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Apresentação do psiquiatra Hélio Elkis que acompanhou sua palestra no Evento de Atualização em Psiquiatria, que aconteceu entre os dias 28 e 30 de abril de 2011
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Prof. Dr. Helio Elkis
Professor Associado
Departamento e Instituto de Psiquiatria
Projesq- Programa Esquizofrenia
Ceapesq- Centro de Apoio a Pesquisa
IPq- HC- FMUSP
Conceito e diagnósticos de Esquizofrenia
Refrataria e Super Refratária
Helio Elkis
Declaração de Conflito de Interesses
2010-2011
Atividade Instituição/Companhia
Honorários /
Ajuda para congressosAstra-Zeneca, Janssen,
Lilly, Novartis
Verbas de PesquisaFapesp, Janssen, Roche, Novartis
ConsultoriaAstra-Zeneca, Janssen, Pfizer
Speaker’s BureauAstra- Zeneca, Janssen,
Merck-Sharp Dohme, Novartis
Evolução Longitudinal e Transversal de um caso de Esquizofrenia
Modelo a partir de Lieberman et al, Biol Psychiatry 50: 884-97, 2001
cesariana
Sintomase Sinais
Estágios da doença
0 infância 13 anos 14-17 17- 25 35
Demora
para ficar em pé
anda com 1,5
Pré-mórbido
•Piora no
desempenho e
abandono
escolar
Prodrômico Progressivo Crônico
Delírios e alucinações
persistentes
1ª inter.: 17a“Transtorno Bipolar”
Embotamento
afetivo-volitivo
Dificuldades
escolares
Timidez
Poucas
Amizades
maconha
•Agressividade
com os colegas
e família
• Isolamento
social
•Sintomas de
depressão
Internações
Resposta parcial a
vários antipsicóticos
Agressividade
Disfunção socio-
ocupacional
Psicose
Início da psicose: alterações da neutransmissão
Jarskog & Gilmore. Textbook of Schizophrenia APP, 2006
Estágio do
desenvolvimento
Feto,
criança
puberdade e
adolescência
Adulto jovem
Adulto Idoso
normal
Estágio da
doença Pré-mórbido Prodromico Progressivo
Estágio
FisiopatológicoProcessos do
Neurodesenvolvimento
Processos neurodegenerativos limitados
Desenvolvimento
da resistência aos
tratamentos
Nível
fincionalMuito
comprometido
Início da
Psicose
Crônico
Evolução da Esquizofrenia
Cronificação, Deterioração e do
desenvolvimento de Refratariedade
Jarskog & Gilmore, Textbook of Schizophrenia APP, 2006
Estágio do
desenvolvimento
Feto,
criança
puberdade e
adolescência
Adulto jovem
Adulto Idoso
Nível
funcional
normal
Muito
comprometido
Estágio da
doença
Início da
Psicose
Pré-mórbido Prodrômico Progressivo
Estágio
FisiopatológicoProcessos do
Neurodesenvolvimento
Processos neurodegenerativos limitados
Desenvolvimento da
refratariedade
Crônico
Henna Neto J, Elkis H. Clinical aspects of super-refractory schizophrenia: a 6 month cohort
observational study. Rev Bras Psiq 29(3):228-32,2007
Werneck de Castro AP & Elkis H. Rehospitalization rates of patients with schizophrenia discharged
on Haloperidol, Risperidone or Clozapine. 2007 Rev Bras Psiq 29(3):207-12, 2007
Inicio precoce da esquizofrenia está
associado a pior resposta ao tratamento
0
5
10
15
20
25
Meltzer et al,1997
Henna e Elkis, 2007
Werneck de Castro e Elkis
2007
22,5 21,2 22,1819,7* 19,4 18,15*
Responsivos
Refratários
*p<0,05
Cronicidade x Refratariedade
CRONICIDADE
Está relacionada ao conceito de remissão parcial dos sintomas
• 80 a 90% dos pacientes com esquizofrenia melhoram dos sintomas, mas mantém algum tipo de disfunção social ou ocupacional
REFRATARIEDADE
Relaciona-se ao conceito de resposta ao tratamento
• Um paciente pode ser crônico e responder satisfatoriamente ao tratamento
• Um paciente pode não ser crônico (e.g. primeiro episódio) e não responder
Kane and Leucht, 2006
Definições
Resposta
Redução da gravidade sintomatológica
Recaída
Termo muito amplo
Exacerbação da gravidade sintomatológica
Pode incluir rehospitalização
Remissão
redução da gravidade de certos sintomas a ponto de não mais interferirem no funcionamento, por um determinado período
Recuperação:
estabilidade sintomatológica + melhora do funcionamento + da qualidade de vida ( “ Remissão Funcional”)
Leucht e Kane, 2006; Elkis, 2007; Harvey e Bellack, 2009
Resposta, Remissão e Recuperação
Adaptado de Weiden P, et al. J Clin Psychiatry. 1996;57(suppl 11):53-60.
