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1
20072007 [email protected]@uab.es 11
Consideraciones Consideraciones MetodolMetodolóógicas gicas
de los de los Ensayos ClEnsayos Clíínicosnicos
20072007 [email protected]@uab.es 22
20072007 [email protected]@uab.es 33
http://www.jameslindlibrary.org/http://www.jameslindlibrary.org/
Lind J (1762).
An essay on themost effectualmeans of preserving thehealth of seamen, in the Royal Navy.
London: D Wilson.
20072007 [email protected]@uab.es 44
““A clinical trial is a carefully and A clinical trial is a carefully and ethically designed experiment with the ethically designed experiment with the aim of answering some precisely framed aim of answering some precisely framed questionquestion””
Austin Bradford Hill (1977)Austin Bradford Hill (1977)
20072007 [email protected]@uab.es 55
CientCientíífica:fica:
ExperimentoExperimento cuidadosa y cuidadosa y ééticamenteticamentedisediseññado, en el que los sujetos ado, en el que los sujetos participantes son asignados a las participantes son asignados a las diferentes modalidades de diferentes modalidades de intervenciintervencióón de manera n de manera simultsimultááneanea (en (en el mismo perel mismo perííodo de tiempo), y odo de tiempo), y aleatoriaaleatoria y son tambiy son tambiéén supervisados n supervisados de manera simultde manera simultáánea.nea.
DefiniciDefinicióónn EnsayoEnsayo ClClííniconico
20072007 [email protected]@uab.es 66
CaracterCaracteríísticas:sticas:
ExperimentalExperimental
ProspectivoProspectivo
ControladoControlado
AleatorizadoAleatorizado
DefinicionesDefiniciones EnsayoEnsayo ClClííniconico
2
20072007 [email protected]@uab.es 77
MediciMedicióón de un efecton de un efecto
20072007 [email protected]@uab.es 88
Válidas y precisas Válidas e imprecisas
No Válidas y precisas No Válidas e imprecisas
VVáálidezlidez y y precisiprecisióónn
20072007 [email protected]@uab.es 99
Aleatorio Sistemático
130 150 170
01 02 03 04 05
Valor verdadero
130 150 170
01 05
02 03
04
Valor verdadero
Medición de TA en mm Hg
ErroresErrores de de medidamedida
20072007 [email protected]@uab.es 1010
Al aumentar el tamaAl aumentar el tamañño muestral o muestral disminuye el error aleatorio.disminuye el error aleatorio.
Error Error aleatorioaleatorio
↑ Muestra
20072007 [email protected]@uab.es 1111
↑ Muestra
No disminuye aunque aumente el tamaño muestral.
Error Error sistemsistemááticotico ((sesgosesgo))
20072007 [email protected]@uab.es 1212
MediciMedicióónnSelecciSeleccióónnAsignaciAsignacióónnPublicaciPublicacióónnSeguimientoSeguimiento……..–– Otros:Otros:
De memoria o recuerdo.De memoria o recuerdo.De atenciDe atencióón.n.Aprendizaje.Aprendizaje.
TiposTipos de de sesgossesgos
3
20072007 [email protected]@uab.es 1313
CaracterCaracteríísticas:sticas:
ExperimentalExperimental
ProspectivoProspectivo
ControladoControlado
AleatorizadoAleatorizado
DefinicionesDefiniciones EnsayoEnsayo ClClííniconico
20072007 [email protected]@uab.es 1414
JustificaciJustificacióónndeldel
Grupo ControlGrupo Control
20072007 [email protected]@uab.es 1515
Efectodel
fármaco
Efectoinespecíficodel Fármaco
y Físico
Efectoabsoluto del
placebo
Regresión a la media
Efecto del no
tratamiento
Placebo Efectoglobal
EvoluciónEnfermedad
EfectoHawthorne
NecesidadNecesidad de un de un grupogrupo controlcontrol
20072007 [email protected]@uab.es 1616
PlaceboPlaceboNo tratamientoNo tratamientoControl activo (positivo)Control activo (positivo)Control externoControl externo•• HistHistóóricorico•• ConcurrenteConcurrente
MMúúltiples grupos controlltiples grupos control
GrupoGrupo controlcontrol
20072007 [email protected]@uab.es 1717
ESTUDIOS CONTROLADOS CON PLACEBOESTUDIOS CONTROLADOS CON PLACEBODemostraciDemostracióónn de de eficaciaeficacia y y seguridadseguridad del del ffáármacormaco experimental experimental ““per seper se”” ((efectoefecto netoneto))
ESTUDIOS CON CONTROL ACTIVOESTUDIOS CON CONTROL ACTIVODemostraciDemostracióónn de de eficaciaeficacia y y seguridadseguridadcomparativascomparativas
20072007 [email protected]@uab.es 1818
VENTAJASVENTAJAS
CapacidadCapacidad de de demostrardemostrar diferenciasdiferenciasde forma de forma creiblecreible
MediciMedicióónn de la de la eficaciaeficaciay y seguridadseguridad absolutasabsolutas
EficienciaEficiencia
MinimizaciMinimizacióónn de de laslasexpectativasexpectativas de de mméédicodicoy y pacientepaciente
DESVENTAJASDESVENTAJAS
Problemas Problemas ééticosticos
Problemas Problemas prpráácticos cticos
Ausencia de Ausencia de informaciinformacióón n comparativacomparativa
PlaceboPlacebo
4
20072007 [email protected]@uab.es 1919
VENTAJASVENTAJAS
Aspectos Aspectos ééticos y ticos y prpráácticoscticos
Eficacia y seguridad Eficacia y seguridad comparativascomparativas
DESVENTAJASDESVENTAJAS
Imposibilidad de Imposibilidad de requerir superioridadrequerir superioridad
DificultadDificultad en la en la interpretaciinterpretacióónn de la node la no--inferioridadinferioridad
EstudiosEstudios menosmenoseficienteseficientes
Control Control ActivoActivo
20072007 [email protected]@uab.es 2020
Sesgo de selecciSesgo de seleccióónnSesgo de observaciSesgo de observacióónnSesgo de asignaciSesgo de asignacióónn
Principales sesgos:Principales sesgos:
20072007 [email protected]@uab.es 2121
Error sistemático consecuencia del cual las características de los sujetos incluidos en el estudio son diferentes de los no incluidos, de forma que la muestra no es representativa de la población que se quiere evaluar.
