Complications cardiovasculaires de la radiothérapie anticancéreuse thoracique

J.Acarmai 2012

Observation JC•Né le 2/03/1960: Hodgkin (IIAa), polyadénopathies•Sept 1975: chimio (3 cycles ABVD)

- RT 40 Gy med sup; 37 med inf, 45 ggs cervicaux- Suites: efficacité + mais amyotrophie cervicale, goitre avec hypothyroidie & fibrose médiastinale

•Avr 2012: - IM centrale 2 depuis 1995- Athéroscl carot bilatérale depuis 2000- ECG: BBD & T1<T3 stable- Coronaires: SF=0 & tests effort négatifs (scinti, écho)- Dyslipidémie: CT=2,40-2,60g, LDL=1,6-1,8g, HDL: 0,35-0,40g. Tts par statines mal tolérés

Radiothérapie (RT)

•Emploi thérapeutique des radiations ionisantes•RT externe vs RT interne (curiethérapie) ou métabolique (IR actif)•RX: photons produits par les électrons des atomes•Sources RX: accélérateurs de particules•Dosimètrie: 100 Rad=1 Gray (Gy)=1 Sievert (Sv)•1 Gy: énergie absorbée de 1 Joule/kg de matière

Radiothérapie externe (RT)•Anciennes techniques: fortes doses, grands champs, irr zones contigües•Hodgkin: irr toutes aires gg mantelet, irr lymphoïde subtotale•Cœur largement irradié

•Techniques récentes (1980-90)•Hodgkin

RT après chimiothérapieIrr limitée au volume cible, dose + faible fractionnée5 séances/semaine pendant 6 semaines

•K du seinRT après tumorectomie ou mammectomie

Complications cardiovasculaires (CCV) de la radiothérapiePathologies traitées

•Lymphomes non-Hodgkiniens•Lymphomes Hodgkiniens•Autres cancers pédiatriques•Cancers du sein•Cancers bronchopulmonaires•Cancers de l’oesophage

CCV de la RTPublications nombreuses (ref 1-4)

mais analyses difficiles

•CCV tardives: 3-25 ans après RT & non spécifiques•Complic artérielles type athérosclérose: difficulté d’évaluer les rôles respectifs RT vs facteurs classiques

•Changement des modalités de Rt depuis 3 décennies•Chimiothérapie souvent associée au RT & effets additifs

CCV de la RTSelon la pathologie: Hodgkin (ref 5-9)

•IDM principale cause de DC chez les survivants après les causes tumorales & externes•RR IDM létal: 2,2 - 8,8 (hodgkin vs population générale)•Cependant taux d’IDM dépend des modalités de RT: risque élevé si age<20 ans & si fortes doses mais risque moindre avec les Tt modernes •Risque IDM aigu selon Boivin:

•1940-1969 RR: 6,3•1970-1990 RR: 1,97

CCV de la RTSelon la pathologie: Cancers pédiatriques

•Etude coopérative France-Angleterre (Tukenova ref 10)•4 122 enfants (diagnostic <1986) suivis 5 ans après traitement (RT +/- chimioth.+/- chirurgie)•Evolution moy suivie: 27 ans•CCV: 1ère cause DC après causes tumorales & externes•Taux multiplié par 5,8 vs taux attendu•Facteurs de risque de DC cardiaque:

•Dose d’irradiation reçue par le cœur > 5 Gy (relation linéaire)•Anthracyclines associées, dose cumulative > 360 mg/m2

•Résultats en accord avec études plus anciennes & série récente (Mulrooney ref 11)

Tukenova M j clin oncol

2010: 28; 1308 1,7%vs

0,3%à 30 ans

CCV de la RTSelon la pathologie: Cancer du sein

•RT adjuvante après mammectomie augmente le risque de CCV létale•Métanalyse Cuzick 1994 (ref 12): augmentation 62% DC CV après RT•Après RT chaîne mammaire interne gauche: (cancer sein gauche) RR IDM x 2,2 vs femme traitée pour cancer sein droit

•Avec techniques récentes: risque absolu d’IDM létal: 2% sein gauche vs 1% sein droit (Paszat 1999 ref 13)

CCV de la RTFacteurs de risque

•Age < 20 ans lors du diagnostic•Durée d’évolution suivie: DC surtout les 5-15 premières années•Association à certaines chimiothérapies: anthracyclines•Coexistence de facteurs de risque d’athérosclérose•Modalités de la RT

