Conoscere ed utilizzare i farmaci antalgicibiblioteca.asmn.re.it/allegati/farmaci_121114093625.pdf · CON IDONEO ADEGUAMENTO POSOLOGICO CON IDONEA TERAPIA DI SALVATAGGIO CON IDONEA

O B B I E T T I V IO B B I E T T I V IO B B I E T T I V IO B B I E T T I V I

� Conoscere ed utilizzare i farmaci antalgici

OBBIETTIVI TERAPIA

� Riduzione/abolizione dolore a riposo

� Riduzione/abolizione del dolore in

posizione eretta o movimento

� Aumento ore di sonno libere dal dolore

10 REGOLE PER L’USO ANALGESICI

1) Utilizzare la via orale2) Somministrare a ore fisse3) Seguire una sequenza nella somministrazione dei farmaci4) Individualizzare i trattamenti 5) Dettagliare la posologia 6) Controllare frequentemente i risultati7) Usare adeguate associazioni farmacologiche8) Essere a conoscenza delle controindicazioni ed effetti

collaterali9) Impiegare utilmente i farmaci adiuvanti10) Non usare mai i farmaci placebo

SCALA OMS PER IL DOLORE CRONICOSCALA OMS PER IL DOLORE CRONICO

Libertà dal doloreLibertà dal doloreOppioidi per dolore moderato-severo

±±±± Non oppioidi±±±± Adiuvanti

Oppioidi per dolore moderato-severo±±±± Non oppioidi

±±±± Adiuvanti

Oppioidi per dolore lieve-moderato±±±± Non oppioidi

±±±± Adiuvanti

Oppioidi per dolore lieve-moderato±±±± Non oppioidi

±±±± Adiuvanti

Dolore che persiste o cresceDolore che persiste o cresce


Non oppioidi±±±± Adiuvanti


Le terapie mediche rimangono il fondamentoper la gestione del DoloreLe terapie mediche rimangono il fondamentoper la gestione del Dolore

33

22

11

The World Health Organization Ladder for Chronic Cancer Pain Management

SCALA WHO70% - 805

APPROCCIO A 3 GRADINI

INTOLLERANZA O INEFFICACIA DEGLI OPPIACEI DEL 3° GRA DINO

� PASSAGGIO AD ALTRA MOLECOLA IN DOSI EQUIANALGESICHE� PASSAGGIO AD ALTRA VIA DI SOMMINISTRAZIONE� PASSAGGIO AD ALTEA MOLECOLA ED ALTRA VIA

DOLORE RESISTENTE DOPO ROTAZIONE FARMACO E VIA SOMM INISTR.

� CON IDONEO ADEGUAMENTO POSOLOGICO�CON IDONEA TERAPIA DI SALVATAGGIO�CON IDONEA TERAPIA CON FARMACI ADIUVANTI

ROTAZIONE OPPIOIDI10% - 20%

APPROCCIOINVASIVO

2%- 5%

Strategia terapeutica antalgica recente

Trattamento farmacologicoLa sostituzione di un farmaco con un altro, nell’ambito della stessa categoria, dovrebbe essere sperimentata prima di cambiare completamente terapia:� Iniziare con schemi terapeutici più semplici e meno invasivi� Dolore lieve/moderato: aspirina, paracetamolo, FANS

(scala WHO Step 1)� Dolore persistente o aumentato: oppioide debole

(scala WHO Step 2)� Dolore persistente o moderato/severo: aumentare la dose o

la potenza dell’oppioide (scala WHO Step 3)

DURATA USO FARMACI SCALA ANTALGICA OMS

� Primo gradino 20 giorni

� Secondo gradino 20 – 25 giorni

� Terzo gradino 20 – 45 giorni





Le terapie mediche rimangono il fondamentoper la gestione del DoloreLe terapie mediche rimangono il fondamentoper la gestione del Dolore

33

22

11

The World Health Organization Ladder for Chronic Cancer Pain Management

1° GRADINO

FANS – PARACETAMOLO

1° GRADINOFANS – PARACETAMOLO

Da soli nel dolore lieve – moderato

Come FARMACI ADIUVANTI, inassociazione con oppiodi deboli e/o forti, nel dolore moderato o forte

Nonostante l’uso estensivo, non esistono studi controllati sul loro uso cronico nel dolore da cancro

1° GRADINO

FANS

CONSUMO FANS

CONSUMO FANS

L’ Italia utilizza molto i FANS (68% delle persone con dolore cronico ) risultando seconda solo alla Polonia (71%) ; se ai FANS si accorpano i coxib(7%) l’Italia diventa il paese dove questi farmaci vengono utilizzati più frequentemente. Al contrario, non vengono usati quasi per nulla gli oppiacei forti, e sono prescritti scarsamente gli oppiacei deboli ed il paracetamolo

Breivik

1° GRADINO FANS

DOVE AGISCONO:

� LIVELLO PERIFERICO

� LIVELLO SPINALE

� LIVELLO CENTRALE

FANS

� Sono particolarmente importanti nel dolore osseo metastatico, poiché le cellule tumorali, ivi localizzate, producono una grande quantitàdi prostaglandine.

� Gli effetti collaterali sono da collegarsi all'inibizione dellaciclossigenasi: infatti non sono condivisi dal paracetamolo, che è un potente inibitore dell'enzima solo a livello cerebrale e non nel resto dell'organismo

� Il meccanismo d'azione comune a tutti, con parziale eccezione per il paracetamolo, è l'inibizione della ciclossigenasi, con conseguente blocco della produzione di prostacicline, prostaglandine (PGGE2 e PGF2 alfa) e trombossano.

� Riducono la sintesi delle prostaglandine renali vasodilatatrici, con riduzione del flusso ematico renale, e conseguente ritenzione idrica e salina.

FANS

� Gli effetti collaterali renali sono simili sia per i composti selettivi che quelli non selettivi

� Possono precipitare il broncospasmo nel 20 % dei pazienti asmatici.

� L'inibizione della funzione piastrinica (irreversibile con l'ASA e reversibile con i FANS) nella pratica oncologica è rilevante solo in presenza di gravi coagulopatie. I farmaci che non agiscono sulle COX 1 NON modificano il tempo di sanguinamento in modo clinicamente rilevante.

� Frequenti disturbi del ritmo veglia - sonno

FANS

� HANNO EFFETTO TETTO

� AUMENTANDO LE DOSI AUMENTANO GLI EFFETTI COLLATERALI NON QUELLI TERAPEUTICI

� LE ASSOCIAZIONI FANS AUMENTANO GLI EFFETTI COLLATERALI, NON L’ AZIONE ANALGESICA

� DOSI INFERIORI ALLE DOSI PIENE, NON SONO ESENTI DA EFFETTI COLLATERALI

FANS1. Quando i FANS sono utilizzati per indicazioni analoghe ed a dosi

equivalenti, sono sostanzialmente simili in efficacia

2. La Guida all’uso dei farmaci riporta che il 60% dei pazienti è sensibile ad ogni tipo di FANS; dei restanti alcuni che non rispondono ad un farmaco possono trovare giovamento dall’uso di un altro

3. I FANS determinano effetto sia analgesico che antinfiammatorio che li rende particolarmente utili nella terapia del dolore cronico di tipo flogistico. Pertanto, sebbene il paracetamolo possa fornire un controllo analgesico adeguato nell’artrosi , i FANS sembrano più efficaci di tale farmaco e sono preferiti dai pazienti nelle artriti infiammatorie ed in alcuni casi di artrosi avanzata.

4. Possono, inoltre giovare in condizioni molto meno definite, comelombalgia e le malattie dei tessuti moli

Libro Italiano di Cure Palliative II edizione Poletto Editore

SCELTA DEL FANS

1) EMIVITA PLASMATICA, optando per quelli con emivita piùcorta, e comunque inferiore alle sei ore, per poter effettuare i necessari aggiustamenti di dosaggio.

2) EVITARE I COMPOSTI PIÙ RECENTI di cui non si conoscono ancora gli effetti collaterali a lungo termine

3) INIZIARE IL TRATTAMENTO DALLA DOSE RACCOMANDATA PIÙ BASSA, ricordando che la potenzialità analgesica e quella tossica aumentano parallelamente.