SesgoSesgo de de SelecciSeleccióónn
20072007 [email protected]@uab.es 2222
Población diana
Población en estudio
Muestra
20072007 [email protected]@uab.es 2323
CaracterCaracteríísticassticas demogrdemográáficasficasEnfermedadEnfermedad::
•• CriteriosCriterios diagndiagnóósticossticos•• FactoresFactores pronpronóósticossticos•• TratamientosTratamientos concomitantesconcomitantes y y previosprevios
OtrasOtras caractercaracteríísticassticas•• EnfermedadesEnfermedades concomitantesconcomitantes•• Embarazo/lactanciaEmbarazo/lactancia•• AbusoAbuso de de drogasdrogas y/o alcoholy/o alcohol•• NivelNivel cultural y cultural y cognitivocognitivo
CriteriosCriterios de de SelecciSeleccióónn
20072007 [email protected]@uab.es 2424
General Excluida Muestra
FasesIniciales
FasesFinales
A A A A A Y A A A A A A A O U O
E E I E E I I I E I
A E A A A O U A I A A Y E A A E I O A E A A A O U A I A A Y E A A E I O A O I A
A A A O I A E A O I A A A Y
A E AA O U I Y EA E I O A E A A A O U I Y EA E I O
PoblacionesPoblaciones
5
20072007 [email protected]@uab.es 2525
Fases Iniciales: estudios exploratorios.Fases Iniciales: estudios exploratorios.–– Objetivo: Objetivo: MMááximizarximizar la posibilidad de la posibilidad de
detectar un efecto. detectar un efecto. Criterios de selecciCriterios de seleccióón muy restrictivos.n muy restrictivos.PequePequeñño subgrupo de la poblacio subgrupo de la poblacióón diana final.n diana final.
Fases Finales: estudios confirmatoriosFases Finales: estudios confirmatorios–– Objetivo: EvaluaciObjetivo: Evaluacióón definitiva para n definitiva para
extropolarextropolar a poblacia poblacióón general.n general.Criterios de definiciCriterios de definicióón amplios.n amplios.PoblaciPoblacióón similar a poblacin similar a poblacióón diana.n diana.
FasesFases y y objetivosobjetivos
20072007 [email protected]@uab.es 2626
CaracterCaracteríísticas:sticas:
ExperimentalExperimental
ProspectivoProspectivo
ControladoControlado
Aleatorizado (enmascarado)Aleatorizado (enmascarado)
DefinicionesDefiniciones EnsayoEnsayo ClClííniconico
20072007 [email protected]@uab.es 2727
TTéécnicas para evitar cnicas para evitar sesgos:sesgos:
EnmascaramientoEnmascaramientoAleatorizaciAleatorizacióónn
20072007 [email protected]@uab.es 2828
Serie de medidas que se adoptan con el fin de que a lo largo del estudio, bien el paciente, bien el médico o ambos, desconozcan el tratamiento asignado en cada caso.
Diferencia sistemática entre el valor real de una variable y el valor registrado.
SesgoSesgo de de ObservaciObservacióónn
EnmascaramientoEnmascaramiento
20072007 [email protected]@uab.es 2929
EnmascaramientoEnmascaramiento–– Proceso para evitar el conocimiento de la Proceso para evitar el conocimiento de la
identidad del tratamiento asignadoidentidad del tratamiento asignado
–– Objetivo: Evitar sesgos en el desarrollo e Objetivo: Evitar sesgos en el desarrollo e interpretaciinterpretacióón de un ensayo cln de un ensayo clíínico por la nico por la influencia que puede tener en:influencia que puede tener en:
–– el reclutamiento y asignaciel reclutamiento y asignacióón de sujetosn de sujetos–– el cuidado de los mismosel cuidado de los mismos–– la actitud de los sujetos hacia el tratamientola actitud de los sujetos hacia el tratamiento–– la valoracila valoracióón de los n de los ““endend--pointspoints””–– el manejo de abandonosel manejo de abandonos–– la exclusila exclusióón del ann del anáálisislisis–– ......
