserţia placentei
precum şi măsurarea lungimii colului uterin prin abord transvaginal.
Am recomandat grupului de studiu continuarea terapiei antibiotice pentru 4 zile post-
procedural şi să se folosească tocoliza de lungă durată numai în cazurile care necesită neapărat acest
lucru – sub diferite protocoale de administrare lăsate la latitudinea medicului obstetrician personal –
(progestativ / indometacin / nifedipin sau alte asocieri), ţinând cont de particularităţile fiecărui caz
în parte, cu o atenţie sporită faţă de lungimea colului uterin, care după cum este citat în literatura de
specialitate, reprezintă un marker predictiv important în pierderea sarcinii sau naşterea prematură.
IV.2.2. Protocol profilactic antibiotic și tocolitic de scurtă durată (24h), fără monitorizare
Acest protocol a fost aplicat în 162 de cazuri investigate în Centrul de Diagnostic Prenatal al
Universității din Pisa, în perioada anului 2010. El a constat în administrarea acelorași principii
medicamentoase (antibiotic și tocolitic) în ziua efectuării procedurii invazive. Nu au fost
monitorizați anterior sau după manevră parametrii pentru avort sau naștere prematură.
IV.2.3. Protocol profilactic antibiotic de scurtă durată (24h), fără monitorizare
Acest protocol a fost aplicat în 165 de cazuri investigate în Centrul de Diagnostic Prenatal al
Universității din Pisa, în perioada anului 2010. El a constat în administrarea doză unică de antibiotic
în ziua efectuării procedurii invazive. Nu au fost monitorizați anterior sau după manevră parametrii
pentru avort sau naștere prematură.
IV.2.4. Protocol profilactic tocolitic de scurtă durată (24h), fără monitorizare
Acest protocol a fost aplicat în 97 de cazuri investigate în Centrul de Diagnostic Prenatal al
Universității din Pisa, în perioada anului 2010. El a constat în administrarea doză unică de tocolitic
în ziua efectuării procedurii invazive. Nu au fost monitorizați anterior sau după manevră parametrii
pentru avort sau naștere prematură.
IV.2.5. Grupul control, fără management profilactic
Acest protocol a fost aplicat în 276 de cazuri investigate în Centrul de Diagnostic Prenatal al
Universității din Pisa, în perioada anului 2010. El a constat în administrarea doză unică de tocolitic
(β-mimetic) în ziua efectuării procedurii invazive. Nu au fost monitorizați anterior sau după
manevră parametrii pentru avort sau naștere prematură.
STRATEGIE TERAPEUTICĂ
Antibioterapie și tocoliză profilactică +
monitorizare
148 (17.45%)
Antibioterapie și tocoliză de scurtă durată, fără
monitorizare
162 (19.10%)
Numai antibioterapie profilactică 165 (19.46%)
Numai tocoliză profilactică 97 (11.44%)
Fără terapie (GRUP CONTROL) 276 (32.55%)
TOTAL 848
IV.3. Evaluare comparativă a variației lungimii cervix-ului Cel de-al treilea studiu prezentat în această lucrare de doctorat se referă evaluarea
comparativă a variației lungimii cervicale în cazul utilizării unui protocol medical profilactic asociat
manevrelor genetice invazive.
Măsurarea lungimii cervicale s-a realizat pe grupul de studiu de la UMF Craiova – la care s-a
aplicat protocolul profilactic antibiotic și tocolitic de durată, asociat cu monitorizarea sarcinii la 24h
–. Aceasta s-a efectuat înainte demarării procedurii și la 24 de ore post-procedural. Valorile găsite
în cadrul acestei evaluări au fost comparate cu un grup control echivalent din punctul de vedere al
vârstei gestaționale, lungimii cervix-ului, tipul de ac utilizat, penetrația placentei, cantitatea de
lichid amniotic extrasă, timpul mediu de efectuare a procedurii, la care amniocentezele au fost
efectuate fără administrarea unui protocol terapeutic profilactic sau spitalizare cu monitorizare de
24 de ore.
CAPITOLUL V
REZULTATE
V.1. PROTOCOL DE SCREENING PRENATAL DETALIAT DE PRIM TRIMESTRU
Protocolul de screening combinat (profilul biochimic și evaluarea ultrasonografică) de prim
trimestru a fost aplicat în 2763 de cazuri. Pentru efectuarea screening-ului prenatal am utilizat un
cut-off de risc de 1/250, ceea ce a delimitat un grup de 144 sarcini (5.21% din întreaga populație
studiată) care prezentau risc ridicat de anomalie cromozomială, iar restul de 2619 paciente (94.79%)
nu au prezentat risc la screening-ul prenatal
.
Diagrama V.1 – schema de efectuare a investigațiilor cu rezultatele obținute
SCREENING COMBINAT DE PRIM TRIMESTRU
n=2763 paciente
EVALUARE ECOGRAFICĂ
- Biometrie
- Markeri genetici
- Ecografie detaliată a
anomaliilor
EVALUARE BIOCHIMICĂ
SERICĂ
- PAPP-A
- β-hCG liber
RISC CRESCUT
N= 144 (5.21%)
RISC NORMAL
N=2619 (94.79%)
Urmărire
sarcină non-
invaziv, n=13
CVS, n=128
Amniocenteză,
n=3
CVS, n=83
Alte indicaţii
TESTARE GENETICĂ: QF-PCR,
MLPA, CARIOTIP
ANOMALII, N=11 –
TERMINAREA
SARCINI
SCREENING FETAL ÎN AL DOILEA TRIMESTRU
Creșterea eficienței screening-ului genetic de prim trimestru prin îmbunătățirea
protocolului ecografic de investigare fetală
În cadrul acestei cercetări am căutat să investigăm prospectiv aplicabilitatea unui protocol
ecografic de studiu detaliat al anatomiei fetale. Un asemenea tip de scanare ar oferi posibilitatea
detecției unui procent semnificativ de anomalii fetale, ceea ce ar putea conduce la detecția unui
număr superior de cromozomopatii.
