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Les effets indésirables des traitements de substitution
Pierre Lauzon mdCRAN
Service de Médecine des Addictions CHUMNovembre 2010
Plan
Retour historique
Effets pharmacologiques indésirables mal documentés
Effets indésirables spécifiquement étudiés
La gestion de la médication et les autres aspects du traitement
La stigmatisation de la maladie et de son traitement
Commentaires sur l’acceptabilité du traitement
Un peu d’histoire
Méthadone. L ’idée de départ
Le concept de maladie du SNC
L’humanisme des pionniers
Approche basée sur la compassion, la déjudiciarisation et l’intégration dans la communauté
Traitement individualisé, acceptable aux patients
Remarquable efficacité comparativement aux approches autoritaires et pénales antérieures
Optimisme débordant découlant des premières études
Le backlash des régulateurs
Les désillusions des années 70. Des résultats moins spectaculaires, des clientèles plus difficiles, des programmes de moindre qualité avec l’expansion rapide.
Développement d ’un marché noir. Décès accidentels
Adoption d ’une lourde réglementation dans un but de « sécurité publique ». Le Canada suit la tendance en 75.
Contrôle des prescripteurs, des patients, décourager les médecins de première ligne
Diminution de l’accès au traitement et de son acceptabilité
Les années 80 et le VIH
Le test de dépistage disponible vers 84-85. Les populations d’UDI sont lourdement affectées.
Constat que la substitution a un effet protecteur
L’approche de réduction des méfaits: la réaction rapide des Européens, la lenteur des Nord-Américains
Un nouveau souffle pour la substitution
Premières études avec la buprénorphine haute dose
50-60 ans plus tard
Approche validée avec une variété de populations, de milieux cliniques (médecine de première ligne, bas seuil, clinique spécialisée, psychiatrisés, dépendance avec composante de douleur chronique, détention), et dans une multitude de pays
Règlementations nationales plus souples associées àune plus grande attraction et rétention. Intervention encore singularisée au Canada.
(suite)
Au-delà du bénéfice pour l’individu et son entourage, une mesure de santé publique: impact sur la mortalité, la morbidité, les ITSS.
Le vieillissement de la population en traitement de substitution. Fardeau plus important de maladies chroniques (dont douleur chronique sévère chez 1/3) que la population générale, et moindre espérance de vie.
La substitution avec d’autres molécules
L’héroïne parentérale
L’hydromorphone parentérale
Les autres opioïdes administrés oralement, notamment les formulations à longue durée d’action dont l’héroïne
La buprénorphine et la buprénorphine/naloxone
Les patients dépendants avec douleur chronique
(suite)
La combinaison de plusieurs molécules (héroïne parentérale et méthadone)
Multiplier les options de traitement pour attirer un maximum d’usagers
Les usagers forment un groupe hétérogène avec des besoins variés et qui évoluent dans le temps. Passage d’une molécule à l’autre.
Les effets pharmacologiques
indésirables
Introduction
Une médication prise sur une longue période et souvent de façon indéfinie
Impact sur la qualité de vie et l’abandon du traitement rarement évalué dans les études évaluatives
Plusieurs effets indésirables jamais vraiment étudiés
Impact sur la morbidité et l’espérance de vie???
Effet sur l’attraction en traitement et la rétention
Plan
1- Effets indésirables peu étudiés
2- Effets plus spécifiquement étudiés
Allongement du QT
Tolérance à la douleur
Hypogonadisme masculin
Grossesse
(suite)
Impact développemental chez le nouveau-né et l’enfant
Intoxications
Apnée du sommeil
Interactions médicamenteuses
La résistance au traitement
Effets indésirables divers pour lesquels peu d’études sont disponibles
Effets indésirables divers (surtout associés à la méthadone)
Sédation, augmentation du temps de sommeil, manque d’énergie. Chez certains individus. difficulté àtrouver une dose qui minimise la sédation tout en prévenant l’apparition de symptômes de sevrage, y compris dose scindée.
Nausées. Souvent transitoires au début du traitement. Rarement, incoercibles et nécessitant l’arrêt du traitement.
(suite)
Constipation. La règle pour presque tous les patients. Prise de laxatifs à long terme. Très rebelle chez certains patients et nécessitant combinaison de plusieurs laxatifs et lavements.