Resposta
Remissão
Recuperação
Evolução do Tratamentos dos Transtornos Psicóticos
30 40 50 60 70 80 90 00
ECT Haloperidol
Flufenazina
Tioridazina
Loxapina
Perfenazina
Clorpromazina
Antipsicóticos 1a Geração
Aripiprazol
Ziprasidona
Antipsicóticos 2a Geração
Risperidona OlanzapinaQuetiapina
Clozapina
Insulinoterapia/
Psicocirurgia
Paliperidona
Risperidona AP
Quetiapina XRo
Asenapina
Tratamento da Esquizofreniaséculo 20
0
10
20
30
40
50
60
1910 1920 1930 1940 1950 1960 1970 1980 1990
Décadas
% pacientes
melhorados
Hegarty et al, 1994
Duas eras de tratamentopré- neuroléptica x neuroléptica
Perkins, Andersen, Lieberman, 2006
Má evolução Evolução satisfatória Boa evoluçãoEstudo Seguimento
(anos)N
3955Stearns 1912
1695Rosanof 1914
64110Rupp 1940
25518Holmboe and Astrup 1957
110220Astrup 1962Era Pré-Neuroléptica
50022Huber et al 1980
21620Kua et al 2003
10015Lee et al 1998
29915Wiersma et al 2000
4314Bland and Orn 1978
63113Masson et al 1995
9012Murphy and Raman 1971
10110Leon 1989
9010Thara et al 1994
1758Solokangas 1983
34910Stephens 1978
896Waxler 1979
1746Kulhara and Wig 1978
705Biehl et al 1986
495Shepherd et al 1989
0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100
Proporção
Evolução da esquizofrenia
seguimento 15-25 anos (ISoS)
Bom
prognóstico
67%
Mau
Prognóstico
32%
Harrison et al, 2001
Inicio agudo, curso simples, bom desfecho: 5%
Início agudo, curso episódico, bom desfecho: 29%
Início insidioso, curso simples, bom desfecho: 10%
Início insidioso, curso episódico, bom desfecho: 23%
Início agudo, curso simples, mau desfecho: 9%
Início agudo, curso episódico, mau desfecho: 5%
Início insidioso, curso simples, mau desfecho: 14%
Início insidioso, curso episódico, mau desfecho: 4%
CGI (Clinical Global Impressions)
Impressão Clínica Global
• Inicial (CGI-S) (Severity)
– 1= Não doente
– 2= no limite
– 3= doente
– 4= moderadamente doente
– 5= muito doente
– 6= gravemente doente
– 7= entre os mais graves
• Melhora (CGI-I) (Improvement)
– 1= Muito melhor
– 2= Bastante melhor
– 3= Pouco melhor
– 4= Sem mudança
– 5= Pouco pior
– 6= Bastante pior
– 7= Muito pior
Guy, 1976
01 Preocupação somática 0 1 2 3 4 5 6
02 Ansiedade 0 1 2 3 4 5 6
03 Retraimento afetivo 0 1 2 3 4 5 6
04 Desorganização conceitual 0 1 2 3 4 5 6
05 Sentimento de culpa 0 1 2 3 4 5 6
06 Tensão 0 1 2 3 4 5 6
07 Maneirismo e postura 0 1 2 3 4 5 6
08 Idéias de grandeza 0 1 2 3 4 5 6
09 Humor depressivo 0 1 2 3 4 5 6
10 Hostilidade 0 1 2 3 4 5 6
11 Desconfiança 0 1 2 3 4 5 6
12 Comportamento alucinatório 0 1 2 3 4 5 6
13 Retardo motor 0 1 2 3 4 5 6
14 Falta de cooperação 0 1 2 3 4 5 6
15 Delírios 0 1 2 3 4 5 6
16 Afeto embotado 0 1 2 3 4 5 6
17 Excitação 0 1 2 3 4 5 6
18 Desorientação 0 1 2 3 4 5 6
Total de pontos
Escala Breve de Avaliação
Psiquiátrica- Ancorada (BPRS-A)
Romano F e Elkis H “Tradução e adaptação de um instrumento de avaliação psicopatológica das psicoses: a
Escala Breve de Avaliação Psiquiátrica-Versão Ancorada (BPRS-A)” J bras Psiq 45(1): 43-9, 1996
Paciente........................... Número....................... Data ................