IBUPROFENE 3.1NIMESULIDE 3.2DICLOFENAC 3.7

DEXCHETOPROFENE 4.9MELOXICAM 5.7

ROFECOXIB 7.2 ACIDO ACETILSALICILICO 8.0INDOMETACINA 10 NAPROSSENECHETOPROFENE 10

PIROXICAM 15.5

KETOROLAC 24.7

La Porte et al.; Upper gastrointestinal bleeding

Associated with the use of NSAIDsNewer versus older agents

Drugs safety 2004; 27: 411-420

INDICE DI GASTROLESIVITA’

FANS

FANS- PRINCIPALI FATTORI DI RISCHIOPER GASTROLESIVITA’

1) Tipo do farmaco 2) Dose di farmaco 3) Eta’ > 65 anni 4) Uso concomitante di steroidi, anticoagulanti, antiaggreganti 5) Pregresse ulcere peptiche (in particolare se recenti)6) Fumo di sigaretta 7) Anamnesi positiva per sanguinamenti o perforazioni gastro - duodenali

� Rischio annuale di danno gastroenterico in assenza fattori di rischio: 0.8%� Rischio annuale di danno gastroenterico in presenza di 1 fattore di rischio: 2%� Rischio annuale di danno gastroenterico in presenza di tutti i fattore rischio: 18%

Mercadante S. ; Il dolore valutazione diagnosi e trattamento Editore Masson

FANS E GASTROLESIVITA’ (15)

Mercadante S. ; Il dolore valutazione diagnosi e trattamento Editore Masson

� L’impiego di dosaggi più elevati rispetto a quelli consigliati si è tradotto inun significativo incremento del rischio di sanguinamento

� Gli inibitori selettivi delle COX 2 possono ridurre ma non annullare il rischio di tossicità gastrointestinale

� L’età rappresenta sicuramente un fattore di grandissima rilevanza

� Per ridurre la gastrolesività gli inibitori di pompa protonica sono i farmaci più efficaci

DOLORE TUMORALE

EFFICACIA FANS

I. Sono particolarmente efficaci in alcune sindromi dolorose tumorali, quali metastasi ossee, infiltrazione dei tessuti molli, coinvolgimentoarticolare, miofasciale e periosteo, tutte situazioni nelle quali le prostaglandine hanno, a livello periferico, un ruolo particolarmente importante

II. MANCANO STUDI CLINICI CONTROLLATI A DIMOSTRAZIONE DI QUESTO ASSUNTO

III. Non hanno dimostrato efficacia analgesica diversa in pazienti con dolore somatico da metastasi ossee rispetto ad altri con dolore viscerale tumorale (Mercadante 1999)

EFFICACIA FANS

IV. Il dolore neuropatico può rispondere ai FANS (Dellemijn)

V. La clinica evidenza l’esistenza di pazienti con particolare sensibilitàai FANS anzi, in alcuni pazienti, l’effetto del FANS è nettamente superiorea quello degli oppiacei utilizzati a dosaggi elevati (Mercadante 2005)

VI. La combinazione FANS e Paracetamolo è razionale per l’effetto analgesico sinergico (Miranda)

Libro Italiano di Cure Palliative II edizione Poletto Editore

COMBINAZIONE OPPIACEI E NON OPPIACEI

A. I farmaci non oppiacei agiscono facendo “risparmiare” oppiacei

B. Tale effetto additivo è dimostrato solo per il dolore postoperatorio.Una recente metanalisi (Mcnicol) conclude che NON vi sono prove sufficienti a sostegno delle raccomandazioni dell’OMS circa l’utilità di associare le due classi di farmaci per ottenere un migliore effetto analgesico

USO FANS

� Tra le indicazioni riportate nelle schede tecniche di tutti i FANS il DOLORE DA CANCRO NON FIGURA MAI TRA LE INDICAZIONI

� Il paracetamolo si può ritenere sia compreso nella dizioneaffezioni dolorose di ogni genere

PARACETAMOLO

� Agisce inibendo la COX 3 presente in grande

quantità a livello del SNC

� Forse stimola la via serotoninergica inibitrice

E’ QUINDI UN ANALGESICO CENTRALE

NON OPPIACEO

PARACETAMOLO

� Quando somministrato in associazione con i

FANS, ne potenzia l’effetto analgesico e ne

consente un utilizzo a dosi più basse

� Tossicità EPATICA

� Dosaggio massimo fino a 6 grammi per 6 –7 giorni

� Dosaggio massimo 4 grammi per lunghi periodi

� Scheda tecnica italiana: dose massima 3 grammi

In letteratura vi è evidenza scientifica (GRADO A)

Il Paracetamolo dovrebbe essere considerato l’analgesico non oppioide

di primo impiego adosaggio di 3 grammi/die

In letteratura vi è evidenza scientifica (GRADO A)

Il Paracetamolo dovrebbe essere considerato l’analgesico non oppioide

di primo impiego adosaggio di 3 grammi/die

Trattamento con paracetamolo Trattamento con paracetamolo

OPPIOIDI

OPPIOIDI

OPPIACEI

Farmaci naturali, semisintetici o sintetici, che esplicano i loro effetti legandosi a recettori specifici, diffusamente presenti nel cervello e nel midollo spinale, che vengono antagonizzatidal naloxone.

Esistono 4 tipi di recettori per gli oppioidi:*MU (MOR) prevalentemente sovraspinali* KAPPA(KOR) prevalentemente sovraspinali*DELTA(DOR) prevalentemente spinali*NOR recettori per il peptide nocicettina

SIGMA a sede non completamente localizzata

Si usano per tutti i dolori MEDIO - SEVERO

OPPIOIDI ENDOGENI

Appartengono a 3 classi:

1) ENCEFALINE: elevata affinità per DOR e scarsa per i MOR

2) DINORFINE: elevata affinità per i KOR. Responsabili dell’iperalgesia per attivazione dei recettori NMDA

3) ENDORFINE: alta affinità per DOR e KOR. Intervengono nella risposta allo stress e nell’analgesia

*** NOCICETTINA seppur strettamente analoga agli altri oppioidi presenta delle funzioni biologiche del tutto differenti e non definite chiaramente

OPPIACEI

� * Gli oppiacei agiscono con meccanismo centrale e periferico

� § I recettori per gli oppiacei non sono evidenti nei nervi periferici,� in condizioni normali, ma sono presenti da alcuni minuti ad alcune

ore dopo infiammazione, lesione di un nervo

� @ Tali recettori vengono prodotti, in risposta alla flogosi, dai gangli e trasportati lungo l’assone alla periferia

� Hassan A.H.S.; Neuroscience, vol 55, (1993), pp 185 -195

MECCANISMO D’AZIONE OPPIACEI

Nel SNC agiscono sia a livello pre che postsinaptico,

legandosi a recettori specifici di solito occupati dagli

oppioidi endogeni, determinando inibizione del

rilascio di trasmettitori e l’attivazione dei neuroni

lungo le vie del dolore.

OPPIACEI� AGONISTA: si lega al recettore con attivazione massimale del

recettore (Morfina)

� ANTAGONISTA: si legano al recettore antagonizzandone gli effetti o scalzando un agonista che lo sta occupando. Sono i farmaci per il trattamento del sovradosaggio (Naloxone)

� AGONISTA PARZIALE: attivazione submassimale del recettore presentando effetto tetto (Codeina)

� AGONISTA ANTAGONISTA: agiscono su più recettori, come agonisti su un tipo, ed antagonista su un altro (Pentazocina)

La morfina costituisce ancora oggi, senza dubbio, La morfina costituisce ancora oggi, senza dubbio, il farmaco di scelta.il farmaco di scelta.

Gli oppiacei di piGli oppiacei di piùù ampio usoampio uso sono quelli sono quelli debolideboli,,per la facilitper la facilitàà di prescrizione.di prescrizione.

Gli oppioidi Gli oppioidi pipiùù efficaciefficaci sono, però, quelli sono, però, quelli fortiforti..

Nel 1986 lNel 1986 l’’OMS ha deciso di considerare il consumo OMS ha deciso di considerare il consumo di morfina in ogni paese come indice di morfina in ogni paese come indice di qualitdi qualitàà delle cure ed in particolare delle cure ed in particolare

come indicatore del sollievo del dolore da cancro.come indicatore del sollievo del dolore da cancro.

INTRODUZIONEINTRODUZIONE

CONSUMO DI OPPIACEI IN EUROPA% sulla spesa farmaceutica totale

2,17 2,051,89

1,63

0,74 0,730,51

1,52

0,69

0,280,30

0,5

1

1,5

2

2,5

Irlanda

Inghilterra

Germ

ania

Austria

Francia

Finlandia

Spagna

Belgio

Grecia

ITALIA

Portogallo

Irlanda Inghilterra Germania Austria Francia Finlandia

Spagna Belgio Grecia ITALIA Portogallo

Fonte:Elaborazione OsMed su dati IMS

Bandieri e. et al. Morfina orale ed altri oppioidi nel dolore oncologico Terapie consolidate negli adulti e novità.: Pacchetto informativo sui farmaci 2006;2:1 – 16


Oppioidi per dolore lieve-moderato±±±± Non oppioidi±±±± Adiuvanti?

Oppioidi per dolore lieve-moderato±±±± Non oppioidi±±±± Adiuvanti?

22? ? ?

1

3

OPPIODI II° GRADINO

• Codeina dosaggio massimo 360 mg• Tramadolo dosaggio massimo 400 mg

• Ossicodone < 20 mg die• Morfina < 30 mg die• Idromorfone < 4 mg die

EAPC raccomandazioi 2012

PUNTI CHIAVE

�Il passaggio dal I° al II° gradino non dà necessariamente una migliore analgesia

�L’uso degli oppiacei forti come primo trattamento nel dolore in pazienti con cancro in fase avanzata

Mercadante S.; Low morphine doses in opioid naive cancerpatients with pain.Jour.of Pain and Sympt.ManagVol 31.N° 3 March 2006. pp242 – 247.

�La paura degli oppiacei forti può stimolare ad incrementare le dosi di farmaci del II gradino, ottenendo, come risultato, una maggioreincidenza di effetti avversi rispetto agli oppiacei forti a basse dosi.