Sudation. Très commun. Extrême chez certains. Embarrassant socialement. Peu de traitement efficace et bien toléré.
Oligoménorrhée. Aménorrhée.
(suite)
Gain de poids. Prévalence non étudiée. Extrême dans certains cas. Facteurs contributifs (observations cliniques): médication psychiatrique, sédentarité, habitudes alimentaires, pauvreté. Complications de l’obésité, syndrome métabolique.
Œdème. Peu commun. Diagnostic d’élimination. Peut être associé au gain de poids. Disparaît en général àl’arrêt de la méthadone. Réponse partielle aux diurétiques.
(suite)
Convulsions généralisées associées au traitement avec héroïne IV. Sporadique. Patients pleinement tolérants àla dose reçue. Pas toujours un facteur explicatif: usage de stimulants, déprivation de sommeil, sevrage d’alcool ou benzodiazépines, fièvre, etc
Furini 1604-46
Dysfonctions sexuelles féminines
Étude qualitative sur les perceptions et croyances de 38 femmes sous méthadone. 3 thèmes majeurs.
1- L’héroïne augmente la performance sexuelle, la libido et le plaisir.
2- La cocaïne a plutôt un effet inhibiteur
3- Croyance que l’héroïne et la cocaïne augmentent la libido et la performance de leurs partenaires masculins et pourraient être associées aux comportements abusifs de ceux-ci.
Bassel 2003
Effets indésirables plus spécifiquement étudiés
La flagellationCaravage1573-1609
Hyperalgésie induite par les opiacés
Une étude prospective chez patients avec lombalgie. Après un mois: tolérance pour effet analgésique de la morphine sur la lombalgie; tolérance à la douleur expérimentale (Chu 2006)
60 patients sevrés de la méthadone: aucune amélioration de la tolérance à la douleur après un mois (Pud 2006).
Narcotic bowel syndrome: douleur abdominale récurrente qui augmente avec l’augmentation des doses de narcotiques. Hyperalgésie viscérale. (Grunkemeier 2007)
Tolérance à la douleur expérimentale
Durée
en
secondes
Bupré.
Compton 2001
Allongement du QT
LAAM retiré du marché en 2001 en Europe et 2002 aux USA pour son association avec des épisodes de Torsades de Pointes (TdP).
17 cas de TdP rapportés chez des patients sous méthadone haute dose (Krantz 2002).
Mortalité estimée à 17% avec TdP en général.
Dans le traitement de la douleur chronique, la méthadone est associée à une mortalité plus élevée que les autres opioïdes. La méthadone se distingue par sa capacité de prolonger le QT par son effet sur le canal ionique (KCNH2) (Andrews 2009)
QT (suite)
Prévalence chez 138 patients recevant entre 40 et 290mg de méthadone die (moyenne 170±50):
3 patients QTc 500-550
7 QTc>460
12 QTc >440
QTc moyen hommes: 419.5±31.3
QTc moyen femmes: 415.5136.6
(Peles 2006)
QT (suite)
Étude randomisée, 151 sujets alloués à: LAMM (75-115mg), méthadone (60-100), buprénorphine (16-32) (Wedam 2007)
Limite supérieure de QTc 490 pour les hommes et 470 pour les femmes
Valeurs supérieures à la limite: LAAM 28%, méthadone 23%, buprénorphine 0%
QT (suite)
247 patients UDI hospitalisés dont 167 sous méthadone
QTc>500 chez 16.2% des patients sous méthadone (plus petite dose 30mg), 0% chez les autres
TdP 6 patients sous méthadone (dose 40 à 200mg), QTc pré TdP 430 à 750. Moyenne de 9 médicaments par rapport à 4 chez les autres. (Ehret 2006)
QT (suite)
Peuvent augmenter le risque : les médicaments inhibiteurs du cyp 3A4 qui augmentent la méthadonémie (cipro, érythromycines, etc) et les médicaments ayant eux-mêmes le potentiel d’augmenter le QT (halopéridol, clarithromycine)
Les médicaments sont répertoriés sur le site: http://www.azcert.org/index.cfm
Les désordres électrolytiques tels hypoK ou hypoMg augmentent le risque
Recommandations du Center for substance abuse treatment (Krantz 2009)
Aviser les patients du risque
Recueillir histoire de maladie cardiaque structurelle, d’arrythmie, de syncope.
