CONSEJO GENETICO EN LA ENFERMEDAD

III Jornada de Steinert

Barcelona, abril 2007

Dra. Loreto MartorellGenética molecular

• Enfermedad hereditaria autosómica dominante

• Incidencia estimada 1 / 8.000 individuos

• Distrofia muscular más frecuente en adultos

• Evolución ± lenta pero progresiva

• Gran variabilidad en la expresión clínica

• Trastorno multisitémico

Afectación multisistémica

Musculatura esquelética

Musculatura cardíaca

Musculatura lisa

Sistema ocular

Sistema endocrino

Sistema nervioso

Formas clínicas

Portador asintomático

Forma leve o benigna

Forma clásica

Forma congénita

.... CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG ....

(CTG)20

La expansión CTG en la DM1La expansión CTG en la DM1

• El número de repeticiones en la población general, varia entre 5 y 37 copias

(CTG)200

... CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG ...

• Las grandes repeticiones van asociadas a una aparición precoz y una sintomatologia más severa

La expansión CTG en la DM1La expansión CTG en la DM1

(CTG)1000

• Individuos con la forma congénita suelen tener más de 1000 repeticiones

.... CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG ....

La expansión CTG en la DM1La expansión CTG en la DM1

2100

Anticipación y expansión en DM1Anticipación y expansión en DM1

2100

730

leve

clásica

congénita

112 205 160

84

PCR

Southern-blot

Diagnóstico molecular de la Distrofia Miotónica

•Confirmación de diagnóstico clínico

•Detección de portadores sanos con antecedentes familiares

•Diagnóstico prenatal

• Tratamiento

• Terapia génica

• Diagnóstico genético preimplantacional

Tratamiento• Estudio del efecto de medicamentos y de nuevos

fármacos: – Miotonia (mexiletina). Estudio a largo plazo sobre el

dolor muscular.– Hiperinsulinemia ( uso de Voglibose, Vogli)– Sustancias sin ningún beneficio o efecto: Selenio,

Vitamina C, baclofen, nifedipina, monohidroato de creatina, testosterona.

– Sustancias con algún efecto, pero faltan más estudios: Fenitoina, carbamazepina, tocainida, impiramida, DHEA-S.

Aún no existe un tratamiento efectivo

Terapia Génica

• Imprescindible el conocimiento del mecanismo(s) que

causan la fisiopatología de la DM. Distintas hipótesis.

• Estudios “in vitro” focalizados a inducir y reprimir la

inestabilidad.

• Efecto patológico del RNA mutante alterando el

procesamiento del RNA de otros genes ( Ej. canales de

cloro, receptor de insulina etc.…); pero no explica todo

el espectro clínico descrito en la DM.

Diagnóstico Genético

Preimplantatorio (DGP)

Basado en las técnicas de Fecundación in vitro (FIV)

Riesgos y posibilidades de la FIV y aplicación del DGP

• Síndrome de hiperestimulación ovárica (exceso de folículos, problemas físicos...)

• aspiración folicular (hemorragias, infección..)

• embarazo múltiple• embarazo ectópico• aborto• índice de embarazos (20-30%)

• Elevada especialización del centro y del personal

• Estudio genético previo en progenitores.

• Imprescindible informatividad de la pareja.

• Manipulación del embrión• % de éxito muy bajo• En caso de mujer portadora

aumenta el riesgo de aborto• elevado coste ( no cubierto

por la SS)• problemas psicológicos

(ansiedad, depresión..)• ¿evitamos el DP para su

confirmación?

• Consentimiento informado para el estudio molecular.

• Estudio en menores de edad.

• Confidencialidad de la información obtenida, tanto a

nivel clínico como molecular.

Aspectos éticos del consejo genético