Dibattito scientifico sul 2 e 3° gradinoDibattito scientifico sul 2 e 3Dibattito scientifico sul 2 e 3°° gradinogradino

Ragioni contro il 2° gradino

• Non differenze di efficacia analgesica quando oppioidi deboli sono aggiunti ai FANS

• Moderata evidenza di possibilità di passaggio diretto dal I al III con safety

• Oppioidi deboli ad alte dosi safe ed efficaci come oppioidi forti a basse dosi

• Causa di ritardo nell’utilizzo del III (“indugio” nel II)

Ragioni contro il 2° gradino

• Non differenze di efficacia analgesica quando oppioidi deboli sono aggiunti ai FANS

• Moderata evidenza di possibilità di passaggio diretto dal I al III con safety

• Oppioidi deboli ad alte dosi safe ed efficaci come oppioidi forti a basse dosi

• Causa di ritardo nell’utilizzo del III (“indugio” nel II)

Ragioni a favore del 2°gradino

* Insufficiente evidenza di non utilità* Linee-guida mai modificate* Importante strumento educazionale e “politico”

* Accettabilità del paziente* “Convenienza”* Facilità di prescrizione* Se si salta il II: ritardo e ritrosia a passare al III?

Ragioni a favore del 2°gradino

* Insufficiente evidenza di non utilit* Insufficiente evidenza di non utilitàà* Linee* Linee--guida mai modificateguida mai modificate* Importante strumento educazionale * Importante strumento educazionale e e ““politicopolitico””

* Accettabilit* Accettabilitàà del pazientedel paziente* * ““ConvenienzaConvenienza””* Facilit* Facilitàà di prescrizionedi prescrizione* Se si salta il II: ritardo e ritrosia a * Se si salta il II: ritardo e ritrosia a passare al III?passare al III?

(Maltoni 2006)(Maltoni 2006)

Dibattito sul 2 e 3° gradinoDibattito sul 2 e 3° gradino

Al di là delle ragioni della scienza èindubitabile che negli ultimi anni, in ambito soprattutto specialistico (palliativista, algologico, oncologico), ma anche da parte dei Medici di Medicina Generale che utilizzano e prescrivono oppioidi, vi sia stata una tendenza al passaggio a molecole del 3°gradino, se non direttamente dal 1°, almeno più precocemente

Al di là delle ragioni della scienza èindubitabile che negli ultimi anni, in ambito soprattutto specialistico (palliativista, algologico, oncologico), ma anche da parte dei Medici di Medicina Generale che utilizzano e prescrivono oppioidi, vi sia stata una tendenza al passaggio a molecole del 3°gradino, se non direttamente dal 1°, almeno più precocemente

CODEINAAgonista parziale cioè attiva i recettori in modo non completo

La sua azione analgesica marcata in associazione con paracetamolo o FANSAttiva in quanto nell’organismo viene trasformato in morfinaViene assorbita meglio della morfinaAzione antitussigena10 volte meno potente della morfinaEscreta per via renale ha un’emivita di 2-4 ore.Durata di efficacia 4-6 oreInizio Effetto: 20 ‘

Dosaggio ideale 60 mg x 4. Dosaggio massimo 360 mg/24 ore.

PREPARAZIONE GALENICA: Codeina 60 mg e paracetamolo 325 mg Codeina 60 mg e acido acetilsalicilico 125 mg

DOSE MASSIMA: 1 cialda ogni 4 ore

PREPARAZIONI IN COMMERCIOCO-EFFERALGAN (compresse 500 mg di paracetamolo e 30 mg di codeina).

SPASMOPLUS (supposte Codeina 40 mg Propifenazone 500 mg)LONARID (supposte Codeina 20 mg Paracetamolo 400 mg)

CODEINA

� Circa il 10% viene demetilato a formare morfina dal CYP2D6

� L’effetto antalgico è legato alla sua metabolizzazione, poichéla codeina in quanto tale, ha bassissima affinità per i recettori oppioidi

� Esistono metabolizzatori ultrarapidi in percentuali diverse a seconda delle polpolazioni

� Il 5 –10% della popolazione manca del CYP2D6 per cui non metabolizzano la codeina

TRAMADOLOFarmaco sintetico con proprietà oppiodi e non.

Debole affinità per i recettori muInibisce la ricaptazione di NA e 5HT, questo spiega perché può

essere efficace in dolori resistenti agli oppiacei.Efficace nel dolore neuropatico

� Metabolizzazione epatica da parte del CYP2D6 con formazione di metabolita (85% dose di tramadolo) attivo, con una potenza da 200 – 400 volte superiore precursore � L’inattività genetica del citocromo ne diminuisce l’efficacia (mancata formazione metabolita attivo)

� Escrezione renale 90% � Ridurre le dosi in insufficienza epatica e renale

Dosaggio medio: 200 mg Dosaggio massimo : 400 mg dieOltre 75 anni dosaggio massimo : 300 mg

TRAMADOLO/MORFINA= Per via parenterale 10: 1 Per OS 5:1

Tramadolo: dipendenza, astinenza, abuso

• Il Tramadolo e’ il TERZO principio attivo piu’frequentemente coinvolto in sindromi di astinenza

• La letteratura riporta casi di pazienti, con o senza storia di ABUSO, trattati con tramadolo per il dolore cronico benigno (dosi fino a 400 mg/die), che presentano dipendenza e sintomi da astinenza dopo improvvisa interruzione del farmaco

• www.farmacovigilanza.org

• Withdrawal syndrome and dependence: tramadol too. Prescrire Int 2003

• Medicines Control Agency. July 2002 Website

• European J of Pain 2000

• Il tramadolo deve essere assunto regolarmente e sospeso gradualmente soprattutto dopo lunghi periodi di trattamento

• I medici devono considerare la possibilita’ di dipendenza fisica quando prescrivono il tramadolo per il dolore

• Nei paziente con cancro “Qualsiasi forma di dipendenza” al tramadolo deve essere meglio indagata

• Alcuni pazienti continuano ad assumere tramadolo per avere una “sensazione di benessere” anche quando il loro dolore e’controllato con altri oppioidi o e’ assente dopo regressione della malattia

• La “sensazione di benessere” puo’ essere prodotta dall’inibizione del re-uptake della serotonina da parte del tramadolo

CONCLUSIONI

TRAMADOLO� La carbamazepina aumenta metabolismo tramadolo con conseguente >>

dosaggio� Da usarsi con cautela negli epilettici in quanto aumenta la soglia epilettica � Non associare a inibitori monoaminoossidasi, triciclici o a SSRI (rischio di sindrome serotoninergica) poiché ha azione serotoninergica

� Ondansentron riduce effetto del tramadolo

EFFETTI INDESIDERATI: Ipotensione ortostatica, Allucinazioni – Vertigini ConvulsioniConfusione.Nausea-VomitoIPONATREMIA

CONTRAMAL: INSTANT Release: Gocce: 1 goccia 2,5 mg; Compresse 50 mg Fiale im – sc – ev 50-100 mg

SLOW Release: Compresse retard 100-150-200 mgda somministrare ogni 12 ore

Supposte: 100 mgONCE A DAY Release: TRALODIE compresse 100 – 150 –

200 mg

OPPIOIDI PER DOLORE MODERATO FORTE

� MORFINA

� EROINA

� BUPRENORFINA

� IDROMORFONE

� FENTANYL

� METADONE

� OSSICODONE

� TAPENTADOLO

EFFETTO TETTO OPPIACEI

FORTI

EFFETTICOLLATERALI

Cio’ che fa paura al paziente:

1 .morfina = allora sto morendo

2 .metadone = allora sono un drogato

cio’ che non fa paura a nessuno:

gli anti-infiammatorila codeina

il tramadolol’ossicodone

il cerotto di fentanyl

Cio’ che fa paura al medico:

prescrivere gli oppioidi

Ciò che fa paura alla famiglia:

Morfina = diventerà un drogato

Metadone= lo trattano come un drogato

cosa dira’ la gente?potremo comunicare con lui?gli accorciano la vita?ma questi farmaci non si danno solo ai morenti?

MORPHINE KILLS THE PAIN, NOT THE PATIENTS

• Sykes Nigel; The Lancet

• Vol.369 Issue 9570

• April 21 -2007

• pp 1325-1326


1) Morfina determina dipendenza

Rischio determinato in 0.01%


2) Morfina accorcia la vita

US National Hospice Outcomes ProjectPazienti ricoverati in 750 HospiceNon evidenzia nessuna differenza di mortalitànei pazienti in terapia con oppiacei


3) Morfina determina arresto respiratorio

Solo i pazienti naive hanno un significativo rischio di depressione respiratoria

Walsh TD.; Opiates and respiratory function in advancedcancer. Recent resultCancer Reserc. 1984; 89: 115-117

O.M.S.

Gli oppioidi sono il cardine dellaterapia analgesica

possono essere associati a:FANSe/o

ADIUVANTI

(antidepressivi, anticonvulsivanti, steroidi,

anestetici locali…)

PRESCRIZIONE – OPPIACEI FORTI

LEGGE 38/2010 ??

D.L. 28 del 15 marzo 2010 pubblicato su G.U n°65 del 19/03/2010

Entrata in vigore 03/04/2010

� Tutti gli oppiacei forti, orali, fiale e transdermici, possono essere prescritti su ricetta del SSN come tutti gli altri farmaci.

