Embed Size (px)
Citation preview
2
Contenido
Abreviaturas........................................................................................................................................................... 4
Resumen ejecutivo............................................................................................................................................... 7
1. Antibióticos: Problemas clave y necesidades insatisfechas ................................................................. 81.1 Resumen............................................................................................................................................................................ 8 1.2 La amenaza creciente de la resistencia a antimicrobianos.......................................................................... 81.3 Necesidades insatisfechas en el manejo de infecciones Gram-negativas graves............................... 10 1.3.1 IIAc.............................................................................................................................................................................. 10 1.3.2 ITUc............................................................................................................................................................................ 11 1.3.3 NAH, incluyendo NAV......................................................................................................................................... 11 1.3.4 Infecciones serias causadas por patógenos Gram-negativos MDR ................................................ 111.4 Falta de opciones de tratamiento para infecciones por bacterias resistentes ................................... 121.5 El impacto del fracaso de tratamiento................................................................................................................. 13
2. Ceftazidima-avibactam: Una cefalosporina anti-pseudomonas de tercera generación combinada con un novedoso inhibidor de ß-lactamasa no betalactámico ....................................... 142.1 Resumen........................................................................................................................................................................... 142.2 Mecanismo de acción................................................................................................................................................. 14 2.2.1 Mecanismo de acción de ceftazidima........................................................................................................... 14 2.2.2 Mecanismo de acción de avibactam............................................................................................................ 152.3 Actividad antimicrobiana......................................................................................................................................... 16 2.3.1 Actividad in vitro: Bacterias aeróbicas Gram-negativas....................................................................... 16 2.3.2 Actividad in vitro: Bacterias aeróbicas Gram-positivas y organismos anaeróbicos........................... 202.4 Avibactam comparado con otros inhibidores de ß-lactamasa................................................................. 202.5 Estudios de penetración (en infecciones experimentales)......................................................................... 21 2.5.1 Modelo de infección renal................................................................................................................................. 21 2.5.2 Modelo de infección en muslo........................................................................................................................ 22 2.5.3 Modelo de sepsis................................................................................................................................................. 22 2.5.4 Modelo de neutropenia y neumonía............................................................................................................. 222.6 Datos de seguimiento................................................................................................................................................ 232.7 Propensión a la resistencia....................................................................................................................................... 252.8 Dosificación y administración................................................................................................................................. 252.9 Contraindicaciones..................................................................................................................................................... 262.10 Advertencias especiales y precauciones de uso........................................................................................... 26 2.10.1 Reacciones por hipersensibilidad................................................................................................................. 26 2.10.2 Diarrea asociada a Clostridium difficile..................................................................................................... 27 2.10.3 Insuficiencia renal.............................................................................................................................................. 27 2.10.4 Nefrotoxicidad.................................................................................................................................................... 27 2.10.5 Seroconversión del test de antiglobulina directa (Prueba de Coombs o DAGT) y riesgo potencial de anemia hemolítica.............................................................................................. 27 2.10.6 Limitaciones de los datos clínicos.............................................................................................................. 27 2.10.7 Espectro de actividad de ceftazidima/avibactam............................................................................... 28 2.10.8 Microorganismos no-sensibles.................................................................................................................... 28 2.10.9 Interferencias con pruebas de laboratorio.............................................................................................. 28 2.10.10 Dietas controladas en sodio........................................................................................................................ 28
3. Farmacología y farmacocinética de ceftazidima-avibactam............................................................... 293.1 Resumen.......................................................................................................................................................................... 293.2 Ceftazidima-avibactam: Relación farmacocinética/farmacodinámica.................................................. 29
3
3.3 Farmacocinética de ceftazidima-avibactam.................................................................................................... 31 3.3.1 Distribución............................................................................................................................................................ 31 3.3.2 Metabolismo......................................................................................................................................................... 32 3.3.3 Eliminación............................................................................................................................................................ 32 3.3.4 Uso en poblaciones especiales..................................................................................................................... 32 3.3.5 Interacción con otros medicamentos......................................................................................................... 33
4. Perfil clínico y de seguridad de ceftazidima-avibactam en infecciones intraabdominales complicadas (IIAc).......................................................................................................................................... 354.1 Resumen......................................................................................................................................................................... 354.2 Programa de desarrollo clínico: RECLAIM y REPRISE................................................................................. 354.3 RECLAIM 1 y 2............................................................................................................................................................. 35 4.3.1 Características iniciales.................................................................................................................................... 37 4.3.2 Eficacia clínica..................................................................................................................................................... 39 4.3.3 Seguridad y tolerabilidad................................................................................................................................ 43 4.3.4 Impacto de la falla al tratamiento en la utilización de recursos sanitarios en el programa RECLAIM............................................................................................................................... 44 4.3.5 Conclusiones........................................................................................................................................................ 44 4.4 REPRISE........................................................................................................................................................................ 44
5. Perfil clínico y de seguridad de ceftazidima-avibactam en infecciones del tracto urinario complicadas (ITUc) incluyendo pielonefritis......................................................... 455.1 Resumen.......................................................................................................................................................................... 455.2 Programa de desarrollo clínico: RECAPTURE y REPRISE.......................................................................... 455.3 RECAPTURE................................................................................................................................................................. 46 5.3.1 Características al momento inicial ............................................................................................................... 47 5.3.2 Cambio de tratamiento.................................................................................................................................... 49 5.3.3 Eficacia clínica..................................................................................................................................................... 49 5.3.4 Seguridad y tolerabilidad................................................................................................................................ 51 5.3.5 Conclusiones........................................................................................................................................................ 515.4 REPRISE......................................................................................................................................................................... 52 5.4.1 Características básicas...................................................................................................................................... 54 5.4.2 Eficacia clínica..................................................................................................................................................... 55 5.4.3 Seguridad y tolerabilidad................................................................................................................................ 57 5.4.4 Conclusiones ....................................................................................................................................................... 57
6. Perfil clínico y de seguridad de ceftazidima-avibactam en el tratamiento de la neumonía adquirida en el hospital, incluida la neumonía asociada al ventilador............................................... 586.1 Resumen.......................................................................................................................................................................... 586.2 Programa de desarrollo clínico: REPROVE...................................................................................................... 586.3 REPROVE...................................................................................................................................................................... 58 6.3.1 Características basales...................................................................................................................................... 60 6.3.2 Efectividad clínica.............................................................................................................................................. 61 6.3.3 Seguridad y tolerabilidad................................................................................................................................ 64 6.3.4 Conclusiones........................................................................................................................................................ 64
7. Conclusiones.................................................................................................................................................... 66
Referencias........................................................................................................................................................................... 67
4
Abreviaturas
%fT>CT Porcentaje de tiempo libre del medicamento por encima del umbral crítico
%fT >MIC Porcentaje del tiempo libre del medicamento por encima de la concentración inhibitoria mínima
APACHE II Acute Physiology and Chronic Health Evaluation II (Evaluación de Fisiología Aguda y Salud Crónica)
AUC Área bajo la curva de concentración con respecto al tiempo
AUC0–∞ Área bajo la curva de concentración con respecto al tiempo de 0 a infinito
AUClast Área bajo la curva de concentración con respecto al tiempo de cero a la última concentración de plasma cuantificable
BLEE ß-lactamasa de espectro extendido
BSAC British Society for Antimicrobial Chemotherapy (Sociedad Británica de Quimioterapia Antimicrobiana)
CDC Centre for Disease Prevention and Control (Centro para el Control de Enfermedades, EUA)
CE Clínicamente evaluable
CIM Concentración mínima inhibitoria
CL Depuración de plasma
CLR Depuración renal
CLSI Clinical and Laboratory Standards Institute (Instituto de Estándares Clínicos y de Laboratorio) EUA
Cmax Concentración máxima en plasma
cMITT Intención de Tratar Clínica Modificada
CrCl Depuración de creatinina
CSF Líquido cefalorraquídeo
CV% Porcentaje de coeficiente de variación
DAGT Prueba de antiglobulina directa
DE Desviación estándar
DRIVE-AB Conducción de reinversión en la investigación y desarrollo y uso responsable de antibióticos
EA Evento adverso
EAS Evento adverso severo
ED50 Dosis media efectiva
ECDC European Centre for Disease Prevention and Control (Centro Europeo para la Prevención y Control de Enfermedades)
ECOFFs EUCAST MIC frequency distributions and epidemiological cut-off values (Distribuciones de frecuencia CIM y valores de interrupción epidemiológica)
EFPIA Federación Europea de Industrias y Asociaciones Farmacéuticas
ELF Líquido de revestimiento epitelial
EMA Agencia Europea de Medicamentos
ERET Enfermedad renal en estado terminal
ESKAPE (ESCAPE)
Enterococcus faecium, Staphylococcus aureus, Klebsiella pneumoniae, Acinetobacter baumannii, Pseudomonas aeruginosa y Enterobacteriaceae
5
EUCAST European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing (Comité Europeo de Pruebas de Susceptibilidad Antimicrobiana)
FDA Administración de Alimentos y Medicamentos EUA
FDT Final de tratamiento
FPFU Seguimiento final del protocolo
GAIN Generating Antibiotics Incentives Now (Incentivos para la Generación de Antibióticos), una iniciativa del gobierno de EUA para incrementar la investigación en anti-infecciosos
GAP Plan de Acción Global
IC50 Concentración inhibitoria media
IC Intervalo de confianza
IDSA Sociedad Americana de Enfermedades Infecciosas
IIAc Infección intraabdominal complicada
IMIInnovative Medicines Initiative (Iniciativa de Medicamentos Innovadores), asociación entre el gobierno y la industria farmacéutica en la UE para incrementar el financiamiento a la investigación de anti-infecciosos
INFORM International Network For Optimal Resistance Monitoring (Red internacional para el óptimo monitoreo de la resistencia)
ITU-AC Infección del tracto urinario asociada con catéter
ITUc Infecciones del tracto urinario complicadas
i.v. Intravenoso
KPC Klebsiella pneumoniae carbapenemasa
MBL Metalo-ß-lactamasa
MDR Resistente/Resistencia a múltiples medicamentos
ME Microbiológicamente evaluable
MEe Microbiológicamente evaluable extendido
MITT Intención de tratar modificada
mMITT Intención de tratar microbiológicamente modificada
MTD Mejor terapia disponible
NAH Neumonía Adquirida en el Hospital
NAV Neumonía asociada con ventilador, un subgrupo de NAH a menudo evaluado de manera separada en los estudios clínicos
ND No disponible
ND4BB New Drugs 4 Bad Bugs (Nuevos medicamentos para bichos malos), una iniciativa de la IMI
OAT Transportador orgánico de anión
OBIAC Estudio observacional de infecciones intraabdominales complicadas
OMS Organización Mundial de la Salud
OXA Oxacilinasa
PD Farmacodinamia
PDC Prueba de curación
6
PK Farmacocinética
PLP Proteína de unión a penicilina
PTA Logro de objetivos PK/PD
R Resistente
RAM Resistencia a los antimicrobianos
RR Riesgo relativo
S Susceptible
SARM Staphylococcus aureus resistente a meticilina
SMART Study for Monitoring Antimicrobial Resistance Trends (Estudio para el monitoreo de las tendencias de resistencia a antimicrobianos)
ST Seguimiento tardío
t1/2 Vida media de eliminación terminal
tmax Tiempo para alcanzar la máxima concentración en plasma
TEAE Evento adverso de tratamiento emergente
UCI Unidad de cuidado intensivo
UE Unión Europea
UFC Unidades formadoras de colonias
Vss Volumen de distribución en estado estable
WBC Glóbulos blancos
XDR Extremadamente resistente a los medicamentos
7
Resumen ejecutivo
Ceftazidima-avibactam está aprobado para el tratamiento en adultos con infecciones intraabdominales complicadas (IIAc), infecciones del tracto urinario complicadas (ITUc) incluyendo pielonefritis; neumonía adquirida en el hospital (NAH) incluyendo neumonía asociada con el ventilador (NAV) e infecciones por microorganismos aerobios Gram-negativos en pacientes adultos con opciones terapéuticas limitadas.1
Ceftazidima-avibactam combina una cefalosporina de tercera generación con una eficacia y perfil de seguridad bien establecidos, con un novedoso inhibidor de ß-lactamasa no-betalactámico que restaura la actividad de ceftazidima contra los patógenos Gram-negativos más importantes (clínicamente) que son resistentes a los estándares de tratamientos actuales, incluyendo la misma ceftazidima.2
El tratamiento con ceftazidima-avibactam más metronidazol demostró ser no-inferior a meropenem en pacientes hospitalizados con IIAc.3 Ceftazidima-avibactam también ha demostrado ser efectivo para el tratamiento empírico de ITUc, incluyendo pielonefritis aguda.4 En pacientes con infecciones bacterianas Gram-negativos resistentes a ceftazidima (ITUc y IIAc), el perfil de eficacia de ceftazidima-avibactam fue similar a la mejor terapia disponible (MTD) con tasas de curación clínica similares y tasas de respuestas más altas y microbiológicamente favorable por paciente.5 La mayoría de pacientes (97%) en el grupo MTD recibieron un carbapenémico y la mayoría de ellos (95%) recibieron un carbapenémico como monoterapia. Además, ceftazidima-avibactam no fue inferior al meropenem en el tratamiento de la neumonía nosocomial (incluyendo neumonía asociada al ventilador).122 Los perfiles de seguridad y tolerabilidad de ceftazidima-avibactam resultaron ser consistentes con ceftazidima y comparable a los otros carbapenémicos.3-5
8
1. Antibióticos: Problemas clave y necesidades insatisfechas
1.1 Resumen
La resistencia a los antimicrobianos es una amenaza a la salud pública mundial que ha generado una disminución de la eficacia de los antibióticos disponibles actualmente; asimismo, la resistencia antimicrobiana condiciona mayores tasas de morbimortalidad y un incremento en los costos para su atención.