Un alt avantaj ar fi acela că investigarea morfologică fetală cu confirmarea normalității
structurilor vizualizabile la 11 – 13+6 săptămâni gestaționale ar conduce la reîncadrarea unor
sarcini cu risc genetic intermediar sau crescut în grupa cu risc cromozomial redus.
Softurile recente de calculare a riscului genetici au în considerare numeroși parametri de
morfologie fetală precoce (The First Trimester Screening Program, Fetal Medicine Foundation și
Astraia).
PLANURILE STANDARD ŢINTELE EVALUĂRII NUMĂRUL DE
CAZURI CU
IMAGISTICĂ
SATISFĂCĂTOARE
(PROCENT)
SISTEMUL NERVOS CENTRAL
Plan sagital al feţei
1. Vizualizarea profilului fetal şi a
osului nazal (ON); măsurarea
unghiului facial (unghiul FMF)
2763
(100%)
2. Vizualizarea sagitală a osului
sfenoid, creierul, plexurile
choroide ale celui de-al patrulea
ventricul şi măsurarea
translucenţei nuchale (TN)
2726
(98.66%)
Plan transversal al craniului
la nivelul plexurilor choroide
3. Forma craniului şi conturul
4. Aspectul plexului choroid şi
septul median
2763
(100%)
Plan transversal al craniului
la nivelul pedunculilor
cerebrali
5. Aspectul pedunculilor cerebrali
(angulaţii / paralelisme)
2542
(92%)
Plan oblic-transvers al
craniului la nivelul
cerebelului
6. Aspectul cerebelului acordând o
mare atenţie curburii acestuia
1609
(58.23%)
Plan sagital al coloanei
vertebrale pe secţiunea
cranio-caudală
7. Regularitatea / Iregularitatea
coloanei vertebrale
8. Prezenţa maselor chistice
2255
(81.61%)
FAŢA FETALĂ
Plan transversal/uşor oblic al
craniului la nivelul orbitelor
9. Simetria orbitelor şi demonstrarea
existenţei ambilor globi oculari
2318
(83.89%)
10. Maxilarul anterior şi atunci când
este posibil evidenţierea
integrităţii buzei superioare
1097
(39.70%)
Plan frontal 11. Triunghiul retro-nazal
(Sepulveda)
2177
(78.79%)
EVALUAREA CARDIO-VASCULARĂ
12. Localizarea la nivelul
abdomenului cu stomacul în
2578
(93.30%)
Evaluare transversală a zonei
cardiace cu imagini în tonuri
de gri
partea stângă abdominală
13. Imagine de 4 camere cardiace cu
vârful cardiac în partea stângă la
un unghi de aprox. 45o de linia
mediană, ocupând aprox. ¼ din
dimensiunea toracelui; valvele
atrio-ventriculare funcționale
2763
(100%)
14. Modul în care aorta de desprinde
central de la nivelul inimii din
ventriculul stâng şi trecerea la
porţiunea stângă după aorta
ascendentă
652
(23.59%)
15. Septul interventricular; când este
posibil – continuitatea septo-
aortică în timpul expulziei
sistolice
713
(25.80%)
16. Arcul ductal poziţionat anterior,
se uneşte cu arcul transvers aortic
în porţiunea stângă a coloanei
vertebrale fetale, fiind de
dimensiuni asemănătoare
953
(34.49%)
Investigare Doppler-color a
fluxului (în scopul creşterii
acurateţii şi scăderii timpul
de examinare)
17. Umplerea egală a ambilor
ventriculi în imaginea de 4
camere
2617
(94.72%)
18. Emergenţa aortei cu deducerea
continuităţii septo-aortice
bazându-ne pe întregul flux aortic
care pleacă din ventriculul stâng
vizualizat anterior
2415
(87.41%)
19. Vizualizarea fluxului arterial
pulmonar ductal cu ajutorul
Power Doppler
2520
(91.20%)
20. Semnul “V” (legătura între aortă
şi ductus arteriosus)
2274
(82.30%)
Investigare Doppler-Pulsat
(evaluarea parametrilor
funcţionali)
21. Evaluarea valvei tricuspide,
căutând o regurgitare
semnificativă (care să dureze cel
puţin jumătate din sistolă şi cu o
velocitate >80 cm/s)
2647
(95.80%)
22. Evaluarea fluxului sanguin de la
nivelul Ductului Venos prin
evaluarea undei “a”
2478
(89.68%)
ZONA PULMONARĂ ŞI DIAFRAGMA
Planuri sagitale, coronale sau
axiale
23. Ecogenitatea ariilor pulmonare 2763
(100%)
24. Prezenţa diafragmului 2260
(81.79%)
SCHELETUL
Planuri sagitale, coronale sau
25. Vizualizarea membrelor
superioare şi inferioare și a
segmentelor membrelor
2578
(93.30%)
26. Evaluarea mişcărilor fetale 2763
axiale (100%)
27. Conturul, forma, mineralizarea
craniului şi a coloanei vertebrale
2763
(100%)
28. Forma toracelui şi dimensiunile
subiective
2763
(100%)
ABDOMENUL
Planuri sagitale şi axiale
Sistemul digestiv
29. Localizarea abdominală:
identificarea stomacului
2578
(93.30%)
30. Ecogenitatea ficatului şi a
intestinului
2763
(100%)
31. Inserţia abdominală a cordonului
ombilical
2763
(100%)
Sistemul reno-urinar
32. Vizualizarea ambilor rinichi. În
cazul unei vizibilităţi reduse, se
poate utiliza Doppler-color pentru
a evidenţia arterele renale;
33. Identificarea pielectaziilor atunci
când au fost prezente
868
(31.41%)
34. Vizualizarea vezicii urinare 2733
(98.91%)
35. Identificarea laterală a celor 2
artere ombilicale atunci când se
foloseşte Doppler-color
2448
(88.60%)
ORGANELE GENITALE
Planuri sagitale şi axiale
36. Determinarea sexului nu a fost
necesară, dar a fost mai degrabă
făcută la cererea cuplurilor
-
Prezentarea sarcinilor cu procentele de rezultate satisfăcătoare pentru fiecare parametru evaluat
După consiliere genetică numai 128 de paciente din cele 144 gravide screening-pozitive și-au
dat consimțământul pentru efectuarea de investigații genetice invazive (88.8%) și s-au evidențiat 11
anomalii cromozomiale, reprezentând 0.39% din întreaga populație studiată. Din grupul de
screening-negativ, 83 de gravide au ales efectuarea de manevre invazive – CVS (Diagrama V.1.),
majoritatea datorită unor suspiciuni de anomalii cromozomiale iar celelalte ulterior consilierii
genetice oferite de departamentul de Genetică, anterior screening-ului genetic de primul trimestru.