� Possono essere prescritti 2 farmaci per ricetta o 2 formulazioni diverse dello stesso farmaco

� La durata della terapia non deve superare i 30 giorni

� Occorre riportare la dose prescritta, la posologia ed il modo di somministrazione posologia, indirizzo e numero di telefono professionale del medico

2

D.L. 28 del 15 marzo 2010 pubblicato su G.U n°65 del 19/03/2010

Entrata in vigore 03/04/2010

� Permane prescrizione su ricettario ministeriale triplice copia per qualsiasi confezione di metadone a scopo disintossicante e per flunitrazepan

RICETTARIO IN TRIPLICE COPIA AUTOCOPIANTE

Dove si ritira ?

Presso le sedi Distrettuali dell’AUSL

PRESTAZIONE A CARICO DEL SSNIl medico rilascia all’assistito la ricetta originale e la copiaper il SSN da consegnare al farmacistaLa “copia assistito/prescrittore “ viene consegnata all’assistito che la conserva come giustificativo delpossesso di medicinaliPRESTAZIONE NON A CARICO DEL SSNIl Medico rilascia la ricetta originale e la “copia assistito/prescrittore “ (NON LA COPIA PER SSN)

Qual’ è la validità della ricetta?

La ricetta ha la validità di trenta giorni, escluso quello di emissione. Le ricette relative a prescrizioni redatte a carico del SSNsono valide su tutto il territorio nazionale .

Autoprescrizione oppiacei ?

I medici inoltre….…..

Devono conservare copia dell’autoprescrizione per due annie tenere un registro delle prestazioni effettuate in cui annotare le movimentazioni dei farmaci di cui si sonoapprovvigionati.

Il registro non è di modello ministeriale, non deve esserevidimato dalle autorità competenti e deve essere conservato per due anni a far data dall’ultimaregistrazione effettuata.

REGISTRO SCARICO

1) Bianchi Giorgio 13/07/2006 1 Fiala morfina SC Colica renale

2) Rossi Giuseppe 20/08/2007 Oramorph VIII gocce os. Dolore retrosternale

MORFINA

MORFINA

La morfina è ritenuta l’oppiaceo orale di prima scelta,

NON per una migliore analgesiarispetto ad altri oppiacei, ma per

familiatrità, disponibilità

e costoExpert Working groupof the European Association for Palliative Care

Morphine and alternative oppioides in cancer painBr. J.Cancer 2001. 84, pp587 -593

MORFINA CONFEZIONI

Gocce : 8 GTT=10 mg Confezioni da 20 ml e 100 ml

Morfina cloridrato compresse 5 mg – 10 mg

Morfina Retard :

MS Contin 10-30-60-100 mg.

TICINAN 10-30 –60-100-200 mg

Morfina cloridrato fl: 10-20 mgUSO: TOPICO

SC EV SPINALE INTRATECALE

Monodose da 10,30, 100 mg (in 5 ml)

Sciroppo 2mg/ml 5 ml= 10 mg Confezione da 100 ml e 250 ml

MORFINA

Produzione endogena di morfina, nell’uomo.

Agisce come agonista recettori MU Agisce come agonista recettori MU Agisce come agonista recettori MU Agisce come agonista recettori MU

STIMOLAZIONE RECETTORE INIBITORIO

ROMU

GPROT

Blocco Adenilciclasi

Ridotto cAMP

Ridotto ATP

Ridotto substrato energetico

CALCIO Intracellulare

K intracellulare

IPERPOLARIZZAZIONE CELLULARE

NEURONE INIBITO ANALGESIA

ATTIVAZIONEPKC

OPPIA

CEO

ASSORBIMENTO

35 – 75%

Morfina pronta: Il cibo ne ritarda l’assorbimentoMorfina R: Il cibo NON ritarda l’assorbimento

Le compresse devono essere deglutite intere

METABOLISMO

Le epatopatie croniche, possono modificare i rapporti tra morfina e suoi metaboliti e risultarne degli effettiterapeutici imprevedibili

Con metaboliti attiviM3G: effetti collaterali – azione algica

M6G: azione antalgica 4 volte superiore alla morfina

ELIMINAZIONE

RIDURRE DOSI INSUFFICIENZA

RENALE

La dialisi rimuove la morfina ed i suoi metaboliti

MORFINAL’effetto della morfina pronta compare dopo 30’ , se assunta a stomaco vuoto, mentre è più tardivo se assunto a stomaco pieno.

L’azione delle forme retard non è influenzata dal cibo.

DOSI INIZIALI

Il paziente sta utilizzando farmaci del I gradino 10-30 mg al giorno

Il paziente sta utilizzando oppioidi del II gradino 30-60 mg al giorno

Insufficienza renale con creatininemia > 200 nml/l Metà dose

Insufficienza epatica Non modificare il dosaggio

Steady State 16 – 20 ORE

Paziente con dolore da cancro non responsivoai farmaci previsti al I°gradino OMS

Morfina rapida per os5 mg x 6 (ogni 4 ore)

consigliabile dose serale doppia con salto dose notturna

+

5 mg a.b.(N volte)

Rivalutazione dopo 24 h

Dolore controllato

Mantenimento

Dolore noncontrollato

Adeguamento dosaggio:Dose totale assunta / 6 somministrazioni

(6 x 5 mg + N x 5 mg) / 6consigliabile dose serale doppia con salto dose notturna

Morfina rapida per os 30 mg/die

ORAMORPH gocce (8 gtt = 10 mg)4 gocce ore 8 – 12 – 16 - 20

8 gocce ore 24 (30 mg MORFINA)

+

4 gocce al bisogno(quante volte è necessario, a distanza minima di 1 o ra)


Dolore controllatocon 30 mg

Mantenimentocon MS Contin10 mg ore 8 e 20 mg ore 20

Oramorph:4 gocce a.b

Adeguamento dosaggio:30 mg + 4 somministraz. a.b. (20 mg) = 50 mg

7 gocce x 6 volte giorno

Dolore non controllatocon 30 mg

Mantenimento con MS Contin20 mg ore 8 e 30 mg ore 20

Oramorph : 7 gocce a.b

Paziente con dolore da cancro non più responsivoagli ippiacei deboli a dosaggio pieno (2°gradino OMS )

Tramadolo 400 mg o Codeina 240/die

per os

Morfina rapida per os10 mg x 6 (ogni 4 ore)

consigliabile dose serale doppia con salto dose notturna

+

10 mg a.b.(N volte)


Dolore controllato

Mantenimento

Dolore noncontrollato



Morfina rapida per os 60 mg/die

Paziente con dolore da cancro non più responsivoagli oppiacei deboli a dosaggio pieno (2°gradino OM S)

Paziente con dolore da cancro non più responsivoagli oppiacei deboli a dosaggio pieno (2°gradino OM S)

Tramadolo 300/400 mg o Codeina 240/die

per os

Morfina rapida per os5 - 10 mg x 6 (ogni 4 ore)

10 - 20 mg dose serale doppia con salto dose notturna

Morfina rapida per os5 - 10 mg x 6 (ogni 4 ore)

10 - 20 mg dose serale doppia con salto dose notturna

+

10 mg a.b.(N volte)

10 mg a.b.(N volte)

Rivalutazione dopo 24 hRivalutazione dopo 24 h

Dolore controllato

Dolore controllato

MantenimentoMantenimento

Dolore noncontrollatoDolore noncontrollato





Morfina rapida per os 30 - 60 mg/die

Come si usano le due morfineCome si usano le due morfine

Ore 12 e 24Ore 12 e 24Morfina IRMorfina IR

Ore 4 e 16Ore 4 e 16Morfina IR Morfina IR

Ore 8 e 20Ore 8 e 20Morfina IRMorfina IR

Ore 9 e 21Ore 9 e 21Morfina SRMorfina SR

La MORFINA IR va data

ogni 4 ore = 6 volte al dì

(è possibile dare doppia dose alle 24

saltando la dose delle ore 4

come da frecce rosse

La MORFINA IR va data


(è possibile dare doppia dose alle 24

saltando la dose delle ore 4

come da frecce rosse

La MORFINA SRva data


come da frecce gialle

La MORFINA SRva data


come da frecce gialle

MORFINA

� Non ci sono indicazioni per somministrare morfina IM nel dolore da cancro, poiché la via sc è più semplice, meno dolorosa, e con assorbimento più regolare

MORFINA SOTTOCUTANEA� Evita l’ampia variabilità interindividuale

� Evita il metabolismo epatico di primo passaggio

� Evita picchi dei 2 principali metaboliti per la gradualità del raggiungimento dello stady state

� Aumenta la biodisponibilità del farmaco ad oltre il 90%

� Minore tossicità acuta

� Alternativa per i pazienti intolleranti

� Rapporto conversione OS/SC= 3/1*

� Nel passaggio dalla via orale alla sottocutanea si consiglia diiniziare con un bolo SC di 1/10 della dose giornaliera programmata

*Ashby M. Plasma morphine and glucuronide concentrations in hospice impatients JPSM 1997;14:157

MORFINA

OS EV sc SPINALE

Inizio 30-60’ < 3’ 5-20’ 15-60’

Picco . 30-60’ 10-20’ 90’

Durata 4 ore 3-6 ore 3-4 ore 8-24 ore

DOSE EMERGENZA IN CASO DOLORE ACUTOIn un paziente in terapia con morfina : 1/6 della dose giornaliera cioè la dose di 4 ore, ripetibile ogni ora.Es: Paziente 240 mg morfina al dì

Dose di emergenza: 40 mg

DOPO QUANTO TEMPO RISOMMINISTRO MORFINA ?

