Consensus Statement Pilzprophylaxe - ATX … · für Transplantation, Transfusion und Genetik (Austrotransplant) – und versucht, erstmals in Österreich auf diesem Gebiet ein einheitliches

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2013

Die Zeitschrift der Ärztinnen und Ärzte

SUPPLEMENTUM

Vorsitz: Univ.-Prof. Dr. Florian Thalhammer, Univ.-Prof. Dr. Birgit Willinger. Autoren: Prim. Univ.-Doz. Dr. Petra Apfalter, Univ.-Prof. Dr. Gabriela Berlakovich, Univ.-Prof. Dr. Günther Gastl, Prim. Univ.-Prof. Dr. Klaus Geissler, OA Dr. Michael Girschikofsky, Priv.-Doz. Dr. Martin Hönigl, OA Dr. Peter Jaksch, OA Dr. Oskar Janata, Prim. Univ.-Prof. Dr. Felix Keil, Univ.-Prof. Dr. Walter Klepetko, Univ.-Prof. Dr. Robert Krause, Univ.-Prof. Dr. Cornelia Lass-Flörl, Univ.-Prof. Dr. David Nachbaur, Univ.-Prof. Dr. Werner Rabitsch, Univ.-Prof. Dr. Alexander Rosenkranz, Univ.-Prof. Dr. Wolfgang R. Sperr, Univ.-Prof. Dr. Günter Weiss, Prim. Univ.-Doz. Dr. Christoph Wenisch, Ass.-Prof. Dr. Stefan Wöhrer, Univ.-Prof. Dr. Andreas Zuckermann.

Pilzprophylaxe

Österr. Gesellschaft für Infektions-krankheiten und Tropenmedizin (ÖGIT)

Unter Patronanz der

Österr. Gesellschaft fürMedizinische Mykologie (ÖGMM)

Österr. Gesellschaft für Hämatologie & Onkologie (ÖGHO)

Österr. Gesellschaft für Transplantation, Transfusion und Genetik (Austrotransplant)

Die Zeitschrift der Ärztinnen und Ärzte2 Supplementum ■ September 2013

Einleitung

Derzeit wird die antifungale Prophylaxe in den verschiedenen Krankenhäusern und Zentren Österreichs sehr unterschiedlich gehandhabt. Der vorliegende Konsensus steht unter der Patronanz von vier Fachgesellschaften – Österreichische Gesellschaft für Infektionskrankheiten und Tropenmedizin (ÖGIT), Österreichische Gesellschaft für Medizinische Mykologie (ÖGMM), Österreichische Gesellschaft für Hämato-

logie & Onkologie (ÖGHO) und Österreichische Gesellschaft für Transplantation, Transfusion und Genetik (Austrotransplant) – und versucht, erstmals in Österreich auf diesem Gebiet ein einheitliches Vorgehen anzuregen.Tabelle 1 gibt einen Überblick der im vorliegenden Konsensus verwendeten Abkürzungen.Tabelle 2 grenzt die verschiedenen Strategien in der antimy-kotischen Behandlung – Prophylaxe, empirische, präemptive und gezielte Therapie – voneinander ab.

1. Epidemiologie & Resistenzsituation

Die massive Zunahme systemischer Pilz-infektionen begann ca. 1950 und wird da-her von vielen als ein Problem des 20. Jahrhunderts betrachtet [1, 2]. Von den et-wa zwei Millionen bekannten Pilzspezies sind etwa 600 bekannte Pathogene. Die meisten systemischen Mykosen werden je-doch von nur vier Pilzgattungen (Genera) verursacht: Candida, Aspergillus, Tricho-phyton und Cryptococcus. Andere, eben-falls pathogene Pilzgenera sind Micro-sporum, Malassezia, Histoplasma, Coccidio-ides und Pneumocystis. Neben invasiven Pilzinfektionen (IFI) gibt es zunehmend auch chronische Mykosen der Lunge (häufig Aspergillosen) sowie der tiefen Weichteile, weiters allergische Mykosen, mykotische Schleimhaut-infektionen und die Mykosen der Haut und ihrer Anhangsgebilde.Weltweit betrachtet sind Infektionen mit Kryptokokken mit mehr als einer Million Fälle pro Jahr und Letalitätsraten zwi-schen 20 und 70% am häufigsten, gefolgt von Candida- (Letalität 46–75%) und Pneumocystis-Infektionen (Letalität 20–80%) mit jeweils über 400.000 Fällen [3].Aspergillosen machen weltweit über 200.000 Fälle jährlich (Letalität 30–95%) und Mukormykosen mehr als 10.000 Fälle mit einer Letalität von 30 bis 90% aus [3].Bei Candida-Infektionen ist weltweit ein Trend zu einem relativen Rückgang von C. albicans zugunsten anderer Candida-Spezies zu beobachten [4]. Dabei hängt die relative Häufigkeit verschiedener Candida-Spezies u.a. auch von den jewei-


AIDS „Acquired Immune-Deficiency Syndrome“

ALL Akute Lymphatische Leukämie

AML Akute Myeloische Leukämie

BMI „Body Mass Index“

CLSI „Clinical and Laboratory Standards Institute“ (USA)

COPD Chronisch-obstruktive Lungenerkrankung

CYP Cytochrom P450

DDI „Drug-Drug Interaction“ (Medikamenteninteraktion)

DGHO Deutsche Gesellschaft für Hämatologie und Onkologie

ECIL „European Conference on Infections in Leukaemia“

ECMO Extrakorporale Membranoxygenierung

ESCMID „European Society of Clinical Microbiology and Infectious Diseases“

EUCAST „European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing“

GvHD „Graft versus Host Disease“

HSCT Hämatopoetische Stammzelltransplantation

HTX Herztransplantation

ICU Intensivstation

IFI „Invasive Fungal Infection“ (Invasive Pilzinfektion)

ISHLT „International Society of Heart and Lung Transplantation“

LTX Lungentransplantation

NTX Nierentransplantation

PJP Pneumocystis-jirovecii-Pneumonie

PPI Protonenpumpenhemmer

SCT Stammzelltransplantation

SLE Systemischer Lupus erythematodes

TDM „Therapeutic Drug Monitoring“ (Wirkspiegelmessung)

TX Transplantation

VAD „Ventricular Assist Device“

Tab. 1: Verwendete Abkürzungen

Supplementum ■ September 2013 3Die Zeitschrift der Ärztinnen und Ärzte

Pilzprophylaxe

ligen Patientenpopulationen ab (Abb. 1) [5, 6].

Zur weltweiten Epidemiologie der invasiven Aspergillose fehlen harte Daten. Die Rate von Azol-resisten-ten Aspergillen scheint jedoch, aus-gehend von Großbritannien und den Niederlanden, in Europa zuzu-nehmen [7]. Bestimmte Azol-resis-tente Stämme (TR34/L98H) von Aspergillus fumigatus dürften in Zusammenhang mit der Verwen-dung von Fungiziden in der Land-wirtschaft stehen [8]. Insgesamt nehmen bei hämatologischen Patienten invasive Asper gillosen weltweit ab, während sogenannte seltene Erreger wie Mucorales häu-figer werden [9].Die Gewinnung guter Daten zu invasiven Mykosen in Öster-reich ist weiterhin schwierig. Die Daten des AURES-Berichts werden derzeit aus vier Zentren gespeist, den medizinischen Universitäten Innsbruck, Graz und Wien sowie dem Kranken-haus der Elisabethinen in Linz (Abb. 2).