88,6
98,91
31,41
31,41
100
100
93,3
100
100
100
93,3
81,79
100
89,68
95,8
82,3
91,2
87,41
94,72
34,49
25,8
23,59
100
93,3
78,79
39,7
83,89
81,61
81,61
58,23
92
100
100
98,66
100
0 20 40 60 80 100
35
34
33
32
31
30
29
28
27
26
25
24
23
22
21
20
19
18
17
16
15
14
13
12
11
10
9
8
7
6
5
4
3
2
1
Procentele de detecție satisfăcătoare a parametrilor ecografici
Procentele de detecție satisfăcătoare a parametrilor ecografici
În acest grup nu au fost găsite nici o anomalie cromozomială, utilizând un protocol de investigare
identic.
Evaluarea ultrasonografică de al doilea trimestru a fost efectuată în toate sarcinile din grupul
de studiu, cu excepția celor 11 sarcini cu anomalii genetice care au ales terminarea sarcinii. A
existat de asemenea un număr de 199 paciente pierdute din urmărire (7.2%).
Prezint în cele ce urmează rezultatele în cazul celor 11 fetuși afectați de anomalii genetice în
cadrul Tabelului V.3, precum și în cadrul Figurilor V.1 – V.. Toate sarcinile cu anomalii
cromozomiale au fost terminate la cererea părinților la un interval mediu de 13 zile după diagnostic.
Nr. Crt. Anomalii
cromozomiale
detectate prin
metode moleculare
şi cariotipare clasică
Markeri morfo-funcţionali
anormali
Rezultate biochimice
serice
1 Trisomie 21 NB absent PAPP-A 0.62
Corr.MoM
hCG 1.87 Corr.MoM
2 Trisomie 21 NT mărit
Exomfalos
PAPP-A
0.71Corr.MoM
hCG Corr.MoM
3 Trisomie 21 NT mărit,
FMF mărit,
Pielectazii renale,
Intestin hiperecogenic.
PAPP-A 0.52
Corr.MoM
hCG 3.41 Corr.MoM
4 Trisomie 21 NT mărit,
NB absent,
Undă “a” inversată la
nivelul DV.
PAPP-A 1.31
Corr.MoM
hCG 2.65 Corr.MoM
5 Trisomie 21 NT mărit,
Defect septal atrio-
ventricular,
Regurgitare tricuspidiană
(TR).
PAPP-A 0.74
Corr.MoM
hCG 2.38 Corr.MoM
6 Trisomie 21 NT mărit,
NB absent,
Regurgitare tricuspidiană,
Undă “a” inversată la
nivelul DV,
Unghi FMF mărit,
Exomfalos care conţine
ficatul,
Arteră ombilicală unică
(SUA).
(Figura III. 2.)
PAPP-A 1.51
Corr.MoM
hCG 5.13 Corr.MoM
7 Trisomie 21 NT mărit,
NB absent,
Regurgitare tricuspidiană,
Undă “a” inversată la
nivelul DV,
Megacistis,
PAPP-A 0.83
Corr.MoM
hCG 4.24 Corr.MoM
Defect septal atrio-
ventricular.
(Figura III. 3.)
8 Trisomie 18 NT mărit,
Unghi FMF mărit,
Multiple chisturi de plexuri
choroide localizate
bilateral, Hernie
diarfagmatică,
Arteră ombilicală unică,
Leziune unilaterală a
antebraţului (hipoplazie
radius),
Mâini fixe în poziţie de
flexie.
(Figura III. 4.)
PAPP-A 0.34
Corr.MoM
hCG 0.93 Corr.MoM
9 Trisomie 18 NT mărit,
NB absent,
Exomfalos care conţine
ficatul
PAPP-A 0.68
Corr.MoM
hCG 0.56 Corr.MoM
10 Trisomie 13 Laparoschizis,
Holoprozencefalie,
Restricţie de creştere
precoce,
Inimă anormală,
Frecvenţă cardiac scăzută.
(Figura III. 5.)
