Complications ostéo-articulaires

après transplantation rénale

Syndrome d’algo neuro-dystrophie

Goutte

Ostéonécrose aseptique

Hyperparathyroidie « tertiarisée »

Ostéoporose

Complications ostéo-articulaires

après transplantation rénale

Goutte et transplantation

Incidence

- 30% (> autres transplantations)

- antécédents goutteux

Anti-calcineurines

- uricémie

- CsA > Tacrolimus

Séméiologie

- membres inférieurs (tibio-tarsiennes, genoux)

- mono-articulaire

- formes subaiguës +++, poly-articulaires

- chronologie: - syndromes algodystrophiques

- ostéonécrose aseptique

- goutte + tardive (sauf si antécédents)

Traitement

- crise: colchicine (attention à la prescription…)

- prévention des récidives: Zyloric, Désuric (AZA)

Désuric

(retiré)!

OSTEONECROSE ASEPTIQUE

Processus de destruction localisée au niveau d ’une extrémitéosseuse

(non septique et non cancéreux)

Facteur étiopathogénique majeur : corticothérapie

fréquences rapportées : 23 % en 1974 ; 1 à 4 % en 1990

Pas de corrélation avec âge et étiologie de la néphropathie

Problème thérapeutique : 2 attitudes

- tentative « interventionniste » : nécessité d ’un diagnosticprécoce?

- Attentisme : problème de confort de vie immédiat et tardif?

OSTEONECROSE ASEPTIQUE

CLINIQUE

les premiers mois de la greffe (80 % la première année)

localisation HANCHE

DOULEUR à la marche : - pli de l’aine, fesse

- irradiations…. Genou

autres localisations plus rares

examen clinique: - pas de limitation des mouvements

- limitation passive rotation interne/ abduction

EVOLUTION : lente, rapide, bilatéralisation (15 à 50%, 70% dans les 24 mois)

OSTEONECROSE ASEPTIQUE

DIAGNOSTIC RADIOLOGIQUE

retard/clinique: 5 à 48 mois; délai moyen 18 mois, 90% dans les 3 ans

interligne contour tête trame . radiologique

STADE I N N N ou osteop. Impossible

STADE II N N - ostéop. Probable- densification

- sclérose géodique

STADE III N rompu séquestre Certain

STADE IV pincé aplatissement destruction Difficile

Diagnostic précoce : (scintigraphie) - IRMN

OSTEONECROSE ASEPTIQUE

PHYSIOPATHOLOGIE

THEORIE VASCULAIRE

Interruption de la circulation sanguine vers l ’os

pression intra-médullaire, compression du système capillairesinusoïde

ROLE DE LA CORTICOTHERAPIE

taille et nombre cellules graisseuses

formation osseuse et absence de régénération microfractures

phénomènes thrombotiques et embolies graisseuses

FACTEURS DE RISQUE ASSOCIES

Hyperparathyroïdie, obésité, artérite, éthylisme, traumatisme,thrombophilie

OSTEONECROSE ASEPTIQUE

TRAITEMENT

ATTENTISME:

diminuer les pressions mécaniques

antalgiques

remplacement prothétique au stade avancé

INTERVENTIONISME

décompression par forage associée à greffe de cellules souches

CONCLUSION

RISQUE INDIVIDUEL ET EVOLUTIF IMPREVISIBLE

SYNDROME ALGODYSTROPHHIQUE

DEFINITION: Affection polymorphe primitive ou secondaire, liée à destroubles vasomoteurs touchant la microcirculation locale et sacommande végétative et intéressant une région articulaire.