Die Resistenzraten von Hefepilzen in Österreich sind im Ver-gleich zu anderen Ländern niedrig; im untersuchten Kollektiv für 2012 zeigten C. albicans und C. glabrata eine Ab nahme, C. parapsilosis eine Zunahme resistenter Stämme im Ver gleich zu den Jahren 2009–2011 [10].Die meisten Candidämien fanden sich auf Intensivstationen (30%), gefolgt von internen (27%) und chirurgischen Stationen

(21%). Erstmals zeigte sich 2010 eine deutliche Abnahme von Candidämien auf hämatologisch-onkologischen Stationen [10].Für invasive Infektionen durch Fadenpilze zeigen Daten aus Innsbruck, dass Aspergillen ca. zwei Drittel dieser Infektionen ausmachen, Mucormyzeten 28% und 4% auf andere Genera wie z.B. Penicillium-Spezies entfallen [11].

2. Folgen der antimykotischen Prophylaxe

Das derzeitig wichtigste Resistenzproblem bei Hefepilzen in Österreich ist sicherlich die Azol-Resistenz von C. glabrata. Zudem zeigt C. krusei eine intrinsische Resistenz gegen

Prophylaxe (primär, sekundär*) Verhindern einer invasiven Pilzinfektion durch Gabe von Antimykotika in einer definierten Risikozeit

Empirische Therapie Gabe von Antimykotika aufgrund von klinischen Infektionszeichen, aber ohne Vorliegen von Zusatzbefunden wie z.B. Labor (z.B. Galaktomannan, Beta-D-Glukan, PCR) oder Radiologie

Präemptive Therapie Gabe von Antimykotika aufgrund von klinischen Zeichen oder indirektem Pilznachweis und bei zusätzlichem Vorliegen von Zusatzbefunden wie z.B. Labor (z.B. Galaktomannan, Beta-D-Glukan, PCR) oder Radiologie, aber ohne direkten Erregernachweis (Kultur/Histologie)

Gezielte Therapie Gezielte Gabe von Antimykotika aufgrund von Erregernachweis (Kultur/Histologie)

* Von einer sekundären Prophylaxe spricht man dann, wenn der Patient bereits eine Pilzinfektion hinter sich hat.

Tab. 2: Strategien in der Pilztherapie

Quelle: modifiziert nach Rabitsch

Abb. 1: Candida-Spezies in verschiedenen Populationen

Quellen: [5, 6]

100%

0%Chirurgie

(993)

80%

60%

40%

20%

ICU(839)

Solide Tumoren

(471)

Hämatolog. Malignome

(257)

Fötale Unreife

(124)

HIV-Infektion

(63)

AndereC. tropicalisC. glabrataC. parapsilosisC. albicans


Fluconazol, die sich bei manchen Stämmen auch noch auf an-dere Azole ausdehnen kann. Bei Voriconazol sind die unter-schiedlichen Breakpoints der früher verwendeten CLSI-Kriterien im Vergleich zu den nunmehr eingeführten EUCAST-Standards zu berücksichtigen – wobei Voriconazol-Resistenzen bisher in Österreich fast ausschließlich bei Non-albicans-Stämmen aufgetreten sind.Für Posaconazol gab es bisher überhaupt keinen Breakpoint; der nunmehrige EUCAST-Breakpoint liegt relativ niedrig. Die sich daraus ergebenden Resistenzen betreffen aber auch hier überwiegend Non-albicans-Spezies. Dass eine antimykotische Prophylaxe die relative Häufigkeit von Candida-Spezies bei Candidämien verändert, wurde in

einer großen französischen Studie gezeigt [12]. Etwa 10% der Patienten, von denen die untersuchten Candida-Isolate stammten, hatten eine Prophylaxe entweder mit Fluconazol oder mit Caspofungin erhalten. Die Fluconazol-Prophylaxe führte zu einer Abnahme von C. albicans (–20%) vor allem zugunsten von C. glabrata, krusei und tropicalis. Unter Caspo-fungin trat ebenfalls eine Abnahme von C. albicans (–35%) zugunsten von C. glabrata, parapsilosis und krusei auf (Abb. 3). Diese Verschiebung führte auch zu einem Anstieg der MHK-Werte und der Rate resistenter Stämme von 17,1 auf 24,1%.

Ein Auftreten von Echinocandin-Resistenzen bei ursprünglich empfindlichen Candida-Isolaten nach Gabe von Caspofungin wurde mittlerweile in Einzelfällen nachgewiesen, wobei es zu einem Anstieg der MHK um bis zu acht log-Stufen kam [13]. Dabei spielte die Dauer der Caspofungin-Gabe eine eher untergeordnete Rolle.Eine Single-Center-Studie, in der alle invasiven Isolate von C. gla-brata über ein Jahrzehnt untersucht wurden, zeigte zwischen 2001 und 2010 einen Anstieg der Fluconazol-Resistenz von 18 auf 30% und der Echinocandin-Resistenz von 4,9% auf 12,3% [14]. Von den Fluconazol-resistenten Stämmen waren 14,1% auch resistent gegen eines oder mehrere Echinocandine.Die Gründe für die beobachtete Zunahme von Mukor-mykosen werden derzeit wissenschaftlich diskutiert. Da ca. 45% der Mukormykosen bei Stammzell-Transplantierten auf-treten, die zuvor eine Prophylaxe mit Voriconazol erhalten ha-ben, erscheint ein Einfluss der antimykotischen Prophylaxe nicht unplausibel [11, 15, 16]. Andererseits könnte der durch Voriconazol-Prophylaxe gewährleistete Schutz vor Asper-gillosen, der ein längeres Überleben sichert, auch dazu füh-ren, dass mehr Patienten ihre Mukormykose erleben. Auch ein direkter Einf luss von Voriconazol auf die Virulenz der Mucorales wird diskutiert [17].Zur Prophylaxe mit Posaconazol gibt es eine Studie, die eine Rate an Durchbruchsinfektionen von 13%, überwiegend durch Mucorales und Hefepilze, zeigte [18]. Weiters wurde in dieser Arbeit auch eine Änderung der Pilzflora gesehen. Über Voriconazol-Resistenzen bei Aspergillus-fumigatus-Isolaten wurde aus den Niederlanden berichtet. Diese wurden bei 15 Patienten aus sechs Zentren gefunden [19].