La diversidad bacteriana, la emergencia continua de más bacterias resistentes, aunado a la disminución en el desarrollo de nuevos antibióticos, han hecho más difícil el manejo de infecciones graves, tales como, IIAc, ITUc y NAH incluyendo NAV y particularmente las ocasionadas por bacterias Gram-negativas multidrogo resistentes (MDR).13, 14
1.2 La creciente amenaza de la resistencia a antimicrobianos
En las últimas décadas la resistencia a los antimicrobianos ha afectado a clases enteras de antibióticos. Bacterias Gram-negativas como Escherichia coli y Klebsiella pneumoniae son bacterias comensales pero también pueden ser patógenas tanto para animales como para humanos y han incrementado su resistencia particularmente a cefalosporinas de tercera generación y en muchos países también a carbapenémicos.
La resistencia es intrínseca a algunas bacterias, pero también puede deberse a mutaciones espontáneas.15 Una vez que las bacterias se hacen resistentes, son seleccionadas por medio del uso apropiado e inapropiado de antibióticos y posteriormente se propagan.12 El uso inapropiado de antibióticos es de beneficio limitado/inexistente y debería ser restringido.12 A pesar de las medidas de higiene de las manos, las bacterias resistentes tienen una ventaja de supervivencia que les permite causar brotes y viajar globalmente.12
Algunos bacilos Gram-negativos han desarrollado resistencia a prácticamente todos los antibióticos disponibles, haciendo prácticamente intratable una variedad de infecciones, con lo que se incrementan de manera importante los costos de atención.12, 16, 17 De los patógenos denominados ESKAPE (Enterococcus spp, Staphylococcus aureus, Klebsiella pneumoniae, Acinetobacter baumannii, Pseudomona aeruginosa y Enterobacteriaceae), los Gram-negativos tales como Pseudomonas aeruginosa, Acinetobacter baumannii, Enterobacter spp. y Klebsiella pneumoniae son de máxima preocupación, ya que, es muy frecuente que sean resistentes a múltiples antibióticos y representan nuevos paradigmas en la patogénesis, transmisión y resistencia.
Los patógenos ESKAPE son particularmente importantes en la etiología de IIAc, ITUc y NAH (Tabla 1.1).
Patógenos ESKAPE (ESCAPE) IIAc ITUc NAHKlebsiella pneumoniae (Clostridium difficile) + + +
Acinetobacter baumannii + + +
Pseudomonas aeruginosa + + +
Enterobacter spp. (Enterobacteriaceae) + + +
Enterococcus faecium + – –
Staphylococcus aureus + + +
IIAc, infecciones intraabdominales complicadas; ITUc, infecciones del tracto urinario complicadas; NAH, neumonía adquirida en el hospital.
Tabla 1.1: Patógenos multidrogo resistentes en infecciones graves.6, 12, 20, 21
9
Los tres principales patógenos Gram-negativos MDR18 son:
• Enterobacteriaceae productoras de ß-lamactasas de espectro extendido (BLEE) • Enterobacteriaceae productoras de carbapenemasas • P. aeruginosa MDR
La producción de ß-lactamasas es el mecanismo de resistencia más común a los antibióticos betalactámicos18 y esas enzimas son clasificadas con base en su estructura molecular22: Clase A, que incluye las bacterias productoras de BLEEs y Klebsiella pneumoniae productoras de carbapenemasas (KPCs); Clase B, las metalo-ß-lactamasas (MBLs); Clase C, AmpC; y Clase D, las oxacilinasas (OXAs).
Gráfico 1.1: ß-lactamasas clínicamente importantes de acuerdo a la clasificación Ambler.22
ß-lactamasas
Metalo-enzimasSerín Enzimas
Clase A
TEM y HSV Antiguos,BLEEs, TEM y HSV
nuevos , CTX-M
Clase C
Amp C
KPCs
OXA IMP, MDM-1VIM-1
Clase D Clase B
BLEE, ß-lactamasa de espectro extendido; KPCs, Klebsiella pneumoniae carbapenemasas; OXA, oxacilinas.
La prevalencia de la resistencia en bacilos Gram-negativos está creciendo en todo el mundo (Tabla 1.2).12
Tabla 1.2: Prevalencia global de la resistencia en cepas de patógenos Gram-negativos.
Prevalencia, %EUA Europa Asia Pacífico
BLEEs 2–823 6–1623 35.8–42.224
AmpC 4.0–8.525 0.6–2.626, 27 14.8–20.428, 29
Pseudomonas spp. MDR 22.030 33.331 29.824
KPCs 3832 15.2–49.033 ‘Endémico’34
BLEE, ß-lactamasa de espectro extendido; KPCs, Klebsiella pneumoniae carbapenemasas; MDR: multidrogo resistente.
El tratamiento más común de Enterobacteriaceae productoras de BLEE, como la E. coli y K. pneumoniae,35 ha sido carbapenémicos, hasta la reciente aparición de Enterobacteriaceae productoras de carbapenemasas, que son resistentes a la mayoría de los antibióticos betalactámicos, incluyendo carbapenémicos (Gráfico 1.2). Con el uso continuo de carbapenémicos y la selección resultante de
patógenos resistentes, se tiene como resultado una prevalencia creciente de resistencia. Más aún, estos patógenos a menudo tienen múltiples mecanismos de resistencia a otras clases de antibióticos,35 contribuyendo a infecciones graves y altas tasas de mortalidad.16
10
Gráfico 1.2: Proporción de cepas de Klebsiella pneumoniae resistentes a cefalosporinas en Europa del 2010 al 2015.36
2010
Porcentaje de resistencia
<1%1 a <5%5 a <10%10 a <25%25 a <50%50 a <75%≥75%No se reportaron datos o hubo menos de 10 cepasNo incluida
2015
La importancia creciente de Enterobacteriaceae productoras de BLEE, y resistentes a la ciprofloxacina en infecciones hospitalarias graves
sobresalen en un análisis de 1,830 cepas de Enterobacteriaceae expuestas a una variedad de agentes antimicrobianos (Tabla 1.3).37
Tabla 1.3: Proporción de Enterobacteriaceae productoras de BLEE resistentes a ciprofloxacina en infecciones hospitalarias graves en 1,830 cepas de muestras clínicas.37
Región InfecciónNorte
AméricaSur
AméricaEuropa Otros† IIAc ITUc NAH
Número total de cepas de Enterobacteriaceae, n
422 810 564 34 658 863 309
Enterobacteriaceae productoras de BLEE‡, n (%)
13 (3.1)
31 (3.8)
44 (7.8)
0 16 (2.4)
32 (3.7)
40 (12.9)
Cepas de Enterobacteriaceae resistentes a Ciprofloxacina, n (%)
28 (6.6)
129 (15.9)
81 (14.4)
0 34 (5.2)
158 (18.3)
46 (14.9)
† Australia (n=29) y Sudáfrica (n=5).‡ Escherichia coli, Klebsiella spp. y Proteus spp. Con concentración inhibitoria mínima (CIM)
de ceftazidima de ≥2 mg/mL.§ Ciprofloxacina CIM de ≥4 mg/mL.IIAc, infección intraabdominal complicada; ITUc, infección del tracto urinario complicada; BLEE, ß-lactamasa de espectro extendido; NAH, neumonía adquirida en el hospital.
1.3 Necesidades insatisfechas en el manejo de infecciones graves por bacterias Gram-negativas 1.3.1 IIAc
Las IIAc, que incluyen un amplio rango de condiciones, desde apendicitis a peritonitis fecal,
representan la segunda causa más común de mortalidad por infección en unidades de cuidado intensivo (UCIs) en los EUA.8 El Estudio Observacional de Infecciones Intraabdominales complicadas (CIAO), que incluyó 2,152 pacientes con IIAc de 68 centros en Europa, encontró que la tasa de mortalidad general fue de 7.6%,
11
y que 24.2% de los pacientes fueron admitidos en UCIs en la fase de recuperación temprana después de la cirugía.38 Además, los resultados del Estudio para el Monitoreo de las Tendencias de Resistencia a Antimicrobianos (SMART) han indicado que la susceptibilidad de patógenos Gram-negativos causales a los antimicrobianos utilizados frecuentemente continúa disminuyendo en pacientes con IIAc.28, 39
En resumen, el manejo de las IIAc es cada vez más difícil dada la diversidad bacteriana, la gravedad de la infección y emergencia de resistencia a antibióticos.8, 40
1.3.2 ITUc
Las ITUc se asocian frecuentemente con anormalidades estructurales o funcionales del tracto urinario, incluyendo cálculos, catéteres, obstrucción, inmunosupresión, insuficiencia renal, trasplante o embarazo.41 La ITUc asociada a catéter urinario es la infección intrahospitalaria más común a nivel mundial y representa el 40% de las infecciones adquiridas en hospital, en hospitales en EUA cada año.9 Se gastan significativos recursos sanitarios en el esfuerzo por prevenir y tratar las infecciones del tracto urinario asociadas con catéter (ITU-AC). Dada la alta frecuencia del uso de catéteres urinarios en los EUA, tiene como resultado USD 500 millones añadidos a los costos sanitarios anuales.9 Las ITUs relacionadas con los cuidados sanitarios a menudo involucran a una gran variedad de organismos resistentes a los antimicrobianos, particularmente en las unidades de cuidado crítico, que pueden ser una fuente de infecciones cruzadas.9, 10 Además, la etiología bacteriana difiere marcadamente entre infecciones.10,42 Un amplio rango de especies Gram-negativas y Gram-positivas están involucradas en ITUc adquiridas en el hospital y en la comunidad.10,42 Las Enterobacteriaceae son los patógenos predominantes en las ITUc, siendo la E. coli la más común. Sin embargo, los no-fermentadores (p. ej., P. aeruginosa) y cocci Gram-positivos (p. ej., Staphylococci y Enterococci) pueden también tener un rol importante, dependiendo de las condiciones subyacentes.42
En resumen, los antibióticos con un espectro antibacteriano mayor son necesarios para el tratamiento empírico inicial de las ITUc.10 Los patrones de resistencia locales deberán ser considerados, lo que puede resultar en diferentes
recomendaciones antibióticas.42
1.3.3 NAH, incluyendo NAV
La NAH, incluyendo NAV, es responsable hasta 25% de todas las infecciones en UCI y de más del 50% de las prescripciones de antibióticos.43 Aunque muchos pacientes con enfermedades críticas con NAH mueren por una enfermedad subyacente en vez de por la neumonía, la NAH es una causa importante de morbilidad y mortalidad, ya que 33–50% de las muertes en dichos pacientes son atribuibles a NAH, a pesar de los avances en la terapia antimicrobiana y mejores modalidades de tratamiento complementario.43 El desarrollo de NAH incrementa el tiempo de la hospitalización en un promedio de 7–9 días por paciente, lo que resulta en un exceso de costos de > USD 40,000 por paciente.43 Los resultados del Programa de Vigilancia Antimicrobiana SENTRY (2009–2012) mostraron altas tasas de MDR entre los patógenos Gram-negativos aislados con más frecuencia en pacientes hospitalizados por neumonía (principalmente NAH) en los EUA y la región Europea/Mediterránea.11
En resumen, las directrices recomendaban tratamiento antibiótico intravenoso (IV) inicial para mejorar los resultados clínicos, reducir costos y reducir la duración de la estancia hospitalaria,44 pero la falla en el inicio de la terapia contra el patógeno causal en pacientes con NAH se asocia consistentemente con un incremento en la mortalidad.43 Por lo tanto, es imperativo que la terapia empírica inicial sea eficaz contra organismos con más probabilidad de causar NAH. Debido a que muy pocos antibióticos permanecen activos contra los organismos Gram-negativos MDR aislados con mayor frecuencia, el tratamiento de pacientes con neumonía en centros médicos es cada vez más difícil.11
1.3.4 Infecciones serias debido a mircroorganismos Gram-negativos MDR
Las tasas de infecciones Gram-negativas resistentes a antibióticos continúan aumentando a nivel mundial en la comunidad e instalaciones hospitalarias.12 Los microorganismos MDR, en particular, están asociados con alta morbilidad y mortalidad, terapia empírica inapropiada, costos hospitalarios altos y pérdidas en productividad.12,
45, 46 Los tratamientos efectivos para infecciones por Gram-negativos MDR son muy limitados y se requieren nuevas opciones de tratamiento y
12
combinaciones.45
1.4 Falta de opciones de tratamiento para infecciones resistentes
La investigación y desarrollo de nuevos antibióticos es muy lenta y con muy pocos compuestos en desarrollo que podrían tener actividad contra
bacterias Gram-negativas MDR.47 El número de antibacterianos aprobados por la Administración de Alimentos y Medicamentos de los EUA (FDA) es ilustrativo del declive en el desarrollo de nuevos antibióticos (Gráfico 1.3). Nuevas iniciativas del gobierno y el sector privado han revertido esta preocupante tendencia hasta cierto grado, pero prevalecen grandes necesidades insatisfechas.
Gráfico 1.3: Aprobación de antibióticos de 1983–2015*.48, 49
18
16
14
12
10
8
6
4
2
0
Ap
rob
ació
n d
e nu
evo
s ag
ente
s an
tib
acte
rian
os
1983-1987 1988-1992 1993-1997 1998-2002 2003-2007 2008-2012 2013-2015
*Antibióticos aprobados desde 2014: Dalbavancina, oritavancina, tedizolid, ceftazidima-avibactam y ceftolozano-tazobactam.49
El problema de la RAM, por tanto, requiere de un abordaje novedoso, amplio y sistemático, que tome en cuenta los varios factores que contribuyen e influyen en esta situación. La Organización Mundial de la Salud (OMS) ha proporcionado un ejemplo de uno de esos planes sistemáticos en su Plan de Acción Global (GAP), enfocándose en lo siguiente para atender el problema de la RAM:
1. Mejorar la concienciación y comprensión de la resistencia a antimicrobianos.
2. Fortalecer el conocimiento por medio de la vigilancia y la investigación.
3. Reducir la incidencia de infecciones. 4. Optimizar el uso de agentes
antimicrobianos.5. Desarrollar análisis farmacoeconómicos
para la inversión sostenible que toma en cuenta las necesidades de todos los países e incrementar la inversión en nuevos medicamentos, herramientas de diagnóstico, vacunas y otras intervenciones.