AUTRES DENOMINATIONS

Atrophie osseuse inflammatoire aiguë de Südeck

Dystrophie réflexe sympathique décalcifiante

Ostéoporose transitoire

Maladie de Südeck

Dystrophie réflexe neuro-vasculaire

Algoneurodystrophie décalcifiante

SYNDROME ALGODYSTROPHIQUE

CLINIQUE

début brutal ou progressif (après traumatisme)

monoarticulaire, formes bilatérales

DOULEUR: simple gêne intolérable; mécanique ou inflammatoire

raideur et impotence fonctionnelle de l ’articulation

MEMBRES INFERIEURS : tibio-tarsienne

TROUBLES DE LA CHALEUR LOCALE

Hyperesthésie cutanée, troubles vasomoteurs avec hypersudation

EVOLUTION EN 2 PHASES :

- phase chaude / phase froide

- durée de 1 à 2 ans

SYNDROME ALGODYSTROPHIQUE

DIAGNOSTIC PARACLINIQUE

radiographie normale et hyperfixation scintigraphique

IRMN : hyposignal en T1 et hypersignal en T2 ?

CRITERES D’ALGODYSTROPHIE de DOURY

Groupe A

- douleur locorégionale ou locale de type mécanique ou inflammatoire

- hyperesthésie cutanée

- troubles vasomteurs locorégionaux; hyper ou hypothermie

- modifications cutanées locorégionales

- hypersudation locorégionale

- œdème locorégional

- rétractions aponévrotiques et (ou) tendineuses

Groupe B

- déminéralisation radiologique locorégionale homogène ou hétérogène

sans condensation ni pincement articulaire

- hyper ou hypofixation scintigraphique locorégionale

Groupe C

- absence de signes biologique d ’inflammation

Groupe D

- liquide articulaire pauci-cellulaire

- histologie synoviale, importante congestion vasculaire sans infiltrat inflammatoire

- histologie osseuse normale; raréfaction osseuse trabéculaire; hyperostéoclastose oublastose

Groupe E

SYNDROME ALGODYSTROPHIQUE

PHYSIOPATHOLOGIE

stimulus ?

Perturbation neurovégétative

désadaptation microcirculatoire locale

réponse excessive et disproportionnée, mais réversible

débit sanguin circulation osseuse débit sanguin peau /art.extra.O

Stase intramédullaire ischémie nécrose fibrose

accélération de l’ostéoclastose puis reconstruction

SYNDROME ALGODYSTROPHIQUE EN TRANSPLANTATION

incidence 1 à 15 %

précoce 10sem. après transplantation

Clinique: D. mécanique, pied, svt bilatérale, examen normal

Morphologie le +svt normale

Scintigraphie +++

IRMN: fracture de fatigue?

Stigmates d ’hyperparathyroïdie? (pyridinoline urinaire).exeptionnel autresgreffes

Evolution de 1 à 12 mois spontanément favorable +++

NEUROTOXICITE DE LA CYCLOSPORINE (innervation

sympathique?) TOXICITE VASCULAIRE ( PGI2)?

• (balance calcique négative)

• (balance phosphate positive)

• production faible 1.25 (OH)2 Vit. D3

• sécrétion PTH persistante

(hypertrophie / hyperplasie)

PERSISTANCEANOMALIES PRE-TRANSPLANTATION

HYPERPARATHYROIDIE SECONDAIRE « OBLIGATOIRE »

Disparition de la Résistance de l’os à la PTH

HYPERPARATHYROIDIE « TERTIARISEE »

D’après M. Fukagawa. AJKD. Oct 2001

REMODELAGE OSSEUX: quel statut?

ELEVATION PRECOCE

DES PHOSPHATASES ALCALINES TOTALES

PTH > 300pg/ml...

0

100

200

300

400

500

0 3 6

mois post-greffe

UI/

l - avec ou sans hypercalcémie

- hypophosphorémie

- signes radiologiques osseux

Autonomisation persistante:Indication de PTX

Piège

Disparition de l’hypercalcémie

Persistance PTH élevée

(et stigmates d’hyper-remodelage osseux)

carence en 25 OH vit D +++

HYPERCALCEMIE PERMANENTE « ISOLEE »

- Phosphatases alcalines normales (ou normalisées)

- pas de signe radiographique de résorption osseuse

- après décroissance initiale PTH stabilisée 150 - 250 pg/ml

Persistance des anomalies plus d’un an

INDICATION DE PARATHYROIDECTOMIE ?

Quels sont les risques?