Entrevistado por ........................................ Semana..........................
Eficácia da Clozapina vsClorpromazina
Kane, Honigfeld, Singer e Meltzer, 1988
Duração: 6 semanas
Definição de resistência:
critério restrito de 3 etapas
Foram selecionados
Clozapina = 126
Clorpromazina = 141
Critério de resposta:
redução em 30% da BPRS
Taxas de resposta ao final do estudo
Estudo Seminal
Antipsicóticos de Segunda Geração vs. Haloperidol
Eficácia diferencial
Davis et al Arch Gen Psychiatry. 60(6):553-64, 2003.
Ta
ma
nh
o d
o E
feit
o
1,0
0,0
-1,0
Efetividade aos Antipsicóticos
de Segunda Geração
Lieberman et al, NEJM 353: 1209-23, 2005
1,0
0,9
0,8
0,7
0,6
0,5
0,4
0,3
0,2
0,1
0,0
0 3 6 9 12 15 18
Tempo de abandono por qualquer causa em meses
Pro
po
rção
do
s p
acie
nte
s
sem
o e
ven
to
P=0,001 (olanzapina vs quetiapina)
P=0,002 (olanzapina vs risperidona)
Olanzapina (n=330)
Risperidona (n=333)
Perfenazine (n=257)
Ziprasidona (n=182)Quetiapina (n=329)
Clinical Antipsychotic Trials for Intervention
Effectiveness (CATIE)
Esquizofrenia Refratária
30%- 40% dos pacientes com Esquizofrenia
Quando comparados a pacientes Não Refratários
(Responsivos) apresentam
Maior número de internações
Maiores taxas de suicídios
Pior qualidade de vida
Maior gravidade psicopatológica
Maiores perdas cognitivas
Maiores custos financeiros e psicossociais
Meltzer e Kostakoglu, 2001; Elkis, 2007
Critérios para esquizofrenia
refratária
Remington in Elkis e Meltzer, 2010
Kane et al, 1988 Conley et al, 2001
• 3 tratamentos com antipsicóticos
(duas classes químicas diferentes)
nos últimos 5 anos, sem melhora
• BPRS >45 com 2 dos itens
“positivos” ≥3 : desorganização
conceitual, delírios, alucinações
ou desconfiança; CGI 4
(moderadamente doente)
• Falha em reduzir o BPRS em 20%/
<35 ou CGI <3, com 60 mg de
haloperidol por 6 semanas
• 2 tratamentos de 4-6 semanas
com doses 400-600mg de
clorpromazina ( 8-12 mg de
haloperidol, sem resposta)
• Persistência da doença: 5 anos
de mal funcionamento
• Sintomas psicóticos
persistentes:
BPRS> 45 e >4 em dois itens
“positivos”
Antipsicoticograma
Lambert in Elkis e Meltzer, 2010
First psichotic episode
Olanzapine Olanzapine
Relapse of psychosis
OlanzapineOlanz.ECTAripiprazole
Paliperidone Risperidone consta
Olanzapine
Clozapine
Risperidone
Flupertixol
2006 2007 2008 2009 2010
2006 2007 2008 2009 2010
Medication Episode of illness Admission ECT
Jan Apr Jul Oct Jan Apr Jul Oct Jan Apr Jul Oct Jan Apr Jul Oct Apr
Jan Apr Jul Oct Jan Apr Jul Oct Jan Apr Jul Oct Jan Apr Jul Oct Apr
Estágio 1AP2G monoterapia
Estágio 1Outro AP2G monoterapia
Estágio 2AOutro AP2G ou AP1G monoterapia
Estágio 3Clozapina
Estágio 4Clozapina + AP2G ou AP1G ou ECT
Estágio 5Outro AP2G ou AP1G em monoterapia
Estágio 6Combinação de AP2G + AP1G ou AP2G + ETC;
AP1G ou AP2G + outros tratamentos(ex: estabilizadores de humor, etc.)