Al declarar al 2016 como el año de la acción contra la RAM, la OMS hizo un llamado a la acción a varios de los interesados a enfocarse en el problema de la RAM a escala global. Para
señalar la falta de nuevos antimicrobianos en desarrollo, varias importantes iniciativas han sido introducidas en Europa y EUA para combatir el declive en la aprobación de nuevos antibióticos. Entre éstas se incluyen:
• New Drugs 4 Bad Bugs (ND4BB) que es parte del nuevo plan de acción de la Iniciativa de Medicamentos Innovadores (IMI) contra la creciente amenaza de la RAM adoptada por la Comisión Europea. La intención es crear innovadoras asociaciones colaborativas entre agencias públicas que puedan tener un impacto positivo en la investigación y desarrollo de nuevos antibacterianos. En particular, el ND4BB tiene la intención de impulsar la investigación enfocada en mejorar la eficacia de antibióticos en bacterias Gram-negativas.51
• Incentivos para la Generación de Antibióticos (GAIN) (2011) es una iniciativa del gobierno de los EUA, diseñada para proporcionar incentivos para animar al desarrollo de productos para tratar las infecciones resistentes a antibióticos. Este
13
acto subvenciona cinco años adicionales de protección de patente para ‘Productos calificados para tratar enfermedades infecciosas’.52
• La Iniciativa 10x20 es una iniciativa de la Sociedad Americana de Enfermedades Infecciosas (IDSA), en colaboración con numerosas organizaciones en EUA y Europa. La meta es crear un ambiente en el que se puedan desarrollar 10 nuevos medicamentos antibacterianos sistémicos, seguros y efectivos para el año 2020, por medio del descubrimiento de nuevas clases de antibacterianos o por medio de la modificación de las clases de medicamentos existentes.53
• DRIVE-AB (Dirección de la re-inversión en la investigación y desarrollo y uso responsable de antibióticos) es un proyecto compuesto de 16 socios públicos y 7 privados de 12 países que está financiado por la Iniciativa para Medicamentos Innovadores (IMI). IMI es un esfuerzo conjunto entre la Unión Europea (UE) y la Federación Europea de Industrias y Asociaciones Farmacéuticas (EFPIA). Tiene la intención de reducir la RAM por medio del uso responsable de antibióticos e identificar cómo incentivar el descubrimiento y desarrollo de nuevos antibióticos novedosos para usar en un futuro.54
1.5 El impacto del fracaso del tratamiento
Las tasas de infecciones por RAM, están incrementándose globalmente y están asociadas con malos resultados clínicos, incluyendo enfermedades prolongadas, estancias más largas en los hospitales y mayor riesgo de muerte.55 Por ejemplo, el Centro para el Control de Enfermedades (CDC) en los EUA estima que hay 610 muertes por año debido a Enterobacteriaceae resistentes a carbapenemémicos, 1,700 muertes por año debidas a infecciones por Enterobacteriaceae BLEE y 440 casos por año debidos a P. aeruginosa MDR.17 En Europa, estimados preliminares del número de muertes directamente atribuibles a infecciones adquiridas en un hospital debido a las bacterias MDR más comunes sugieren que son responsables de un tercio hasta la mitad de las muertes,47 con aproximadamente 25,000 muertes atribuibles a infecciones por bacterias resistentes cada año.56 En particular, un análisis de la mortalidad asociada con P. aeruginosa en pacientes hospitalizados ha demostrado un incremento de casi dos tantos de riesgo de mortalidad con P. aeruginosa MDR (riesgo relativoRR 2.34, 95% intervalo de confianzaIC 1.53, 3.57) comparado con P. aeruginosa susceptible.45
14
2. Ceftazidima-avibactam: Una cefalosporina de tercera generación antipseudomonas combinada con un novedoso inhibidor de ß-lactamasa no-betalactámico
2.1 Resumen
Ceftazidima-avibactam combina una cefalosporina de tercera generación con eficacia y perfil de seguridad bien establecidos, con un novedoso inhibidor de ß-lactamasa no-betalactámico que reestablece la actividad de ceftazidima contra los patógenos Gram-negativos con mayor relevancia clínica que son resistentes a los tratamientos estándar,2 incluyendo ceftazidima.
Avibactam restaura la actividad de ceftazidima contra la mayoría de las cepas de Enterobacteriaceae y P. aeruginosa, incluyendo algunas Enterobacteriaceae productoras de BLEE, Amp C o KPC y P. aeruginosa MDR in vitro.57
Los resultados obtenidos de estudios de penetración en modelos de animales in vivo han demostrado que ceftazidima-avibactam es efectivo contra una variedad de organismos productores de ß-lactamasa en un modelo de infección renal;58 P. aeruginosa59 y dos cepas de K. pneumoniae productora de KPC en un modelo de infección en muslo;60 así como en modelos de sepsis60 y neumonía neutropénica.61
2.2 Mecanismo de acción
Ceftazidima-avibactam combina una cefalosporina de tercera generación con un perfil de eficacia y seguridad bien establecidos, con un novedoso inhibidor de ß-lactamasa no-betalactámico (Gráfico 2.1). Esta combinación restaura la actividad de ceftazidima contra los patógenos Gram-negativos más importantes clínicamente que son resistentes a los tratamientos estándar debido a la producción de enzimas Ambler Clase A, Clase C y ciertas enzimas Clase D.2
Gráfico 2.1: Estructuras químicas de a) ceftazidima y b) avibactam.2
a) b)
H2N
0
0 0
00-
0 7 6N
1
2
N
3
4
5
s
H3C
H2N
NH
CH3
00 0
7 6 1 2
4
00 -
+5
8N N N
N
S
S
OH
O
H H
2.2.1 Mecanismo de acción de ceftazidima
La ceftazidima, al igual que otros antibióticos ß-lactámicos, inhibe múltiples proteínas fijadoras de penicilinas (PBPs) en la célula bacteriana (Gráfico 2.2). Estos interrumpen la síntesis de
peptidoglucano en la pared celular, lo que finalmente llevará a la lisis y a la muerte de la célula bacteriana.2, 62, 63
15
Gráfico 2.2: Inhibición de proteínas fijadoras de penicilina por ceftazidima
Ceftazidima
Porina
Bacteria
PBP
Síntesis de X Pared Celular
LISIS
PBP, proteina fijadora de penicilina.
2.2.2 Mecanismo de acción de avibactam
Avibactam es un novedoso inhibidor de ß-lactamasa no betalactámico, el primero de su clase, que difiere de los inhibidores betalactámicos disponibles actualmente en el hecho de que no tiene un esqueleto betalactámico y tampoco induce la producción de ß-lactamasa. Proviene de una nueva clase química, conocida como diazabiciclooctanos.64, 65 Avibactam restaura la
actividad de ceftazidima al prevenir su hidrólisis mediante la formación de una reacción covalente con las ß-lactamasas causando su inactivación (Gráfico 2.3).65 Inhibe tanto las betalactamasas de Clase Ambler A como Clase C e incluso algunas enzimas de Clase D, incluyendo BLEEs (CTX-M-15), carbapenemasas KPC y OXA-48, y enzimas AmpC1, 65. Avibactam no inhibe las enzimas de clase B (metalo-ß-lactamasas) y no es capaz de inhibir a muchas enzimas de Clase D.1
Gráfico 2.3: Mecanismo de acción de avibactam; la acilación resulta en la inhibición de ß-lactamasa y la deacilación revierte la inhibición y resulta en la regeneración de avibactam activo65
H2N H2N
N
HN
0H
ß-lactamasa(activa)
Acilación Hidrólisis
Desacilación
ß-lactamasa(activa)
0
00
0
0
N
N
0S03- 0S03
--
H2N
N
HN
0
0
0H
0
0S03-
Xß-lactamasa(inhibida)
16
En contraste, los inhibidores de ß-lactamasa antiguos se ligan a las ß-lactamasas en una reacción irreversible de un solo sentido. Aunque están relacionados estructuralmente a las ß-lactamasas, todas son no efectivas contra las enzimas de Clase Ambler C y D y pueden inducir a la producción de ß-lactamasa.65 La reacción de acilación de avibactam con ß-lactamasas ha demostrado ser lentamente reversible (Gráfico 2.3). Esta deacilación no ocurre en los inhibidores betalactámicos antiguos debido a la alta tensión del anillo betalactámico de 4 miembros.66 La potencia de avibactam contra ß-lactamasas es de 10 a >100 a la de los inhibidores disponibles actualmente (ácido clavulánico y tazobactam)proporcionando el espectro más amplio de inhibición de ß-lactamasa.2
2.3 Actividad antimicrobiana
Los puntos de corte antimicrobiano son concentraciones inhibitorias mínimas (CIMs) que categorizan a los patógenos como susceptibles al efecto antimicriobiano, intermedia (altas dosis de los medicamentos pueden ser usados como posible tratamiento) y resistentes al efecto antimicriobiano. Los puntos de corte de susceptibilidad in vitro para la ceftazidima contra Enterobacteriaceae y P. aeruginosa como las define la Comité Europeo de Pruebas de Susceptibilidad (EUCAST) y el Instituto de Estándares de Laboratorio Clínico (CLSI) están incluidas en la Tabla 2.1.
Tabla 2.1: Puntos de corte (CIM) para ceftazidima de CLSI,67 EUCAST68 y FDA69, 70
CLSI67 EUCAST68 FDA69, 70
CIM, mg/L Susceptible Resistente Susceptible Resistente Susceptible Resistente
Enterobacteriaceae Ceftazidima (1000 mg cada 8 h)
≤4 ≥16 ≤1 >4 ≤4 ≥16
Ceftazidima-Avibactam (30 mg ceftazidima + 20 mg avibactam)
≤8/4 ≥16/4 ≤8 >8 ≤8/4 ≥16/4
P. aeruginosa Ceftazidima (1000 mg cada 6 h o 2000 mg i.v. cada 8 h)
≤8 ≥32 ≤8 >8 ≤8 ≥16
Ceftazidima-Avibactam (30 mg ceftazidima + 20 mg avibactam)
≤8/4 ≥16/4 ≤8 >8 ≤8/4 ≥16/4
CLSI, (US) Instituto de Estándares Clínicos y de Laboratorio; EUCAST, Comité Europeo de Pruebas de Susceptibilidad a Antimicrobianos; i.v., intravenoso; CIM, Concentración inhibitoria mínima; FDA, (EUA) Administración de Alimentos y Medicamentos
2.3.1 Actividad in vitro: Bacterias Gram-negativas aeróbicas
Avibactam restaura la actividad de ceftazidima contra la mayoría de las cepas de Enterobacteriaceae y P. aeruginosa (incluyendo algunos BLEEs, Enterobacteriaceae productoras de AmpC o KPC y P. aeruginosa MDR in vitro).
Sin embargo, avibactam no mejora la actividad de ceftazidima contra Acinetobacter spp., Burkholderia spp, o la mayoría de las líneas Gram-negativas anaeróbicas in vitro.57
Los resultados de varios estudios publicados sobre la actividad in vitro de ceftazidima-avibactam contra patógenos Gram-negativos están descritos en la Tabla 2.2.
17
Tabla 2.2: Actividad in vitro de ceftazidima sola y ceftazidima-avibactam contra patógenos Gram-negativos aeróbicos y facultativos.2, 59, 71-79
Adaptado de Lagace-Wiens.57
Organismo Ceftazidima-avibactam CeftazidimaCIM50/90 Rango CIM %S CIM50/90 Rango CIM %S
Citrobacter freundii 0.125/0.5 ≤0.06–2 100 0.5/>32 ≤0.25–>32 78.2
Enterobacter aerogenes 0.25/0.5 ≤0.06–16 98.5 0.5/>32 ≤0.25–>32 76.9
Enterobacter cloacae 0.25/1 ≤0.06–16 99.5 0.5/>32 ≤0.25–>32 78.7
Escherichia coli 0.12/0.25 ≤0.06–4 100 ≤0.25/1 ≤0.25–>32 94.9
Productora de BLEE 0.12/0.25 ≤0.06–1 100 16/>32 1–>32 34.8
Hiperproductora de AmpC 0.12/0.5 ≤0.06–2 100 16/>32 1–>32 41.4
Klebsiella oxytoca 0.12/2 ≤0.06–2 100 ≤0.25/0.5 ≤0.25–>32 99.3
Klebsiella pneumoniae 0.12/0.5 ≤0.06–8 99.9 ≤0.25/1 ≤0.25–>32 98.5
Productora de BLEE 0.5/1 ≤0.06–2 100 32/>32 4–64 66.7
Productora de OXA-48 0.25/0.5 <0.008–1 100 256/512 ≤0.12–512 ND
Productora de KPC 0.25/1 ≤0.06–1 100 >256/>256 32–>256 0
No-susceptible a carbapenémicos 0.5/2 ≤0.03–32 ND >32/>32 ND ND
Morganella morganii ≤0.06/0.12 ≤0.06–0.5 100 ≤0.25/8 ≤0.25–16 89.7
Proteus mirabilis ≤0.06/0.12 ≤0.06–0.25 100 ≤0.25/≤0.25 ≤0.25–32 99.6
Proteus vulgaris 0.06/0.25 ≤0.03–2 100 0.12/8 ND ND
Salmonella enterica 0.25/0.5 ≤0.03–0.5 100 0.25/0.5 ND ND
Serratia marcescens 0.25/0.5 ≤0.06–2 100 ≤0.25/1 ≤0.25–16 99.6
Burkholderia cepacia 8/>128 ≤1–>128 ND 64/>128 8–>128 ND
Pseudomonas aeruginosa
2/8 ≤0.06–>16 94.7 4/32 ≤0.25–>32 82.8
Multidrogo resistente 8/>16 4–>16 60.0 >16/>16 4–>16 4.