30 – 40 minuti

40 - 60 minuti

SOMMINISTRAZIONE SC

SOMMINISTRAZIONE OS

Sistema vascolareSistema vascolare

Barriera-ematoencefalicaBarriera-ematoencefalica

Sistema nervoso centrale


M M 16:116:1

SOMMINISTRAZIONE EV 15 - 30 minuti

Coda B. “Opiods” Clinical Anesthesia 1996 pp 329-358 Lippincott-Raven, Philadelphia Hill H.F. Pain 1990 Vol 43, pp 57-67

MORFINA RAPPORTI DI CONVERSIONE

OS/SC - IV:3/1 (Se la dose è 360 mg die per os, si passa a 120 mg die EV- SC)

OS/RETTALE:1/1

OS/SPINALE:10/1

OS/INTRATECALE:100/1

MORFINA TOPICA� PER LESIONI CUTANEE E MUCOSE� 1 fiala morfina 20 mg sciolta in 10 mg di gel anestetico, miscelati ed

applicati sulla lesione. La dose può essere aumentata, sempre mantenendo queste proporzioni a seconda dell’estensione della lesione. Fallon comunicazione giornata dolore Ist.Tumori 11/04

• 1 fiala morfina 10 mg in 8 g Intrasite gel applicata 1 volta al giorno Zeppelletta GB.; J of Pain and Sympt.Manag. 2003, Vol 25; Issue: 6, pp 555-558

� Morfina dispersa in crema sulfadiazina argentoLong T. et al. Morphine infused silver sulfadiazine cream for burn analgesia:a pilot study

J.Burn Care Rehabil 2001;22(2):118-123

� Nella maggior parte dei pazienti la morfina topica non viene assorbita,l’assorbimento è minimo, ma clinicamente irrilevante, per lesioni estese.

Ribeiro M.D.C.; J. of Pain and Sympt.Manage.; 2004 Vol 27, issue: 5; pp 434-

MORFINA TOPICA

� PER MUCOSITI30 mg morfina per sciacqui orali ogni 3 oreRelazione giornata dolore Ist. Tumori 11/04

� Morfina cloridrato 30 mg in 15 ml acqua sciacquiTempo scomparsa o riduzione di oltre il 50% del dolore: 28 +/- 12 minutiDurata del beneficio: 215 +/- 25 minutiSuccessive somministrazioni: 90% dopo 3 ore, 10% casi dopo 2 oreEffetti collaterali: 22% bruciore e prurito cavo orale Non è cosi efficace in presenza di HSV e/o candidosi in cui occorre

terapia specifica

Cerchietti L. Navigante A. et al; Potential utility of the peripheral analgesic properties of morphine in stomatitis related pain:A pilot studi; PAIN 105(2003) 265-273

MORFINA TOPICA

Beata Le Bon et al.; Effectiveness of topical administration of opioid in palliative care: A systematic reviewJ.P.S.M Vol 37 N°5 May 2009; 913917

� Benchè siano evidenti benefici clinici in piccoli RCTs, la loro qualità èscarsa; sono necessari ulteriori studi di migliore qualità

020406080

100120140160180200

Inizio Effetto DurataEffetto

Tem

po m

inut

i

Morfina orale

Morfinarettale

Dopo somministrazione rettale la disponibilita ematica è del 53 +\- 18%

�10 mg di morfina per via rettale sotto forma di microenema ( 1 fiala

morfina) rispetto alla stessa dose per via orale determinano:

De Conno F.; J of Clinical Oncology 1995; Vol 13, pp 1004 – 1008

MORFINA RETTALE

MORFINA RETTALE

PER TENESMO RETTALE

Morfina 10 mgLidocaina 10 mg soluzione Idrossiacetilcellulosa 1%: 25 mgAcqua 5 – 8 ml

MORFINA RETTALE� L’uso MS Contin per via rettale permette una equianalgesia

rispetto alla via orale che si mantiene per 8-12 ore

� Il picco di concentrazione è del 10 – 25% inferiore rispetto quello raggiunto per os e si raggiunge 2 – 3 ore dopo rispetto al picco per os

� Somministrare 10 ml di acqua tiepida, prima della compressa per favorirne lo scioglimento

� Inserire la compressa ad una profondità di circa 8 –10 cm “ finger’s length” in tal modo il farmaco viene assorbito dalle vene inferiori che drenano nella circolazione della cava inferiore, evitando il passaggio epatico

Maloney CM Am J Hosp Care 1989; 6:34-35

MORFINA EV� La morfina è molto idrofila e poco lipofila

� Il picco plasmatico si ha dopo 3 minuti

� Il picco di analgesia si ha dopo 15 – 30 minuti

� Il passagio attraverso la BEE avviene lentamente e ritardato rispetto al picco plasmatico; per cui nonostante la si ritrovi già dopo 5 minuti nel CSF, l’effetto terapeutico lo si ha dopo oltre 10 - 15 minuti

� Per questo motivo, tra una somministrazione e l’altra di morfina per via EV, occorrerebbe attendere 30 minuti

Coda B. “Opiods” Clinical Anesthesia 1996 pp 329-358 Lippincott-Raven, Philadelphia Hill H.F. Pain 1990 Vol 43, pp 57-67

MORFINA R

• Assorbimento completo con emivita di assorbimento di 50 minuti

• Picco plasmatico del 50 % rispetto alla morfina normale dopo 150 ‘

• Un secondo picco si manifesta a 4 – 6 ore

• Passaggio da morfina parenterale a R: la parenterale deve essere somministrata per altre 2 ore dopo che è stata assunta la prima dose di SR

• Passaggio morfina pronta per os a R: l’ultima dose di pronta si somministra contemporaneamente alla compressa di R.

MORFINASOSPENSIONE DELLA MORFINA

In caso di sospensione questa deve essere progressiva e graduale in circa 5-7 giorni

CONFEZIONIORAMORPH: Gocce : 8 GTT=10 mg Confezioni da 20 ml e 100 mlConfezioni x os monodose da 10,30, 100 mg (in 5 ml) Sciroppo 2mg/ml 5 ml= 10 mg Confezione da 100 ml e 250 mlMorfina cloridrato fl im-ev-sc: 10-20 mgMorfina cloridrato compresse 5 mg – 10 mgMorfina Retard : MS Contin 10-30-60-100 mg. Le compresse per avere assorbimento costante NON devono

essere spezzate Skenan 10-30-60-100 mg: Le capsule si aprono, i granuli possono essere mescolati con

alimenti, yogurt, liquidi a temperatura ambiente o freddi, oppure somministrate tramite sondino nasogastrico in questo caso funzionano come Retard. Se sciolti in liquidi caldi funzionano come morfina pronta.

TICINAN 10 –30 – 60 - 100 - 200 mg il cui costo è inferiore del 25% a MS Contin e del 34% rispetto allo Skenan

MORFINA

ANZIANI: Manifestano una sensibilità accentuata agli oppioidi rispetto ai giovani in quanto:

- Dosi equivalenti producono più elevate concentrazioni plasmatiche

- La clearance si riduce- L’emivita è prolungata- L’insufficienza renale determina accumulo della M-6-G

MORFINA INTERAZIONI- ALCOOL

- BENZODIAZEPINE: riducono effetto analgesico morfina ed aumentano i disturbi cognitivi

- RANITIDINA

- SCOPOLAMINA

- ANTIDEPRESSIVI TRICICLICI: Amitriptilina e clomipramina, possono aumentare i livelli plasmatici di morfina, potenziandone l'effetto analgesico, ma provocando depressione respiratoria o ipersedazione.

- FANS: Aumentano le mioclonie

- CIPROFLOXACINA

- ANTIPSICOTICI

La morfina e gli oppiacei alternativi

nel dolore oncologico:le raccomandazioni

della EAPC(European Association for Palliative Care, 2001)

G.W. Hanks, F. De G.W. Hanks, F. De G.W. Hanks, F. De G.W. Hanks, F. De ConnoConnoConnoConno, N. , N. , N. , N. ChernyChernyChernyCherny, , , , M.HannaM.HannaM.HannaM.Hanna, E. , E. , E. , E. KalsoKalsoKalsoKalso, H.J. , H.J. , H.J. , H.J. McQuayMcQuayMcQuayMcQuay, , , ,

S. S. S. S. MercadanteMercadanteMercadanteMercadante, J. , J. , J. , J. MeynadierMeynadierMeynadierMeynadier, P. , P. , P. , P. PoulainPoulainPoulainPoulain, C. , C. , C. , C. RipamontiRipamontiRipamontiRipamonti, L. , L. , L. , L. RadbruchRadbruchRadbruchRadbruch, , , ,

J. Roca i J. Roca i J. Roca i J. Roca i CasasCasasCasasCasas, J. , J. , J. , J. SaweSaweSaweSawe. R.G. . R.G. . R.G. . R.G. TwycrossTwycrossTwycrossTwycross, V. , V. , V. , V. VentafriddaVentafriddaVentafriddaVentafridda

► Il fentanyl transdermico è un’efficace alternativa alla morfina orale, ma va riservato ai pazienti con esigenze oppiacee stabili.