PAPP-A 0.32
Corr.MoM
hCG 0.92 Corr.MoM
11 Monosomie X Edem sever al capului,
gâtului, toracelui şi
abdomenului;
Omfalocel,
Chist de cordon ombilical,
Ventricul stâng micşorat,
Arc aortic hipoplazic.
(Figura III. 6.)
PAPP-A 0.41
Corr.MoM
hCG 1.38 Corr.MoM
NT – translucenţă nuchală; NB – os nazal; DV – ductus venosus; FMF – unghi fronto-maxilo-
facial (unghi facial); SUA – arteră ombilicală unică
Tabel V.3. Cazurile cu anomalii cromozomiale detectate în timpul perioadei în care s-a
desfăşurat studiul. Aspecte morfologice şi biochimice.
V.2. PROTOCOL DE MANAGEMENT MEDICAL PROFILACTIC AL MANEVRELOR
INVAZIVE
Cel de-al doilea studiu și-a propus ca obiectiv evaluarea mai multor protocoale profilactice
terapeutice în scopul prevenirii complicațiilor asociate manevrelor invazive de screening. Studiul
desfășurat în cele 2 centre universitare – în cadrul UMF Craiova și Universității din Pisa – a inclus
un număr de 848 de gravide care au efectuat amniocenteza în cursul anului 2010. Mai jos este
prezentat modul în care s-a realizat urmărirea gravidelor mai întâi pe centre și apoi întregul studiu.
Grup studiat Rezultatele finale Număr Procent Analizate complet
sarcini Nr %
148
Sarcini normale genetic 139 93.92% 143 96.62%
Sarcini cu anomalii genetice 4 2.7%
Sarcini excluse din lot
(pierdute din urmărire) 5 3.38% 5 3.38%
UMF Craiova – grupul inclus în studiu
Grup studiat Rezultate finale Număr
sarcini
Procent Analizate complet
Număr Procent
700
Sarcini normale genetic 663 94.71% 683 97.57%
Sarcini cu anomalii genetice 20 2.85%
Sarcini excluse din lot
(pierdute din urmărire)
17 2.42% 17 2.42%
Universitatea din Pisa – grupul inclus în studiu
Grupul
studiat
Rezultate finale Număr
sarcini
Procent Analizate complet
Număr Procent
848
Sarcini normale genetic 802 94.57% 826 97.40%
Sarcini cu anomalii genetice 24 2.83%
Sarcini excluse din lot
(pierdute din urmărire)
22 2.59% 22 2.59%
UMF Craiova + Univ. din Pisa – total lot pentru studiu 2
În cadrul grupului care a fost supus protocolului propus, nu au existat pierderi ale sarcinii în
ceea ce priveşte cei 2 parametrii principali urmăriţi: decesul fetal intra-uterin sau avortul spontan la
mai puţin de 4 săptămâni după efectuarea manevrei sau înainte de 24 de săptămâni de sarcină.
94,57
2,83
2,59
Urmărirea sarcinilor în studiul 2
Sarcini fără anomaliigenetice
Sarcini cu anomaliigenetice
Sarcini excluse din lot(pierdute din urmărire)
S-au urmărit o serie de parametrii din cadrul aplicării celor 4 protocoale terapeutice și
grupului control cum ar fi: vârsta gestațională, lungimea colului, nr. de ml extrași, nr. puncții, probe
macroscopic poluate, penetrarea placentară, hemoragia intraamniotică vizibilă ecografică,
fibroamele asociate sarcinii, anomaliile fetale și timpul mediu de desfășurare. Nu s-au putut observa
diferențe semnificative în ceea ce privește criteriile sau caracteristicile grupurilor evaluate.
În ceea ce privește complicațiile asociate sarcinii, s-au evaluat procentul de pierdere fetală,
definit ca avorturi asociate sarcinile exceptând sarcinile evacuate pentru anomalii fetale. Rezultatele
prezentate arată clar o creștere a siguranței sarcinilor în urma aplicării de terapii profilactice pe
sarcină, cele mai bune rezultate fiind în cazul sarcinilor care au aplicat protocolul de profilaxie cu
antibiotic + tocolitic de lungă durată și monitorizare înainte și după efectuarea procedurii invazive,
în care nu s-a evidențiat nici un avort spontan.
Procentul pierderilor fetale în cele 5 grupuri ale studiului profilactic, definite ca avorturi exceptând
sarcinile evacuate pentru anomalii fetale.
V.3. STUDIUL COMPARATIV
Studiul comparativ al lungimii colului uterin s-a desfășurat în paralel cu studiul medical
profilactic de prevenire a complicațiilor manevrelor invazive în cadrul UMF Craiova. Acesta a
presupus compararea grupului de studiu care a efectuat amniocentezele în centru UMF Craiova (la
care s-a evaluat lungimea colului înainte și după procedură) cu un grup asemănător ca mărime,
vârstă, manevre invazive efectuate etc. evaluat în cadrul anului 2009 în același centru.
În cadrul grupului de studiu s-a evaluat variaţia lungimii cervix-ului măsurat la 24 de ore după
procedură. Datele evaluate, respectiv vârstă gestaţională, lungime cervicală, tipul de ac folosit,
numărul de puncţii, traversarea placentei cu acul, cantitatea de lichid amniotic extras, timpul mediu
de efectuare a procedurii (Grafic V.5.) au fost comparate cu cele ale grupului control la care
amniocenteza a fost efectuată fără profilaxia medicală şi spitalizarea de 1 zi (Grafic V.6). O scădere
a lungimii cervicale a fost observată în ambele grupuri, dar în cazul grupului de control, în care nu
s-a folosit medicaţie profilactică, scăderea a fost semnificativ mai importantă (6.9 mm comparativ
cu 3.2 mm). În ciuda acestui lucru, lungimea medie a colului după procedură în ambele grupuri
studiate nu a scăzut sub cut-off-ul de 30 mm.