AmpC-dereprimido 4/8 ≤1–64 96.2 64/>126 8–>128 3.8
Acinetobacter baumannii
8/>16 0.5–>16 60.3 8/>32 ND 78.2
Resistente a Carbapenémicos 32/>32 0.25–>32 ND >32/>32 ND ND
Haemophilus influenzae ≤0.06/≤0.06 ≤0.06-0.1 100 NA ND ND
Notas: Los CIMs fueron medidos en mg/L. Las tasas de susceptibilidad para ceftazidima, ceftriaxone y cefepime fueron determinadas por los puntos de corte (CLSI) del Instituto de Estándares Clínicos y de Laboratorio (EUA). Los puntos de corte de susceptibilidad para ceftazidima fueron aplicados a ceftazidima-avibactam.%S, porcentaje de cepas susceptibles a antimicrobianos; BLEE, ß-lactamasa de espectro extendido; KPC, carbapenemasas Klebsiella pneumoniae; CIM, Concentración inhibitoria mínima; CIM50, CIM que inhibió al 50% de las cepas; CIM90, CIM que inhibió al 90% de las cepas; ND, no disponible.
18
Los resultados de un estudio único usando pruebas in vitro para 81 cepas clínicas con resistencia conocida a ceftazidima (69 con cepas fenotípicamente resistentes a ceftazidima) son descritos en la Tabla 2.3. Para la mayoría de las cepas, la adición probada de avibactam 4
mg/L restauró la actividad antibacteriana de ceftazidima a un nivel comparable a la cepas de tipo silvestre, indicando inhibición completa, con cepas susceptibles, de acuerdo a los criterios EUCAST y CLSI.80
Tabla 2.3: Valores CIM50 y CIM90 para ceftazidima a concentraciones crecientes de avibactam.80
Concentración de Avibactam
(mg/L)
Pseudomonas aeruginosa (n=18)
Todas Enterobacteriaceae (n=51)
Escherichia coli (n=18)
Klebsiella pneumoniae (n=29).
CIM50, mg/L CIM90, mg/L CIM50, mg/L CIM90, mg/L CIM50, mg/L CIM90, mg/L CIM50, mg/L CIM90,
mg/L
0 32 128 32 ≥512 32 64 128 >512
0.016 32 128 8 128 2 16 32 128
0.031 32 128 4 64 1 8 16 128
0.063 32 128 2 16 1 2 8 128
0.125 32 128 2 16 1 2 8 64
0.25 32 128 2 8 1 2 4 64
0.5 16 64 2 8 0.5 2 2 8
1 8 32 1 4 0.5 1 1 4
2 4 16 1 2 0.5 1 1 2
4 4 16 0.5 1 0.25 0.5 0.5 2
8 2 8 ≤0.031 0.25 ≤0.031 0.063 ≤0.031 0.25
16 2 8 ≤0.031 ≤0.031 ≤0.031 ≤0.031 ≤0.031 ≤0.031
32 1 4
64 1 4
CIM, concentración inhibitoria mínima; CIM50, CIM que inhibe al 50% de las cepas; CIM90, CIM que inhibe al 90% de las cepas.
2.3.1.1 Actividad contra Enterobacteriaceae
La actividad in vitro de ceftazidima y ceftazidima-avibactam contra Enterobacteriaceae de varios estudios están recopilados en las Tablas 2.4 y 2.5. Estos estudios evaluaron la susceptibilidad contra cepas Gram-negativas bien caracterizadas de todas las clases moleculares, comparando
la actividad de ceftazidima-avibactam con la ß-lactamasa complementaria únicamente y con meropenem y piperacilina-tazobactam (agentes que podrían ser usadas en similares situaciones clínicas).
Tabla 2.4: CIMs para ceftazidima, ceftazidima-avibactam y piperacilina-tazobactam contra cepas clínicas caracterizadas de Enterobacteriaceae81, 82
Especies Cepas / lab # EnzimasCIM, mg/L
Ceftazidima Ceftazidima-avibactam
Piperacilina-tazobactam
BLEEsEscherichia coli81 6043 TEM-28 128 0.25 8
Klebsiella pneumoniae81 4103 TEM-10,
TEM-12 >128 1 >128
E. coli82 1980 SHV-52 128 2 8
19
K. pneumoniae81 MCV37 SHV-18 >128 0.5 8
E. coli81 IU-339 CTX-M-15, OXA-1 16 ≤0.06 32
E. coli82 11444 CTX-M-55 128 0.5 16
Clase C / AmpC ß-lactamasasEnterobacter cloacae2, 82 NUH10 AmpC ↑ >128 1 >128
Citrobacter freundii82 1507 AmpC ↑ 64 ≤0.06 128
E. coli82 3433 CMY-24 64 0.5 8
K. pneumoniae82 1382 MOX-1 64 1 64
K. pneumoniae81 4074 MIR-1,TEM-1 16 0.5 128
CIM, concentración inhibitoria mínima.
Tabla 2.5: CIMs contra cepas clínicas y de laboratorio caracterizadas de organismos productores de carbapenemasas71, 81, 83
Especies Cepas EnzimaCIM, mg/L
Ceftazidima Ceftazidima-avibactam
Piperacilina-tazobactam Meropenem
Klebsiella oxytoca81 KPC-2 KPC-2,tipo-TEM >128 1 >128 16
K. pneumoniae81 IU-1108KPC-3, SHV-11, TEM-1
>128 1 >128 16
Escherichia coli83 Isogénica Cepa madre 0.25 0.12 1–2 ≤0.015–0.03
E. coli83 Isogénica KPC-5 32 0.5 64 0.12
E. coli83 Isogénica KPC-6 32 0.5 64 0.12
E. coli83 Isogénica KPC-7 32 0.25 128 0.5
E. coli83 Isogénica KPC-8 >128 4 128 0.5
K. pneumoniae71 OXA-48 256/512a 0.25/0.5a 8/256a,b
a CIM50/90.b Imipenem CIMs vs. 25 cepas clínicas portadoras blaOXA-48 y otros varios genes de ß-lactamasa.CIM, concentración inhibitoria mínima; CIM50, CIM que inhibe al 50% de las cepas; CIM90, CIM que inhibe al 90% de las cepas.
Especies Cepas / lab # EnzimasCIM, mg/L
Ceftazidima Ceftazidima-avibactam
Piperacilina-tazobactam
BLEEs
2.3.1.2 Actividad contra Pseudomonas aeruginosa
P. aeruginosa representa un reto mayor de tratamiento, porque es inherentemente menos permeable que las Enterobacteriaceae y es más
capaz de remover a los antibióticos vía bombas de eflujo76, 84 tal como se ilustra en el Gráfico 2.4.
20
Gráfico 2.4: Mecanismo de resistencia al tratamiento antibacteriano de Pseudomonas aeruginosa
Citoplasma
Periplasma
Fase Externa
Bombade eflujo
OprD imipenem/meropenem
Ceftazidima Otros(s) canales(s)
Membrana Exterior
Membrana Citoplasmática
AmpC
AmpCAmpC
AmpCPBP
PBP, proteína de unión de penicilina.
En un estudio diseñado para probar los efectos de ceftazidima-avibactam en bacterias no-fermentadoras, avibactam logró superar la mayor parte de la resistencia mediada por AmpC en P. aeruginosa, reduciendo los CIMs de ceftazidima a los puntos de corte de susceptibilidad actuales marcados por EUCAST / Sociedad Británica de Quimioterapia Antimicrobiana (BSAC) de ≤8 mg/L, incluso cuando la expresión de esta enzima fue completamente deprimida, por ejemplo, en
la cepa 1405-con.76 Los resultados sugieren que avibactam puede cruzar la membrana bacteriana exterior y acumularse en concentraciones efectivas en el periplasma.76 La actividad de ceftazidima-avibactam contra mutantes AmpC de P. aeruginosa se muestra en la Tabla 2.6. Sin embargo, avibactam no revirtió la resistencia de expulsión reversible con mediación de ceftazidima en P. aeruginosa in vitro.76
Tabla 2.6: Actividad in vitro de ceftazidima-avibactam contra mutantes AmpC de Pseudomonas aeruginosa.76
Cepa AmpC OprDCIM, mg/L
Ceftazidima Ceftazidima-avibactam Meropenem
1405-def Basal Basal 4 2 0.25
1405-con Aumentada Basal 128 8 0.5
1405-con D2- Aumentada Borrada 128 8 16CIM, concentración inhibitoria mínima.
2.3.2 Actividad in vitro: Bacterias Gram-positivas aeróbicas y organismos anaeróbicos
Ceftazidima-avibactam no tiene actividad clínicamente relevante contra especies microbianas Gram-positivas.1
Para infecciones que involucran bacterias anaeróbicas, la co-administración de ceftazidima-avibactam con metronidazol se requiere por su
eficacia contra especies anaeróbicas in vitro.85
2.4 Avibactam comparado con otros inhibidores de ß-lactamasa
Avibactam tiene un espectro más amplio de inhibición de ß-lactamasa que los inhibidores de ß-lactamasa disponibles actualmente. La Tabla 2.7 describe los resultados de varios estudios resaltando los valores de concentración
21
inhibitoria máxima media comparativa (IC50) para avibactam, ácido clavulánico y tazobactam. En general, avibactam tuvo actividad similar a la del ácido clavulánico contra SHV-4 y similar a la de ambos, el ácido clavulánico y tazobactam contra
CTX-M-15, pero mostró mayor actividad que los inhibidores comparadores en todos los demás casos, particularmente contra la carbapenemasa KPC-2 y las ß-lactamasas de Clase B.2
Tabla 2.7: Actividad comparativa de avibactam contra el ácido clavulánico y tazobactam determinado después de 5 minutos de incubación con diferentes ß-lactamasas in vitro86-91
Adaptado de Zhanel GG, CD Lawson, H Adam, et al.2
CI50 para inhibición de actividad de ß-lactamasa, nM
Avibactam Ácido Clavulánico Tazobactam
ß-lactamasas de Clase A
TEM-186 8 130 40
TEM-191 8 58 32
SHV-489 1.5 5 120
SHV-491 3 4 55
KPC-290 38 6500 80,000
KPC-288 37.5 ± 2.6 6500 ± 400 9200 ± 4100
KPC-291 170 >100,000 50,000
CTX-M-1588 4.5 ± 0.9 12.5 ± 2.8 5.8 ± 2.7
CTX-M-1587 5 12 6
CTX-M-1591 5 12 6
ß-lactamasas de Clase BP9986 80 1 X 106 5000
P9991 100 >100,000 1300
AmpC91 128 >100,000 4600CI50, concentración inhibitoria máxima-media; KPC, Klebsiella pneumoniae carbapenemasa.
2.5 Estudios de penetración (contra infecciones experimentales)
La penetración en el tejido objetivo y la subsecuente actividad microbiológica de un antibacteriano en infecciones experimentales en modelos animales proporciona perspectivas de los probables efectos en humanos. Ceftazidima-avibactam ha sido evaluado en estudios de penetración en varios modelos de infección experimental en animales. La selección de regímenes de dosis para esos estudios tuvo la intención de simular exposiciones en plasma que normalmente serían observados en dosis estándar en humanos, i.e. ceftazidima 2000 mg más avibactam 500 mg cada 8 h administradas como infusión durante 2 h.59, 61
2.5.1 Modelo de infección renal
En un modelo murino de infección de riñón, los ratones fueron infectados con aproximadamente 104 unidades formadoras de colonias (UFC) de una de las seis cepas resistentes a la ceftazidima (E. coli que expresa SHV-4, E. coli que expresa de AmpC, Enterobacter cloacae que expresa AmpC, K. pneumoniae que expresa AmpC y SHV-11, Morganella morganii que expresa AmpC o Citrobacter freundii que expresa AmpC).58 Los ratones infectados fueron tratados a las 4, 8, 24 y 32 h después de la infección con ceftazidima-avibactam o ceftazidima sola. La carga bacteriana en el riñón en ratones que recibieron ceftazidima-avibactam fue 2.6–4.5 log10 menor que la carga bacteriana en ratones que recibieron ceftazidima
22
sola,58 indicando que ceftazidima-avibactam fue efectiva contra una variedad de organismos productores de ß-lactamasa.