20072007 [email protected]@uab.es 3030
Tipos de enmascaramiento:Tipos de enmascaramiento:
AbiertoAbierto
Simple ciegoSimple ciego
Doble ciegoDoble ciego
Triple ciegoTriple ciego
EvaluaciEvaluacióón por personal ciegon por personal ciego
EnmascaramientoEnmascaramiento
6
20072007 [email protected]@uab.es 3131
Dificultades (1):Dificultades (1):–– Tratamientos distintos: Tratamientos distintos:
–– Esquema terapEsquema terapééutico.utico.–– VVíía de administracia de administracióón. n. –– PresentaciPresentacióón.n.
DoubleDouble--dummydummy (Doble simulaci(Doble simulacióón)n)Tratamiento A Tratamiento B
GRUPO A
A
Placebo
GRUPO B
Placebo
B
EnmascaramientoEnmascaramiento
20072007 [email protected]@uab.es 3232
Dificultades (2):Dificultades (2):
–– Efectos del tratamiento:Efectos del tratamiento:–– Perfil distinto (pruebas laboratorio, ...)Perfil distinto (pruebas laboratorio, ...)
Soluciones:Soluciones:–– No revelar resultados de pruebas hasta el No revelar resultados de pruebas hasta el
final.final.Problemas: no posible en Problemas: no posible en áámbito clmbito clíínico:nico:
–– Acontecimientos adversos:Acontecimientos adversos:ej.: bradicardia por fej.: bradicardia por fáármacos rmacos betabloqueantesbetabloqueantes..
EnmascaramientoEnmascaramiento
20072007 [email protected]@uab.es 3333
Los estudios con menor grado de Los estudios con menor grado de enmascaramiento tienden a enmascaramiento tienden a sobrevalorarsobrevalorar el el efecto.efecto.
ComparaciComparacióón de estudios similares excepto en n de estudios similares excepto en enmascaramiento:enmascaramiento:–– Dos estudios idDos estudios idéénticos con un fnticos con un fáármaco rmaco antianti--
ParkinsonianoParkinsoniano vsvs placebo (placebo (GoetzGoetz CG en CG en SpilkerSpilker))Estudio abierto: 67% Estudio abierto: 67% ééxito.xito.Doble ciego: 25% Doble ciego: 25% ééxito.xito.
–– EvaluaciEvaluacióón de sulfato de zinc n de sulfato de zinc vsvs placebo en placebo en hipogeusiahipogeusia ((ShechterShechter 1972):1972):
Simple ciego: detecciSimple ciego: deteccióón efecto.n efecto.Doble ciego: ausencia de efecto.Doble ciego: ausencia de efecto.
EnmascaramientoEnmascaramiento
20072007 [email protected]@uab.es 3434
Error sistemático consecuencia del cual las características de los sujetos incluidos en uno de los grupos de tratamiento son diferentes a las del otro grupo, de forma que el tratamiento recibido no es la única característica diferencial entre ambas poblaciones.
SesgoSesgo de de AsignaciAsignacióónn
20072007 [email protected]@uab.es 3535
AleatorizaciAleatorizacióónn
AsignaciAsignacióón aleatoria a los grupos de n aleatoria a los grupos de estudio.estudio.
Fundamental para la aplicabilidad de las Fundamental para la aplicabilidad de las bases estadbases estadíísticas.sticas.–– Equivalente al proceso de muestreo en Equivalente al proceso de muestreo en
estudios estudios observacionalesobservacionales..
20072007 [email protected]@uab.es 3636
Procedimiento sistemático y reproducible por medio del cual los sujetos participantes en un ensayo clínico son distribuidos al azar entre los distintos grupos de tratamiento.
AleatorizaciAleatorizacióónn
7
20072007 [email protected]@uab.es 3737
Tiende a producir una distribuciTiende a producir una distribucióón equitativa n equitativa de factores pronde factores pronóósticos conocidos y sticos conocidos y desconocidosdesconocidos::
ÚÚnica diferencia entre grupos: exposicinica diferencia entre grupos: exposicióón al tratamienton al tratamiento
Las diferencies que observamos pueden ser Las diferencies que observamos pueden ser debidas a caracterdebidas a caracteríísticas diferentes entre sticas diferentes entre ambos gruposambos grupos
AleatorizaciAleatorizacióónn
20072007 [email protected]@uab.es 3838
No restringida o simple.No restringida o simple.En bloques:En bloques:
–– Dentro de cada bloque los grupos estDentro de cada bloque los grupos estáán n equilibrados.equilibrados.
Ventaja: comparabilidadVentaja: comparabilidad
–– Favorece la equidad en el tamaFavorece la equidad en el tamañño de los grupos a o de los grupos a comparar.comparar.
AleatorizaciAleatorizacióónn
20072007 [email protected]@uab.es 3939
Ej.: Aleatorización simple
Pac Trat1 A2 A3 B4 B5 B6 B7 A8 A9 A10 B11 A 12 A
Pac Bloque Trat1 1 B2 1 B3 1 A4 1 A5 2 A6 2 A7 2 B8 2 B9 3 A10 3 A11 3 B12 3 B
Ej.: Aleatorización por bloques
AleatorizaciAleatorizacióónn
20072007 [email protected]@uab.es 4040
EstratificaciEstratificacióón:n:
–– Centro: estudios Centro: estudios multicmulticééntricosntricos..–– Factores pronFactores pronóósticos:sticos:
Gravedad, edad, sexo ...Gravedad, edad, sexo ...–– Importancia en ensayos clImportancia en ensayos clíínicos de tamanicos de tamañño o
reducido.reducido.–– NNúúmero de factores: mmero de factores: mááximo 2 o 3.ximo 2 o 3.