CCV de la RTAnatomopathologie (ref 1-4, 14, 15)

I. Microcirculation•Lésions capillaires dans tous les tissus traités: myocarde, péricarde, valves coronaires•Précocément: desquamation des cellules endothéliales•Puis hyperplasie intimale, sténose & thrombose•Réduction du lit capillaire induisant une fibrose ischémique inégalement répartie selon les régions irradiées

Fibrose myocardique post-RT Carlson RG Chest 1991:99;538 (ref 16)

CCV de la RTAnatomopathologie (ref 1-4, 14,15)

II. Artères ≥ 100µm•Expérimentalement: accélération de l’athérosclérose en 4 à 8 mois & macrophages infiltrant les artères irradiées; hémorragie dans les plaques•Chez l’homme: athérosclérose inégalement répartie dans les artères selon les zones irradiées & sténoses aux extrêmités des segments artériels lèsés

CCV de la RTPathogènie-expérimentation (ref 1-4,17)•Modèles animaux: (souris prédisposées à l’athérosclérose déficience récepteurs LDL) exposition aux rayons X:•Lésions inflammatoires aigues transitoires: 6ème heure – 5 jours •Lésions endothéliales capillaires: 2 à 70 jours•Réduction du lit capillaire → fibrose ischémique•Au stade chronique: stress oxydatif

•Augmentation des radicaux libres•Activation du facteur nucléaire κB→ Athérosclérose

Weintraub NL JACC 2010ref 17

Spectre des CCV induites par RT•Péricardites•Maladie coronaire•Cardiomyopathies•Valvulopathies•Troubles du rythme et de la conduction•Pathologie artérielle carotidienne

Péricardites

•Pathologie fréquente connue depuis longtemps•Autopsie: lésion du péricarde dans 70% des cas (Veinot, Edwards 1996)•Cliniquement: l’incidence a diminué avec les techniques modernes de RT (protection cardiaque): 20% → 2,5-5% dans les centres de traitement du Hodgkin

Péricardites précoces

•Durant la période RT ou dans les semaines suivantes•Péricardite aigue: rare & sans particularité, répond habituellement aux antiinflammatoires•Surtout observée après RT pour importante tumeur médiastinale paracardiaque( soit réaction inflammatoire de contiguité, soit effet pathogène des rayons X)

Péricardites retardées•Péricardite aigue: 4 à 12 mois après RT•Péricardite chronique dans les 10 ans après RT: • avec épanchement: variété la plus habituelle:

•souvent latente et régressant spontanément dans les 2 ans•parfois aggravation entraînant ponction/chirurgie•diagnostic pouvant être difficile avec les péricardites d’autres causes favorisées par le terrain: péricardite tumorale, infectieuse ou par hypothyroïdie

•constrictive:•Persistance fréquente d’un épanchement dans des feuillets péricardiques rigides• 1ère cause de péricardite constrictive aux USA•Facteur favorisant: dose reçue > 40 Gy•Péricardectomie à résultat aléatoire si pathologies associées liées à RT

Maladie coronaire

•La responsabilité du RT a pu être discutée mais est certaine:•Première cause de DC chez les survivants à la RT après causes tumorales et externes: Risque d’IDM létal augmente chez les patients traités pour cancers pédiatriques ou cancer du sein•IDM létal RR (Hodgkin): 2,2-8,8 vs population générale

Maladie coronaireAnatomopathologie

•Lésion en rapport étroit avec le champ d’irradiation sur le cœur:•Typiquement ostia coronaires, tronc commun & segments proximaux des artères coronaires

•Aspects proches de l’athérosclérose habituelle:•Média plus sévèrement détruite•Fibrose & épaississement de l’adventice plus marqués•Sténoses prédominant aux extrêmités des segments lèsés•Plaques plus fibreuses avec moins de composante lipidique

Sténose coronaire ostiale post-RT

Heidenreich PA 2009 (ref 3)

Maladie coronaireManifestations cliniques

•Sans spécificité: angor, IDM, IC & mort subite•Délai moyen après RT: 82 mois (59-104) Veinot 1996 (ref 15)•Particularité: jeune age (enfant & adolescent, adulte jeune)