Univ.-Prof. Dr. Gabriela Berlakovich

Klin. Abt. für Transplantation, Univ.-Klinik für Chirurgie, MedUni Wien

Prim. Univ.-Doz. Dr. Petra Apfalter

Institut für Hygiene, Mikrobiologie und Tropen-medizin, Krankenhaus der Elisabethinen Linz

Univ.-Prof. Dr. Günther Gastl

Hämatologie und Onkologie, Univ.-Klinik für Innere Medizin V, MedUni Innsbruck

Univ.-Prof. Dr. Florian Thalhammer

Klin. Abt. für Infektionen und Tropenmedizin, Univ.-Klinik für Innere Medizin I, MedUni Wien

Univ.-Prof. Dr. Birgit Willinger

Abt. für Klin. Mikrobiologie, Klin. Institut für Labormedizin, MedUni Wien

Abb. 2: Candidämie nach Spezies und Zentrum 2011

80

70

60

50

40

30

20

10

0

Patie

nten

KHE MUW MUG MUI

Quelle: [10]

KHE = Krankenhaus der Elisabethinen, Linz

MUW = Medizinische Universität Wien

MUG = Medizinische Universität Graz

MUI = Medizinische Universität Innsbruck

C. albicansC. famataC. glabrataC. guilliermondiiC. kruseiC. lusitaniaeC. parapsilosisC. tropicalisC. utilisCryptococcus neoformansTrichosporon asahii


3. Wirkspiegelprobleme bei Antimykotika

Ein „Therapeutic Drug Monitoring“ (TDM) ist bei verschiede-nen Antimykotikagruppen unterschiedlich zu bewerten. Für Amphotericin B und seine Lipidformulierungen ist der Nutzen eines TDM weiterhin unklar, nicht zuletzt, weil nicht geklärt ist, ob die Serumspiegel in diesem Fall überhaupt als Maß für die Wirksamkeit gelten können.Bei Echinocandinen besteht eine eher lineare Pharmakokinetik mit geringem hepatischem Metabolismus und wenigen Me-dikamenteninteraktionen („Drug-Drug Interactions“ – DDI). In speziellen Patientengruppen wie bei Leberversagen, ECMO oder Plasmapherese fehlen zur Pharmakokinetik der Echinocandine in der Literatur valide Daten [20].

Die antimykotische Substanzgruppe, bei der TDM die größte Rolle spielt, sind zweifellos die Azole, da sie einem ausge-dehnten hepatischen Metabolismus unterliegen, folglich vie-le DDI aufweisen, und da es weiters bei diesen Substanzen eine klare Korrelation zwischen Exposition und Wirkung so-wie Nebenwirkungen gibt.Zwischen den einzelnen Azolen bestehen pharmakokineti-sche Unterschiede. Fluconazol zeigt eine lineare Pharmako-kinetik und wenig DDI, sodass hier ein TDM nicht primär not-wendig ist. Die folgenden Ausführungen beziehen sich da-her vor allem auf Posaconazol und Voriconazol.

3.1 PosaconazolPosaconazol, das derzeit nur als orale Suspension verfügbar ist, zeigt eine lineare Pharmakokinetik und eine Halbwertszeit von ca. 37 Stunden [21-24]. Die Substanz erreicht relativ hohe intrazelluläre Konzentrationen [25, 26] – in der Lunge bis zu 40-mal so hoch wie im Plasma (bis 48h nach letzter Gabe) [27]. Durchbruchs-IFI unter Posaconazol sind zwar selten, an-dererseits fast immer mit niedrigen Posaconazol-Plasma-spiegeln assoziiert [28-30].

Daten aus Graz bei 34 Patienten, die wegen Neutropenie nach Induktions-Chemotherapie bei AML oder bei akuter GvHD nach allogener SCT Posaconazol erhielten (31 als Prophylaxe), zeigten bei 70% zumindest einen insuffizienten Plasmaspiegel [28]. Bei drei Patienten kam es zu Durchbruchs-IFI.Zuvor publizierte Daten zeigten bereits, dass zwischen 44 und 72% der Patienten, die Posaconazol als Prophylaxe erhal-ten, und 22% der Patienten, welche die Substanz therapeu-tisch verabreicht bekommen, insuffiziente Plasmaspiegel auf-weisen [23, 24]. Der mediane Posaconazol-Spiegel ist ein sig-nifikanter Prädiktor für eine Durchbruchsinfektion [30].Risikofaktoren für niedrige Posaconazol-Spiegel sind in Tabelle 3 dargestellt, Zielplasmaspiegel in Tabelle 4.

Strategien zur Gewährleistung eines ausreichenden Posa-conazol-Spiegels sind:

● Ärztliches Aufklärungsgespräch mit dem Patienten● Modifizierung der Einnahme (mit fettreicher Ernährung

bzw. alternativ Cola-Getränk)

● Höheres Lebensalter● Fettarme oder keine enterale Ernährung● Höherer gastrischer pH-Wert (PPI)● Komedikation mit Metoclopramid, Phenytoin/

Rifampicin, H2-Antagonisten (Ranitidin)● Gastrointestinale Erkrankungen (Diarrhoe,

Mukositis)● Hochdosis-Chemotherapie● Weibliches Geschlecht● Frühe Phase nach SCT

Tab. 3: Risikofaktoren für niedrige Posaconazol-Spiegel

Quellen: [21–24, 28–31]

Abb. 3: Verschiebung des Pilzspektrums unter antimykotischer Prophylaxe

C. albicansC. glabrataC. parapsilosisC. tropicalisC. krusei

Ohne AM-Exposition

Legende:Anteil der fünf wichtigsten Candida-Spezies als Auslöser von Fungämien bei Patienten ohne antimykotische Prophylaxe (li.) bzw. nach Prophylaxe mit Fluconazol oder Caspofungin (re.).

Quelle: [12]

Fluconazol

Caspofungin

56%

18%

13%

10%

3%

36%

29%

14%

13%

8%

21%

31%

35%

13%


● Falls Spiegel weiterhin zu niedrig, Dosiserhöhung (4x 200 mg od. 3x 400 mg) [32]

● Falls Spiegel weiterhin zu niedrig, Wechsel des Regimes

Neue Posaconazol-Formulierungen (Tablette, i.v. Formulierung) werden in Zukunft zur Verfügung stehen.

3.2 VoriconazolVoriconazol steht als orale und i.v. Formulierung zur Verfügung, weist eine orale Bioverfügbarkeit von 96% und eine Plasmaprotein-Bindungsrate von 58% auf. Die Pharmakokinetik der Substanz ist nicht linear, d.h., dass z.B. eine Erhöhung der Dosis um den Faktor 1,5 (von 200 auf 300mg) zu einer Erhöhung der Exposition um den Faktor 2,5 führt. Die Halb-wertszeit liegt nach einer oralen Gabe von 200mg bei sechs Stunden. Voriconazol wird großteils hepatisch metabolisiert (vor allem durch CYP2C19 und CYP3A4). Diese Metabolisierung hängt vom Alter, von genetischen Faktoren und Komedika-tionen ab. Es bestehen deshalb signifikante inter- und auch in-traindividuelle Schwankungen des Voriconazol-Plasmaspiegels [33-35]. Im Gegensatz zu Posaconazol gibt es beim Voriconazol nicht nur eine Assoziation von zu niedrigen Talspiegeln und Therapieversagen, sondern ebenso eine Assoziation von zu hohen Talspiegeln und dem Auftreten von Nebenwirkungen. Daher scheint TDM bei Voriconazol besonders wichtig zu sein.In einer Studie wurden bei 61 Patienten, die Voriconazol er-hielten (davon 20 als Prophylaxe), 221 Plasmaspiegel gemes-sen, die in 56% (124/221) der Fälle unterhalb des Zielbereichs lagen [36]. Zu niedrige Spiegel waren dabei ein unabhängi-ger Prädiktor für Therapieversagen in der Multivarianzanalyse (OR 2.92). Auch Patienten, bei denen Voriconazol-Neben-wirkungen auftraten, hatten signifikant höhere Plasmaspiegel. Patienten mit Voriconazol-Spiegeln ≥1,5μg/ml (untere Grenze des Normalbereichs) waren signifikant älter und hatten einen signifikant höheren BMI als Patienten mit zu niedrigen Spiegeln.Bei zu niedrigem Voriconazol-Plasmaspiegel ist es primär sinnvoll, die Dosis zu erhöhen (bis maximal 2x 6mg/kg Körpergewicht), bei Spiegeln im toxischen Bereich die Dosis zu reduzieren. Allerdings treten neurotoxische Neben-wirkungen unter Voriconazol nicht selten bereits im oberen

Normalbereich auf, so dass dieser eventuell enger zu definie-ren wäre (dzt. obere Grenze des Normalen 5,5μg/ml, ev. Senkung auf 4,5μg/ml, siehe auch Tab. 4).