AleatorizaciAleatorizacióónn
20072007 [email protected]@uab.es 4141
EvaluaciEvaluacióón de la respuesta: n de la respuesta: escalas, variables compuestas, escalas, variables compuestas,
medidas subrogadas medidas subrogadas
20072007 [email protected]@uab.es 4242
PrimaryPrimary variable, variable, ‘‘targettarget’’ variable, variable, primaryprimary endpointendpointLa variable capaz de proporcionar la mayor La variable capaz de proporcionar la mayor evidencia clevidencia clíínicamente relevante y convincente nicamente relevante y convincente directamente relacionada con el principal directamente relacionada con el principal objetivo del ensayoobjetivo del ensayoÚÚnicanicaNormalmente variable de eficacia.Normalmente variable de eficacia.Var. Seguridad Var. Seguridad -- Calidad de vida Calidad de vida -- Var. Var. farmacoeconfarmacoeconóómicasmicas
Variable PrincipalVariable Principal
8
20072007 [email protected]@uab.es 4343
FFáármaco antihipertensivormaco antihipertensivo–– DisminuciDisminucióón de la n de la TAdTAd–– % pacientes con TA controlada% pacientes con TA controlada–– Accidente Vascular Cerebral:Accidente Vascular Cerebral:
% AVC despu% AVC despuéés de 1 as de 1 aññooTiempo hasta el primer AVCTiempo hasta el primer AVC
–– Mortalidad:Mortalidad:% vivos despu% vivos despuéés de 1 as de 1 aññoocomparacicomparacióón de curvas de supervivencian de curvas de supervivencia
Variable PrincipalVariable Principal
20072007 [email protected]@uab.es 4444
Medidas de soporte en relaciMedidas de soporte en relacióón al n al objetivo principalobjetivo principalMedidas de los efectos relacionados con Medidas de los efectos relacionados con objetivos secundariosobjetivos secundariosSu nSu núúmero debermero deberíía estar limitadoa estar limitado
Variables Variables SecundariasSecundarias
20072007 [email protected]@uab.es 4545
Torneo Roland Garros 19991ª Ronda
Carlos Moyá vs Markus Hipfl
Moyá Hipfl
Juegos Totales Ganados 22 24Puntos Totales Ganados 147 1461er Servicio 62% 69%Aces 5 3Doble Faltas 4 5% Ganadores con el 1er Servicio 63 de 95 = 66% 61 de 96 = 64%% Ganadores con el 2º Servicio 25 de 58 = 43% 20 de 44 = 45%Ganadores (incluyendo el Servicio) 30 56Errores No Forzados 62 75Puntos de Break Ganados 6 of 21 = 29% 6 of 27 = 22%Aproximaciones a la red 48 of 71 = 68% 29 of 41 = 71%Velocidad del Servicio más Rápido 200 KPH 193 KPHPromedio Velocidad 1er Servicio 157 KPH 141 KPHPromedio Velocidad 2º Servicio 132 KPH 126 KPH
Set 1 2 3 4 5Carlos Moyá 3 1 6 6 6Markus Hipfl 6 6 4 4 4
20072007 [email protected]@uab.es 4646
Se usan cuando no se puede seleccionar Se usan cuando no se puede seleccionar una sola variable para medir la eficacia una sola variable para medir la eficacia (p.e. escalas psiqui(p.e. escalas psiquiáátricas tricas ……))
No es lo mismo que usar 2 variables No es lo mismo que usar 2 variables principalesprincipales
Variables Variables CompuestasCompuestas
20072007 [email protected]@uab.es 4747
Las escalas deben estar validadas:Las escalas deben estar validadas:
–– Validez de contenido: La escala debe medir Validez de contenido: La escala debe medir lo que queremoslo que queremos
–– PrecisiPrecisióón (n (‘‘reliabilityreliability’’) ) interinter-- e e intraintra--observadorobservador
–– Sensibilidad para detectar cambiosSensibilidad para detectar cambios
Variables Variables CompuestasCompuestasEscalas
20072007 [email protected]@uab.es 4848
1.Euforia1.Euforia0. Ausente0. Ausente1. Posible o moderada, s1. Posible o moderada, sóólo cuando se le lo cuando se le
preguntapregunta2. Clara aunque subjetiva y apropiada al 2. Clara aunque subjetiva y apropiada al
contenido: optimista, seguro de scontenido: optimista, seguro de síímismo/a, alegremismo/a, alegre
3. Elevada e inapropiada3. Elevada e inapropiada4. Grave y desorganizada4. Grave y desorganizada2. Hiperactividad2. Hiperactividad0. Ausente0. Ausente1. Subjetivamente aumentada1. Subjetivamente aumentada2. Vigorosos/a, 2. Vigorosos/a, hipergestualhipergestual3. Energ3. Energíía excesiva, hiperactividad fluctuante, a excesiva, hiperactividad fluctuante,
inquietudinquietud4. Agitaci4. Agitacióón o hiperactividad constanten o hiperactividad constante3. Impulso Sexual3. Impulso Sexual0. No aumentado0. No aumentado1. Posible o moderadamente aumentado1. Posible o moderadamente aumentado2. Claro aumento al preguntar2. Claro aumento al preguntar3. Espont3. Espontááneamente referido como elevado, neamente referido como elevado,
contenido sexual del discurso, contenido sexual del discurso, preocupacipreocupacióón por temas sexualesn por temas sexuales
4. Actos o incitaciones sexuales evidentes4. Actos o incitaciones sexuales evidentes
4. Sue4. Sueññoo0. No reducido0. No reducido1. Disminuci1. Disminucióón en menos de una horan en menos de una hora2. Disminuci2. Disminucióón en mn en máás de una horas de una hora3. Refiere disminuci3. Refiere disminucióón de la necesidad de n de la necesidad de
dormirdormir4. Niega necesidad de dormir4. Niega necesidad de dormir5. Irritabilidad5. Irritabilidad0. Ausente0. Ausente2. Subjetivamente aumentada2. Subjetivamente aumentada4. Irritabilidad fluctuante, episodios 4. Irritabilidad fluctuante, episodios
recientes de rabia o enfadadorecientes de rabia o enfadado6. Predominantemente irritable, brusco y 6. Predominantemente irritable, brusco y
cortantecortante8. Hostil, no colaborador/a, no 8. Hostil, no colaborador/a, no entrevistableentrevistable6. Expresi6. Expresióón Verbaln Verbal0. No aumentada0. No aumentada2. Sensaci2. Sensacióón de Locuacidadn de Locuacidad4. Aumentada de forma fluctuante, dif4. Aumentada de forma fluctuante, difíícil cil
de interrumpir, de interrumpir, intrusivaintrusiva6. Claramente aumentada, dif6. Claramente aumentada, difíícil de cil de
interrumpir, interrumpir, intrusivaintrusiva8. Verborrea 8. Verborrea ininterrumpibleininterrumpible y continuay continua................................