- Risque rénal: hyper-calciurie. Très faible sous anti-calcineurine

- Risque osseux:

Résorption Os persistante: risque d’ostéoporose?

si PTX inutile, Risque d’Adynamic bone disease?

Bone demineralisation after renal transplantation :

contribution of secondary hyperparathyroidism

manifested by hypercalcemia

Setterberg L . Nephrol Dial Transplantation. 1996.

Densité Minérale OsseuseTx hypercalcémiquesTx normocalcémiquesContrôles

Setteberg. L NDT 1996

DMOaprès PTX...

Deux attitudes possibles

• attente: guérison fréquente

- 105 < calcémie > 110 mg / L. PTH stable (PTH # 150 pg/ml)

- souvent diminution progressive, sur 2, 3, 4 ans

- Si persistence ou élévation de PTH et ostéocalcine/BAP: PTX

• ParaThyroïdectomie précoce

- hypercalciurie

- évaluation du risque ostéoporotique

autres facteurs de risque ostéoporotique

densitométrie osseuse

2 risques

1- Syndrome de MARX:

hypercalcémie/hypocalciurie

Anticalcineurines: calciurie

Hypercalcémie en dialyse

calcium sensor / étude génétique

2- Adynamic Bone disease?

Rapid loss of vertebral mineral density after R.T

Julian BA. New England J Med 1991

modifications histomorphométriques après 6 mois

AluminiumVelasquez-Forero F, Adynamic bone lesion in renal TNDT 1996. Iron on mineralisation front

OSTEOPOROSE

Définition OMS: « L’ostéoporose est définie par une densité minérale osseuse(DMO) au rachis ou au col du fémur à 2.5 écart-type en dessous de la valeurmoyenne d’une population normale jeune ou par un antécédent de fractureavec fragilité osseuse indépendamment de la DMO ».

BMD Z-score < - 2 ou, T-score < - 2.5

OSTEOPOROSE PRECOCE:

STEROIDES

OSTEOPOROSE TARDIVE:

Multiples facteurs de risques

Evaluation du remodelage osseux complexe

OSTEOPOROSE PRECOCE: STEROIDES

Fortes doses initiales (1 mg/kg/j)

Traitement des crises de rejet (bolus)

Etudes transversales, fréquence

17 à 49% niveau lombaire (LS)

11 à 56% niveau col fémoral (FN)

22 à 52% niveau radial

Etudes longitudinales, fréquence

la perte est initiale: 3 - 6 à 18 mois

4 à 9% LS et 5 à 8% FN

(Hommes > FN. Stéroïdes > LS )

10% DMO x 2 Risque fractures : hanche, V, poignet (1.5 autres sites)

Fractures: Vertébrales / 3-29%; périphériques / 11-22%

STEROIDES: Balance osseuse négative

Diminution de la formation osseuse +++

- nombre d’ostéoblastes

réplication et différenciation ostéoblastes

durée de vie ostéoblastes : apoptose (blastes et clastes)

- fonction ostéoblastes et ostéocytes

gènes: collagène type I, ostéocalcine, prot. matrice osseuse

TGF, RANKL (RANKL = Receptor Activator of NFB-ligand)

Activité ostéoclaste > activité ostéoblaste

Cellulesostéoblastiques

Production de facteurs de croissance

IGF-1, TGF-

Prolifération et différenciation descellules ostéoblastiques

Formation osseuse

Cellules stromales

Production de cytokines

IL-1, IL-6, TNF

Prolifération et différenciation descellules ostéoclastiques

Résorption osseuse

Ostéoprotégérine

Stéroïdes

- +

Stéroïdes

(au début)

BIPHOSPHONATES

-

M-CSF

Biphosphonates

Acide ciodronique: Clastoban ® - Lytos ®

Acide pamidronique: Arédia ®

Acide ibendronique

Acide zolédronique

Utilisation

hypercalcémie

Résorption

Acide étidronique: Didronel ®

Acide alendronique: Fosamax ®

Acide risébronique: Actonel®

Calcium

Dérivés Vitamine D

Calcitonine

Prévention de la perte osseuse

Effets secondaires, risque d’hyporemodelage?

indications?