ECG pré-traitement, à 30 jours, puis annuellement
450 à 500: aviser le patient. Surveiller.
>500: envisager de réduire la méthadone ou d’éliminer les autres médicaments susceptibles d’allonger le QT
(suite)
Vigilance dans la prescription de médicaments pouvant allonger le QT ou provoquer des désordres électrolytiques
Critiques (Byrne 2009)
TdP est une complication rare
L’ECG sérié n’a pas été validé comme approche préventive
Fardeau pour le patient et le système de traitement.
Daniel 52 ans
Sous méthadone 185mg depuis 15 ans
Incarcérations prolongées pour crimes violents. PAS. Interprétatif. Difficultés à contrôler l’agressivité et l’impulsivité. Sous Quétiapine 200 qid, Trazodone 200 HS.
QTc 468 avril 2009. Patient souhaite réduire la méthadone.
QTc 470 avec méthadone 175 mg
Daniel (suite)
Incapable de tolérer réduction de la méthadone qui est rétablie à 185 mg
Accepte de cesser trazodone
QTc 446 juillet 2010
Stéphanie 35 ans
Sous méthadone 30mg depuis 10 ans
T.P. limite, abus d’alcool, dysthymie
Sous fluoxétine X 8 ans. Quétiapine 25-75 mg HS PRN
Cesse l’alcool en sept 09
Fev 10: consulte à l’urgence pour palpitations durant de 15min. à deux heures. Épreuve d’effort normale.
Stéphanie (suite)
Revue en mai 10. A eu d’autres épisodes de palpitations. QTc 562
Quétiapine cessée. Cessation des palpitations.
QTc 419 deux semaines plus tard
Passée à la suboxone en juin 2010
LaBruce 2003
Hypogonadisme masculin
Prévalence élevée: baisse de libido 80%, difficultés érectiles 70% (érections spontanées, qualité et maintien, éjaculation réduite ou absente)
Autres symptômes: diminution d’énergie, vigueur physique, tolérance à l’effort prolongé, masse musculaire. Sudation, bouffées de chaleur. Trouble du sommeil.
Examen: composition corporelle, gynécomastie, atrophie testiculaire, prostate souvent petite pour l’âge
(suite)
Bilan biologique: Hb dans les limites normales des femmes, profil lipidique, ASP dans les limites inférieures, diminution de toutes les fractions de testostérone (totale, biodisponible, libre), augmentation de la SHBG
Facteur de risque pour ostéoporose
Risque relatif de dysfonction érectileAutres conditions
Tabagisme: 2.4
Diabète: 3.72
Hypercholestérolémie: 1.71
Hypertension: 1.69
Médicaments ou drogues récréationnelles: 3.71
Conduite clinique
Détecter. Une majorité d’hommes n’en parleront pas spontanément.
Histoire détaillée pour fin de comparaison après traitement. Examen complet. Bilan biologique (FSC, créat., ē, bilan hépatique, TSH, ASP, Testostérone totale et fractions). Dosage de testostérone avant 11h (cycle circadien) à deux reprises (variations journalières).
Offrir traitement si symptômes et dosage testo. bas.
Réduire dose de méthadone, passer à la buprénorphine.
Contrindications au traitement
Antécédents de violence.
Violence conjugale.
Options de traitement
Testostérone dépôt IM ou SC 1 fois par semaine. Débuter à 50mg et ajuster selon réponse clinique et dosage sanguin. Peu dispendieux. Observance facile. Variation de la réponse sur 7 jours.
Testostérone gel. Appliquer 1 fois par jour. Risque de transmission de la médication aux femmes et enfants. Gel 1% 5 à 10 gr die.
Timbres transdermiques. Problèmes d’adhérence chez patients sous méthadone avec sudation importante.
Options (suite)
Timbre scrotal. Requiert rasage.
Comprimés. Résulte souvent en des taux sanguins bas. Undécaonate de testo (Andriol) 40mg 2 co M et S.
Timbres buccaux.
Suivi
Clinique: libido, fonctionnement sexuel, vigueur physique, endurance, irritabilité, agressivité, bien-être général. Poids, masse musculaire, organes génitaux, prostate.