EscalaEscala de Youngde YoungManías
9
20072007 [email protected]@uab.es 4949
Desarrolladas para medir la seguridad, la Desarrolladas para medir la seguridad, la eficacia global y/o la utilidad global del eficacia global y/o la utilidad global del tratamientotratamientoIntegran las variables objetivo y la impresiIntegran las variables objetivo y la impresióón n global del investigador (componente subjetivo)global del investigador (componente subjetivo)Se incluyen componentes de riesgo/beneficioSe incluyen componentes de riesgo/beneficioSe puede concluir equivalencia con productos Se puede concluir equivalencia con productos muy diferentes (productos con poca eficacia y muy diferentes (productos con poca eficacia y pocos efectos adversos)pocos efectos adversos)
Variables de Variables de valoracivaloracióónn globalglobal
20072007 [email protected]@uab.es 5050
Comparando con el estado del paciente en el Comparando con el estado del paciente en el momento de su entrada en el estudio, momento de su entrada en el estudio, ¿¿cucuáál ha sido l ha sido el cambio?el cambio?
0 No 0 No ValorableValorable 4 Sin cambios4 Sin cambios1 Mucho mejor1 Mucho mejor 5 5 MMíínimamentenimamente peorpeor2 Mejor2 Mejor 6 Peor6 Peor3 3 MMíínimamentenimamente mejormejor 7 Mucho peor7 Mucho peor
CGICCGICClinical Global Impression of Change
20072007 [email protected]@uab.es 5151
Proporcionan una medida indirecta de un Proporcionan una medida indirecta de un efecto en situaciones donde la medida efecto en situaciones donde la medida directa no es posible o no es prdirecta no es posible o no es práácticacticaConsideraciones:Consideraciones:–– Pueden no ser un buen Pueden no ser un buen predictorpredictor de la de la
variable de intervariable de interééss–– A veces no producen una medida A veces no producen una medida
cuantitativa de beneficio clcuantitativa de beneficio clíínico que pueda nico que pueda servir para sopesar el beneficio/riesgoservir para sopesar el beneficio/riesgo
SustitutasVariables Variables ‘‘surrogatesurrogate’’
20072007 [email protected]@uab.es 5252
Variables Variables ‘‘surrogatesurrogate’’Var.surrogate Var.verdadera
Plausibilidad biolPlausibilidad biolóógica de la relacigica de la relacióónnDemostraciDemostracióón en estudios n en estudios epidemiolepidemiolóógicos del valor prongicos del valor pronóóstico de stico de la var.la var.’’surrogatesurrogate’’Evidencia en ensayos clEvidencia en ensayos clíínicos que los nicos que los efectos sobre la var.efectos sobre la var.’’surrogatesurrogate’’ se se corresponden a efectos sobre la corresponden a efectos sobre la var.verdaderavar.verdadera
20072007 [email protected]@uab.es 5353
Enfermedad Var. ‘surrogate’ Var. Verdadera
Glaucoma Presión intraocular Pérdida de visión
Cáncer Tiempo hasta la progresión del tumor,cambios en el tamaño del tumor, tiempohasta la reaparición de la enfermedad
Supervivencia
Infarto de Miocardio(trombolíticos)
Lisis del coágulo, tasa de reoclusión,fracción de eyección
Supervivencia
Enfermedades mentales Puntuación en una escala Estado mental
Diabetes Mellitus Glucosa en sangre Supervivencia
Hiperlipoproteinemia Colesterol en sangre Supervivencia
Variables Variables ‘‘surrogatesurrogate’’Ejemplos
20072007 [email protected]@uab.es 5454
Tipos de DiseTipos de Diseññosos
10
20072007 [email protected]@uab.es 5555
ParaleloParalelo
CruzadoCruzado
OtrosOtros
DiseDiseññosos
20072007 [email protected]@uab.es 5656
Run-in
Tratamiento experimental
Tratamiento control
RESULTADO
RESULTADO
DiseDiseññoo paraleloparalelo
20072007 [email protected]@uab.es 5757
Placebo (PL) y/o FR
A! B
C
RND
D
FR: Fármaco de referencia
ParaleloParalelo
20072007 [email protected]@uab.es 5858
Es el diseEs el diseñño usado con mo usado con máás frecuencia s frecuencia en ensayos clen ensayos clíínicosnicos
Es aplicable a la mayorEs aplicable a la mayoríía de situaciones a de situaciones experimentalesexperimentales
Es Es ““robustorobusto”” a la mayora la mayoríía de problemas a de problemas que pueden ocurrir en los ensayos que pueden ocurrir en los ensayos clclíínicos (p.e. visitas no realizadas, datos nicos (p.e. visitas no realizadas, datos no obtenidos no obtenidos ……))
DiseDiseññoo en en gruposgrupos paralelosparalelos
20072007 [email protected]@uab.es 5959
Run-in
Tratamientoexperimental
Tratamientocontrol
Resultado
Resultado
Resultado
Resultado
Tratamientocontrol