Maladie coronaireFormes latentes

Heidenreich PA J 2007 (ref 9) 294 Hodgkin traités par RT (dose ≥35 Gy)

sans histoire coronarienne & age moyen: 42 ans

•Anomalies écho (cinétique pariétale), scinti (défect perfusion):•État basal: 63 cas (21%) & effort: 42 cas (14%)

•Coronarographie: 40 cas•Stén coro ≥50% n=22 (55% soit 7,4%) dont 8 st tronc ou 3 vx (2,7%)•Sténose coro <50% n=9 (22,5%)•Coro normales n=9 (22,5%)

•Pontage aortocoronaire: 7 cas•Suivi médian:5ans: 23 incidents coronariens, 10 IDM & 2 DC

Maladie coronaireScintigraphie de perfusion

•Scinti repos & effort après tt pour Hodgkin•Taux élevé mais variable des anomalies de perfusion•Heidenreich (ref 9) 18% (n=274)•Gustavson (ref 5) 61% (n=25)•Maunoury (ref 6) 84% (n=25)

•Signification•Séquelles d’IDM ou isch myocardique par athérosclérose coro•Fibrose myocardique ischémique par altération microcirc

Maladie coronaireImplications

•Prévalence de maladie coronaire relativement élevée•Correction des facteurs de risque d’athérosclérose•Tests non-invasifs systèmatiques après la 5ème année

•Echo > scinti > ECG d’effort•Indications de coronarographie:

•Patient symptomatique ou asymptomatique avec test positif•Surtout si RT > 35 Grays & coexistence de facteurs risque

Cardiomyopathies

•Fréquence des lésions myocardiques•Anatomie: foyers de fibrose

•Surtout paroi antérieure VG•Raréfaction des myocytes

•Pathogènie: fibrose d’origine ischémique•Lésions microvasculaires: amputation du lit capillaire

•Conséquences de la fibrose:•Diminution de la masse myocardique•Altération de la compliance: CM restrictive & dysfonction diast.•Altération de la contractilité: dysfonction syst surtout si anthracyclines

CardiomyopathiesManifestations cliniques

•Forme latente asymptomatique de loin la + fréquente•dépistage par:

•Echographie: dysfonction diast., syst. ou mixte souvent modérée•Scintigraphie: défects de perfusion

•Forme symptomatique: ICG rare et tardive•14 308 survivants 5 ans après diagnostic de cancer de l’enfant (Mulrooney ref 11), RT + chimioth. > 50% cas•RR multiplié par 6 vs cohorte témoin (fratrie du patient)•248 cas avec IC (age médian: 25 ans)•taux cumulé 30 ans après RT: 4,1%•facteurs de risque: sexe féminin, dose reçue par le cœur > 15 Gy, anthracycline associée > 250 mg/m2

ValvulopathiesFréquence élevée

•A l’autopsie: 70-80% (Brosius ref 14, Veinot ref 15)•Echocardiographie chez les asymptomatiques: 294 cas traités par RT (dose ≥35 Gy) sans histoire coronarienne & age moyen: 42 ans (Heidenreich ref 8)

•valvulopathie 7 fois + fréquente que dans population générale Framingham•risque IA moyenne/sévère multiplié par 34•fréquence des valvulop. augmente avec le délai post-RT:

• <10 ans: IA ≥discrète 4% & RA: 0%• ≥20 ans: IA ≥discrète 60% & RA: 16%• respectivement p < 0,0001 & p<0,008

Valvulopathies

•Lésions: fibrose +/- calcification•Valves: aortique ou mitrale (90%), pulmonaire & tricuspide•Dysfonction: IA ou RA, IM, IP ou RP & IT•Echographie:

• dysfonction valvulaire• calcification de la zône fibreuse intervalvulaire aortomitrale chez 90% des patients traités depuis plus de 20 ans (ref 8)

Fibrose valve mitrale post-RT Carlson RG Chest 1991 (ref 16)

IA post-RTEchographie parasternale grand axe

Heidenreich PA Heart 2009 (ref 3)

ValvulopathiesMode évolutif (ref 8,16)

•Expérimentalement & chez l’homme: lésions retardées•Période de latence asymptomatique:

•détection écho en moyenne 11,5 ans après•sclérose + calcification avec/sans dysfonction