2.5.2 Modelo de infección en muslo
En un modelo de infección murino neutropénico en muslo, los ratones fueron infectados con dos cepas de K. pneumoniae productora de KPC (VA-361 y VA-406) introducida vía inyección intramuscular. Los ratones fueron tratados 1.5 h tras la infección con una dosis única subcutánea de ceftazidima-avibactam (proporción 4:1) o ceftazidima.60 Las reducciones en UFCs fueron logradas con ceftazidima-avibactam a dosis de ≥256:64 mg/kg contra la cepa VA-361, mientras que para VA-406, las reducciones en UFCs fueron logradas con dosis de ≥128:32 mg/kg. Las dosis estáticas fueron determinadas para ser 216:54 mg/kg para VA-361 y 116:29 mg/kg para VA-406. Dosis de ≤64:16 mg/kg fueron incapaces de reducir el conteo de UFC para ambas cepas de K. pneumoniae productoras de KPC en comparación con dosis de ceftazidima sola de ≥1024 mg/kg.60
En otro modelo de infección murina en muslo, ratones neutropénicos e inmunocompetentes fueron infectados con una de las 27 cepas de P. aeruginosa.59 Las CIMs de ceftazidima-avibactam se mantuvieron en un rango de 4–32 mg/L; todas las cepas (excepto una) fueron no-susceptibles
a la ceftazidima, con CIMs en rangos de 8 - >128 mg/L.59 En animales neutropénicos, la ceftazidima disminuyó las densidades bacterianas en >0.5 para 10 de 27 cepas, mientras que ceftazidima-avibactam lo hizo para 22 de 27 cepas.59 En animales inmunocompetentes, ceftazidima logró reducciones de unidad >0.3 para 10 de 15 cepas, mientras que ceftazidima-avibactam lo hizo contra todas las 15 cepas; las cepas no-resistentes fueron detectadas in vivo.59
2.5.3 Modelo de sepsis
En un modelo murino de neutropenia y sepsis, los ratones fueron infectados con dos cepas de K. pneumoniae productoras de KPC (VA-361 y VA-406) vía inyección intraperitoneal. Los ratones fueron tratados 30 minutos después de la infección con una sola dosis subcutánea de ceftazidima-avibactam o ceftazidima; las dosis para el modelo de septicemia fueron en proporciones de 2:1, 4:1, 8:1 y 16:1.60 La ceftazidima sola exhibió valores de dosis media efectiva (ED50) de 1,578 y 709 mg/kg, para VA-361 y VA-406 respectivamente, vs. 15.1 y 3.8 mg/kg, respectivamente, para ceftazidima-avibactam, indicando que la adición de avibactam restauró la eficacia de ceftazidima contra estas dos cepas de K. pneumoniae productoras de betalactamasa (Tabla 2.8).60
Tabla 2.8: Modelo de sepsis murina con Klebsiella pneumoniae productora de KPC60
Organismo EnzimasCIM, mg/L DE50, mg/kg
Ceftazidima Ceftazidima-avibactam Ceftazidima Ceftazidima-
avibactamK. pneumoniae VA-361a
KPC-2 TEM-1 SHV-11 256 0.25 1578 15.1
K. pneumoniae VA-406b
KPC-2 TEM-1 SHV-11 SHV-12 ≥512 ≤0.06 709 3.8
a VA-361: meropenem CIM = 4 mg/L; b VA-406: meropenem CIM = 256 mg/L.DE50, dosis media efectiva; CIM, Concentración inhibitoria mínima.
2.5.4 Modelo de neutropenia y neumonía
En un modelo murino de neutropenia y neumonía, ceftazidima-avibactam y cefazidima fueron probados por penetración en el fluido de revestimiento epitelial (FRE) y sus efectos microbiológicos contra 28 cepas de P. aeruginosa fueron medidos.61 Ceftazidima-avibactam demostró actividad sustancial contra
P. aeruginosa con CIMs de ceftazidima-avibactam de hasta 32 mg/L. Las concentraciones séricas del medicamento libre, permanecieron ahí, 32% por arriba de la CIM 32% durante el intervalo de las dosis. Más aún, las concentraciones séricas del medicamento libre en el FRE, se mantuvieron por arriba de la CIM ≥19% del intervalo de dosis,
23
sugiriendo la utilidad potencial de ceftazidima-avibactam para el tratamiento de infecciones de pulmón causadas por P. aeruginosa.61
2.6 Datos de seguimiento
El estudio de la Red Internacional para el Monitoreo Óptimo de Resistencia (INFORM), un
estudio de vigilancia global de la actividad in vitro de ceftazidima-avibactam contra Klebsiella spp. resistente de pacientes hospitalizados ha mostrado restauración de la susceptibilidad a ceftazidima. Avibactam inhibió las ß-lactamasas más comunes que causaron la resistencia a la ceftazidima en K. pneumoniae MDR y K. oxytoca (Gráfico 2.5).92
Gráfico 2.5: Proporción acumulativa de 948 Klebsiella spp. MDR inhibido por ceftazidima y
ceftazidima-avibactam92
100
90
80
70
60
50
40
30
20
10
0
≤0.0
04≤0
.008
0.015
0.03
0.06
0.12
0.25 0.5 1 2 4 8 16 32 64
>64
CIM (μg/mL)
97% CIM≤8 mg/L
(Interrupción PK/PD)
Ceftazidima Ceftazidima-Avibactam
Po
rcen
taje
de
inhi
bic
ión
acum
ulad
o
MDR, mutidrogo resistente; CIM, concentración inhibitoria mínima; PD, farmacodinámica; PK, farmacocinética.
La actividad de ceftazidima combinada con avibactam ha sido evaluada contra una gran colección de cepas clínicas Gram-negativas aeróbicas recuperadas de pacientes en hospitales en EUA durante el periodo 2012–2013. Los patrones de susceptibilidad a antimicrobianos de organismos aislados de pacientes en UCIs, así como de aquellos pacientes con neumonía asociada con ventilador (NAV), fueron también valorados y comparados con aquellos pacientes fuera de la UCI en los mismos hospitales durante el mismo periodo.93 Ceftazidima-avibactam fue activo contra 99.8/100.0% de las Enterobacteriaceae (CIM90, 0.25/0.25 mg/L) de pacientes ICU/no-ICU, respectivamente; esto incluyó actividad contra cepas de pacientes con NAV (99.1%), cepas MDR (99.3%), cepas extremadamente resistentes (XDR) (96.5%) y cepas no-susceptibles a meropenem (98.0%), a
CIMs de ≤8 mg/L. Ceftazidima-avibactam inhibió también 95.6/97.5% de las cepas de P. aeruginosa de pacientes de ICU/no-ICU, respectivamente; 97.3% de cepas de pacientes con NAV, 80.7% de cepas MDR no-susceptibles a ceftazidima y 80.7% de cepas MDR con CIM ≤8 mg/L.93
Un programa europeo de seguimiento de datos, ha probado la actividad de ceftazidima-avibactam contra una colección de cepas de 26 centros en Bélgica, Francia, Alemania, Irlanda, Italia, Polonia, Portugal, España, Suecia, Suiza, Turquía y el Reino Unido. Se encontró que avibactam restauró los valores CIM90 de ceftazidima para bacterias Gram-negativas, a las distribuciones de frecuencia CIM con los puntos de corte epidemiológico de EUCAST (ECOFFs) para ceftazidima (Gráfico 2.6).94
24
Gráfico 2.6: Comparación de las distribuciones de frecuencia CIM acumulados para ceftazidima y ceftazidima-avibactam de un programa europeo de seguimiento del 2009 cuando se comparó con la distribución CIM en el sitio web EUCAST (http://www.eucast.org/mic distributions/ acceso el 25 Abril 2012) para A) P. aeruginosa (n=439, EUCAST Distribución CIM n=31,953); B) E. coli (n=1175,
EUCAST Distribución CIM n=15,162); C) Klebsiella spp. (n=442, EUCAST Distribución CIM n=1128); D) Enterobacter spp. (n=242, EUCAST Distribución CIM n=8323); E) Proteus mirabilis (n=108, EUCAST
Distribución CIM n=1311); and F) Serratia spp. (n=106, EUCAST Distribución CIM n=291)
Adaptado de Flamm.94
100
90
80
70
60
50
40
30
20
10
0
≤0.0
30.0
60.120.25 0.5 1 2 4 8 16 32 >3
2
CIM (µg/mL)
ECOFF
% d
e ce
pas
a)100
90
80
70
60
50
40
30
20
10
0
≤0.0
30.0
60.120.25 0.5 1 2 4 8 16 32 >3
2
CIM (µg/mL)
ECOFF
% d
e ce
pas
b)100
90
80
70
60
50
40
30
20
10
0
≤0.0
30.0
60.120.25 0.5 1 2 4 8 16 32 >3
2
CIM (µg/mL)
ECOFF
% d
e ce
pas
c)
100
90
80
70
60
50
40
30
20
10
0
≤0.0
30.0
60.120.25 0.5 1 2 4 8 16 32 >3
2
CIM (µg/mL)
ECOFF
% d
e ce
pas
d)100
90
80
70
60
50
40
30
20
10
0
≤0.0
30.0
60.120.25 0.5 1 2 4 8 16 32 >3
2
CIM (µg/mL)
ECOFF
% d
e ce
pas
e)100
90
80
70
60
50
40
30
20
10
0
≤0.0
30.0
60.120.25 0.5 1 2 4 8 16 32 >3
2
CIM (µg/mL)
ECOFF
% d
e ce
pas
f)
EUCAST, Comité Europeo de Pruebas de Susceptibilidad a Antimicrobianos; CIM, concentración inhibitoria mínima.
Los resultados mostraron alta actividad de ceftazidima-avibactam contra Enterobacteriaceae (CIM, 1 mg/L) y P. aeruginosa (CIM, 8 mg/L) aislada
de pacientes con NAH y NAV, incluyendo muchas cepas resistentes a ceftazidima o meropenem y aquellos con un fenotipo BLEE (Tabla 2.9).94
Tabla 2.9: Actividad de ceftazidima y ceftazidima-avibactam contra bacterias Gram-negativas (2512 cepas) de Europa (2009).
Adaptado de Flamm.94
Organismos/agente antimicrobiano, núm. probado
CIM, mg/L CLSI1 %S/%R EUCAST1 %S/%R
CIM50 CIM90 RangoPseudomonas aeruginosa (439)
Ceftazidima-avibactam 2 8 0.25–>32 -/- -/-
Ceftazidima 2 >32 0.25–>32 72.7/21.0 72.7/27.3
25
Escherichia coli (1175)
Ceftazidima-avibactam 0.12 0.25 ≤0.03–1 -/- -/-
Ceftazidima 0.25 2 0.06–>32 93.4/4.3 87.5/6.6
Fenotipo BLEE (154)
Ceftazidima-avibactam 0.12 0.5 ≤0.03–1 -/- -/-
Ceftazidima 4 32 0.06–>32 50.0/33.1 8.4/50.0
Klebsiella spp.2 (422)
Ceftazidima-avibactam 0.12 0.5 ≤0.03–32 -/- -/-
Ceftazidima 0.25 32 0.03–>32 80.3/17.4 76.2/19.7
Fenotipo BLEE (108)
Ceftazidima-avibactam 0.5 2 ≤0.03–32 -/- -/-
Ceftazidima 32 >32 0.12–>32 19.4/71.3 10.2/80.6
Enterobacter spp.3 (242)
Ceftazidima-avibactam 0.25 1 ≤0.03–>32 -/- -/-
Ceftazidima 0.25 >32 0.06–>32 69.7/28.2 64.3/30.3
Proteus mirabilis (108)
Ceftazidima-avibactam 0.06 0.06 ≤0.03–0.25 -/- -/-
Ceftazidima 0.06 0.5 0.03–32 97.2/2.8 90.7/2.8
Serratia spp.4 (106)
Ceftazidima-avibactam 0.25 0.5 0.06–8 -/- -/-
Ceftazidima 0.12 1 0.03–32 94.3/5.7 91.5/5.7
1 Criterio como fue publicado por el CLSI y EUCAST. El criterio de interpretación CLSI para (susceptibles [S]/resistentes [R]) a ceftazidima: Enterobacteriaceae (≤4/≥16 mg/L) y P. aeruginosa (≤8/≥32 mg/L); criterio de interpretación de EUCAST para ceftazidima (S/R): Enterobacteriaceae (≤1/≥4 mg/L) y P. aeruginosa (≤8/>8 mg/L).
2 Incluye: Klebsiella oxytoca (105 cepas), K. ozaenae (1 cepa), y K. pneumoniae (336 cepa).3 Incluye Enterobacter aerogenes (54 cepa), E. amnigenus (2 cepas), E. cloacae (185 cepas), y E. sakazakii (1 cepa).4 Incluye Serratia liquefaciens (5 cepas) y S. marcescens (101 cepas).CLSI, (US) Instituto de Estándares Clínicos y de Laboratorio; BLEE, ß-lactamasa de espectro extendido; EUCAST, ComitéEuropeo de Pruebas de Susceptibilidad a Antimicrobianos; CIM, concentración inhibitoria mínima.
Organismos/agente antimicrobiano, núm. probado
CIM, mg/L CLSI1 %S/%R EUCAST1 %S/%R
CIM50 CIM90 Rango
2.7 Propensión a la resistencia
La propensión al desarrollo de resistencia a ceftazidima-avibactam ha sido evaluado en tres cepas de P. aeruginosa portadoras de alelos de-reprimidos AmpC. La frecuencia de resistencia espontánea a ceftazidima-avibactam en las tres cepas fue baja; las variantes resistentes que fueron aisladas tuvieron valores CIM que iban de 64 a 256 mg/L. Todas las mutantes exhibieron cambios en el gen cromosómico AmpC, la mayoría de los cuales fueron supresiones de varios tamaños en la región bucle-Ω de AmpC que impactó tanto a
la hidrólisis de la ceftazidima y la inhibición de avibactam.95
2.8 Dosificación y administración
La dosis recomendada de ceftazidima-avibactam es ceftazidima 2000 mg y avibactam 500 mg administrados cada 8 h por infusión i.v. durante 2 h en pacientes ≥18 años de edad. Para el tratamiento de IIAc, metronidazol (requerido por su eficacia contra especies anaeróbicas) deberá administrarse conjuntamente. Las recomendaciones para la duración del tratamiento
26
por indicación o condición están descritas en la Tabla 2.10 y las recomendaciones de dosificación
para pacientes con insuficiencia renal están descritas en la Tabla 2.11.1
Tabla 2.10: Recomendaciones para la duración del tratamiento de ceftazidima-avibactam por indicación o condición para pacientes con CrCL estimado ≥ 51 mL/min1.
Adaptado de la referencia 1.
Indicación Duración del tratamiento, días Infecciones intraabdominales complicadas2,3 5–14
Infecciones complicadas del tracto urinario, incluyendo pielonefritis3 5–104
Neumonía adquirida en el hospital, incluyendo neumonía asociada con ventilador 7–14
Infecciones por microorganismos aerobios Gram-negativos en pacientes con opciones terapéuticas limitadas2,3
A determinar según la gravedad de la infección, el patógeno(s) y la evolución clínica y bacteriológica del paciente5
1 CrCL estimado usando la fórmula Cockcroft-Gault2 Uso en combinación con metronidazol cuando se conozca o sospeche la presencia de patógenos anaeróbicos que puedan
contribuir al proceso infeccioso3 Para utilizarse en combinación con un agente antibacteriano activo frente a patógenos Gram-positivos cuando éstos sean
conocidos o se sospeche que puedan estar contribuyendo al proceso infeccioso4 La duración total mostrada puede incluir ZAVICEFTA intravenosa seguida de una terapia oral adecuada5 La experiencia con el uso de ZAVICEFTA durante más de 14 días es muy limitada
Tabla 2.11: Dosis recomendadas de ceftazidima-avibactam en pacientes con insuficiencia renal (con base en los modelos farmacocinéticos).