Für beide Substanzen gilt, dass der erste Talspiegel am Tag 4 der Therapie bestimmt werden sollte. Nach entsprechenden Korrekturmaßnahmen, falls notwendig, sollte zwei Tage spä-ter nochmals eine Spiegelmessung erfolgen. Im Falle von Spiegeln im Zielbereich sollte die Kontrolle des Spiegels - wenn möglich – wöchentlich erfolgen.

4. Pro und Kontra der antimykotischen Prophylaxe

4.1 ICU-PatientenIn diesem Abschnitt werden unter „Intensivpatienten“ Patienten ohne TX, ohne Neutropenie und ohne hämatoonkologische Grunderkrankung verstanden, da diese Patienten in den fol-genden Abschnitten noch gesondert behandelt werden.Die Ziele einer antimykotischen Prophylaxe auf der ICU sind die Verhinderung von Pilzinfektionen, die Senkung der Letalität durch Pilzinfektionen und der Gesamtmortalität.Daten für eine antimykotische Prophylaxe auf der ICU gibt es fast nur für Candida-Infektionen, nicht jedoch für invasive Aspergillosen. In den ESCMID-Guidelines 2012 wird festge-halten, dass derzeit die optimale Zielpopulation für eine anti-mykotische Prophylaxe auf der ICU nicht definiert ist, dass ei-ne Prophylaxe aber für einige spezielle Gruppen durchaus sinnvoll sein könnte [37].

Eine Studie untersuchte internistische und chirurgische Intensivpatienten (n=204), die seit mindestens 48 Stunden mechanisch beatmet waren und vermutlich noch mehr als 72 Stunden weiter beatmet werden mussten. Die Patienten er-hielten zusätzlich zu einer selektiven Darm-Dekontamination mit Polymyxin B (225 mg), Neomycin (1.500 mg) und Vancomycin (1.500 mg) randomisiert entweder 100mg Fluconazol i.v. täglich oder Plazebo [38]. Unter Fluconazol sank die Rate an Candida-Kolonisationen (53% vs. 78%) sowie an invasiven Candida-Infektionen (6% vs. 16%), nicht jedoch die Gesamtmortalität.

Prim. Univ.-Prof. Dr. Klaus Geissler

5. Medizinische Abteilung mit Onkologie,KH Hietzing, Wien

OA Dr. Michael Girschikofsky

1. Interne Abteilung, KH der Elisabethinen Linz

Priv.-Doz. Dr. Martin Hönigl

Infektiologie, Univ.-Klinik für Innere Medizin (UKIM), MedUni Graz

OA Dr. Peter Jaksch

Klin. Abt. für Herz-/Thorax- Chirurgie, Univ.-Klinik für Chirurgie, MedUni Wien

OA Dr. Oskar Janata

Krankenhaushygiene, Donauspital im SMZ Ost der Stadt Wien


Eine andere Studie befasste sich mit chirurgischen Intensiv-patienten (n=260), von denen zu erwarten war, dass sie noch mindestens drei Tage auf der ICU verbleiben würden [39]. Auch hier wurde Fluconazol verwendet, allerdings oral in einer Dosis von 1x 800mg am ersten und 1x 400mg ab dem zweiten Tag. Auch diese Studie war randomisiert und plazebokontrolliert. Zwar konnte die Rate an invasiven Candida-Infektionen gesenkt werden, nicht jedoch die Mortalität.

Patienten nach einer abdominellen Operation und vermute-ter Perforation (n=49) wurden randomisiert mit 1x 400mg Fluconazol oder Plazebo behandelt, bis sie aus chirurgischer Sicht als ausgeheilt galten [40]. Hier konnte neben neuer Candida-Kolonisation (15% vs. 62%) und Candida-Peritoni-tiden (4% vs. 35%) auch die Letalität (30% vs. 50%) gesenkt werden. Allerdings ist bei dieser Studie die Frage zu stellen, ob es sich hier noch um Prophylaxe oder bereits um präemp-tive Therapie (s. Tab. 2) handelte.Die ESCMID zog daraus den Schluss, dass eine Fluconazol-Prophylaxe bei ICU-Patienten nach Abdominalchirurgie mit rezidivierenden gastrointestinalen Perforationen oder undich-ten Anastomosen zu empfehlen ist [37]. Die amerikanische IDSA formulierte etwas allgemeiner, dass eine Fluconazol-Prophylaxe auf der ICU dann zu empfehlen ist, wenn ein ho-hes Risiko für eine invasive Candidiasis besteht [41].

4.2 LungentransplantationPilzinfektionen gehören zu den schwersten Komplikationen bei Patienten nach LTX, und das Risiko ist mit 6–10% im ersten Jahr nach Transplantation relativ hoch [42]. Die häufigsten

Erreger sind Aspergillen, aber auch Candida-Spezies, Krypto-kokken und Pneumocystis jirovecii spielen eine gewisse Rolle.In einer weltweiten Befragung (mit Dominanz von US-Zentren) verwendete der überwiegende Teil der Transplantations-zentren (fast 60%) innerhalb der ersten sechs Monate nach LTX eine Form der Aspergillus-Prophylaxe [43].

Eine antimykotische Prophylaxe muss in jedem Fall Aspergillen abdecken. Deshalb ist die Verwendung von inhalativem Amphotericin B (50–100mg/Tag) sinnvoll. Dafür steht zwar, im Gegensatz zu den USA, in Europa kein eigenes Präparat zur Verfügung; es kann jedoch auch klassisches oder liposomales Amphotericin B verwendet werden, wie dies in europäischen Zentren üblich ist. So werden z.B. im AKH Wien 3x 10mg Amphotericin B verabreicht; die Therapiedauer beträgt zu-meist drei Monate (bis zur Abheilung der Anastomosen).Eine Studie zeigte, dass sich mit dieser Art der antimykoti-schen Prophylaxe invasive Aspergillosen selbst bei neutrope-nischen Patienten zumeist erfolgreich verhindern lassen [44]. Ein Nachteil dieser Form der Prophylaxe ist die Tatsache, dass kein systemischer Schutz gegeben ist, sodass andere IFI, z.B. Pilzpleuritiden, nicht verhindert werden [45].

Eine Alternative bei LTX-Patienten besteht daher in der syste-mischen Verwendung von Azolen mit Aktivität gegen Aspergillen, wie Posaconazol oder Voriconazol. Dies wird ins-besondere dann häufig durchgeführt, wenn der Patient be-reits eine respiratorische Kolonisation mit Schimmelpilzen aufweist bzw. sich vor TX in einem schlechten Allgemein-zustand befindet. Itraconazol erscheint aus heutiger Sicht weniger geeignet, da es Daten gibt, die seine Unterlegenheit gegenüber Voriconazol bei invasiver Aspergillose zeigen [46, 47]. Dem steht unter Voriconazol einerseits die Gefahr einer erhöhten Rate von Infektionen mit Zygomyzeten und ande-ren Voriconazol-resistenten Erregern gegenüber [48], ande-rerseits zeigten – bei insgesamt ungenügender Datenlage – auch nicht alle Arbeiten eine Überlegenheit von Voriconazol gegenüber Itraconazol [49].