Biologique: FSC (polycythémie chez patients plus âgés), lipides, ASP.
La mort et la jeune fille. Egon Schiele. 1915
Mortalité par surdose. France 1995-2003
Emmanuelli, 2005, Addiction 100, 1690-1700
Intoxication aigue
Dépression du centre de contrôle de la respiration. Augmentation de la tolérance pour l’hypoxie.
Ralentissement de la fréquence cardiaque et baisse de la tension artérielle.
Dépression du système nerveux central et altération de l’état de conscience.
Dépression du réflexe de la toux.
Nausées et vomissements.
Conséquences de ces effets
Coma. Hypopnée. Apnée. Aspiration.
Hypoxie cérébrale.
Rhabdomyolyse. Insuffisance rénale.
Œdème pulmonaire
Décès: délai de quelques minutes (seringue encore dans la veine) à quelques heures.
***Les enfants sont plus sensibles aux effets des opiacés
Mortalité attribuable à la méthadone et buprénorphine. France.
Méthadone Buprénorphine
Année décès patients taux décès patients taux
1994 0 50 0 0 1000 0
1995 5 400 .0125 5 2900 .0017
1996 6 1200 .0025 3 25000 .0001
1997 7 2350 .0030 6 49000 .0001
1998 4 5360 .0007 13 55000 .0002
Auriacombe et al.JAMA 2001 285 no.1 45.
34 décès associés à la buprénorphine et 35 à la méthadone
Pirnay et al Addiction 2004
Buprénorphine: 12/34 plus de 5ng/ml; 6/34 moins de 5ng/ml: 16/34 détecté dans l’urine seulement. Moyenne de 4.5 autres substances détectées.
Méthadone: 5/35 plus de 1000ng/ml; 17/35 moins de 500ng/ml: 2/35 urine seulement. Moyenne de 5.0 autres substances détectées.
Mésusage (misuse) de la médication
1004 sujets recrutés dans un SES.
Hommes:74%
25 ans et plus: 88%
Sous méthadone ou buprénorphine: 68%
Héro. Benzo.
Mésusage
43% des sujets: usage de buprénorphine à l ’exception d ’autres opioïdes légaux
ce groupe: moindre usage d ’héroïne et cocaïne; moindre nombre d ’injections par jour; moindre partage; injection au domicile; plus grande stabilité résidentielle; plus fréquemment un revenu légal.
Valenciano et al. Unsafe injecting practices among attendees of syringe exchange programmes in France. Addiction 2001 96 597-606.
Coello 1630
Grossesse
259 femmes: 39% meth., 61% bupré.
46% soins prénataux satisfaisants
12.3% grossesse<37 sem.
Poids moyen 2822g.
Syndrôme d’abstinence néo-natal (SAN): 75%. Score maximal à 81h pour meth. et à 66h pour bup.
Congé avec parents 96%
Lejeune 2006
Grossesse (suite)
Bup.: 47 naissances vivantes, 1 mort-né, 1 avortement spontané. SAN 40.4%; traitement 14.9%. SAN si bup. introduite avant la conception 26%, par rapport à post conception 60%.
Meth.: 35 naissances. SAN 77.8%; traitement 52.8%
Kakko 2008
Relation dose-effet, méthadone et grossesse
32 nouveaux nés sous méthadone, 42 contrôles
Après correction pour style de vie, l’augmentation de la dose de méthadone demeure un prédicteur de prématurité, petit poids et durée d’hospitalisation.