Resposta parcial ou não resposta
Resposta parcial ou não resposta
Resposta parcial ou não resposta
Resposta parcial ou não resposta
Não resposta
Não resposta
Recusa de clozapina
AP1G: antipsicótico
de 1ª geração
AP2G: antipsicótico
de 1ª geração
ECT: eletroconvulsoterapia
Texas Medication
Algorithm Project
(TMAP)
Moore et al, 2007; Louzã e Elkis, 2007
1- Diagnóstico de Esquizofrenia ou Transtorno Esquizoafetivo
Copyright International Psychopharmacological Algorithm Project (IPAP) www.ipap.org
IPAP- Algoritmo para o tratamento da Esquizofrenia
2- Considerar aspectos iniciais e críticos que influenciam o tratamento e a escolha da medicação (aqui e em cada ponto
subseqüente)
MONOTERAPIA3 - 4 a 6 semanas de tratamento com um Atípico (AMI, ARIP,
OLANZ, QUET, RISP ou ZIP) ou, se não estiverem disponíveis, usar HAL, CLOR ou outro Típico
4- Dose, duração tolerabilidade adequadas
5-Psicose persiste após ajuste de dose?
MONOTERAPIA6- 4 a 6 semanas de tratamento com um Atípico (AMI, ARIP,
OLANZ, QUET, RISP ou ZIP) ou, se não estiverem disponíveis, usar HAL, CLOR ou outro Típico
7- Tratamento adequado?
8-Psicose ou DT após ajuste da dose?
9- Tratamento com CLOZ por 6 meses até 900 mg/dia
10-Sintomas persistem?
11- Otimizar ou potencializar CLOZ com ECT, antipsicóticos ou outros medicamentos
12- Fase de Manutenção
Pa
ra s
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tes
NÃO
NÃO
NÃOSIM
NÃO
NÃO
SEMPRE considerar
A. Risco de Suicídio
B. Catatonia ou SNM
C. Agitação/ Violência
D. Falta de Adesão
E. Depressão ou
sintomas de Humor
F. Abuso de substâncias
G. Fase Prodrômica ou
primeiro episódio
H. Efeitos colaterais
induzidos
Prevalência de Esquizofrenia Refratária
em CAPS e sub-utilização da Clozapina
198 pacientes do Programa de Esquizofrenia da Unifesp
(PROESQ)
Critérios de Kane /IPAP
– 70 pacientes (35%) preenchiam critérios para
esquizofrenia refratária
• Usaram média de 4,6 antipsicóticos prévios
• Somente 44% (15% do total) usavam clozapina
Borgio, Bressan, Barbosa, Daltio RBP 29(3): 292-3, 2007
Características de pacientes super
refratários comparados com refratários e
responsivos
Henna e Elkis, 2007
70
60
50
40
30
20
10
0
Baseline 24 weeks
Non-refractory
RefractorySuper-Refractory
Mean
to
tal B
PR
S s
co
re
Atraso na introdução da Clozapina x numero de tratamentosInstituto de Psiquiatria -HC- FMUSP
Menezes, Avrichir e Elkis, poster Winter Workshop on Schizophrenia, Montreux 2008
0 2 4 6 8Total of treatments
-250
0
250
500
750
1000
1250
1500
Dela
y
Freqüências de Esquizofrenia Não-
Refratária, Refratária e Super- Refratária
Esquizofrenia
Refratária
30-40%
Esquizofrenia
Não-
Refratária
60-70%
Esquizofrenia
Super- Refratária
10%
Elkis H, Psych Clin North Am 30: 511-33, 2007
1- Diagnóstico de Esquizofrenia ou Transtorno Esquizoafetivo
Copyright International Psychopharmacological Algorithm Project (IPAP) www.ipap.org
IPAP- Algoritmo para o tratamento da Esquizofrenia
2- Considerar aspectos iniciais e críticos que influenciam o tratamento e a escolha da medicação (aqui e em cada ponto
subseqüente)
MONOTERAPIA3 - 4 a 6 semanas de tratamento com um Atípico (AMI, ARIP,
OLANZ, QUET, RISP ou ZIP) ou, se não estiverem disponíveis, usar HAL, CLOR ou outro Típico
4- Dose, duração tolerabilidade adequadas
5-Psicose persiste após ajuste de dose?