0
0,2
0,4
0,6
0,8
1
1,2
0
0,24
0,35
0,59
1,18
Procentul pierderilor fetale
Grup 1 - antibiotic+tocolic cumonitorizare
Grup 2 - antibiotic+tocoliticde scurtă durată, fărămonitorizare
Grup 3 - antibiotic profilactic
Grup 4 - tocolitic profilactic
Grup 5 - Fără terapie (grupcontrol)
Grafic V.5. Structura lotului studiat funcţie de rezultatele genetice şi lungimea colului uterin
înainte de procedură.
0 50 100 150
Sarcini normale genetic
Sarcini cu anomalii
genetice
Sarcini excluse din lot
(pierdute din urmărire)
109
1
4
17
2
1
8
1
5
L cervix = 24-28 mm
L cervix = 28-32 mm
L cervix = 32-34 mm
L cervix > 36 mm
Grafic V.6. Variaţia lungimii colului uterin în cadrul grupului de studiu (care a primit
medicaţie profilactică asociată amniocentezei) şi în paralel grupul de control (care nu a primit
medicaţie şi spitalizare).
Am fost interesat de variaţia lungimii colului uterin în cazurile speciale asociate procedurii
aşa cum ar fi puncţionarea placentei, considerând faptul că hemoragia post-procedurală intra-
amniotică a fost vizualizată prin intermediul ecografiei în 30% din aceste cazuri şi este considerată
a fi asociată cu un rezultate negative ale sarcinii (Figura V.7). Am observat o scădere a mediei
lungimii cervixului atât în grupul de studiu cât şi în grupul de control (Grafic V.6), dar variaţia a
fost mai mică în grupul de studiu (3.5 mm) şi similară variaţiilor înregistrate în cazurile fără
penetraţie placentară în timpul amniocentezei din cadrul grupului respectiv (3.2 mm). În cadrul
grupului de control scăderea a fost mult mai importantă (8.1 mm) şi probabil că aceste cazuri
beneficiază cel mai mult atunci în urma aplicării protocolul profilactic.
0 10 20 30 40
Grup de
studiu
Grup de
control
37,6
37,2
34,4
30,3
Media L cervix după procedură
Media L cervix înainte de procedură
Grafic V.7. Variaţia lungimii colului uterin în cazurile amniocentezelor cu puncţie placentară
atât în cazul grupului de studiu cât şi în cel de control.
DISCUȚII
Diagnosticul screening-ului prenatal a devenit una din cele mai importante metode de
determinare timpurie a anomaliilor fetale. Medicii obstetricieni au accentuat în ultimii ani din ce în
ce mai mult importanța acestei probleme atât din punctul de vedere al sistemului sanitar în întreaga
sa complexitate – medici curanți bine pregătiți, echipamente performante, spitale bine dotate – cât și
din perspectiva gravidelor, care au o obligație morală față de copilul lor ne-născut de a evalua starea
lui de sănătate, în limita posibilităților actuale de depistare și tratare.
Dacă până în anii ’80, cel mai important factor de efectuare a unei investigații pentru
evaluarea riscului fetal de anomalie cromozomială era reprezentat de vârsta maternă, gravidele > 35
de ani efectuând amniocenteza ca sigură metodă de detectare a anomaliilor fetale (5), acest lucru s-a
schimbat prin implementarea noilor protocoale de investigație prenatală. Modalitățile de evaluare
fetală au căpătat în ultimul timp o importanță atât de mare și datorită îmbunătățirii mașinilor
sonografice, prin introducerea unor noi markeri biochimici și ultrasonografici de depistare care pot
crește eficiența evaluării riscului de existență a unei anomalii cromozomiale. Introducerea
markerilor biochimici materni a constituit un pas important în screening-ul prenatal (6,7). Ulterior
introducerea markerilor sonografici reprezentați de translucența nuchală la începutul anilor ’90,
precum și markerii sonografici de al doilea nivel – osul nazal, regurgitarea tricuspidiană, măsurarea
ductului venos și a unghiului fronto-maxilo-facial (unghiul FMF) au reușit să impună un nivel
ridicat al standardelor, în special prin combinarea acestora cu markerii biochimici – β-hCG liber și
PAPP-A (8-10).
Media Lcol - după procedură
Media L col - înainte de procedură
0
5
10
15
20
25
30
35
40
Grupul control -puncţii placentare Grupul studiu -
puncţii placentare
29,6 32,8
37,7 36,3
Media Lcol - după procedură
Media L col - înainte de procedură
Introducerea screening-ului seric a deschis o nouă modalitate, ne-invazivă, de detectare a
anomaliilor fetale care a determinat o îmbunătățire a ratei de detecție la 75%. Folosirea markerilor
biochimici și ecografici funcționali în teste de screening “combinat”, “integrat”, “secvențial”, a
determinat o nouă creștere a ratei de detecție care a ajuns la 97% pentru trisomie 21 și 100% pentru
trisomie 18, trisomie 13 și sindromul Turner, la o rată de rezultate fals-pozitive de <5%. Acest lucru
se poate evidenția în cadrul tabelului VI.1., unde sunt prezentate rezultatele mai multor studii cu
markerii folosiți în detecție și ratele de detecție și ratele de rezultate fals-pozitive.