Posaconazol bietet den Vorteil einer Aktivität nicht nur ge-gen Aspergillen, sondern auch gegen Zygomyzeten und eine Reihe anderer Pilze und wird daher zunehmend häufi-

Prim. Univ.-Prof. Dr. Felix Keil

3.Med. Abt. Hämatologisch-Onkologisches Zentrum, Hanusch-Krankenhaus Wien

Univ.-Prof. Dr. Walter Klepetko

Klin. Abt. für Herz-/Thorax- Chirurgie, Univ.-Klinik für Chirurgie, MedUni Wien

Univ.-Prof. Dr. Robert Krause

Infektiologie, Univ.-Klinik für Innere Medizin (UKIM), MedUni Graz

Univ.-Prof. Dr. Cornelia Lass-Flörl

Sektion für Hygiene und Medizinische Mikrobiologie, MedUni Innsbruck

Univ.-Prof. Dr. David Nachbaur

Hämatologie und Onkologie, Univ.-Klinik für Innere Medizin V, MedUni Innsbruck

Substanz Ziel-Plasmaspiegel

Voriconazol ≥1,5μg/ml, aber ≤5,5μg/ml (ev. 4,5μg/ml)

Posaconazol > 0,5μg/ml

Tab. 4: Erwünschte Plasmaspiegel Vori- und Posaconazol

Quelle: Autoren


ger verwendet, aber immer noch seltener als Voriconazol [43], was einerseits an der schlechteren Evidenzlage, anderer-seits auch an Galenikproblemen liegen dürfte. Gerade in der ersten Phase nach LTX ist die normale enterale Nahrungs-aufnahme oft schwierig, was wiederum die Bioverfügbarkeit von Posaconazol herabsetzt (s. auch Abschnitt 3.1). Zudem wird es auch deshalb in manchen Zentren ungern zur Prophylaxe verwendet, weil es dann für die Therapie in vie-len Fällen nicht mehr einsetzbar ist.Bei allen Azolen zu beachten ist die Interaktion mit Calcineurin-Inhibitoren wie Tacrolimus und Cyclosporin sowie mit Sirolimus – Substanzen, die von Patienten nach Transplantation solider Organe sehr häufig genommen werden müssen. Azole stei-gern die Plasmaspiegel dieser Substanzen, was bei der Dosistitration zu berücksichtigen ist. Sowohl nach Beginn ei-ner Azol-Verabreichung als auch nach deren Absetzen sollten daher die Plasmaspiegel von Calcineurin-Inhibitoren oder Sirolimus genau überprüft werden. Wenn dies sorgfältig er-folgt, ist jedoch eine Azol-Verabreichung durchaus ohne nega-tive Folgen möglich [50].Echinocandine werden wegen ihrer geringeren Wirksamkeit gegenüber Aspergillus und ihrer Unwirksamkeit gegenüber Cryptococcus und Histoplasmen nicht als erste Wahl bei LTX-Patienten betrachtet.Es gibt Protokolle zu antimykotischen Kombinations-prophylaxen, Studien dazu fehlen jedoch weitgehend.Da LTX-Patienten ein lebenslang erhöhtes Risiko für eine Pneumonie durch Pneumocystis jirovecii aufweisen, sollten sie eine Dauerprophylaxe mit Trimethoprim/Sulfamethoxazol erhalten [42].

4.3 HerztransplantationSchwere Infektionen können vor allem in der ersten Phase post HTX ein Problem darstellen, wobei sich laut Daten des Wiener HTX-Registers die Rate der Patienten, die nach HTX infektfrei bleiben, in der Dekade von 1997 bis 2007 gegen-über den zuvor untersuchten Zeiträumen (1984–1991 und 1991–1996) deutlich erhöht hat.Aus internationalen Daten geht hervor, dass Pilze nur unge-fähr 5% aller Infektionen nach HTX ausmachen. Davon sind 59% Candida, 27% Aspergillus und 14% andere. In einer re-zenten Studie, in der verschiedene immunsuppressive

Regime nach HTX verglichen wurden, zeigten sich insgesamt Raten von Pilzinfektionen zwischen 7,2 und 8,2%, an schwe-ren Pilzinfektionen von 2,4 bis 3,6% [51].Das „Infectious Disease Council“ der International Society for Heart and Lung Transplantation (ISHLT) fand in seiner Literatur-recherche eine Inzidenz von 1% pro Jahr für Pilzinfektionen insgesamt (basierend auf therapiebedürftigen Mykosen). Für die invasive Aspergillose wurde eine Inzidenz von 0,53% im ersten Jahr und von 0,14% pro Jahr insgesamt errechnet, wo-bei invasive Aspergillosen bei HTX-Patienten nach dem ersten Jahr post TX kaum vorkommen.Insgesamt treten IFI nach HTX bzw. Herz-Lungen-TX zumeist innerhalb der ersten sechs Monate auf. Eine Azol-Prophylaxe verlängert allerdings die Latenzzeit bis zum Auftreten einer IFI auf 100 bis 410 Tage, während sie ohne antimykotische Prophylaxe im Mittel 46,5 Tage beträgt.Laut Daten aus dem Register der „Prospective Anti-Fungal Therapy Alliance“(PATH) traten nur 24 von 960 IFI durch Aspergillus bei HTX-Empfängern auf, weniger als 4% der Kohorte waren Kinder [52]. Eine Studie analysierte die Daten aus einem multinationalen Register von 1.854 Kindern, die zwischen 1993 und 2004 eine HTX erhalten hatten [53]. 6,8% der Gesamtzahl an Infektion waren IFI. Davon waren 66,2% durch Hefen, 15,8% durch Schimmelpilze und 13% durch Pneumocystis jirovecii bedingt. Von den Hefeinfektionen wa-ren 90% durch Candida-Spezies verursacht, die Letalität lag bei 47%. Von den Schimmelpilzinfektionen waren 82% durch Aspergillus-Spezies bedingt, die Letalität betrug 59%. Bei Kindern ist das Risiko für eine IFI in den ersten zwei Monaten post HTX am höchsten. Risikofaktoren für eine IFI in diesem Kollektiv sind die Zahl der invasiven Prozeduren, vor-herige chirurgische Eingriffe und mechanische Unterstützung bei Transplantation [53], weiters der Gebrauch von VAD/ECMO vor HTX und kongenitale Herzerkrankung (im Ver-gleich zu Kardiomyopathie).Die ISHLT-Guidelines 2010 empfehlen für die perioperative antimykotische Prophylaxe – bei schlechter Evidenzlage – entweder Nystatin oder Clotrimazol per os, ev. in Form von Lutschtabletten [54]. Eine i.v. antimykotische Prophylaxe in der perioperativen Phase sollte bei Kindern unter einem Jahr mit offenem Thorax und/oder an der ECMO erwogen wer-den. An speziellen Leitlinien zur antimykotischen Prophylaxe