Adaptado de la referencia 1.
CrCl Estimado (mL/min)1Régimen de dosis
recomendada ceftazidima/avibactam, g
Tiempo de infusión, h Frecuencia de dosificación
50–31 1/0.25 2 Cada 8 h
30–16 0.75/0.1875 2 Cada 12 h
15–6 0.75/0.1875 2 Cada 24 h
ERET incluyendo aquellos en hemodiálisis2 0.75/0.1875 2 Cada 48 h
1 Depuración de creatinina (CrCl) calculada usando la fórmula Cockcroft-Gault.2 Ceftazidima y avibactam son removidos por hemodiálisis y deberá ser administrado después de la hemodiálisis en el día que
ésta se realiza. ERET, enfermedad renal en estado terminal.
2.9 Contraindicaciones1
Hipersensibilidad a los principios activos o a alguno de los excipientes. Hipersensibilidad a cualquier agente antibacteriano cefalosporínico. Hipersensibilidad grave (p.ej. reacción anafiláctica, reacción cutánea grave) a cualquier otro tipo de ß-lactámico (p.ej. penicilinas, monobactámicos o carbapenémicos).1
2.10 Advertencias especiales y precauciones de uso1
2.10.1 Reacciones de hipersensibilidad
Son posibles reacciones de hipersensibilidad graves y ocasionalmente mortales. En caso de reacciones de hipersensibilidad, se debe interrumpir inmediatamente el tratamiento con
27
ZAVICEFTA y tomar medidas de emergencia adecuadas.
Antes de comenzar el tratamiento, se debe establecer si el paciente tiene antecedentes de reacciones de hipersensibilidad a ceftazidima, a otras cefalosporinas o a cualquier otro tipo de agente antibacteriano ß-lactámico. Se debe tener precaución si ceftazidima/avibactam se administra a pacientes con antecedentes de hipersensibilidad no grave a penicilinas, monobactámicos o carbapenémicos.
2.10.2 Diarrea asociada a Clostridium difficile
Con ceftazidima/avibactam se ha notificado diarrea asociada a Clostridium difficile, y puede variar en gravedad desde leve hasta potencialmente mortal. Se debe considerar este diagnóstico en pacientes que presentan diarrea durante o tras la administración de ZAVICEFTA (ver sección 5.8). Se debe considerar la interrupción del tratamiento con ZAVICEFTA y la administración de tratamiento específico para Clostridium difficile. No deben administrarse medicamentos que inhiban el peristaltismo.
2.10.3 Insuficiencia renal
Ceftazidima y avibactam se eliminan por vía renal, por lo que debe reducirse la dosis de acuerdo con el grado de insuficiencia renal (ver sección 5.2). Ocasionalmente se ha notificado secuela neurológica, incluyendo temblor, mioclonia, estatus epiléptico no-convulsivo, convulsiones, encefalopatía y coma cuando no se ha reducido la dosis de ceftazidima en pacientes con insuficiencia renal. En pacientes con insuficiencia renal, se aconseja controlar estrechamente el aclaramiento de creatinina estimado. En algunos pacientes, especialmente al inicio del curso de la infección, el aclaramiento de creatinina estimado a partir de creatinina sérica puede cambiar rápidamente.
2.10.4 Nefrotoxicidad
El tratamiento concomitante con dosis altas de cefalosporinas y medicamentos nefrotóxicos como aminoglucósidos o diuréticos potentes (por ejemplo, furosemida) puede afectar negativamente a la función renal.
2.10.5 Seroconversión del test de antiglobulina directa (Prueba de Coombs o DAGT) y riesgo potencial de anemia hemolítica
El uso de ceftazidima/avibactam puede causar el desarrollo de un test de antiglobulina directo (DAGT, o test de Coombs) positivo que puede interferir con las pruebas cruzadas de sangre y/o causar anemia hemolítica inmune inducida por fármacos (ver sección 5.8). Mientras la seroconversión del DAGT en pacientes tratados con ZAVICEFTA fue muy frecuente en los estudios clínicos (el rango estimado de seroconversión a través de estudios de Fase 3 fue del 3,2% al 20,8% en pacientes con un test de Coombs negativo al inicio del estudio y en al menos una prueba de seguimiento), no hubo evidencia de hemólisis en pacientes que desarrollaron una DAGT positiva durante el tratamiento. Sin embargo, no se puede descartar la posibilidad de que tenga lugar una anemia hemolítica en asociación con tratamiento con ZAVICEFTA. Se debe estudiar esta posibilidad en pacientes que presenten anemia durante o tras el tratamiento con ZAVICEFTA.
2.10.6 Limitaciones de los datos clínicos
Los estudios clínicos de eficacia y seguridad de ZAVICEFTA se han realizado sólo en IIAc, ITUc y NAH (incluido NAV).
Infecciones intra-abdominales complicadas:
En dos estudios en pacientes con IIAc, el diagnóstico más común (aproximadamente el 42%) fue la perforación apendicular o absceso periapendicular. Aproximadamente el 87% de los pacientes tenían una puntuación APACHE II de ≤ 10 y el 4,0% presentaba bacteriemia al inicio del estudio. Se produjo la muerte en el 2,1% (18/857) de los pacientes que recibieron ZAVICEFTA y metronidazol y en el 1,4% (12/863) de los pacientes que recibieron meropenem.
Dentro un subgrupo con CrCL de 30 a 50 ml/min al inicio del estudio, se produjo la muerte en el 16,7% (9/54) de los pacientes que recibieron ZAVICEFTA y metronidazol y en el 6,8% (4/59) de los pacientes que recibieron meropenem. Los pacientes con CrCL de 30 a 50 mL/min recibieron una dosis más baja de ZAVICEFTA que la que se recomienda actualmente para los pacientes de este subgrupo.
28
Infecciones complicadas del tracto urinario:
En dos estudios en pacientes con ITUc, 381/1091 (34,9%) pacientes fueron reclutados con ITUc sin pielonefritis mientras que 710 (65,1%) fueron reclutados con pielonefritis aguda (población mMITT). Un total de 81 pacientes ITUc (7,4%) tenían bacteriemia al inicio del estudio.
Neumonía adquirida en el hospital, incluyendo neumonía asociada a ventilación mecánica:
En un solo estudio en pacientes con neumonía nosocomial 280/808 (34,7%) presentaron NAV y 40/808 (5,0%) presentaron bacteriemia al inicio.
Pacientes con opciones de tratamiento limitadas
El uso de ceftazidima/avibactam en el tratamiento de pacientes con infecciones debidas a patógenos aerobios Gram-negativos con opciones terapéuticas limitadas se basa en la experiencia con ceftazidima sola y en el análisis de la extrapolación farmacocinética-farmacodinámica para ceftazidima/avibactam.
2.10.7 Espectro de actividad de ceftazidima/avibactam
Ceftazidima tiene poca o ninguna actividad frente a la mayoría de los microorganismos Gram-positivos y anaerobios. Se deben utilizar agentes antibacterianos adicionales cuando se sepa o se sospeche que estos patógenos pueden contribuir al proceso infeccioso.El espectro inhibitorio de avibactam incluye muchas de las enzimas que inactivan ceftazidima, incluyendo ß-lactamasas de la clase A de Ambler y ß-lactamasas de clase C. Avibactam no inhibe las enzimas de la clase B (metalo-ß-lactamasas) y no es capaz de inhibir muchas de las enzimas de clase D.
2.10.8 Microorganismos no-sensibles
El uso prolongado puede producir sobrecrecimiento de microorganismos no sensibles (por ejemplo, enterococos, hongos), que pueden requerir la interrupción del tratamiento u otras medidas adecuadas.
2.10.9 Interferencias con pruebas de laboratorio
Ceftazidima puede interferir con los métodos de reducción del cobre (Benedict, Fehling, Clinitest)
para la detección de glucosuria conduciendo a falsos resultados positivos. Ceftazidima no interfiere con las pruebas basadas en enzimas para la glucosuria.
2.10.10 Dietas controladas en sodio
Cada vial contiene un total de 6,44 mmol de sodio (aproximadamente 148 mg), equivale al 7,4% de la ingesta diaria máxima de sodio recomendada por la OMS. La dosis máxima diaria de este producto es equivalente al 22.2% de la ingesta diaria máxima de sodio recomendada por la OMS. Esto se debe tener en cuenta cuando se administre ZAVICEFTA a pacientes con dietas controladas en sodio.
29
3. Farmacología y farmacocinética de ceftazidima-avibactam
3.1 Resumen
La farmacocinética de ceftazidima y avibactam son complementarias, con volúmenes de distribución (V), vida media terminal (t1/2) y depuración (CL) similares. La administración de avibactam no tiene impacto en la farmacocinética de ceftazidima y viceversa.96-98
Ceftazidima-avibactam penetra en el FRE bronquial humano con concentraciones de aproximadamente 30% del plasma.99
Ceftazidima y avibactam ambos se eliminan por vía renal (~100% excretados sin cambios junto con la orina).97
Son necesarios ajustes de dosis de ceftazidima-avibactam en pacientes con insuficiencia renal de moderada a grave y enfermedad renal en estado terminal (ERET), incluyendo pacientes en hemodiálisis. Sin embargo, los ajustes de dosis son simplemente debidos a los perfiles farmacocinéticos lineales de ambos medicamentos.1, 98, 100, 101
No se requieren ajustes de dosis para pacientes adultos con base a su edad o sexo.1
El objetivo farmacocinético/farmacodinámico para ceftazidima-avibactam es un objetivo conjunto que comprende ceftazidima con un 50% de la fracción libre del antibiótico por encima de la MIC (50% ƒT>CIM) para ceftazidima y 50% ƒT>CT, el umbral de concentración crítica de avibactam a 1 mg/L. La probabilidad de lograr este objetivo de farmacocinética/farmacodinámica conjunta, es mayor con una infusión de ceftazidima-avibactam de 2 h (vs. 0.5 o 1 h).102
3.2 Ceftazidima-avibactam: relación farmacocinética/farmacodinámica
Al igual que con todos los agentes antimicrobianos, el mantenimiento de concentraciones libres de medicamentos por encima de la CIM del organismo infeccioso para una proporción dada del intervalo de dosificación es necesario para la eficacia del tratamiento de ceftazidima-avibactam (Gráfico 3.1).1 Un estudio de relaciones exposición-respuesta de ceftazidima y avibactam en un modelo de muslo neutropénico en ratón in vivo ha de mostrado que el efecto de avibactam fue dependiente principalmente a %fT>CT 1 mg/L y que exposiciones relativamente más altas de avibactam eran requeridas a dosis más bajas de ceftazidima.103
Gráfico 3.1: Farmacodinámica dependiente del tiempo de ceftazidima y avibactam.103, 104
ƒT> CIM ƒT> CIM
ƒT> CT
CIM delas bacterias
CIM delas bacterias
Tiempo mínimo que Avibectam debeinhibir a la enzima: p.ej. excede elumbral crítico de concentración Cr
Intervalo de dosis
Ceftazidima Avibactam: Debe inhibir betalactamasasmientras Ceftazidima ejerce su actividad
Intervalo de dosis
Co
ncet
raci
ón
libre
de
Cef
tazi
dim
a
Co
ncet
raci
ón
libre
de
Cef
tazi
dim
a
CIM, concentración inhibitoria mínima; %fT>CT, porcentaje de tiempo libre de medicamento por encima del umbral crítico; %fT >CIM, porcentaje de tiempo libre de medicamento o encima de la concentración inhibitoria mínima.
30
a la dosis).59, 80 Con dosis aprobadas por la FDA de ceftazidima-avibactam, el logro del objetivo conjunto de farmacocinética/farmacodinámica pronosticado fue de >95% para pacientes con IIAc, ITUc o NAH y función renal normal o insuficiencia renal leve y ~70% con ajustes de dosis para pacientes con IIAc, ITUc o NAH si la función renal mejoró rápidamente.105 Aún más, simulaciones Monte Carlo basadas en datos farmacocinéticos/farmacodinámicos y datos
La probabilidad de alcanzar el objetivo farmacocinético/farmacodinámico (PTA) de 50% fT>MIC para ceftazidima y avibactam ≥1 mg/L vs. P. aeruginosa en pacientes con diferentes niveles de función renal está detallado en la Tabla 3.1.102
Tabla 3.1: Probabilidad conjunta prevista de logro de objetivos farmacocinéticos/farmacodinámicos de ceftazidima-avibactam para lograr 40% o 50% ƒT>MIC para ceftazidima y 40% o 50% ƒT>CT
para avibactam en simulaciones de 1000 pacientes con ceftazidima-avibactam dosificada en diferentes duraciones de infusión i.v. para diferentes grupos de función renal102
Función Renal Dosis de Ceftazidima-avibactam (mg)
CT1=0.5 mg/L, CIM=8 mg/L CT2=1.0 mg/L, CIM=8 mg/L40% ƒT>CT1 40% ƒT>MIC
50% ƒT>CT1 50% ƒT>MIC
40% ƒT>CT2 40% ƒT>MIC
50% ƒT>CT2 50% ƒT>MIC
Infusión i.v. 0.5-h
Normal 2000/500, q8h 97.0 90.3 94.5 78.8
Leve 2000/500, q8h 99.2 97.2 98.8 91.9
Moderado 1000/250, q12h 98.7 95.5 94.7 84.1
Severo 1 1000/250, q24h 96.2 85.8 90.9 72.7
Severo 2 500/125, q24h 95.6 90.2 95.6 90.2
ERET 500/125, q48h 97.6 94.7 97.6 94.7
Infusión i.v. 1-h Normal 2000/500, q8h 97.8 93.2 96.8 84.1
Leve 2000/500, q8h 99.2 97.9 99.0 94.3
Moderado 1000/250, q12h 99.1 96.2 95.4 85.7
Severo 1 1000/250, q24h 96.3 86.8 91.5 73.8
Severo 2 500/125, q24h 95.9 90.2 95.8 89.2
ERET 500/125, q48h 98.0 94.6 98.0 94.6
Infusión i.v. 2-h Normal 2000/500, q8h 99.0 96.0 98.9 92.1
Leve 2000/500, q8h 99.6 98.5 99.5 97 6
Moderado 1000/250, q12h 99.4 97.4 96.8 89.1
Severo 1 1000/250, q24h 96.5 88.0 92.4 75.4
Severo 2 500/125, q24h 96.2 90.4 96.1 89.6
ERET 500/125, q48h 98.2 94.6 98.2 94.6
ERET, enfermedad renal en estado terminal; CIM, concentración inhibitoria mínima; %fT>CT, porcentaje de tiempo libre de medicamento por encima del umbral crítico; %fT >CIM, porcentaje de tiempo libre de medicamento por encima de la concentración inhibitoria mínima.