Coco M. JASN 2003Prevention of bone loss in renal transplant recipients.A prospective randomized trial of intravenous pamidronate

Sous groupe de patients : BO

baseline M6

PAM 50% ADB 100 % !!!

CON 50 % ADB 50 %

OSTEOPOROSE PRECOCE:

AUTRES FACTEURS DE RISQUE

Hyperparathyroïdie

Hypophosphorémie

- HPT, stéroïdes

- cotransport proximal tubulaire Na/Pi

Conséquences de l’Urémie et ses traitements

- dénutrition, exercise physique

- hypogonadisme, acidose métabolique

- carence en Vit D / génotype de récepteurs Vit D

- traitements antérieurs par stéroïdes

- étiologies de l’IR, diabète+++

- ancienneté de l’EERAge et sexe

++++

LaLa perte osseuseperte osseuse àà l’âge adultel’âge adulte

Avant la ménopauseAvant la ménopauseperte osseuse faibleperte osseuse faible

I.I.

Après la ménopauseAprès la ménopauseperte osseuse accéléréeperte osseuse accélérée

II.II.

33ee -- 44ee âgesâgesRalentissement deRalentissement dela perte osseusela perte osseuse

III.III.

4040 6060 8080

DensitéDensitéosseuseosseuse

HommesHommes-- 20 à20 à -- 30 %30 %

FemmesFemmes-- 35 à35 à -- 50 %50 %

II IIII IIIIII

AgeAge (années)(années)

D’après Riggs BL; Melton LJ. NEJM, 1986,314:1676-1686

Nordin BEC, Need AG. In Osteoporosis 1987 (Christiansen C, Riis BJ, eds).Osteopress, ApS, Copenhagen, 1987, pp 1204-1210

Nombre cumulatifNombre cumulatif des fracturesdes fractures dansdans la populationla populationféminineféminine :: avantavant etet aprèsaprès lala ménopauseménopause

160160

120120

5050

Après la ménopauseAprès la ménopause

No

mb

rec

um

ula

tif

No

mb

rec

um

ula

tif

de

sfr

ac

ture

sd

es

fra

ctu

res

AgeAge (années)(années)

2525 3030 4040 6060 7070

8080

4040

00

Avant la ménopauseAvant la ménopause

Indications thérapeutiques

préventives

Tenir compte des facteurs de risques

Accessibilité à la DO

Ré-évaluation

en fonction des protocoles d’épargne en stéroïdes

Évaluer les traitements,... à distance

OSTEOPOROSE « TARDIVE »

Multiples facteurs de risques (âge, sexe, diabète...)

+ « tout ce qui s’est passé avant »

+ les traitements immunosuppresseurs

+ l’évolution de la fonction rénale

Évaluer la perte osseuse: DO

Risque fracturaire chez le diabétique

Diabète

SexeNisbeth U. Transplantation 1999

Journal of Bone and Mineral Research. 2001

n = 165. 42% F. BMD

Osteoporosis: 10-44%. Ostepenia: 35-50%

Z score, T score:

radius: midradius (MR) and ultradistal radius (DR),

femoral neck (FN),

lumbar spine (LS)

Les localisations de la perte osseuse

Etude transversale

• Julian BA. Rapid loss of vertebral mineral density after R.T

New England J Med 1991.modifications histomorphométriques après6 mois

• Velasquez-Forero F. Adynamic bone lesion in RT recipients withnormal renal function. Nephrol Dial Transplant. 1996

• Parker CR. Cross-sectional analysis of renal transplantationosteoporosis J Bone Mineral Research 1999

• Monier-Faugère MC. High prevalence of low bone turnover andoccurrence of osteomalacia after kidney transplantation. JASN2000

REMODELAGE OSSEUX « TARDIF »

QUID APRES TRANSPLANTATION RENALE?

High prevalence of low bone turnover and occurrence ofosteomalacia after kidney transplantation

MC Monier-Faugère. J Am Soc nephrol .2000

Hétérogénéité de la population (« histoires des maladies »)

BO après TR: 5.4 + 0.8 yr (range, 6 mo to 27 yr)

Etude transversale

Aspects biologiques du remodelage osseux

Surveillance de la PTH plasmatique à distance de la greffe ?