Univ.-Prof. Dr. Werner Rabitsch

Knochenmarks- transplantation, Univ.-Klinik für Innere Medizin I, MedUni Wien

Univ.-Prof. Dr. Wolfgang R. Sperr

Klin. Abt. für Hämatologie und Hämostaseologie, Univ.-Klinik für Innere Medizin I, MedUni Wien

Univ.-Prof. Dr. Günter Weiss

Infektiologie, Immunologie, Rheumatologie, Pneumo-logie; Univ.-Klinik für Innere Medizin VI, MedUni Innsbruck

Prim. Univ.-Doz. Dr. Christoph Wenisch

4. Medizinische Abteilung mit Infektiologie, SMZ Süd KFJ-Spital d. Stadt Wien

Univ.-Prof. Dr. Alexander Rosenkranz

Klin. Abt. für Nephrologie, Univ.-Klinik für Innere Medizin, MedUni Graz


in der frühen postoperativen Phase nach HTX wird bei der ISHLT noch gearbeitet. Dabei ist auf jeden Fall die lokale Epidemiologie zu berücksichtigen.Daten aus dem HTX-Zentrum in Wien zeigen, dass IFI vor al-lem bei Patienten auftreten, die (z.B. wegen primärer Graft-Dysfunktion) sehr lange Intensivaufenthalte benötigen. Die Erreger sind zum größten Teil Candida-Spezies, Schimmelpilze sind sehr selten.

4.4 StammzelltransplantationIFI führen bei Patienten nach SCT zu einer signifikanten Morbidität und Mortalität. Diagnose und Therapie von IFI bei SCT-Patienten sind schwierig, was die Wertigkeit einer anti-mykotischen Prophylaxe unterstreicht. Grundsätzlich muss bei hämatologischen Patienten bezüg-lich des Risikos für eine IFI eine Stratifizierung vorgenommen werden, die in Tabelle 5 dargestellt ist.

Laut internationalen Leitlinien sollten nur hämatologische Patienten mit mittlerem bis hohem IFI-Risiko eine antimyko-tische Prophylaxe erhalten [56]. Bei entsprechender Sympto-matik wird dann bei diesen Risikokategorien auch eine empi-rische antimykotische Therapie (Tab. 2) empfohlen.Der Beginn der Prophylaxe sollte bei SCT mit dem Beginn der Konditionierung, spätestens jedoch mit dem Beginn der

Neutropeniephase erfolgen. Die Prophylaxe sollte bis zur hämatologischen Regeneration bzw. bis zur Beendigung der Immunsuppression weitergeführt werden.Anforderungen an das verwendete Antimykotikum sind: breites Spektrum (d.h. neben Candida auch Abdeckung von Aspergillus), orale Galenik und gute Bioverfügbarkeit, möglichst wenig DDI und Verhinderung von Durchbruchs-infektionen. Für die autologe SCT wird derzeit von einschlägigen Leitlinien keine antimykotische Prophylaxe empfohlen. Für die allogene SCT empfehlen die Leitlinien [37, 57, 58] für die Neutropeniephase, falls keine GvHD vorhanden ist, meist Fluconazol (keine Wirksamkeit gegen Schimmelpilze), Voriconazol oder Micafungin [59, 60], bei Vorliegen einer GvHD Posaconazol oder, als provisorische Empfehlung, auch Voriconazol. [61]. Bei Darm-GvHD ist Posaconazol aufgrund der Resorptionsproblematik zu diskutieren. Bei einer Leber-GvDH sollte einem Candin der Vorzug gegeben werden. Im klinischen Alltag hängt die Entscheidung über die antimy-kotische Prophylaxe und die Auswahl des Präparats von einer Reihe von Faktoren ab. Dazu zählen aktuelle Empfehlungen aus publizierten Studien und Leitlinien, die konkrete Risiko-situation des Patienten mit seiner Grundkrankheit, Organ-funktionen und Begleitmedikation, aber natürlich auch Zulassungsstatus und Kosten des jeweiligen Medikaments.

Ass.-Prof. Dr. Stefan Wöhrer

Knochenmarks-transplantation, Univ.-Klinik für Innere Medizin I, MedUni Wien

Univ.-Prof. Dr. Andreas Zuckermann

Klin. Abt. für Herz-/Thorax-Chirugie, Univ.-Klinik für Chirurgie, MedUni Wien

Niedriges Risiko Mittleres Risiko Hohes Risiko

● Autologe HSCT● Hodgkin-Lymphom● Chronisch-myeloproliferative

Erkrankungen (CML und Philadelphia-negative Erkrankungen)

● Solide Tumoren● Myelom● NTX● Chronisch-immunologische Erkrankung● SLE

● Akute lymphoblastische Leukämie

● Chronisch-lymphozytäre Leukämie

● COPD● AIDS● Myelodysplastische Syndrome

● Akute myeloische Leukämie (vor allem während der ersten Induktion)

● Allogene HSCT (besonders bei Nabelschnurspender)

● Herz-, Lungen und Lebertransplantation

*) Abkürzungen siehe Tabelle 1

Tab. 5: Risikokategorien für hämatologische Patienten bei IFI*

Quelle: zitiert nach [55]


Eine Reihe von Fragen sind offen, z.B. die Frage der Substanz-auswahl bei Sekundärprophylaxe, wenn in der Primärprophy-laxe bereits Voriconazol, Posaconazol oder Micafungin ver-wendet wurde. Zum Thema Spiegelbestimmungen siehe Punkt 3. Weitere Studien zur antimykotischen Prophylaxe bei SCT, aber auch in anderen Indikationen, sind zu fordern.

4.5 Hämatologie und OnkologieBetrachtet man den Zulassungsstatus der Antimykotika bei hämatologischen und onkologischen Indikationen – unter Ausklammerung der SCT –, so stehen nur drei Substanzen zur Verfügung, nämlich Fluconazol, Posaconazol und Micafungin.Für Itraconazol, Voriconazol, Amphotericin B und seine liposo-malen Formulierungen, Caspofungin und Anidulafungin be-steht keine Prophylaxezulassung für die Hämatoonkologie.Jenseits dieser Zulassungen gibt es allerdings sehr wohl Daten für die Verwendung von liposomalem Amphotericin B, entweder als Aerosol [44] oder auch niedrig dosiert i.v. [62] bei Patienten mit verlängerter Neutropenie.Rezente Daten zeigen, dass bei Patienten mit AML oder MDS, die eine intensive Chemotherapie erhalten, auch Voriconazol erfolgreich als antimykotische Prophylaxe eingesetzt werden kann [63]. Die Rate an mykotischen Durchbruchsinfektionen lag bei den drei zuletzt genannten Studien zwischen 4 und 7%.

Die DGHO und ECIL Guideliness empfehlen für die Induktions-Chemotherapie bei AML bzw. MDS Posaconazol als orale Suspension und mit einem geringeren Empfehlungsgrad in-halatives liposomales Amphotericin B, Itraconazol, Fluconazol oder Caspofungin i.v.; für die prolongierte Neutropenie inha-latives Amphotericin B [44, 57, 58].Bei Patienten mit soliden Tumoren ist in aller Regel keine an-timykotische Prophylaxe erforderlich.