E’ particolarmente utile per soggetti che non riescono ad assumere la morfina per bocca, in alternativa alla morfina sottocutanea.

FENTANIL CONFEZIONI

12 - 12.5 - 25 – 50 –75 –100 mcg/h

200 – 400 - 600 – 800 – 1200 – 1600 mcg

Fiale ev – sc: 2 ml/100 mcg

100 – 200 – 300 – 400 – 600 – 800 mcg

50 – 100 –200 mcg

ASSORBIMENTO

Può variare tra un individuo e l’altro dal 46 al 66%.

Nello stesso individuo diversi siti cutanei possono portare ad un assorbimento variabile dal 20 al 40 %.

IMPORTANTE: Ruotare la sede del cerotto per evitare reazioni locali

METABOLISMO

Sotto forma di metaboliti inattivi

75% Renale sotto forma di metaboliti non attivi

10% Renale immodificato

10% con le feci

NON ELIMINATO DALL’EMODIALISI

FENTANYL

LEGAME PROTEICO: Legato per 80 –85% in particolare alfa 1 glicoproteine

UNA ALTERAZIONE FUNZIONALITA’ RENALE O EPATICA PUO’DETERMINARE AUMENTO DELLE CONCENTRAZIONI SIERICHE

APPLICAZIONE

FENTANYL

� L’efficacia analgesica è comparabile a quella della morfina, ma compare dopo 12-18 ore dalla applicazione ,pertanto, se il paziente sta assumendo un altro oppiaceo occorre continuare per almeno altre 12-18 ore.

� Steady state si raggiunge con il II° cerotto

� Alla sospensione del cerotto, le concentrazioni plasmatiche scendono al 50 % in circa 17 ore ( dalle 13 alle 22 ore)

FENTANYL- AVVERTENZE

AUMENTATO ASSORBIMENTO

� Lesioni cutanee

� Iperpiressia

� Temperatura esterna elevata

FENTANYL - AVVERTENZE� -

� IPERSUDORAZIONE: impedisce l’adesione del cerotto

� - NON È EFFICACE NELLE PERSONE MORENTI per perdita della termoregolazione

� INDUCE MENO STIPSI RISPETTO ALLA MORFINA

Passaggio della BEE e lipofiliaPassaggio della BEE e lipofilia

Sistema vascolareSistema vascolare

Barriera-ematoencefalicaBarriera-ematoencefalica



F F F F

F F F F

F1:81:8

FENTANYLAlbert Dahan; Opiod-induced respiratory effects:new data on buprenorfinePalliative Medicine 2006; 20: s3 – s8

� Produce depressione respiratoria, dose dipendente, a dosi > 3mcg/Kg, in giovani volontari, sani, non utilizzatori di oppiacei

FENTANYL� Modificare il dosaggio in caso di insufficienza renale o epatica

� INDICAZIONIFentanyl should ONLY be used:-in pazienti che hanno dimostrato tolleranza ad oppioidi (intesa come

pazienti che hanno assunto, senza beneficio o con effetti collaterali, per una settimana o più almeno 60 mg al giorno di morfina per os o 30 mg di ossicodone per os o 8 mg di ossimorfone)

� CONTROINDICAZIONI- Uso di inibitori delle MAO- Pazienti non tolleranti agli oppioidi- Nella terapia del dolore acuto- Nel dolore post operatorio - Nel dolore medio - Nel dolore intermittente - Pazienti con BPCO- Pazienti con ipertensione endocranica- Deve essere utilizzato con prudenza in pazienti con tumore cerebrale

SCHEDA TECNICA JANSSEN

L’uso di Durogesic in pazienti naive agli oppiacei è stato associato conrari casi di depressione respiratoria significativa e/o morte quando viene utilizzato nella terapia INIZIALE con oppiacei. Esiste il rischio potenziale di ipoventilazione grave o che potrebbe mettere in pericolo la vita del paziente ANCHE SE VIENE UTILIZZATO IL DOSAGGIO PIU’ BASSO di Durogesiccome terapia iniziale in pazienti naive agli oppiacei

SI RACCOMANDA l’uso di Durogesic in pazienti che hanno dimostrato tolleranza agli oppicei

Associazioni “critiche”(aspettarsi problemi)Associazioni “critiche”(aspettarsi problemi)

� Azolici (nizoral,diflucan,sporanox)� Azolici (nizoral,diflucan,sporanox)

Grave intossicazione,come da sovradosaggio


� Fluorchinolonici (ciproxin, noroxin,levoxacin)

� Fluorchinolonici (ciproxin, noroxin,levoxacin)

� Popmpelmo� Macrolidi� Diltiazem� Verapamil� Fluoxetina� Amiodarone

� Popmpelmo� Macrolidi� Diltiazem� Verapamil� Fluoxetina� Amiodarone

METABOLIZZATO CITOCROMO CYP 344







► Il citrato di fentanyl transmucosoorale

(OTFC) è un trattamento efficace per le

riacutizzazioni dolorose in pazienti

stabilizzaticon morfina orale o con un

oppiaceo alternativo del 3° step.

FENTANYL TRANSMUCOSO

2004ACTIQ

Alto

Alto

pH

pH

2008EFFENTORA

2009ABSTRAL

2010- 2011SPRAY NASALI

BIODISPONIBILITA’

89%Spray nasale senza pectina

60 -65%Spray nasale con pectina

70%Compresse sublinguali

50% + 15%Compresse orosolubili

25% TM + 25% oraleTransmucosale orale (OTFC)

BiodisponibilitàFormulazione

Intervallo seconda dose• Instanyl : 10 ‘

• PecFen*: 4 ore

*Si può somministrare 1 dose e dopo 30’ se non efficace una seconda dose nell’altra narice

• Effentora: 30 ‘

• Abstral: 15’ – 30’

• Acticq: 30 ‘

CONFEZIONI

50-100-200Spray nasale senza pectina

100 -400Spray nasale con pectina

100-200-300-400-600-800Compresse sublinguali

100-200-400-600-800Compresse orosolubili

200-400-600-800-1200-1800Transmucosale orale (OTFC)

Dosi Formulazione

FENTANYL SUBLINGUALE TITOLAZIONE



La morfina e gli oppiacei alternativi nel dolore oncologico:

le raccomandazioni della EAPC

(European Association for Palliative Care, 2001)

G.W. Hanks, F. De Conno, N. Cherny, M.Hanna, E. Kalso, H.J. McQuay,

S. Mercadante, J. Meynadier, P. Poulain, C. Ripamonti, L. Radbruch,

J. Roca i Casas, J. Sawe. R.G. Twycross, V. Ventafridda

► Il metadoneè un’alternativa efficace, ma può essere più complicato da usare rispetto ad altri oppiacei a causa di marcate differenze interindividuali in termini di emivita plasmatica, di potenza analgesica relativa e di durata d’azione. Se ne sconsiglia l’uso da parte di medici non esperti.

METADONE FORMULAZIONI

Fialoidi: 5-10-20-40-80 mg

Eptadone fiale im-ev 10 mg

Sc : ???

Sciroppo 0.1%

100 – 500 – 1000 ml

METADONE

� E’ una mistura racemica e l’effetto è legato all’isomero levogiro

�Agonista puro recettori K e MU

� Antagonista del sistema NMDA

� Inibisce re up-take catecolamine

C O N S I G L I

I. Iniziare con basse dosi e salire lentamente

II. Non avere fretta nel salire con i dosaggi

III. Massimizzare l’utilizzo dei farmaci adiuvanti

IV. Gli effetti collaterali compaiono solitamente al IV° - VI° giorno

V. Utilizzare, al bisogno, metadone a dosaggio di 1/6 o 10% la quantità giornaliera totale

VI. Nella rotazione il modello da seguire è legato all’intensità deldolore presente

METADONE SC

� Vari autori lo sconsigliano

� Molti medici che lavorano in Hospice la utilizzano da anni senza problemi

� * Consiglia di utilizzarlo in boli diluiti seguiti da infusione SC di fisiologica a 60 ml/h

� Mathew P.; Subcutaneous methadone in terminally ill patients: manageable local toxicityJournal of Pain and Symptom Management Vol 18 N° 1, July 1999; 49 – 52

� Makin MK,; Subcutaneous methadone in terminally ill patients. Journal of Pain and Symptom Management Vol 19 N° 4, Aprile 2000; 237 – 238

� Bruera E.; Local toxicity with subcutanous metadone. Experience of 2 center Pain 1991; 45:141-143�* Hum A.; Faisinger R.; JPSM, Vol.34 n° 6, December 07; pp 573-575

METADONE SC � Mathew P.; Subcutaneous methadone in terminally ill patients: manageable local toxicity

Journal of Pain and Symptom Management Vol 18 N° 1, July 1999; 49 – 52

Per minimizzare effetti collaterali del metadone sc: 1) Diluirlo con soluzione fisiologica a 10 mg/ml