Tratamientoexperimental
Lavado
DiseDiseññoo cruzadocruzado
20072007 [email protected]@uab.es 6060
Enfermedad crEnfermedad cróónica establenica estableInicio de cada periodo en condiciones Inicio de cada periodo en condiciones similaressimilaresPeriodo adecuado para demostrar eficaciaPeriodo adecuado para demostrar eficaciaLos pacientes deberLos pacientes deberáán estar 2 veces mn estar 2 veces máás s tiempo en el estudiotiempo en el estudio““No debe existir efecto periodoNo debe existir efecto periodo””No debe existir efecto No debe existir efecto ““carryovercarryover””
DiseDiseññoo cruzadocruzado ((““crossovercrossover””))Requisitos
11
20072007 [email protected]@uab.es 6161
Algunos ejemplosAlgunos ejemplosMigraMigraññaaEpilepsiaEpilepsiaNarcolepsiaNarcolepsiaGlaucomaGlaucomaDiarrea crDiarrea cróónicanicaAsmaAsmaEspondilitis Espondilitis anquilopoyanquilopoyééticaticaDolor crDolor cróóniconicoDolor de cabeza Dolor de cabeza crcróónico (p.e. cefalea nico (p.e. cefalea tensionaltensional))AnginaAnginaInsomnioInsomnio
ContraindicadoContraindicado en:en:
EnfermedadesEnfermedadesagudasagudas
MorbiMorbi--mortalidadmortalidad
ProfilaxisProfilaxis
DiseDiseññoo cruzadocruzado ((““crossovercrossover””))
20072007 [email protected]@uab.es 6262
Otros DiseOtros Diseññosos
20072007 [email protected]@uab.es 6363
!
Placebo y/o FR
* D - 4
* D - 3
* D - 2
! D - 1
* * *
FR: FFR: Fáármaco de referencia * Incrementos dosis fijas o forzadosrmaco de referencia * Incrementos dosis fijas o forzadosD1 < DD1 < D--2 < D2 < D--3 < D3 < D--4 en funci4 en funcióón de la respuestan de la respuesta
OtrosOtros DiseDiseññosos
Placebo y/o FR
D - 1 * D – 1! * D – 2
D - 3 * D – 3
RND
* D – 4
Placebo y/o FR!
D - 1 * D - 2
D - 2 * D - 3
RND
D - 3 * D - 4
20072007 [email protected]@uab.es 6464
ObjetivosObjetivos
Examinar la interacciExaminar la interaccióón entre tratamientosn entre tratamientosExiste Existe interacciinteraccióónn cuando el efecto conjunto de los cuando el efecto conjunto de los tratamientos es menor o mayor a lo esperado si los tratamientos es menor o mayor a lo esperado si los efectos individuales se sumaranefectos individuales se sumaran
Establecer las caracterEstablecer las caracteríísticas de la dosis sticas de la dosis respuesta del uso simultaneo de los respuesta del uso simultaneo de los tratamientostratamientos
DiseDiseññoo factorialfactorial
20072007 [email protected]@uab.es 6565
Se Se evaluanevaluan 2 o m2 o máás tratamientos s tratamientos simultaneamentesimultaneamente mediante el uso de mediante el uso de diferentes combinaciones de los diferentes combinaciones de los mismosmismos
El mEl máás simple (2x2) tiene 4 posibles s simple (2x2) tiene 4 posibles combinacionescombinaciones
DiseDiseññoo factorialfactorial
20072007 [email protected]@uab.es 6666
Tratamiento B
Tratamiento A Presente Ausente Pacientes
Presente AB (n) A (n) 2n
Ausente B (n) ∅ (n) 2n
Pacientes 2n 2n 4n
DiseDiseññoo factorialfactorial
0 5 10 20051020
Nitrendipine
Enalap
ril
12
20072007 [email protected]@uab.es 6767
DefiniciDefinicióón de las distintas n de las distintas poblaciones de un estudiopoblaciones de un estudio
20072007 [email protected]@uab.es 6868
Objetivo: Evaluar la eficacia de un programa para reducir el peso frente a los a los consejos habituales
Diseño: Ensayo Clínico Aleatorio
Candidatos: 790
Obesos: 320
Grupo intervención: 161 Grupo control: 159
Rechazo: 59 Petición espontánea: 54
Acaban: 102 Acaban: 105
20072007 [email protected]@uab.es 6969
Grupo intervención: 161 Grupo control: 159
Rechazo: 59 Petición espontánea: 54
Acaban: 102 Acaban: 105
Grupo intervención Grupo ControlOpción A 161 159Opción B 102 105Opción C 59 54Opción D 156 164
20072007 [email protected]@uab.es 7070
Si todos los sujetos randomizados de un ensayo clínico (EC):
' Cumplieran todos los criterios de inclusión
' Siguieran todos los procedimientos del estudio sin pérdidas de seguimiento
' Tuvieran todos los datos completos
=> => la poblacila poblacióón para el ann para el anáálisis estadlisis estadíístico estarstico estaríía a constituida por todos los sujetos constituida por todos los sujetos aleatorizadosaleatorizados
PoblacionesPoblaciones
20072007 [email protected]@uab.es 7171
Sin embargo, en muchos EC un número más o menos grande de sujetos que han sido aleatorizadosy asignados a un tratamiento presentan:
• Violaciones de los criterios de inclusión y exclusión.