La dosis de ceftazidima 2000 mg más avibactam 500 mg cada 8 h por infusión i.v. 2 h para pacientes con depuración de creatinina (CrCl) >50 mL fue seleccionada para el programa de prueba clínica de Fase III de ceftazidima-avibactam con base en la efectividad demostrada contra P. aeruginosa resistente a ceftazidima en un modelo neutropénico de infección en muslo en ratón (en el que las farmacocinéticas de ambos agentes fueron lineales y proporcionales
31
farmacocinéticos clínicos sustentaron el uso de la dosis seleccionada en NAH y NAV.106, 107
3.3 Farmacocinética de ceftazidima-avibactam
La exposición de avibactam es dosis-relación y la farmacinética de avibactam son lineares y no están afectadas por ceftazidima.98 De manera
similar, la exposición de ceftazidima es dosis-relación con farmacocinéticas similares108, que también permanecen no afectadas por la co-administración de avibactam.98 (Tabla 3.2). No se observó una acumulación apreciable de ceftazidima o avibactam luego de múltiples infusiones i.v. de ceftazidima-avibactam 2000 mg/500 mg administradas cada 8 h por hasta 11 días en adultos sanos con función renal normal.1
Tabla 3.2: Resumen de las propiedades farmacocinéticas de ceftazidima-avibactam después de una infusión única en sujetos saludables. Adaptado de Merdjan.98
Parámetros Farmacocinéticos Ceftazidima 2000 mg infusión i.v. (n=8)
Avibactam 500 mg infusión i.v. (n=8)
Cmax, mg/L 93.17 (31) 23.33 (26)
tmax, h* 0.50 (0.50–1.00) 0.50 (0.50–0.67)
AUClast, h·mg/L 195.94 (25) 37.15 (22)
AUC0-∞, h·mg/L 198.59 (26) 37.41 (22)
t1/2, h** 3.07 (66) 2.16 (53)
Vss, L 28.23 (33) 25.43 (26)
CL, L/h 10.07 (23) 13.36 (19)
CLR, L/h 9.70 (26) 12.71 (22)
A menos que se indique lo contrario, los valores son medias geométricas (CV%).*Media (rango).**Media aritmética (SD).AUC, área bajo la curva de tiempo-concentración en plasma; AUClast, AUC de tiempo cero a la última concentración en plasma cuantificable; AUC0-∞, AUC de tiempo cero a infinito en día 1; CL, depuración de plasma; CLR, depuración renal; Cmax, concentración en plasma máxima observada; CV%, porcentaje de coeficiente de variación; i.v., intravenoso; SD, desviación estándar; t1/2, vida media terminal; tmax, tiempo para la máxima concentración en plasma; Vss, volumen aparente de distribución en estado estable.
En general, los parámetros farmacocinéticos de avibactam fueron similares entre sujetos jóvenes hombres y mujeres (de edad entre 18–45 años). Aunque hubo tendencia a algunas diferencias en parámetros farmacocinéticos entre los sujetos jóvenes y geriátricos (≥65 años) y entre los sujetos geriátricos hombres y mujeres, no fueron consideradas suficientes para garantizar un ajuste de dosis en la práctica clínica.109
3.3.1 Distribución
Los antibióticos deben penetrar el área de infección para poder controlar adecuadamente los patógenos involucrados en la infección. La acción de unión a proteínas para un agente antimicrobiano tiene un efecto significativo en el tiempo requerido para lograr la CIM en los tejidos objetivo. Una unión a proteínas menor es una acumulación temprana del antimicrobiano en las concentraciones terapéuticas. Por lo tanto, los bajos niveles de unión
a proteínas observados en ceftazidima (10–17%) puede promover una penetración más rápida en el sitio de la infección.100, 101 Ceftazidima se distribuye ampliamente en los tejidos y fluidos corporales.100, 101 Avibactam tuvo un nivel bajo de unión a proteínas (~8%) y un volumen de distribución similar en estado estable a la ceftazidima en sujetos sanos (Tabla 3.2).57, 98
Un estudio abierto de Fase I en 43 sujetos varones sanos que fueron incluidos en dos cohortes (Cohorte A ceftazidima 2000 mg más avibactam 500 mg [n=22] y Cohorte B ceftazidima 3000 mg más avibactam 1000 mg [n=21] cada 8 h por 3 días) ha demostrado que ceftazidima y avibactam penetran en el FRE bronquial humano en el mismo grado, con concentraciones de aproximadamente 30% de las alcanzadas en plasma. Los perfiles de tiempo de concentración fueron similares entre FRE y plasma para ambos medicamentos (Gráfico 3.2).111
32
Gráfico 3.2: Perfiles de tiempo concentración en Plasma y en FRE (media geométrica [DE] y concentraciones medias en FRE [escala semi-log]) en un estudio de Fase I en sujetos sanos.99, 110
1000
100
10
1
0.1
0.010 4 8 12 16 20 24
Tiempo después de iniciar la infusión (h)
Mediana geométrica de concentraciónplasmática (n=22)FRE, mediana de concentración (n=5)FRE, datos individuales
Ceftazidima
Avibactam
Cohorte A: Avibactam 500 mg + Ceftazidima 2000 mg
Co
ncen
trac
ión
(mg
/L)
1000
100
10
1
0.1
0.010 4 8 12 16 20 24
Tiempo después de iniciar la infusión (h)
Cohort A: Avibactam 1000 mg + Ceftazidima 3000 mg
Co
ncen
trac
ión
(mg
/L)
1000
100
10
1
0.1
0.010 4 8 12 16 20 24
Tiempo después de iniciar la infusión (h)
Co
ncen
trac
ión
(mg
/L)
1000
100
10
1
0.1
0.010 4 8 12 16 20 24
Tiempo después de iniciar la infusión (h)
Co
ncen
trac
ión
(mg
/L)
Mediana geométrica de concentraciónplasmática (n=22)FRE, mediana de concentración (n=5)FRE, datos individuales
Mediana geométrica de concentraciónplasmática (n=22)FRE, mediana de concentración (n=5)FRE, datos individuales
Mediana geométrica de concentraciónplasmática (n=22)FRE, mediana de concentración (n=5)FRE, datos individuales
FRE, fluido de revestimiento epitelial; DE, desviación estándar.
La exposición en plasma de ceftazidima y avibactam fueron comparables en pacientes con diferentes indicaciones, IIAc, ITUc y NAH.1
La penetración de ceftazidima en la barrera hematoencefálica es baja, lo que resulta en bajos niveles de ceftazidima en el líquido cefalorraquídeo (LCR) en la ausencia de inflamación. Sin embargo, concentraciones de 4–20 mg/L o más se logran en el LCR cuando las meninges están inflamadas.108 La penetración de avibactam a través de la barrera hematoencefálica no ha sido estudiada clínicamente, pero en conejos con meninges inflamadas, las exposiciones de LCR de ceftazidima y avibactam fueron de 43% y 38% en plasma en al área bajo la curva de tiempo de concentración (AUC), respectivamente.1 Para ceftazidima, las concentraciones en exceso de la CIM para patógenos comunes, pueden lograrse en tejidos como el óseo, cardiaco, bilis, esputo, humor acuoso, líquido sinovial, pleural y peritoneal. Ceftazidima cruza la placenta fácilmente y es excretado en la leche materna.108
3.3.2 Metabolismo
No se han identificado metabolitos de ceftazidima100 o avibactam.97
3.3.3 Eliminación
La vida media de eliminación terminal (t1/2) tanto de ceftazidima como avibactam es de aproximadamente 2 h después de la infusión i.v.98, 100, 101, 109 La ruta primaria de eliminación de ceftazidima son los riñones, casi exclusivamente (>95%) por filtración glomerular como medicamento sin cambios.100, 111 Avibactam es también excretado predominantemente por los riñones, con una media de 91% y 86% de la dosis recobrada en la orina a las 24 h de la administración en cohortes jóvenes hombres y mujeres (18–45 años), respectivamente. La excreción urinaria en las primeras 24 h después de la dosis fue menor en cohortes mayores (≥65 años) (68% en hombres ancianos y de 60% en mujeres ancianas), posiblemente reflejando las diferencias relacionadas con la edad en la función renal.109 Menos del 1% de la ceftazidima fue excretada vía la bilis y <0.25% del avibactam, fue excretado en las heces.1
3.3.4 Uso en poblaciones especiales1
3.3.4.1 Insuficiencia renal
La eliminación de ceftazidima y avibactam está disminuida en pacientes con insuficiencia renal
33
moderada o grave. El incremento medio del AUC de avibactam es de 3,8 veces y 7 veces en sujetos con insuficiencia renal moderada o grave.
3.3.4.2 Insuficiencia hepática
La presencia de insuficiencia hepática leve a moderada no tuvo ningún efecto sobre la farmacocinética de ceftazidima en individuos a los que se administraron 2 g por vía intravenosa cada 8 horas durante 5 días, siempre que la función renal no estuviese afectada. No se ha establecido la farmacocinética de ceftazidima en pacientes con insuficiencia hepática grave. No se ha estudiado la farmacocinética de avibactam en pacientes con cualquier grado de insuficiencia hepática.
Como ceftazidima y avibactam no parecen experimentar metabolismo hepático significativo, no se espera que el aclaramiento sistémico de cada principio activo se vea alterado significativamente en casos de insuficiencia hepática.
3.3.4.3 Pacientes de edad avanzada (≥65 años)
Se observó una disminución en el aclaramiento de ceftazidima en pacientes de edad avanzada, el cual fue atribuido principalmente a la disminución relacionada con la edad del aclaramiento renal de ceftazidima. La semivida de eliminación de ceftazidima fue de 3,5 a 4 horas tras la administración de un bolo intravenoso de 2 g cada 12 horas en pacientes de 80 años o más.
Tras la administración intravenosa de una administración intravenosa única de 500 mg de avibactam en perfusión IV de 30 minutos, se observó una semivida terminal de avibactam más lenta en pacientes de edad avanzada, que puede atribuirse a la disminución del aclaramiento renal asociada a la edad.
3.3.4.4 Sexo y raza
La farmacocinética de ceftazidima/avibactam no se vio afectada significativamente por el sexo o la raza.
3.3.4.5 Población pediátrica
No se ha establecido todavía la seguridad y eficacia de ZAVICEFTA® en niños y adolescentes menores de 18 años.
La Agencia Europea de Medicamentos ha concedido al titular un aplazamiento para presentar los resultados de los ensayos realizados con ZAVICEFTA® en uno o más grupos de la población pediátrica en el tratamiento de infecciones intraabdominales, infecciones del tracto urinario, neumonía e infecciones por bacterias Gramnegativas.
3.3.4.6 Embarazo
Los estudios en animales no sugieren efectos perjudiciales directos ni indirectos con respecto al embarazo, desarrollo embrionario/fetal, parto o desarrollo postnatal. Los estudios en animales con avibactam han demostrado toxicidad reproductiva sin evidencia de efectos teratogénicos.
Ceftazidima/avibactam sólo debe utilizarse en mujeres embarazadas cuando el beneficio potencial supera el posible riesgo.
3.3.4.7 Lactancia
Ceftazidima se excreta en la leche materna en pequeñas cantidades. Se desconoce si avibactam se excreta en la leche materna. No se puede excluir el riesgo en recién nacidos/niños. Se debe decidir si es necesario interrumpir la lactancia o interrumpir/evitar el tratamiento con ceftazidima /avibactam, tras considerar el beneficio de la lactancia para el niño y el beneficio del tratamiento para la madre.
3.3.4.8 Fertilidad
No se han estudiado los efectos de ceftazidima/avibactam sobre la fertilidad en humanos. No hay disponibles datos de estudios en animales con ceftazidima. Los estudios en animales con avibactam no indican efectos perjudiciales con respecto a la fertilidad.
3.3.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción
In vitro, avibactam es un sustrato de los transportadores OAT1 y OAT3 que podrían contribuir a la recaptación activa de avibactam desde el compartimiento sanguíneo y por lo tanto afectan a su excreción.
Probenecid (un inhibidor potente de la OAT)
34
inhibe esta recaptación en un 56% a 70% in vitro y, por lo tanto, tiene el potencial de alterar la eliminación de avibactam. Dado que no se ha realizado ningún estudio clínico de interacción de avibactam y probenecid, no se recomienda la administración conjunta de avibactam y probenecid.
Avibactam no mostró inhibición significativa in vitro de las enzimas del citocromo P450. Avibactam y ceftazidima no mostraron inducción in vitro del citocromo P450 a concentraciones clínicamente relevantes.
Avibactam y ceftazidima no inhiben los principales transportadores renales o hepáticos en el rango de exposición clínicamente relevante, por lo que su potencial de interacción a través de
estos mecanismos se considera que es bajo.