2) Aggiungere prima o dopo l’infusione di metadone 1- 2mg desametazone /24 ore

3) Variare la sede d’iniezione ogni 4 giorni se si utilizza desametazone, ogni 2 giorni se si utilizza solo metadone

Matthew K. Makin JPSM Vol 19 n° 4 April 2000; 237-238

� Diluizione con soluzione fisiologica� Rotazione della sede ogni 24 ore � Aggiunta di ialuronidasi 1500IU

EFFETTI COLLATERALI METADONE� Allungamento QT per somministrazione parenterale con possibile

comparsa di aritmie ventricolari o torsione di punta in conseguenza del blocco dei canali del potassio

Ricardo A.Cruciani: Methadone : To ECG or not to ECG ..That is still the question. JPSM Vol 36 n°5 November 2008:545-552

Associazioni “critiche”(aspettarsi problemi)Associazioni “critiche”(aspettarsi problemi)

� Azolici (nizoral diflucan,sporanox)� Azolici (nizoral diflucan,sporanox)



� Fluorchinolonici (ciproxin,noroxin,levoxacin)

� Fluorchinolonici (ciproxin,noroxin,levoxacin)

� Pompelmo � Pompelmo

� Macrolidi

METABOLIZZATO CITOCROMO CYP 344

� Fluoxetina

� Verapamil

Terpening CM,; Methadone as an analgesic: A review of the risks and Benefits – W.V. Medical Journal . January/February2007 Vol 103; 14 -19







► Ossicodone e idromorfonecostituiscono un’alternativa efficace alla morfina per os.

CONFEZIONI

Associazione ossicodone ad azione pronta + paracetamolo

*Ossicodone 28 compresse 5 mg + Paracetamolo 325

(considerato oppioide II gradino paragonabile a Co – efferalgan)

*Ossicodone 28 compresse 10 + Paracetamolo 325

* Prescrivibili su ricettario SSN

Ossicodone 28 compresse 20 mg + Paracetamolo 325

OSSICODONE RAPIDO DEPALGOS

CONFEZIONI

CPR 10 mg* - 20 - 40 mg - 80 mg

*Prescrivibile ricettario SSN:

OSSICODONE RITARDOOXYCONTIN

OSSICODONE

� Oppioide semisintetico, agisce con meccanismo simile alla morfina, agonista puro sui recettori MU e soprattutto K.Questo permette l’associazione sinergica con morfina o fentanyl

� Metabolizzato a livello epatico in:1) Norossicodone. Demetilazione epatica. E’ il maggior metabolita dell’ossicodone e possiede

< dell1% della potenza analgesica del composto di base

2) Ossimorfone: O-demetilazione epatica e coniugazione acido glicuronico, attraverso il citocromo CYP2D6 ( esistono soggetti con scarsa attività di questo enzima) in quantità di circa il 10%. Agisce prevalentemente recettori MU. Ha azione antalgia 10 volte superiore a quella della morfina data per OS Mercadante S.; Il dolore valutazione diagnosi e trattamento. Masson Editore

3) Ossicodone è il principio farmacologicamente attivo dopo somministrazione orale

� Eliminato a livello renale.

� Ridurre le dosi in caso di insufficienza renale grave ed epaticamoderata – grave

OSSICODONE RAPIDO DEPALGOS

Viene somministrato ogni 6 ore Non superare i 4 grammi di paracetamolo o 80 mg ossicodone

OSSICODONE RETARDOXYCONTIN

� Ha assorbimento bifasico; il 38% è assorbita in 40 minuti e produce effetto analgesico in 1 –1.5 ore, il 60% viene assorbito dopo 6 ore e mantiene ed un’efficacia terapeutica per 12 ore

� Dose: 1 compressa ogni 12 ore� Le compresse devono essere deglutite intere e non spezzate,

indipendentemente dall’ assunzione di cibo

OSSICODONE� Durata effetto analgesico: 3 – 6 ore

� Biodisponibilità dopo somministrazione per os: 60 – 87 %

� Inizio d’azione : 15 – 30 minuti

� Picco effetto : 30 – 60 minuti

� Emivita ossicodone dopo dose singola: 3.5 ore

� Rispetto alla morfina determina MENO DELIRI ( Maddocks 1996)Cairns R.; The use of ossicodone in cancer related pain: a literature review; Int.J. Pall.Nurs2001, 7; 522 - 527

MENO PRURITOMucci-Lo Russo P.; Controlled release oxicodone compared with controlled release morphinein the tratment of cancer painEur.J. Pain 1998; 2: 239- 249

MENO NAUSEA (Heiskanen)

OSSICODONE - INTERAZIONI

� Paroxetina –Fluoxetina� Ketoconazolo� Eritromicina

In quanto potenti inibitori del citocromo P450 –2D6

• Targin combinano l’analgesia dell’ossicodone con l’antagonismo periferico del naloxone

• Efficacia provata negli anni suldolore cronico

• L‘assunzione per os previene il legame periferico e pre-epatico

• L‘assunzione per os non antagonizza l‘azione centraledell‘ ossicodone

Riley et al. Curr Med Res Opin 2008;24:175-92De Schepper et al. Neurogastroenterol Motil 2004;16:383-94

Naloxone: effetti periferici

• Naloxone ha unabiodisponibilità ~2%a causa dell’ importantemetabolismo di primo passaggio epatico– Naloxonenon raggiunge la barriera emato-encefalica

• Evidenze dimostrano come il naloxone riduce/converte la stipsi mediante il legame con i recettori degli oppiacei

Handal et al., 1983

Choi et al. 2002

Il naloxone previene il legame di ossicodonea livello GI

Naloxone

ossicodone

TARGIN®: metabolismo

recettori degli oppioidiintestinali

non può competere con il naloxone

previene il legame dell’ossicodone

metabolismo di primo passaggio ~30% ~97% glucuronidi inattivi

induzione di ipomobilità prevenuto dal naloxonenessuna attività

intrinseca

effetti agonisti SNC fino all’ 87% di biodisponibilità

nessuna attivitàintrinseca

effetti antagonisti SNC N/A metabolismo di primo passaggio epatico (>98%)

sede/effetto ossicodone orale CR naloxone orale CR

Mucci Lo Rosso et al. EJP 1998;2:239-49Kwarcinski Am J Hospice Palliat Care 2001;18:159-60

UK/TAR 08008

Targin® - sintesi

• Targin® combina la provata efficacia di ossicodone CR con il rilascio prolungatodi naloxone orale

• naloxone CR in Targin® previene il legame di ossicodone, normalizzando la funzione intestinale

• naloxone è metabolizzato per il 96–97% dal fegato e non è disponibile a livellosistemico

• ossicodone CR evita il metabolismo di primo passaggio e provvede ad un completo effetto analgesico a livello centrale

• Rapporto Ossicodone: Naloxone= 2:1

• CONFEZIONI: 5 – 10 – 20 – 40 mg

BUPRENORFINA

BUPRENORFINA- CONFEZIONI

35 – 52.5 - 70 mcg/hCPR SUBLINGUALI: 0.2 – 2 – 8 mg

Fiale IM – EV: 0.3 mg

BUPRENORFINA� Agonista parziale sui recettori Mu, � Antagonista del recettore K * Likar R.; Trandermal buprenorphine in the management of persistentpain – safety aspects. Therapeutics and Clinical Risk Management 2006:2(I) 115- 125

� A dosi più alte, agonista del recettore ORL – 1

� Nell’uomo, agonista sui recettori MU per via transdermica

BUPRENORFINA�Il cerotto si può tagliare in 2 e 4 parti, erogando rispettivamente il 50 e25% di principio attivo

Controindicato in gravi epatopatie

� Metabolizzato dal fegato in norbuprenorfina ed in metaboliti glicuro-coniugati

� 2/3 del farmaco eliminati invariati nelle feci, 1/3 eliminato invariato o dealchilato attraverso il rene

� Legata alle proteine plasmatiche per il 96%

� NON è rimossa dalla dialisi

BUPRENORFINA

� Non applicare più di 2 cerotti contemporaneamente del dosaggio massimo 70 microgrammi ora

� Rimosso il cerotto l’emivita di eliminazione di 30 ore (range 25 –36)

� I cerotti vanno applicati in punti diversi. Prima di riapplicarlo nella stessa sede attendere 6 giorni

� L’esperienza clinica per applicazioni superiori ai 2 mesi è limitata

BUPRENORFINA- AVVERTENZE

AUMENTATO ASSORBIMENTO

� Lesioni cutanee

� Iperpiressia

� Temperatura esterna elevata

BUPRENORFINA - AVVERTENZE� -

� IPERSUDORAZIONE: impedisce l’adesione del cerotto

� - NON È EFFICACE NELLE PERSONE MORENTI per perdita della termoregolazione

�

BUPRENORFINAAlbert Dahan; Opioid – induced respiratori effects: new data on buprenorphine. Palliative Medicine 2006; 20: s3 –s8

� Determina depressione respiratoria pari al al 50% della funzione basale con dosi > 2 ug/Kg in giovanivolontari sani, non utilizzatoridi oppiacei