MONOTERAPIA6- 4 a 6 semanas de tratamento com um Atípico (AMI, ARIP,
OLANZ, QUET, RISP ou ZIP) ou, se não estiverem disponíveis, usar HAL, CLOR ou outro Típico
7- Tratamento adequado?
8-Psicose ou DT após ajuste da dose?
9- Tratamento com CLOZ por 6 meses até 900 mg/dia
10-Sintomas persistem?
11- Otimizar ou potencializar CLOZ com ECT, antipsicóticos ou outros medicamentos
12- Fase de Manutenção
Pa
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NÃO
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NÃO
NÃO
SEMPRE considerar
A. Risco de Suicídio
B. Catatonia ou SNM
C. Agitação/ Violência
D. Falta de Adesão
E. Depressão ou
sintomas de Humor
F. Abuso de substâncias
G. Fase Prodrômica ou
primeiro episódio
H. Efeitos colaterais
induzidos
Esquizofrenia Super
Refratária (ESR)
Também chamada resposta incompleta a
clozapina ou resistência a clozapina.
Ausência de remissão, mesmo com o uso da
clozapina, sobretudo dos sintomas positivos e de
desorganização.
Pelo menos um terço dos pacientes refratários
são posteriormente diagnosticados como super
refratários.
BARBUI et al, 2008
Elkis H, Psych Clin North Am 30: 511-33, 2007
Uso de clozapina no
ambulatório do Projesq- IPq
Pacientes: 536
Antipsicóticos: 472
Clozapina total: 198 (41,9%)
Clozapina: 154 (78%)
Clozapina com outro antipsicótico: 44 (22%)
Clozapina15478%
Clozapina com outro
4422%
Farmácia IPq- Farm. Maria de Fátima Castanheira, Set 2010
Antipsicóticos associados a clozapina
Ambulatorio do Projesq-IPq
haloperidol 9 20,5
risperidona 8 18,2
aripiprazol 6 13,6
levomepromazina 4 9,1
quetiapina 4 9,1
clorpromazina 3 6,8
clorpromazina e risperidona 3 6,8
Olanzapina 3 6,8
clorpromazia e olanzapina 1 2,3
levomepromazina e risperidona 1 2,3
olanzapina e haloperidol 1 2,3
ziprasidona 1 2,3
44 100,0
haloperidol9
21%
risperidona8
18%
aripiprazol6
14%
levomepromazina4
9%
quetiapina4
9%
clorpromazina3
7%
clorpromazina e risperidona
37%
Olanzapina3
7%
clorpromazia e olanzapina
12%
levomepromazina e risperidona
12%
olanzapina e haloperidol
12%
ziprasidona1
2%
Farmácia IPq- Farm. Maria de Fátima Castanheira, Set 2010
ESR: Critérios diagnósticos
Tratamento com clozapina ≥ 8 semanas
Níveis plasmáticos > 350 μg/L e melhora do BPRS
< 20%
Sem um período de bom funcionamento social/
ocupacional ≥ 5 anos com GAF ≤40
BPRS ≥ 45 com escores ≥ 4 em dois itens
positivos ; CGI ≥ 4
Remington in Elkis e Meltzer, 2010 [baseado em Mouffak et al, 2006]
Estratégias farmacológicas e não
farmacológicas de potencialização da
clozapina
Antipsicóticos Clorpromazina, Pipotiazina, Amisulpride, Sulpiride Risperidona
Estabilizadores do Humor Lítio,Lamotrigina, Topiramato
Agentes glutamatérgicos Glicina, D- Cicloserina, D- Serina,CX15= 2 estudos
Ácidos graxos Etil- ecopentosanoico
Nootrópicos Donepezil
ECT
EMT
Terapia Cognitivo Comportamental
Remington; Champatana in Elkis e Meltzer, 2010
A politerapia antipsicótica
funciona?
Barbui et al, 2009
Elkis H & Meltzer HY Therapy -Resistant Schizophrenia, Basel, Karger, 2010
Obrigado!