5. Zusammenfassung

Tabelle 6 stellt den Konsens der Autoren zur Pilzprophylaxe dar. ■

Indikation Prophylaxe

Onkologie keine1 (mit seltenen Ausnahmen2)

Hämatologie

● Lymphome Fluconazol oder Voriconazol

● aplastische Anämien abhängig vom klinischen Verlauf

● ALL Keine primäre

● AML Posaconazol oder Fluconazol (bei geringerem Evidenzgrad)

● autologe SCT keine primäre Prophylaxe

● allogene SCT in der Aplasiephase Fluconazol, Micafungin3, Voriconazol; bei GvHD Substanzwahl je nach Organ und Toxizität

ICU keine allgemeine

LTX Posaconazol4 oder Voriconazol; inhalatives Amphotericin B

HTX keine allgemeine5

1) Diese Empfehlung spiegelt den gegenwärtigen Wissensstand wider und kann sich in Zukunft, z.B. in Abhängigkeit von neuen Chemotherapieprotokollen, ändern.

2) Einzelne Tumorentitäten wie Sarkome oder HNO-Tumoren (relativ hohes Risiko für Candida-Infektionen bei Induktions-Chemotherapie)3) Von den Echinocandinen ist dzt. nur Micafungin in dieser Indikation zugelassen.4) Auf die Plasmaspiegel von Calcineurin-Inhibitoren (Tacrolimus, Cyclosporin) bzw. Sirolimus ist sorgfältig zu achten, da alle Azole sie erhöhen.5) Ev. individuell bei Kindern, speziell bei postoperativer ECMO und/oder präoperativem VAD-Support, Prophylaxe mit Azol oder ev. Echinocandin

Tab. 6: Konsens zur Pilzprophylaxe

Quelle: Autoren


Pilzprophylaxe

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Literatur 1. Casadevall A et al.: Microbial threat lists: obstacles in the quest for biosecu-

rity? Nat Rev Microbiol 2010;8(2):149-1542. Keine Autoren angegeben: „Fungal Diseases: An Emerging Threat to Human,

Animal, and Plant Health: Workshop Summary“, 2011. The National Academies Press, ISBN 9780309212267

3. Brown GD et al.: Hidden killers: human fungal infections. Sci Transl Med 2012;4(165):165rv113

4. Pfaller MA et al.: Geographic variations in species distribution and echino-candin and azole antifungal resistance rates among Candida bloodstream infection isolates: report from the SENTRY Antimicrobial Surveillance Program (2008 to 2009). J Clin Microbiol 2011;49(1):396-399

5. Tortorano AM et al.: Candidaemia in Europe: epidemiology and resistance. Int J Antimicrob Agents 2006;27(5):359-366

6. Pagano L et al.: Continuous surveillance of invasive fungal infection: a reali-stic goal for the near future. Clin Infect Dis 2009;48(12):1801

7. Verweij PE et al.: Azole-resistance in Aspergillus: proposed nomenclature and breakpoints. Drug Resist Updat 2009;12(6):141-147

8. Stensvold C et al.: Azole-Resistant Invasive Aspergillosis: Relationship to Agriculture. Curr Fungal Infect Rep 2012;6(3):178-191

9. Lewis RE et al.: Epidemiology and sites of involvement of invasive fungal in-fections in patients with haematological malignancies: a 20-year autopsy study. Mycoses 2013;e-pub:2013/04/05;doi:10.1111/myc.12081

10. Bundesministerium für Gesundheit: Resistenzbericht Österreich - AURES 2011. http://www.analyse.eu/fileadmin/files/PDF/AURES/Aures2011.pdf. Letzter Zugriff: 2013/07/13.

11. Perkhofer S et al.: The Nationwide Austrian Aspergillus Registry: a prospecti-ve data collection on epidemiology, therapy and outcome of invasive mould infections in immunocompromised and/or immunosuppressed patients. Int J Antimicrob Agents 2010;36(6):531-536

12. Lortholary O et al.: Recent exposure to caspofungin or fluconazole influ-ences the epidemiology of candidemia: a prospective multicenter study in-volving 2,441 patients. Antimicrob Agents Chemother 2011;55(2):532-538

13. Dannaoui E et al.: Candida spp. with acquired echinocandin resistance, France, 2004-2010. Emerg Infect Dis 2012;18(1):86-90

14. Alexander BD et al.: Increasing Echinocandin Resistance in Candida glabra-ta: Clinical Failure Correlates With Presence of FKS Mutations and Elevated Minimum Inhibitory Concentrations. Clin Infect Dis 2013;56(12):1724-1732

15. Auberger J et al.: Significant alterations in the epidemiology and treatment outcome of invasive fungal infections in patients with hematological mali-gnancies. Int J Hematol 2008;88(5):508-515

16. Lass-Florl C et al.: The value of computed tomography-guided percutaneous lung biopsy for diagnosis of invasive fungal infection in immunocompro-mised patients. Clin Infect Dis 2007;45(7):e101-104

17. Lewis RE et al.: Voriconazole pre-exposure selects for breakthrough mucor-mycosis in a mixed model of Aspergillus fumigatus-Rhizopus oryzae pulmo-nary infection. Virulence 2011;2(4):348-355

18. Auberger J et al.: Invasive fungal breakthrough infections, fungal coloniza-tion and emergence of resistant strains in high-risk patients receiving anti-fungal prophylaxis with posaconazole: real-life data from a single-centre in-stitutional retrospective observational study. J Antimicrob Chemother 2012;67(9):2268-2273

19. Van der Linden JW et al.: Aspergillosis due to Voriconazole Highly Resistant Aspergillus fumigatus and Recovery of Genetically Related Resistant Isolates From Domiciles. Clin Infect Dis 2013;e-pub:2013/06/14;doi:10.1093/cid/cit320

20. Nguyen TH et al.: Factors influencing caspofungin plasma concentrations in patients of a surgical intensive care unit. J Antimicrob Chemother 2007;60(1):100-106

21. Shields RK et al.: Posaconazole serum concentrations among cardiothoracic transplant recipients: factors impacting trough levels and correlation with clini-cal response to therapy. Antimicrob Agents Chemother 2011;55(3):1308-1311

22. Krishna G et al.: Pharmacokinetics and absorption of posaconazole oral sus-pension under various gastric conditions in healthy volunteers. Antimicrob Agents Chemother 2009;53(3):958-966

23. Lebeaux D et al.: Therapeutic drug monitoring of posaconazole: a monocentric study with 54 adults. Antimicrob Agents Chemother 2009;53(12):5224-5229

24. Bryant AM et al.: A post-marketing evaluation of posaconazole plasma con-centrations in neutropenic patients with haematological malignancy recei-ving posaconazole prophylaxis. Int J Antimicrob Agents 2011;37(3):266-269

25. Campoli P et al.: Concentration of antifungal agents within host cell mem-branes: a new paradigm governing the efficacy of prophylaxis. Antimicrob Agents Chemother 2011;55(12):5732-5739

26. Farowski F et al.: Intracellular concentrations of posaconazole in different com-partments of peripheral blood. Antimicrob Agents Chemother 2010;54(7):2928-2931

27. Conte JE, Jr. et al.: Intrapulmonary pharmacokinetics and pharmacodyna-mics of posaconazole at steady state in healthy subjects. Antimicrob Agents Chemother 2009;53(2):703-707

28. Hoenigl M et al.: Posaconazole plasma concentrations and invasive mould infections in patients with haematological malignancies. Int J Antimicrob Agents 2012;39(6):510-513

29. Dolton MJ et al.: Multicenter study of posaconazole therapeutic drug moni-toring: exposure-response relationship and factors affecting concentration. Antimicrob Agents Chemother 2012;56(11):5503-5510