BUPRENORFINA� Durata del cerotto fino a 96 ore

� In pratica: Se applico il cerotto il: LUNEDI MATTINA

lo tolgo il: GIOVEDI SERA

� EFFICACIA PROTRATTA FINO A 96 ORE� L’effetto analgesico inizia dopo 12 ore (70 mc/h) e dopo 24 ore (35mc/h)

� Il tempo di latenza va coperto con: Tramadolo- Buprenorfina S.L

Morfina –FANS/Paracetamolo

IDROMORFONE (JURNISTA)

� AGONISTA RECETTORI MU AGONISTA RECETTORI MU AGONISTA RECETTORI MU AGONISTA RECETTORI MU

� DEBOLE AFFINITADEBOLE AFFINITADEBOLE AFFINITADEBOLE AFFINITA’’’’ PER RECETTORI KAPPPER RECETTORI KAPPPER RECETTORI KAPPPER RECETTORI KAPP

IDROMORFONE- CONFEZIONI

Capsule a rilascio ritardato 8 –16 –32 mg

IDROMORFONE

FORMULAZIONE PUSH-PULL

IDROMORFONE

� Assorbimento 80% a livello del colon

IDROMORFONE

� Biodisponibilità media assoluta 22 – 26 %

� Le concentrazioni plasmatiche raggiungono unampio plateau che si mantiene relativamente costante entro 6 – 8 ore dalla somministrazione della dose, e restano costanti, per le 24 ore successive

IDROMORFONE

� Questo dimostra un assorbimento continuo costante del farmaco nelle 24 ore successive alla somministrazione

IDROMORFONE

� Concentrazione di picco alla 16 ora

� Steady state: dopo 2 giorni

� Legame con proteine plasmatiche basso < 30%

� Metabolizzazione epatica (idromorfone 3 glicuronide)

assenza metaboliti attivi

� Farmacocinetica lineare dose dipendente

� Eliminazione a livello renale

� Il 40% è rimosso dalla dialisi

IDROMORFONE

� 10 volte più liposolubile della morfina quindisi usano meno volumi per iniezione

�La compressa va deglutita intera con acqua

� Rapporto morfina os :idromorfone = 5:1 (60 mg morfina os = 12 mg idromorfone)

IDROMORFONEAVVERTENZE PRATICHE

� La capsula viene eliminata intera dalle feci

� Le concentrazioni plasmatiche calano dalla 20alla 24 ora (per cui può esserci problemadi fine dose)

� Ridurre dosi in caso di insufficienza epatica

� Assorbimento non influenzato dal cibo

� Determina meno prurito rispetto a morfinaChaplin et al.Anesthesiology 1992, 77; 1090-4

IDROMORFONE -CONTROINDICAZIONI

� Insufficienza epatica grave

� Insufficienza respiratoria

� Stato asmatico

� Trattamento con inibitori MAO

� Insufficienza renale grave

IDROMORFONE – (JURNISTA)

CAPSULE : 4 CAPSULE : 4 CAPSULE : 4 CAPSULE : 4 ––––8 8 8 8 ––––16 16 16 16 ––––32 MG32 MG32 MG32 MG

Tapentadolo:

� Tapentadolo è un analgesico centrale innovativo, tanto da far ipotizzare una nuova classe farmacologica MOR-NRI

�L’attività analgesica di tapentadolo consegue infatti a un duplice meccanismo d’azione sinergico: l’agonismo su l

recettore µ per gli oppioidi (rilevante soprattutto sul dolore nocicettivo) e l’inibizione della ricaptazione di

noradrenalina (rilevante soprattutto sul dolore cronico e neuropatico)

Kress, 2010; Tzschentke, 2006

TAPENTADOLO, ANALGESICO INNOVATIVO

TAPENTADOLOL’ANALGESICO CENTRALE INNOVATIVO

• Sia l’attività agonista sui recettori µ(MOR) sia l’inibizione del reuptake dellanoradrenalina (NRI) contribuisconoall’analgesia

Analgesia a “largo spettro” sul dolorenocicettivo e neuropatico*

• È necessaria una minore attività sui recettori µ per uno stesso effettoanalgesico

Migliorata tollerabilità (meno effetti

collaterali rispetto agli oppioidi)

Due meccanismi complementari e sinergici in una singola molecola(MOR-NRI)

Reference: Tzschentke TM et al. Drugs Future. 2006;31:1053-61.* Dimostrato in uno studio sulla polineuropatia diabetica

I MECCANISMI DEL DOLORE E IL RUOLO DI TAPENTADOLO

Trasmissione del doloreal cervello

Modulazione endogena dellatrasmissione del dolore a livello spinale (modulazionediscendente)

Via Ascendente Via Discendente

» Inibizione discendentemediata dal rilascio dinoradrenalina(attivazione degliα2-recettori)

Tapentadolo =

Agonista dei recettori µdegli oppioidi (MOR)

Tapentadolo =

Inibitore del reuptake dellaNoradrenalina (NRI)

References: Tzschentke, TM. et al. Drugs of Today 2009, 45 (7): 483-496

» Inibizione mediatadagli oppiodi endogeni

(attivazione dei recettori µ)

La sinergia fra le componenti µ e NA spiega la migliore tollerabilità/sicurezza dovute al

minor "peso" della componente µ-agonista.

La bassa affinità per MOR è associata a minori effetti collaterali tipici degli oppioidi senza perdita di efficacia analgesica grazie alla concomitante

inibizione della ricaptazione di NA

TAPENTADOLO, ANALGESICO INNOVATIVO

Shafer, 2010

Tzschentke et al (2006) Drugs Fut 31:1053

TAPENTADOLO E MOTILITÀ GASTROINTESTINALE

Tapentadolo inibisce la motilità gastrointestinalein misura nettamente inferiore rispetto a morfina

TAPENTADOLO - PALEXIA®

Formulazione e dosaggioCompresse a rilascio prolungato (PR) da 50-100-150-200-250 mg

Assunzione 2 volte/die

Inizio terapia nel paziente naive50 mg 2 volte/die

TitolazioneIncrementare il dosaggio di 50 mg 2 volte/die ogni 3 giorni

(dosi giornaliere complessive superiori a 500 mg di tapentadolo

non sono state ancora studiate, e per tale ragione non sono

raccomandate)

TAPENTADOLO

PALEXIA va assunto intero, senza dividerlo o masticarlo, per assicurare il mantenimento del meccanismo di rilascio prolungato.

Il farmaco va assunto con una quantità sufficiente di liquido.

PALEXIA può essere assunto sia a digiuno che a stomaco pieno.

FAVOREVOLE PROFILO CINETICO DI TAPENTADOLO

Tapentadolo é un analgesico con un basso potenziale d‘interazioni farmacologiche

Nessun metabolitaattivo

Efficacia independente dall‘attivazione metabolica

Nessun rischio di accumulo di metaboliti

attivi

Basso potenziale di interazione

Basso legame con le proteine sieriche

Nessuna influenza sulsistema CYP

Molecola „semplice“

Non è un racemoNon è un profarmaco

References: Tzschentke TM. et al. Drugs of Today 2009, 45 (7): 483-496; Kneip Ch. et al. Drug Metabolism Letters 2008, 2:67-75

Da un punto di vista cinetico, tapentadolonon richiede attivazione metabolica,non interagisce con il citocromo P450,ha un basso legame proteico e non ha metaboliti attivi, evitando così problemi di accumuloo di interazioni farmacologiche.

TAPENTADOLO, PROFILO CINETICO IDEALE

PAZIENTI ANZIANI

Pazienti anziani (soggetti di età pari o superiore ai 65 anni)

In generale, nei pazienti anziani non è richiesto un adattamento della dose; tuttavia, dato gli anziani sono più soggetti ad una riduzione della funzionalità renale ed epatica, occorre essere cauti nel selezionare il dosaggio

INTERAZIONI

Il trattamento con PALEXIA va evitato nei pazienti che stanno assumendo inibitori della monoammino ossidasi (MAO) o che li hanno assun ti negli ultimi 14 giorni, acausa dei potenziali effetti additivi sulle concent razioni sinaptiche di noradrenalina, che possono determinare eventi avversi cardiovascol ari come ad esempio un crisi ipertensive

TAPENTADOLO PR NEL DOLORE CRONICO SEVERO

In clinica l’efficacia analgesica nel dolore cronic o severo è risultata elevata, pari almeno a quella di

ossicodone, con un profilo di tollerabilità migliore ,soprattutto per quanto riguarda gli eventi avversi

gastrointestinali, centrali e cutanei

Afilalo, 2010; Buynak, 2010; Schwartz, 2010

Formulazione e dosaggioCompresse a rilascio prolungato (PR) da 50-100-150-200-250 mg

Assunzione 2 volte/die

Inizio terapia nel paziente näive50 mg 2 volte/die

TitolazioneIncrementare il dosaggio di 50 mg 2 volte/die ogni 3 giorni

(dosi giornaliere complessive superiori a 500 mg di tapentadolo non sono state ancora studiate e per tale ragione non sono raccomandate)

Il rapporto di equianalgesia tra tapentadolo e ossicodo ne è 1 : 5

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Conoscere ed utilizzare i farmaci antalgicibiblioteca.asmn.re.it/allegati/farmaci_121114093625.pdf · CON IDONEO ADEGUAMENTO POSOLOGICO CON IDONEA TERAPIA DI SALVATAGGIO CON IDONEA