• Diagnósticos incorrectos.• Incorrecta asignación al tratamiento.• Uso de medicación(es) concomitante(s)
prohibida(s).• Insuficiente observancia del tratamiento
PoblacionesPoblaciones
20072007 [email protected]@uab.es 7272
• No finalización del estudio, debido a:- Pérdida del seguimiento.- Acontecimientos adversos.- Falta de eficacia del tratamiento.
• Pérdida de datos o datos erróneos (errores administrativos)
• Reasignación a otro tratamiento
PoblacionesPoblaciones
13
20072007 [email protected]@uab.es 7373
General Pre-Seleccionada
No acuden
Reclutada
Criterios de selección
Randomizada
Randomización
Perdidas pre-RND
Expuesta a tto.
Seguida
No Abandono
Adhesión al protocolo
Evaluada
Perdidas post-RND
PoblacionesPoblaciones
20072007 [email protected]@uab.es 7474
IntenciIntencióónn de de tratartratarDefiniciones:Definiciones:–– ClCláásica:sica:
0) Inclusi0) Inclusióón de todos pacientes n de todos pacientes randomizadosrandomizados..
–– Otras acepciones incluyen ademOtras acepciones incluyen ademáás:s:1) Al menos una exposici1) Al menos una exposicióón al tratamiento del n al tratamiento del estudio.estudio.2) La variable principal completada.2) La variable principal completada.3) El cumplimiento de los criterios de 3) El cumplimiento de los criterios de definicidefinicióón de la patologn de la patologíía en estudio.a en estudio.4) Combinaciones de varias.4) Combinaciones de varias.
20072007 [email protected]@uab.es 7575
Objetivo:Objetivo:
–– Minimizar sesgos de selecciMinimizar sesgos de seleccióón de poblacin de poblacióón.n.
–– Maximizar la similitud con la prMaximizar la similitud con la prááctica ctica general.general.
Maximiza la validez externaMaximiza la validez externa
IntenciIntencióónn de de tratartratar
20072007 [email protected]@uab.es 7676
Fin Estudio
Fracasos:
A: 45/90 50%
B: 25/75 33%
Violaciones prot.:
A: 10/100 10%
B: 35/100 35%
Randomización:
A: 100 B: 100
Fracasos ITT:
A: 55/100 55%
B: 60/100 60%
IntenciIntencióónn de de tratartratar
20072007 [email protected]@uab.es 7777
–– Exclusiones aceptadas:Exclusiones aceptadas:
No adhesiNo adhesióón a criterios de seleccin a criterios de seleccióónn
No exposiciNo exposicióón al tratamiento:n al tratamiento:
Falta de datos postFalta de datos post--randomizacirandomizacióónn..
IntenciIntencióónn de de tratartratar
20072007 [email protected]@uab.es 7878
CirugCirugíía a vsvs tratamiento mtratamiento méédico en dico en estenosis estenosis carotideacarotidea bilateral bilateral ((SakettSakett et al. et al. 1985)1985)::
Variable principal: TIA, AVC o muerteVariable principal: TIA, AVC o muerte
–– Pacientes seguidos evaluables:Pacientes seguidos evaluables:–– TtoTto. m. méédico:dico: 53/72 = 74%53/72 = 74%–– TtoTto. quir. quirúúrgico:rgico: 43/79 = 54%43/79 = 54%
ReducciReduccióón de riesgo = 27%, p=0.02n de riesgo = 27%, p=0.02
–– Todos pacientes Todos pacientes randomizadosrandomizados::–– TtoTto. m. méédico:dico: 54/73 = 74%54/73 = 74%–– TtoTto. quir. quirúúrgico:rgico: 58/94 = 62%58/94 = 62%
ReducciReduccióón de riesgo = 16%, p=0.09n de riesgo = 16%, p=0.09
IntenciIntencióónn de de tratartratar
14
20072007 [email protected]@uab.es 7979
Subgrupo de sujetos que han cumplido Subgrupo de sujetos que han cumplido mmáás con las normas especificadas en el s con las normas especificadas en el protocolo.protocolo.