30. Dolton MJ et al.: Posaconazole exposure-response relationship: evaluating the utility of therapeutic drug monitoring. Antimicrob Agents Chemother 2012;56(6):2806-2813

31. Eiden C et al.: Therapeutic drug monitoring of posaconazole in hematology adults under posaconazole prophylaxis: influence of food intake. Eur J Clin Microbiol Infect Dis 2012;31(2):161-167

32. Cornely OA et al.: Pharmacokinetics of different dosing strategies of oral po-saconazole in patients with compromised gastrointestinal function and who are at high risk for invasive fungal infection. Antimicrob Agents Chemother 2012;56(5):2652-2658

33. Dolton MJ et al.: Multicenter study of voriconazole pharmacokinetics and therapeut ic drug monitor ing. A nt imicrob Agents Chemother 2012;56(9):4793-4799

34. Pascual A et al.: Challenging recommended oral and intravenous voricona-zole doses for improved efficacy and safety: population pharmacokinetics-based analysis of adult patients with invasive fungal infections. Clin Infect Dis 2012;55(3):381-390

35. Hyland R et al.: Identification of the cytochrome P450 enzymes involved in the N-oxidation of voriconazole. Drug Metab Dispos 2003;31(5):540-547

36. Hoenigl M et al.: Potential factors for inadequate voriconazole plasma con-centrations in intensive care unit patients and patients with hematological malignancies. Antimicrob Agents Chemother 2013;57(7):3262-3267

37. Cornely OA et al.: ESCMID guideline for the diagnosis and management of Candida diseases 2012: non-neutropenic adult patients. Clin Microbiol Infect 2012;18(Suppl 7):19-37

Ausschließlich aus Gründen der besseren Lesbarkeit wird in dieser Publikation auf die unterschiedliche geschlechtsspezifische Schreibweise verzichtet. Die gewählte männliche Form ist in diesem Sinne geschlechtsneutral zu verstehen.

Mit finanzieller Unterstützung von

38. Garbino J et al.: Prevention of severe Candida infections in nonneutropenic, high-risk, critically ill patients: a randomized, double-blind, placebo-cont-rolled trial in patients treated by selective digestive decontamination. Intensive Care Med 2002;28(12):1708-1717

39. Pelz RK et al.: Double-blind placebo-controlled trial of fluconazole to prevent can-didal infections in critically ill surgical patients. Ann Surg 2001;233(4):542-548

40. Eggimann P et al.: Fluconazole prophylaxis prevents intra-abdominal can-didiasis in high-risk surgical patients. Crit Care Med 1999;27(6):1066-1072

41. Pappas PG et al.: Clinical practice guidelines for the management of candi-diasis: 2009 update by the Infectious Diseases Society of America. Clin Infect Dis 2009;48(5):503-535

42. Avery RK: Antifungal prophylaxis in lung transplantation. Semin Respir Crit Care Med 2011;32(6):717-726

43. Neoh CF et al.: Antifungal prophylaxis in lung transplantation--a world- wide survey. Am J Transplant 2011;11(2):361-366

44. Rijnders BJ et al.: Aerosolized liposomal amphotericin B for the prevention of invasive pulmonary aspergillosis during prolonged neutropenia: a randomi-zed, placebo-controlled trial. Clin Infect Dis 2008;46(9):1401-1408

45. Wahidi MM et al.: Diagnosis and outcome of early pleural space infection following lung transplantation. Chest 2009;135(2):484-491

46. Husain S et al.: Voriconazole prophylaxis in lung transplant recipients. Am J Transplant 2006;6(12):3008-3016

47. Mattner F et al.: [Surveillance of invasive mold infections in lung transplant recipients: effect of antimycotic prophylaxis with itraconazole and voricona-zole]. Mycoses 2005;48(Suppl 1):51-55

48. Mattner F et al.: Two case reports: fatal Absidia corymbifera pulmonary tract infection in the first postoperative phase of a lung transplant patient recei-ving voriconazole prophylaxis, and transient bronchial Absidia corymbifera colonization in a lung transplant patient. Scand J Infect Dis 2004;36(4):312-314

49. Cadena J et al.: Antifungal prophylaxis with voriconazole or itraconazole in lung transplant recipients: hepatotoxicity and effectiveness. Am J Transplant 2009;9(9):2085-2091

50. Shitrit D et al.: Itraconazole prophylaxis in lung transplant recipients recei-ving tacrolimus (FK 506): efficacy and drug interaction. J Heart Lung Transplant 2005;24(12):2148-2152

51. Eisen HJ et al.: Everolimus versus mycophenolate mofetil in heart transplanta-tion: a randomized, multicenter trial. Am J Transplant 2013;13(5):1203-1216

52. Azie N et al.: The PATH (Prospective Antifungal Therapy) Alliance(R) registry and invasive fungal infections: update 2012. Diagn Microbiol Infect Dis 2012;73(4):293-300

53. Zaoutis TE et al.: Invasive fungal infections in pediatric heart transplant recipients: incidence, risk factors, and outcomes. Pediatr Transplant 2011;15(5):465-469

54. Costanzo MR et al.: The International Society of Heart and Lung Transplantation Guidelines for the care of heart transplant recipients. J Heart Lung Transplant 2010;29(8):914-956

55. Pagano L et al.: Risk assessment and prognostic factors for mould-related di-seases in immunocompromised patients. J Antimicrob Chemother 2011;66(Suppl 1):i5-i14

56. Hwang YY et al.: Antifungal prophylaxis and treatment in patients with he-matological malignancies. Expert Rev Anti Infect Ther 2010;8(4):397-404

57. Cornely OA et al.: Primary prophylaxis of invasive fungal infections in pati-ents with hematologic malignancies. Recommendations of the Infectious Diseases Working Party of the German Society for Haematology and Oncology. Haematologica 2009;94(1):113-122

58. Maertens J et al.: European guidelines for antifungal management in leuke-mia and hematopoietic stem cell transplant recipients: summary of the ECIL 3--2009 update. Bone Marrow Transplant 2011;46(5):709-718

59. van Burik JA et al.: Micafungin versus fluconazole for prophylaxis against in-vasive fungal infections during neutropenia in patients undergoing hema-topoietic stem cell transplantation. Clin Infect Dis 2004;39(10):1407-1416

60. Hashino S et al.: Administration of micafungin as prophylactic antifungal therapy in patients undergoing allogeneic stem cell transplantation. Int J Hematol 2008;87(1):91-97

61. Ullmann AJ et al.: Posaconazole or fluconazole for prophylaxis in severe graft-versus-host disease. N Engl J Med 2007;356(4):335-347

62. Penack O et al.: Low-dose liposomal amphotericin B in the prevention of in-vasive fungal infections in patients with prolonged neutropenia: results from a randomized, single-center trial. Ann Oncol 2006;17(8):1306-1312

63. Barreto JN et al.: The incidence of invasive fungal infections in neutropenic pa-tients with acute leukemia and myelodysplastic syndromes receiving primary antifungal prophylaxis with voriconazole. Am J Hematol 2013;88(4):283-288


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Consensus Statement Pilzprophylaxe - ATX … · für Transplantation, Transfusion und Genetik (Austrotransplant) – und versucht, erstmals in Österreich auf diesem Gebiet ein einheitliches