QUELLE PTH ?

AJKD oct. 2001

Typical whole PTH assay Typical intact PTH assay

Lepage R. Clin Chem 1998.

HPLC: 1. Human PTH 1-84 + human PTH 7-84

A novel mechanism for skeletal resistance in uremia

E Slatopolsky. et al Kidney Int 2000

New « whole » PTH: IRMA assay

- 40 à 60 % PTH intacte en IR

- 10 à 20 % sujet normal

human PTH 7-84 action antagoniste ABD

human PTH 7-84: 34 % chez le dialysé et 44 % transplanté ?

D’après M. Fukagawa. AJKD. Oct 2001

REMODELAGE OSSEUX: quel statut?

Paramètres biochimiques : « non fiables au temps Toù se présente le problème posé (ostéoporose) »

Paramètres de résorption osseuse

• PTH pg/ml : de 80 à 120

• intérêt du dosage PTH intact + PTH 1-84 : déterminer PTH 7-84 ?

rapport PTH1-84/7-84 (<1 : 84% Adynamic Bone Disease)

• Autres paramètres : TRAP, Pyridinoline, CTX, NTX...

Paramètres de formation osseuse

• Ostéocalcine ng/ml

• Phosphatases Alcalines Osseuses

Minéralisation osseuse

• 25 et 1-25 OH Vit D3

Suivi biologique +++

Résultats isolés

difficiles à interpréter

(MEUR) femme de 43 ans. HD 4 mois. Greffée depuis 14 ans

problème: DO ostéoporose vertébrale et fémorale

PBO: hyporemodelage osseux

DATES avr-97 janv-00 juil-00 janv-01 fév-01 mars-01

créatininémie 19 19 19 22 21 21

Ca 96 95 100 106 94 97

Ph 35 36 31 39 27 30

PAL(<240) 72 63 66 69 70 81

PTH pg/ml (10-60) 107 92 62 89 155 130

Ostéocalcine ng/ml (3.5-12) 16 16 9 7 8 11

25 OH nmol/L (25-150) 46 51 71 45 38 82

1-25 OH pmol/L (50-200) 47 47 51 45 52 68

(Wil) Homme de 52 ans. HD pendant 7 ans. Greffé deux fois: 1+9 ans

problémes: hypercalcémie permanente

DO: ostéopénie vertébrale et fémorale

PBO: hyporemodelage osseux !

DATES nov-92 mars-93 juil-93 août-95 déc-95 avr-96 avr-99 fev-01

créatininémie 13 10 10 15 14 16 14 16

Ca 126 112 113 113 113 113 111 110

Ph 17 15 20 24 28 23 29 28

PAL 230 353 334 172 147 143 114 124

PTH pg/ml (10-55) 216 149 172 134 146 184 123 210

Ostéocalcine ng/ml (3.5-12) 23 32 30 31 26 26 24 27

25 OH nmol/L (25-150) 74 56 83 130 84 67 33 28

1-25 OH pmol/L (50-200) 60 73 112 42 82 56

(Dem) homme de 42 ans. DPCA pendant 3 ans. Greffé depuis 8 ans

problème: élévation isolée des P. Alc

DO: Ostéoporose vertébrale et fémorale

PBO: Ostéomalacie avec résorption osseuse !

DATES avr-93 mar-95 juin-99 janv-01 2001 juin

créatininémie 12 12 17 19 23

Ca 106 107 105 102 102

Ph 21 30 31 29 28

PAL (<240) 260 189 257 259 322

PTH pg/ml (10-60) 139 288 444

Ostéocalcine ng/ml (5-35) 88 117

25 OH nmol/L (22-120) 17 11 18

1-25 OH pmol/L (50-160) 50 88

Suivi biologique chez un transplanté.Objectif: quid du remodelage osseux et de son évolution dans le temps +++

- Initialement : PTH, Ostéocalcine, P.Alc.Osseuses, 25 et 1-25OH Vit D,(éventuels autres marqueurs). Puis M1, M2, M3, M6, puis 1 fois par an

- Calciurie des 24 heures. Ne pas tenir compte des hypocalciuries sous anti-calcineurines. (risque = hypercalciurie sous apport de Vit. D et/ou calcium).