MARKERI
ULTRASONOGRAFICI
FUNCȚIONALI
RATA DE DETECȚIE A ANOMALIILOR
CROMOZOMIALE (RD)
Numai TN (15)
76.9% RD
TN + PAPP-A + β-HCG liber (15)
87% RD cu 5% RFP
Numai ON (15) 69% RD cu 1.4% RFP
ON + TN + PAPP-A + β-HCG liber
(8)
92% RD cu 2.9% RFP
ON + TN + PAPP-A + β-HCG liber
(16)
97% RD cu 5% RFP 91% RD cu 0.5%
RFP
TN + frecvența cardiacă fetală +
PAPP-A+ β-HCG liber (17)
Trisomie 21 – 91% RD cu 3% RFP;
Trisomie 13, 18, sindrom Turner 100%
RT + NT + frecvența cardiacă +
PAPP-A + β-HCG liber (17)
Trisomie 21 – 96% RD;
Trisomie 18 – 92% DR; trisomie 13, sindrom Turner
100%
DV + TN + PAPP-A + β-HCG liber
(9)
Trisomie 21 – 96% RD cu 2.6% RFP
TN + PAPP-A + β-HCG liber (10) 90% RD cu 5% RFP 85% RD cu 3% RFP
Unghiul FMF + NT + PAPP-A + β-
HCG liber (10)
94% RD cu 5% RFP 92% RD cu 3% RFP
Tabel VI.1. Evaluarea ratei de detecție (RD) și ratei fals-pozitive (RFP) în concordanță cu markerii
ultrasonografici funcționali. (TN = translucența nuchală, ON= os nazal, DV= dusctus venosus, RT=
regurgitare tricuspidiană, unghi FMF = unghi fronto-maxilo-facial)
Evaluarea morfologică a fătului determină o creștere eficienței screening-ului matern (11-13)
reprezentând o țintă demnă de atins al ultrasonografiei în sarcină. Acest lucru este evidențiat ca țintă
primară la 18-20 săptămâni de gestație în ghidurile îngrijirii primare de rutină (14), însă evoluția
tehnice au determinat ca evaluarea de prim trimestru (11-13 săptămâni de sarcină) să se dezvolte de
la nivelul unei investigații care măsura numai translucența nuchală (TN) și lungimea cranio-caudală
(crown-rump-length = CRL) la nivelul în care include o evaluare sumară a anatomiei fetale de la
acest moment, cu intenția declarată de a depista anomaliile majore. Concomitent, evaluarea unor
anomalii precum os nazal absent/hipoecogenic, multiple chisturi de plex choroid, holoprosencefalia,
hygroma chistică, hernia diafragmatică, malformații cardiace, exomphalos/ laparoschizis, arteră
ombilicală unică, megacistis sunt astfel de mare ajutor în depistarea anomaliilor majore, ele
dovedindu-se elemente de mare valoare în depistarea anomaliilor cromozomiale atât în primul cât și
în cel de-al doilea trimestru (11-13). Acest lucru se poate observa în Tabelul VI.2.:
MARKERI MORFOLOGICI
ANOMALII CROMOZOMIALE
RATA DE DETECȚIE (RD)
Arteră ombilicală unică (11)
3.3% fetuși normali
11.4% trisomie 21
77.8% trisomie 18
9.5% alte defecte cromozomiale
Megacystis (19)
Φ=7-14mm
asociat cu 25% cu
defecte cromozomiale
Φ>15mm
Asociat cu 10% defecte
cromozomiale (asociat
întotdeauna cu uropatie
progresivă obstructivă)
Exomphalus (13)
Util în detecția trisomiei 18
Evaluarea de prim trimestru (11-14 săptămâni) – 60%
incidență
Evaluarea de al doilea trimestru – 30% incidență
Neonatal – 15% incidență
Chisturi de plex choroid,
pielectazii și focus-uri cardiace
ecogenice (20)
Util în detecția trisomiei 21
sensibilitate 18%, specificitate 98%, valori predictive
pozitive 13%, și valori predictive negative 98%
Frecvența cardiacă (FHR=fetal
heart rate) (21)
Util în detecția trisomiei 13 și 18
Trisomie 13 și sindrom
Turner prezintă tahicardia
Trisomia 18 și triploidia
prezintă bradicardia
Tabel VI.2. Markeri morfologici utili în detecția anomaliilor cromozomiale
Utilizarea markerilor serici biochimici (β-hCG liber și PAPP-A) + toți markerii
ultrasonografici funcționali (NT+NB+DV+TR+unghi FMF) + markerii morfologici (rata de
probabilitate de existență a unei anomalii specifice) poate crește rata de detecție la un nivel ușor sub
cel al CVS-ului, care are rata de detecție de 99.7% (18), însă fără costurile și complicațiile aferente
unei manevre invazive.
STUDIU 1
Ecografia detaliată morfologică în primul trimestru poate fi eficient realizată, având în vedere
faptul că majoritatea planurilor de investigare a anatomiei fetale au prezentat rate înalte de imagini
satisfăcătoare obținute în timpul screening-ului de prim trimestru. S-au obținut rate reduse la nivelul
parametrilor cu vizualizare dificilă datorită dimensiunilor extrem de reduse, precum septurile
cardiace. Am observat însă o mai bună evaluare a acestora în cadrul investigațiilor indirecte, a
fluxurilor sangvine cardio-vasculare, cu ajutorul Doppler-color (25% vs. 87% pentru emergența
Aortei în modul B respectiv Doppler-color).