Wouldes 2010
Comportement neuro-behavioral du fétus
40 sujets sous méthadone: dose unique ou BID
Mesures: variabilité de la fréquence cardiaque, mouvements fœtaux, coordination entre les deux
Suppression post dose, plus marquée avec dose unique
Jansson 2009
Relation dose-effet: méthadone et SAN
68 naissances
Pas d’effet sur durée de la grossesse et poids à la naissance
Une journée additionnelle de traitement pour chaque 5.5mg d’augmentation de la dose de méthadone
Lim 2009
Nicotine et SAN
41 naissance sous méthadone ou buprénorphine
Pas de relation entre dose et traitement pour SAN. Méthadone 58% et bupré. 67%
Dans le groupe méthadone, corrélation entre la durée du SAN et le nombres de cigarettes
Bakstad 2009
Lacroix et al
31 naissances vivantes sous buprénorphine
3 prématurés
Poids à la naissance: 2796g +/- 558
Syndrome d’abstinence néonatal (SAN): 13 (41.9%)
Traitement nécessaire: 8
SAN attendu avec méthadone: 50-90% et avec héroïne: 79-92%
Lacroix et al
SAN non relié à la dose de buprénorphine
SAN et dépistage positif: 3/6 benzo., 1/2 opiacés, 5/8 cannabis, 10/22 nicotine
Au total 9/13 exposées à d’autres substances
SAN et allaitement
450 naissances sous méthadone
Besoin de traitement pour SAN relié à la dose de méthadone et non à l’usage d’autres substances
Allaitement et SAN: RR 0,55 (0,34 – 0,88)
Dryden 2009
Cohabitation et SAN
32 naissances avec cohabitation comparées avec deux cohortes historiques de 38 et 36 naissances
Besoin de traitement: RR 0.40 (0,20 - 0.78); RR 0.39 (0,20 – 0,75)
Moindre durée de séjour: 15.5 vs 24.2 et 28.2
Allaitement: 60% vs 10%
Congé avec parents: RR 2.23 (1,43 – 3,98); 1,52 (1,15 –2,53)
Abrahams 2007
Maggs 1976
Développement. Suivi à long terme.
15 naissances de 10 mères sous méthadone et buprénorphine.. Suivi de 1999-2005.
SAN: 14.
Mort subite du nouveau-né: 2.
Retard de développement psychomoteur: 5
Désordre hyperkinétique: 2
Foster care: 5
Sandtory 2009
Résurrection de la fille de Jaïre Gabriel Max 1878
Apnée du sommeil
25 hommes, 25 femmes sous méthadone. 20 contrôles appariés pour âge, sexe, IMC (moy. 27.5).
35% Indice d’apnée centrale > 5; 20% indice > 10. Tous les contrôles, indice < 1.
La méthadonémie explique 12% de la variance.
L’usage d’antidépresseurs, la réduction de la réponse ventilatoire à l’hypercapnée, la PaCO2 au repos expliquent un 17% additionnel
Wang 2005
Somnolence diurne
Augmentation de la somnolence diurne par rapport aux contrôle, cependant demeure dans les limites normales.
La somnolence diurne n’est pas associée à la sévérité de l’apnée centrale du sommeil, la méthadonémie ou les anomalies de l’architecture du sommeil
Association significative avec la dépression.
Wang 2005
Autres paramêtres respiratoires
Diminution de la réponse ventilatoire à l’hypercapnée. Mécanisme central.
Augmentation de la réponse à l’hypoxémie. Chémorécepteur périphérique.
Signification clinique inconnue.
Teichtahl 2005
Interactions médicamentateuses
L’usage régulier de cocaïne diminue la biodisponibilitéde la buprénorphine (McCance-Katz 2009)
Méthadone et cocaïne: ↓ aire sous la courbe, ↑clearance, ↓ concentration minimale
Alcool, benzodiazépines et autres dépresseurs du SNC
Inhibition ou induction du métabolisme des médicaments
Interactions médicamenteuses (suite)
Absorption, excrétion, liaison aux protéines
Fardeau de maladies chroniques dont les conditions psychiatriques, les hépatites et le VIH. Plusieurs médicaments à prendre sur longue période.
Denis Rousseau 2010
Échec thérapeutique
Réponse thérapeutique insuffisante. Persistance de l’usage d’opiacés ou autres substances.
Inobservance thérapeutique.
Intolérance à la médication (méthadone ou buprénorphine)
Place des opioïdes parentéraux dont héroïne, hydromorphone pour environ 10% de la population en traitement
Attraction en traitement
Attraction en traitement. Dans le meilleur des cas 20-25% de la population dépendante ne se montre pas intéressé par le traitement. Raisons invoquées: effets indésirables, règles entourant le traitement, perception négative du traitement. (Kuo)
Opioïdes parentéraux pour cette indication?