•Période symptomatique•en moyenne 16,5 ans après RT

•Progression avec l’age

Pathologie carotidienne•Carotide très vulnérable à RT: Hodgkin, cancers cervicaux•Risque de sténose hémodynamique multiplié par 5 vs population non irradiée•Lésions évolutives & plus étendues que l’athérosclérose classique•Aspect atypique: longs segments carotide primitive & carotide interne •Surveillance écho-Doppler périodique après RT: épaisseur intima/média•Traitement dépend de l’étendue des lésion avec risque accru de la chirurgie

Sténose carotide post RT Amabile (ref 18)

Troubles du rythme et de la conductionAnomalies précoces (mois suivant la RT)

•Troubles de la repolarisation non spécifiques•Extrasystolie ventriculaire•Blocs de branche: plus souvent droit•Anomalies fréquentes jusqu’à 50% des patients•Habituellement sans gravité, asymptomatiques & transitoires

Troubles du rythme et de la conductionAnomalies tardives

•BAV de tous degrés•apparition BAV complet 1-23 ans après RT nécessitant PM (Slama M 1991 ref 19)

•Blocs de branche: plus souvent droit•Tachycardie ventriculaire rare•Maladie du nœud sinusal, bradycardie nodale•Tachycardie sinusale fixe sans variation nycthémérale attribuée à une dysfonction du SNA•Incidence difficile à évaluer mais manif. cliniques rares•Pathologies associées post-RT fréquentes

CCV de la radiothérapiePrévention

•Modalités de RT: intérêt des techniques modernes•réduire au maximum l’irradiation reçue par le coeur

•Corrélations prouvées entre:•Dose de RX reçus par le cœur & mortalité cardiaque à long terme chez l’enfant traité pour cancer (Tukenova 2010 ref 10)•Dose de RX reçus par différents segments coronaires et la survenue de sténose coronaire (Nilsson 2012 ref 20)

CCV de la radiothérapiePrévention & surveillance

•Les CCV de la RT sont fréquemment associées (péricarde, coronaires, valves, myocarde, troubles conductifs & artères) ce qui en fait la gravité•Traiter énergiquement les facteurs de risque de l’athérosclérose en cas d’ATCD de RT surtout chez le jeune•Après le RT: surveillance CV étroite clinique & écho

•Après 5 ans: test d’effort (écho/scinti) & si positif croronarographie

Chirurgie cardiaque & ATCD de RTPrévention & surveillance

•Indication opératoire: tenir compte des difficultés d’interprétation des indices de fonction ventriculaire (FE) et des scintigraphies•Difficulté opératoire accrue:

•adhérences médiastinales, aorte parfois calcifiée•artères mammaires internes inutilisables pour les pontages

•Risque opératoire plus élevé car CCV de la RT fréquemment associées à d’autres effets secondaires de RT:

•peau: cicatrisation compromise•poumon: risque d’insuffisance respiratoire•dysthyroïde

•Préférer si possible cardiologie interventionnelle •PCI en cas de sténose coronaire (parfois difficile)•TAVI en cas de RAC du sujet agé

Conclusions I

•Les rayons X sont pathogènes pour le cœur, la microcirculation et les artères (athérosclérose accélérée) par induction d’une fibrose tissulaire ischémique•Les CCV sont variées, aspécifiques, tardives (jusqu’à 30 ans après RT) et souvent associées•Facteurs favorisants: •age jeune <20 ans•durée d’évolution longue•dose de rayons reçue par le cœur > 5 Gy, réduction du risque avec les techniques récentes •aggravation possible par anthracyclines

Conclusions II•Les CCV sont la première cause de DC hormis les causes tumorales et externes chez les survivants des traitements pour cancer par RT +/- chimioth.•La maladie coronarienne est particulièrement à craindre et doit être recherchée même chez les asymptomatiques•Les valvulopathies sont fréquentes et tardives•Les cardiomyopathies (de type restrictif) sont le plus souvent latentes•Les BAV sont souvent différés•Les péricardites sont devenues plus rares avec les traitements modernes de RTSurveillance périodique dans les 3 décennies suivant

la RT: intérêt particulier de l’échocardiographie

Observation JL•La RT est responsable avec une forte probabilité• des anomalies ECG•de l’insuffisance mitrale malgré son apparition tardive•de l’athérosclérose carotidienne (rôle conjoint de la dyslipidémie)

•en raison du risque coronarien: persister à traiter la dyslipidémie malgré l’intolérance musculaire avec certaines statines•on propose dans un premier temps fénofibrate et en cas d’échec une nouvelle statine à dose faible et de façon intermittente

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