- Si et persistance des PAL Totales + hypercalcémie dès les premièressemaines, envisager la PTX dans les 3 à 6 premiers mois lorsque la PTH reste >300 pg/ml.

- Si la calcémie se normalise avec persistance ou ré-augmentation PAL, seméfier d’une carence en 25-OH Vit D.

- Si hypercalcémie permanente isolée (sans PAL), apparue en généralinitialement : suivi PTH.

Si PTH persiste élevée + hypercalcémie isolée : attente 1 an avant PTXcar évolution favorable fréquente.

Après un an, si hypercalcémie permanente + PTH élevée : envisager laPTX si hypercalciurie associée (rare sous anti-calcineurine) ou si ostéoporose.

Prendre en considération le risque ostéoporotique avant greffe

- outre certains facteurs de risque évidents (âge, sexe, corticothérapiesantérieures),

- la DO doit faire partir du bilan pré-greffe

- Indication thérapeutique précoce (dès les premières semaines de greffe) quandZscore < -2.5 ou T score<-2

- Traitement: utiliser les biphosphonates ayant prouvé leur efficacité (DMO à 1 an)(pamidromate, ibendronate, zolédronate). (toxicité rénale décrite)

- prudence et évaluation à 18 mois: (DO et évolutivité biochimique du remodelageosseux)

Essayer d’évaluer le remodelage osseux avant de débuter le traitement,idéalement BO avec histomorphométrie (profiter de chir/greffe), sinon, PTH,ostéocalcine, PAL Oss…)

Corriger, avant et pendant, une éventuelle carence en 25 OH Vit D,

Si profil d’hyporemodelage osseux et décision de traitement, ne pas prolonger letraitement au delà de 18 mois en l’absence de réponse claire à la DO.

Propositions de prise en charge de l’Ostéoporose

Ostéoporose de découverte tardive (> deux ans de greffe)

Les traitements par Biphosphonates: (étidronate/Didronel®, alendronate/Fosamax® , risébronate/Actonel®) sont utilisés mais n’ont pas été évaluésclairement (les autres traitements non plus d’ailleurs).

L’éfficacité des biphosphonates n’a été montré que dans l’ostéoporose post-ménopausique et l’ostéoporose cortisonnée. Hors, si les stéroïdes ont pu êtreresponsables de la constitution de cette ostéoporose en début de greffe, leprofil de remodelage retrouvé chez près de 60% des patients à distance de lagreffe n’est pas celui d ’une hyper-résorption mais plutôt d’unhyporemodelage. Il existe donc un risque au moins d’inefficacité, voired’aggravation d’un hyporemodelage.

Il faut donc essayer d’évaluer le remodelage osseux avant de débuterle traitement, idéalement histomorphométrie, sinon évaluer le profilbiochimique (PTH, ostéocalcine, PAL Oss.), en sachant que, sans suiviantérieur et régulier, le risque de se tromper est > 50% !

Comme pour l’ostéoporose précoce, il faut corriger, avant et pendant,une éventuelle carence en 25 OH Vit D.

Quel que soit le profil biochimique de remodelage, si décision detraitement, ne pas prolonger le traitement au delà de 18 mois enl’absence de réponse claire à la DO, y compris pour les apports decalcium et vit D.

Les marqueurs du remodelage osseux

Formation osseuse Résorption

Marqueurs non collagéniques

P.Alc.Oss. P.Acid. Tartrates Résistantes (TRAP)

Ostéocalcine

Marqueurs collagéniques

Pept. N-term du procollagène Pyridinoline

Pept. C-term du procollagène C et N télopeptides du coll de type 1

Hydroxyproline

Déoxypyridinoline

(D ’après MH Lafage) C et N télopeptides du procoll de type 1