La gestion de la médication et les autres aspects du traitement
La part des régulateurs
La gestion de la médication
La plus réglementée de toutes
Les présences à la pharmacie, les doses observées. Le maximum de doses pouvant être apportées
Le dépistage urinaire
Les visites à la clinique
La difficulté du transfert vers un médecin de première ligne
La gestion (suite)
Le maintien indéfini dans un système d’exception
Le permis de prescrire: un frein à l’offre de service. Gestion pourtant plus souple pour le traitement de la douleur
L’accès à la méthadone sous forme de comprimé. La dispensation une fois par mois comme les autres médicaments: impossible pour l’instant.
Les déplacements à l’intérieur du pays et à l’étranger
La gestion (suite)
Le patient vieillissant: le maintien à domicile, l’hébergement
En résumé: des contraintes multiples et indéfinies pour le patient et son médecin. Impact sur la relation thérapeutique.
Les programmes d’injection supervisée
S’injecter devant du personnel médical
Les multiples déplacements
L’intrusion dans la vie privée
La multiplication des contacts avec d’autres patients
Frank 1976
La stigmatisation associée à la maladie et à
son traitement
Denis Rousseau 2010
Dinh Q Lê
Sortir du placard? Agrandir le placard?Inviter quelqu’un dans son placard?
Une médication qui n’est pas discrète. Bryan et son employeur!
La confidentialité à la pharmacie
La confidentialité dans les petites communautés
Vivre avec le secret. Le dire ou pas? Quoi dire? Quoi taire? À qui? Quand? Les conséquences de la divulgation?
Le « coming out »: le choix de Julie! Le dilemme d ’Annick!
Un certain discours public qui pourrait s’apparenter à des propos haineux
Les « hot line »
La radio poubelle
Les journaux à sensation
La campagne électorale du parti conservateur canadien
Sur le même thème
La pression des proches pour cesser la médication
Le regard des professionnels de la santé: mon dentiste; les visites en salle d’urgence; les soins hospitaliers. Le traitement de la douleur. (Lamoureux 2000)
Le réseau de service en toxicomanie: la non acceptation dans certains centres de traitement résidentiels. Les pressions pour diminuer ou cesser la médication.
Les services en milieu de détention
Sur le même thème (suite)
Le préjugé défavorable des décideurs envers cette forme de traitement
L’attitude des services policiers et frontaliers
L’absence de porteur de dossier politique
La difficulté d’obtenir du financement privécomparativement aux programmes visant l’abstinence
Autres effets indésirables
L’assurabilité
Le permis de conduire
L’emploi
Les emplois sensibles au plan de la sécurité
L’assurance médicament de son employeur: confidentiel???
L’exercice de la citoyenneté
Améliorer l’acceptabilitédu traitement
Considérations sur la dépendance des opioïdes
Une condition avec morbidité et mortalité élevées
Des conséquences sur le fonctionnement personnel et social
Des coûts sociaux et humains énormes
Priorité au développement de traitements variés, accessibles, et attrayants pour les usagers. Objectif de rejoindre le plus grand nombre possible qui est de l’ordre de 70%.
L ’acceptabilité du traitement
Au Canada, les programmes ne rejoignent que 25% du nombre estimé d’usagers
Les usagers hors traitement ont une pauvre opinion des programmes: contrôlants, punitifs, stigmatisant, etc. Folklore sur les effets indésirables de la méthadone. Plusieurs refusent offre de traitement sur la base de la rumeur publique.
Auprès des usagers attirés en traitement, les meilleurs programmes ont ±70% de rétention à 1 an
Fischer (2002) Substance Use and Misuse 37 (4) 495-522
Des solutions?
Les solutions existent et ont été appliquées
Des politiques publiques consistantes dans le temps. Des orientations claires en faveur d’approches sociales, de santé publique et médicales par rapport au judiciaire
Diversifier l’offre de traitement: du médecin de famille au bas seuil
Intéresser la première ligne
Diversifier l’offre pharmacologique
Une intervention médicale comme une autre: cesser de singulariser par la règlementation
(suite)
Des services de qualité en institution de détention
Information de qualité pour le public et pour les usagers
Éthique dans la vie publique: démagogie sur le dos de populations vulnérables. Exemple de ce qui a étéaccompli dans le cas de l’homosexualité.
La place des usagers dans la vie publique, dans l’organisation des services, et dans la diffusion d’information sur la condition et son traitement: « rien pour nous, sans nous »