Parametrii evaluați în cadrul protocolului de screening detaliat de 11-14 săptămâni reprezintă
o modalitate eficientă de evaluare a sarcinilor, putând fi pus în practică la evaluarea de rutină de
prim trimestru. Datorită obținerii unor valori ridicate la detecția parametrilor evaluați – atât
ultrasonografici funcționali cât și cei morfologici, consider că protocolul detaliat morfologic pentru
o mai bună detecție a anomaliilor cromozomiale fetale este un protocol fezabil. Creșterea
procentului de anomalii detectate a determinat o creștere a procentului de detecție a screening-ului
de prim trimestru și o scădere a rezultatelor fals-pozitive. Acest lucru determină implicit o scădere a
manevrelor invazive și a complicațiilor asociate acestora. Astfel, examinarea morfologică satisface
din punct de vedere al eficienței criteriile de includere în screening-ul prenatal de prim trimestru.
Datorită complicațiilor asociate manevrelor invazive de screening prenatal invaziv am decis
efectuarea unei examinări detaliate de prim trimestru a markerilor morfologici și ultrasonografici
funcționali fetali, capabile să creeze premizele unei evaluări cât mai eficiente. Toate cazurile cu
anomalii genetice detectate pe parcursul acestor studii au prezentat cel puțin o trăsătură anatomică
asociată cu fiecare anomalii cromozomiale și marea majoritate a anomaliilor cromozomiale au fost
asociate cu multiple anomalii ale markerilor morfologici (90.9%). Translucența nuchală a fost cel
mai eficient marker genetic al evaluării ultrasonografice; aspectul anormal a fost evidențiat în
81.8% din cazurile diagnosticate. În aproximativ jumătate din cazuri (45.4%) mai mult de șase
trăsături anatomice considerate în protocolul standard au fost găsite anormale precum și riscul
biochimic era crescut. În cazurile prezentate anterior, tehnicile genetice QF-PCR și MLPA efectuate
după CVS au fost concordante cu diagnosticul prezumtiv morfologic. În cazul acestor paciente am
putut observa un nivel extrem de ridicat al anxietății legat de timpul necesar pentru terminarea
evaluării genetice.
Sunt conștient de faptul că studiul detaliat de screening prenatal de prim trimestru a implicat
un grup de numai 2763 gravide cu descoperirea a numai 11 fetuși cu anomalii cromozomiale și că
este necesar un studiu mai amplu care să dea veridicitate celor descoperite. În ciuda acestui fapt,
luând în considerare toate datele și graficele prezentate, am putea lua în considerare o nouă abordare
a screening-ului prenatal. Astfel, un screening prenatal care ar detecta fetuși cu markerii
ultrasonografici funcționali și morfologici + markerii biochimici cu anormalii evidente să fie
direcționați către terminarea sarcinii (TOP = termination of pregnancy) cu ulterioară investigare a
produsului evacuat prin chiuretaj, fără efectuarea suplimentară a unor manevre invazive cu/fără
complicațiile asociate, fără testare genetică scumpă și fără așteptarea a încă 10-14 zile pentru
sosirea rezultatelor genetice. Cercetarea efectuată în acest domeniu de către echipa din care am
făcut parte a arătat că modalitatea de combinare a markerilor ultrasonografici și biochimici anormali
sunt asociate cu anomalii fetale genetice și este urmată de terminarea sarcinii la cererea cuplurilor.
De asemenea, balanța între efectuarea “standardului de aur” și limitările de ordin financiar a devenit
o problemă importantă în diagnosticul prenatal și în medicină în general. De aceea, credem în
posibilitatea ca terminarea sarcinilor pe baza unor markeri biochimici și ultrasonografici funcționali
și morfologici modificați să fie luată în calcul de către specialiștii în domeniu. Acest lucru ar trebui
să fie luat în considerare mai ales în cazul modificării extreme ale acestor markeri biochimici și
sonografici funcționali și morfologici, în sistemele medicale care au posibilități financiare reduse.
Confirmarea genetică a anomaliilor cromozomiale poate fi efectuată după terminarea sarcinii,
evitând costurile și posibilele complicații ale investigațiilor invazive, stress-ul mental asupra
cuplului/femeii însărcinate până în momentul confirmării genetice, rezultatele neconcludente ale
tehnicii genetice.
STUDIU 2
Din punctul de vedere al serviciilor de screening prenatal, asiguratorii de sănătate și pacienții
sunt puși față în față cu posibilitatea de a alege dintr-o multitudine de teste încorporate în
procedurile de screening. Ghiduri introduse în 2007 (14), au schimbat modul în care pacientul,
medicul și sistemul de sănătate interacționează. În ciuda faptului că medicul explică pe larg toate
modalitățile de screening care se pot efectua pacientului respectiv, pacientul este cel care trebuie să
ia o decizie prin cântărirea beneficiilor și riscurilor pe care le presupun investigațiile invazive sau
non-invazive, investigații care nu sunt întotdeauna înțelese pe deplin. Necesitatea pacientului de a
avea un rezultat cât se poate se sigur asupra riscului de anomalie cromozomială poate determina o
creștere a numărului de proceduri invazive și ulterior a ratei de pierdere fetală mai mare de fetuși
normali (22), care în prezent este considerată a fi la un nivel de 2% pentru CVS și 1.9% pentru
amniocenteză (23). Când utilizăm CVS trebuie luat în considerare și procentul de rezultate fals-
negative care poate fi redus numai prin utilizarea atât a culturilor scurte cât și a celor lungi de
determinare a anomaliilor cromozomiale (24).