Otros nombres:Otros nombres:AdhesiAdhesióón al protocolo.n al protocolo.Casos vCasos váálidos.lidos.Sujetos evaluables.Sujetos evaluables.Muestra o poblaciMuestra o poblacióón de eficacia.n de eficacia.
PoblaciPoblacióónn porpor ProtocoloProtocolo (PP)(PP)
20072007 [email protected]@uab.es 8080
Criterios mCriterios máás frecuentes:s frecuentes:–– ExposiciExposicióón mn míínima.nima.–– EvaluaciEvaluacióón de variable principal.n de variable principal.–– Ausencia de violaciones mayores del Ausencia de violaciones mayores del
protocolo, incluyendo los criterios de protocolo, incluyendo los criterios de selecciseleccióónn
Las causas deben hacerse constar Las causas deben hacerse constar detalladamente y previamente al detalladamente y previamente al desvelamiento del ciego.desvelamiento del ciego.
PoblaciPoblacióónn porpor ProtocoloProtocolo (PP)(PP)
20072007 [email protected]@uab.es 8181
Maximiza la oportunidad de mostrar Maximiza la oportunidad de mostrar eficacia y refleja meficacia y refleja máás fielmente el s fielmente el modelo cientmodelo cientíífico estudiadofico estudiado
El El testtest de hipde hipóótesis y la estimacitesis y la estimacióón del n del efecto pueden no ser conservadoras: el efecto pueden no ser conservadoras: el sesgo puede ser grande.sesgo puede ser grande.
PoblaciPoblacióónn porpor ProtocoloProtocolo (PP)(PP)
20072007 [email protected]@uab.es 8282
A
RND
BA A ABB B
Evaluación 0
Evaluación final
Frecuencias distintas
A A AAA APPéérdidasrdidas y y AbandonosAbandonos
A
RND
BA A A B B B
Evaluación 0 Evaluación 1 Evaluación 2
Tiempos distintos
20072007 [email protected]@uab.es 8383
La demostraciLa demostracióón de resultados n de resultados superponibles entre varias superponibles entre varias subpoblacionessubpoblaciones da consistencia y da consistencia y robustez al estudio.robustez al estudio.
Estudios confirmatorios:Estudios confirmatorios:–– Es apropiada la realizaciEs apropiada la realizacióón de ambas n de ambas
aproximaciones (ITT y PP) y la discusiaproximaciones (ITT y PP) y la discusióón de n de sus resultados.sus resultados.
–– Estudiar la sensibilidad de cambios a Estudiar la sensibilidad de cambios a distintas aproximaciones intermedias.distintas aproximaciones intermedias.
PapelPapel de de poblacionespoblaciones PP e ITTPP e ITT
20072007 [email protected]@uab.es 8484
El diseEl diseñño del estudio debe estar pensado para o del estudio debe estar pensado para ver los efectos del fver los efectos del fáármaco.rmaco.Cuanto mejor se realice el estudio (pocas Cuanto mejor se realice el estudio (pocas retiradas, pocas desviaciones del protocolo...) retiradas, pocas desviaciones del protocolo...) mmáás diferencias entre tratamientos s diferencias entre tratamientos encontraremos.encontraremos.–– En los ensayos de superioridad se En los ensayos de superioridad se ““primaprima”” el el
correcto seguimiento del estudio.correcto seguimiento del estudio.–– En los ensayos de equivalencia o noEn los ensayos de equivalencia o no--inferioridad se inferioridad se
““primanpriman”” las desviaciones del protocolo.las desviaciones del protocolo.
Idea generalIdea general
15
20072007 [email protected]@uab.es 8585
'' El mEl méétodo de imputacitodo de imputacióón de los n de los missingmissing data data se debe definir en el protocolo del estudiose debe definir en el protocolo del estudio
'' MMéétodos de imputacitodos de imputacióón (algunos ejemplo n (algunos ejemplo frecuentes)frecuentes)•• MMéétodos de derivacitodos de derivacióón de valores:n de valores:
-- LastLast ObservationObservation CarriedCarried ForwardForward (LOCF)(LOCF)-- Basal Basal ObervationObervation CarriedCarried ForwardForward (BOCF)(BOCF)
•• MMéétodos de estimacitodos de estimacióón de valores:n de valores:-- Media de la serieMedia de la serie-- Mediana de la serieMediana de la serie-- Tendencia linealTendencia lineal-- ImputaciImputacióón n mmúútipletiple
Missing dataMissing data
20072007 [email protected]@uab.es 8686
En general:En general:–– Estudios de superioridad:Estudios de superioridad:
ITT: tiende a evitar sobrestimaciITT: tiende a evitar sobrestimacióón de eficacia n de eficacia debido a la no exclusidebido a la no exclusióón de no respondedores.n de no respondedores.
–– Estudios de equivalencia o no inferioridad:Estudios de equivalencia o no inferioridad:La aproximaciLa aproximacióón de ann de anáálisis de todos los lisis de todos los pacientes pacientes randomizadosrandomizados no es conservadora.no es conservadora.
PapelPapel de de poblacionespoblaciones PP e ITTPP e ITT
20072007 [email protected]@uab.es 8787
'' DefiniciDefinicióónn
Todos los sujetos Todos los sujetos randomizadosrandomizados que que hayan tomado como mhayan tomado como míínimo una dosis de nimo una dosis de medicacimedicacióón del estudion del estudio
PoblaciPoblacióónn de de SeguridadSeguridad
20072007 [email protected]@uab.es 8888