Din punctul de vedere al riscurilor asociate manevrelor invazive efectuate în perioada sarcinii,
evaluarea lor a evidențiat o variabilitate destul de mare. Este posibil ca nu toate studiile să fi folosit
aceiași parametri în determinarea lor. În 2002, Muller et al. (25) a evaluat riscul asociat
amniocentezelor pe un grup de studiu de 3472 paciente cu un grup de control de 47004 paciente,
riscul de avort asociat procedurii fiind 0.7%. Studiul FASTER – “First and Second Trimester
Evaluation of Risk”din 2004 (26) condus de Societatea de Medicină Materno-Fetală, a evaluat
riscul de avort asociat procedurii pe un grup de 1605 paciente ce au efectuat amniocenteza de al
doilea trimestru comparativ cu grupul control de 26187 paciente. Rezultatele au arătat un risc foarte
mic asociat procedurii – 0.15%. Acest risc foarte mic se poate datora non-randomizării grupului,
ceea ce reprezintă o sursă importantă de erori (27). În ciuda acestui fapt, un review comprehensiv
efectuate în 2007 a arătat un risc de avort de 1.9% asociat amniocentezei și de 2% asociat CVS (27).
Tabor et al. în 2009 (28) au analizat un grup de 32285 paciente care au efectuat amniocenteza între
1996 – 2006 și a definit avortul post-procedural ca fiind reprezentat de terminarea unei sarcini prin
avort spontan sau deces intra-uterin al fătului înainte de 24 săptămâni de sarcină. În grupul țintă s-a
observat o rată de avorturi spontane de 1.4% (95% CI 1.3-1.5) după amniocenteză și de 1.9% (95%
CI 1.7-2.0). În ciuda faptului că studiile efectuate pe grupuri mari de studiu arată o variabilitate
destul de mare a rezultatelor, este recunoscut și acceptat universal o rată de pierdere de 1% în cazul
amniocentezei (29). Întreruperea spontană a sarcinilor cu anomalii cromozomiale poate influența
rata de pierdere fetală, ținând cont de faptul că acești fetuși prezintă o rată ridicată de moarte
intrauterină (30).
În ceea ce privește abordarea studiului nostru cu privire la reducerea complicațiilor asociate
manevrelor invazive am efectuat un studiu prospectiv în care am evaluat efectele mai multor
protocoale terapeutice profilactice aplicate în cadrul procedurilor invazive de screening prenatal.
Cele mai bune rezultate au fost evidențiate în cadrul protocolului care a utilizat antibioterapie +
tocoliză profilactică cu spitalizare și monitorizare înainte și după procedură la 24 de ore (grupul de
studiu evaluat în cadrul centrului UMF Craiova). Astfel, acesta a prezentat o evoluție ulterioară
mult mai bună comparativ cu celelalte grupuri, având o rată a pierderilor fetale de 0%. În ciuda
faptului ca studiul necesită confirmarea pe un lot de studiu mult mai mare, considerăm că există un
real beneficiu în aplicarea în practica de zi cu zi a acestui protocol profilactic.
STUDIU 3
În ceea ce privește studiul 3, cercetarea efectuată în bazele de date internaționale nu a
evidențiat studii care să urmărească variația lungimii colului uterin secundar unor proceduri
invazive de diagnostic prenatal.
Elementul esențial asociat acestui studiu este reprezentat de protocolul de lucru aplicat la
grupul de studiu pentru reducerea eventualelor complicații care pot apare în urma unei proceduri
invazive. În ciuda faptului ca studiul a fost desfășurat pe un număr redus de paciente, acesta a
evidențiat o reducere mai mică a mediei lungimii cervix-ului în cazul aplicării protocolului față de
grupul de control, o reducere mai redusă a mediei lungimii colului în cazul manevrelor invazive
care penetrează placenta și nu au existat avorturi spontane în nici-unul din grupurile evaluate.
Rezultatele prezentate au demonstrat faptul că protocolul terapeutic profilactic propus în cadrul
UMF Craiova (antibiotic profilactic + tocolitic și monitorizare suplimentară la 24 de ore) este un
protocol viabil, dovedindu-și eficiența în cadrul procedurilor invazive de diagnostic genetic
prenatal.
CONCLUZII
1. Protocolul de screening detaliat a arătat necesitatea includerii markerilor morfologici în
cadrul screening-ului ecografic de prim trimestru, aceștia determinând o detecție
superioară a anomaliilor genetice
2. În cazul aplicării protocolului ecografic și biochimic se pot depista anomaliile genetice
majore incompatibile cu viața care impun întreruperea sarcinii fără efectuarea de manevre
invazive pentru evaluarea genetică. Evaluarea genetică urmează a fi făcută din produsul
biologic rezultat. Acest lucru poate determina o scădere a numărului de proceduri invazive
de diagnostic prenatal și indirect a complicațiilor asociate acestora.
3. Pacientele care la screening-ul de prim trimestru nu prezintă certitudinea unui pronostic
sever incompatibil cu viața vor efectua manevrele invazive (CVS sau amniocenteză)
pentru un rezultat definitiv.
4. Folosirea mai multor protocoale profilactice a putut evidenția o imagine mai clară a
eficienței lor în cadrul posibilelor complicații asociate manevrelor invazive
5. Cel mai eficient protocol profilactic de scădere a riscului de complicații asociate
manevrelor invazive de diagnostic prenatal a fost reprezentat de cel ce a inclus
antibioterapie și tocoliză profilactică cu monitorizare ulterioară în cadrul spitalului
(protocolul profilactic aplicat în cadrul grupului evaluat la UMF Craiova)
6. Complicațiilor asociate manevrelor invazive de screening pot fi evaluate în mod eficient
utilizând ca parametru lungimea colului măsurată înainte și după efectuarea procedurii. De
asemenea, evaluarea lungimii colului poate da indicația de continuare a tocolizei în scopul
prevenirii unui avort spontan asociat manevrei invazive.