Los datos clínicos han demostrado que no existe interacción entre ceftazidima y avibactam ni entre ceftazidima/avibactam y metronidazol.
Otros tipos de interacción:
El tratamiento concomitante con altas dosis de cefalosporinas y medicamentos nefrotóxicos como aminoglucósidos o diuréticos potentes (ej. furosemida) puede perjudicar la función renal.
Cloranfenicol es antagonista in vitro de ceftazidima y de otras cefalosporinas. Se desconoce la relevancia clínica de este hallazgo, pero debe evitarse esta combinación debido a la posibilidad de antagonismo in vivo.
35
4 Perfil clínico y de seguridad de ceftazidima-avibactam en infecciones intraabdominales complicadas (IIAc)
4.1 Resumen
El programa RECLAIM de tres estudios de Fase III comparativos, prospectivos, multicéntricos, aleatorizados, doble-ciego, fue diseñado para comparar la eficacia y seguridad de ceftazidima-avibactam más metronidazol vs. meropenem en adultos hospitalizados con un diagnóstico de IIAc.3
En los estudios RECLAIM 1 y 2, el tratamiento con ceftazidima-avibactam más metronidazol demostró ser no-inferior a meropenem en pacientes hospitalizados con IIAc.3
Se obtuvieron altas tasas de respuesta contra patógenos Gram-negativos (E. coli y P. aeruginosa), y ceftazidima-avibactam más metronidazol fue también efectivo contra patógenos Gram-negativos resistentes a ceftazidima.3
El perfil de seguridad y tolerabilidad de ceftazidima-avibactam más metronidazol resultó ser ampliamente similar al de ceftazidima y metronidazol solos.3
4.2 Programa de desarrollo clínico: RECLAIM y REPRISE
La eficacia, seguridad y tolerabilidad de ceftazidima 2000 mg-avibactam 500 mg más metronidazol 500 mg i.v. vs. meropenem 1000 mg más placebo i.v. cada 8 h por 5–14 días fue evaluado inicialmente en un estudio de Fase II activo-controlado, prospectivo, aleatorizado, doble-ciego en 204 adultos hospitalizados con IIAc (ClinicalTrials.gov NCT00752219).112 El objetivo primario de eficacia fue la respuesta clínica en pacientes microbiológicamente evaluables (ME) al momento de la visita de prueba de curación (PDC) 2 semanas después de la última dosis del medicamento en estudio.112
La duración media del tratamiento fue similar en ambos grupos (6.0 y 6.5 días en los grupos de ceftazidima-avibactam más metronidazol y meropenem, respectivamente).112 Una respuesta clínica favorable (definida como una resolución completa o una mejoría significativa de signos/síntomas de infección sin requerimiento
de antibióticos adicionales o cirugía) en la población ME al momento de la visita de PDC fue observada en 91.2% (62/68) y 93.4% (71/76) de los pacientes en los grupos ceftazidima-avibactam más metronidazol y meropenem, respectivamente. La diferencia estimada en la tasa de respuesta fue de -2.2% (95% CI -20.4, 12.2).112
Se observó una respuesta microbiológica favorable en >90% de los pacientes en ambos grupos de tratamiento, incluyendo la mayoría de los pacientes con cepas de E. coli a la visita de PDC. La mayoría de los pacientes con cepas Gram-positivas o anaeróbicas tuvo respuestas microbiológicas favorables, como pasó con todos los pacientes con bacteriemia al momento inicial.112
La incidencia de efectos adversos resultado del tratamiento (TEAEs) fue similar para ceftazidima-avibactam más metronidazol (64.4%) y meropenem (57.8%).112
Aunque este estudio de Fase II fue limitado en tamaño e incluyó una alta proporción de pacientes no severamente enfermos, los resultados proporcionaron una indicación positiva de que ceftazidima-avibactam más metronidazol puede ser un tratamiento efectivo en pacientes con IIAc, incluyendo algunos pacientes con patógenos no-susceptibles a ceftazidima.112
El programa RECLAIM de 3 estudios de Fase III comparativos, prospectivos, multicéntricos, doble-ciego fue iniciado para reportar la eficacia y seguridad de ceftazidima-avibactam más metronidazol vs. meropenem en adultos hospitalizados (18–90 años) con un diagnóstico de IIAc.3
El estudio abierto de Fase III REPRISE, prospectivo, internacional, aleatorizado, fue iniciado para reportar la eficacia y seguridad de ceftazidima-avibactam en pacientes con infecciones bacterianas Gram-negativas severas resistentes a ceftazidima (ITUc e IIAc)5 (revisado a detalle en la Sección 5).
4.3 RECLAIM 1 y 2
RECLAIM 1 (NCT01499290) y RECLAIM 2 (NCT01500239) son dos estudios idénticamente diseñados que han sido analizados como un único conjunto de datos (Gráfico 4.1). El
36
objetivo primario fue valorar la no-inferioridad de ceftazidima-avibactam más metronidazol comparado con meropenem en tasas de curación clínica (definida como resolución o mejoría significativa de los signos y síntomas y
que no requiere mayor tratamiento) al momento de visita de PDC en pacientes con ≥1 patógeno identificado en la población con intención de tratar microbiológicamente modificada(mMITT).3
Gráfico 4.1: Diseño de Estudio de Fase 3 RECLAIM 1 y 2 –.3
1:1 Aleatorización* FDT (Fin del Tratamiento)24 h después de la última infusión i.v.
(5-14 días de terapia)
Margen NI 12.5%(Impulsado por el margen NI de 10% requerido por la FDA)
28-35 días después de
aleatorización
42-49 días después de
aleatorización
Pacientes hospitalizados de 18 años o más con IIAc que requieren hospitalización en 136 centros en 30 países alrededor del mundo
PDC(Prueba de curación)
ST(Seguimiento
tardío)
Meropenem(1000 mg, infusión i.v. 30 min.
Ceftazidima-avibactam(2000-500 mg, infusión i.v. 2 h)
+Metronidazol(500 mg, infusión i.v. 60 min)
cada 8 h (c8h)
RECLAIM 1: NCT1499290. RECLAIM 2: NCT01500239.*Estratificado por gravedad de la enfermedad al momento inicial (puntuación APACHE II) y región.IIAc, infección intraabdominal complicada; FDA, (EUA) Administración de Alimentos y Medicamentos, i.v., intravenoso; NI, no-inferioridad.
Los pacientes fueron incluidos en los estudios con base en los criterios de inclusión y exclusión resumidos en la Tabla 4.1.
37
Tabla 4.1: Criterios clave de inclusión y exclusión para los estudios RECLAIM 1 y 2.3
Criterio de Inclusión Criterio de Exclusión
• Edad 18–90 años (18–65 años en India)• Diagnóstico de IIAc presuntiva o establecida
o Inclusión Intra-operatoria/post-operatoria con confirmación visual
o Inclusión pre-operativa con confirmación de infección por la intervención quirúrgica dentro de las 24 h posteriores de la entrada al estudio
• Puntuación APACHE II >30• El paciente requería antibacterianos o
antifúngicos concomitantes sistémicos en adición a aquellos designados en los dos grupos de estudio o Con la excepción de vancomicina, linezolid
o daptomicina si se inicia por sospecha o certeza de SARM o Enterococcus spp.
• Hemodiálisis o diálisis peritoneal • Perforación traumática de intestino en pacientes
sometidos a cirugía en las últimas 12 h o perforación de úlceras gastroduadenales en pacientes sometidos a cirugía en las últimas 24 h
• Abscesos de la pared abdominal u obstrucción intestinal sin perforación o intestino isquémico sin perforación
• Colecistitis simple o gangrenosa sin ruptura o apendicitis simple o colangitis aguda supurativa; pancreatitis necrotizante infectada o absceso pancreático
• Cirugía que incluyó reparación abdominal preparada o técnica de “abdomen abierto” o marsupialización
• Diarrea asociada con Clostridium difficile-conocida
Infecciones perinefríticas • Catéter permanente por diálisis peritoneal • Infecciones intraabdominales sospechosas de ser
causadas por hongos, parásitos, (p.ej. absceso amebiano en hígado), virus o tuberculosis
APACHE, Evaluación de Fisiología Aguda y Salud Crónica; IIAc, infección intraabdominal complicada; SARM, Staphylococcus aureus resistente a meticilina
4.3.1 Características iniciales
Las características del paciente, incluyendo tipo de sitio de IIAc fueron comparables entre los grupos ceftazidima-avibactam más metronidazol y meropenem al inicio (Tabla 4.2). Aproximadamente 41% de los pacientes tuvo un diagnóstico primario de perforación del
apéndice o absceso peri-apendicular. Se observó insuficiencia renal moderada con CrCl entre >30 y ≤50 mL/min en un 8% de los pacientes y la mayoría de los mismos tuvo puntuaciones APACHE II de ≤1.3
38
Tabla 4.2: RECLAIM 1 y 2 – Características clave del paciente al inicio (población MITT).3
Parámetro Ceftazidima-avibactam más metronidazol (n=520) Meropenem (n=523)
Edad (años), media (DE) 49.8 (17.5) 50.3 (18.3)
Sexo, masculino, n (%) 326 (62.7) 332 (63.5)
Estatus renal – insuficiencia moderada
(CrCl >30–≤50 mL/min) 41 (7.9) 43 (8.2)
Puntuación APACHE II, n (%)
≤10 437 (84.0) 434 (83.0)
>10–≤30 78 (15.0) 80 (15.3)
>30 1 (0.2) 0
Diagnóstico primario, n (%)
Colecistitis 87 (16.7) 77 (14.7)
Enfermedad diverticular 35 (6.7) 52 (9.9)
Perforación del apéndice o absceso periapendicular 218 (41.9) 213 (40.7)
Perforaciones gástricas y duodenales agudas 96 (18.5) 99 (18.9)
Perforaciones traumáticas 9 (1.7) 8 (1.5)
Peritonitis secundaria 36 (6.9) 33 (6.3)
Absceso intraabdominal 39 (7.5) 41 (7.8)
Absceso único 32 (6.2) 35 (6.7)
Múltiples abscesos 7 (1.3) 6 (1.1)
IIAc no confirmada al momento de la cirugía 0 0
Bacteriemia, n (%) 22 (4.2) 14 (2.7)
Características de la enfermedad (población mMITT) n=413 n=410
Resistente a ceftazidima, n (%) 47 (11.4) 64 (15.6)
APACHE II, Evaluación de Fisiología Aguda y Salud Crónica II; IIAc, infección intraabdominal complicada; CrCl, depuración de creatinina; MITT, intención de tratar modificada; mMITT, intención de tratar microbiológicamente modificada; DE, desviación estándar.
Los patógenos aislados de la región abdominal o la sangre fueron similares en ambos grupos de tratamiento al inicio y fueron como se esperaría en pacientes con IIAc (Tabla 4.3)3. E. coli fue el patógeno más prevalente, presente en un 65.6% de los pacientes en el grupo de ceftazidima-avibactam más metronidazol, y en 69.5% de los pacientes en el grupo meropenem. En total, 13.5% (n=111) de todos los pacientes tuvo un patógeno Gram-negativo aeróbico resistente a ceftazidima (categorías resistente e intermedia definidas por
el punto de interrupción CLSI, i.e. MIC ≥8 mg/L para Enterobacteriaceae y ≥16 mg/L para P. aeruginosa), la mayoría de los cuales fueron, ya sea E. coli o K. pneumoniae. Las cepas que fueron no-susceptibles a meropenem o potencialmente no-susceptibles a ceftazidima-avibactam fueron distribuidas uniformemente entre los dos grupos de tratamiento, con la excepción de P. aeruginosa no-susceptible a ceftazidima-avibactam, que fueron distribuidas al grupo meropenem.3
39
Tabla 4.3: RECLAIM 1 y 2 – características microbiológicas al momento inicial (población mMITT).3
Patógenos comunes identificados al inicio (frecuencia combinada de ≥10)a
Ceftazidima-avibactam más metronidazol (n=413) Meropenem (n=410)
Enterobacteriaceae 334 (80.9) 353 (86.1)
Escherichia coli 271 (65.6) 285 (69.5)
Klebsiella pneumoniae 51 (12.3) 49 (12.0)
Klebsiella oxytoca 18 (4.4) 15 (3.7)
Complejo Citrobacter freundiib 18 (4.4) 12 (2.9)
Enterobacter cloacae 13 (3.1) 19 (4.6)
Proteus mirabilis 8 (1.9) 9 (2.2)
Enterobacter aerogenes 5 (1.2) 5 (1.2)
Otros patógenos Gram-negativos 42 (10.2) 51 (12.4)
Pseudomonas aeruginosa 35 (8.5) 36 (8.8)
Aerobios Gram-positivos 157 (38.0) 156 (38.0)
Anaerobios 134 (32.4) 126 (30.7)
a Un paciente pudo haber tenido ≥1 patógeno. Múltiples cepas de las mismas especies del mismo paciente son contabilizadas solo una vez, sin importar el origen.
b Hubo un patógeno adicional Citrobacter freundii en el grupo meropenem que no fue codificado al complejo C. freundii. mMITT, intención de tratar microbiológicamente modificada.
La actividad de ceftazidima y ceftazidima-avibactam contra los tres patógenos base más prevalentes (E. coli, K. pneumoniae y P. aeruginosa) y contra todas las Enterobacteriaceae resistentes
a ceftazidima se muestra en el Gráfico 4.2, lo que demuestra que avibactam restauró efectivamente la actividad de ceftazidima.3, 114
Gráfico 4.2: RECLAIM 1 y 2 – Distribuciones de frecuencia CIM para ceftazidima y ceftazidima-avibactam contra E. coli, K. pneumoniae y P. aeruginosa y todas las Enterobacteriaceae resistentes a
ceftazidima al inicio del estudio (población mMITT).114
70
60
50
40
30
20
10
0
CIM (mg/mL)
Ceftazidima Ceftazidima-avibactam
% d
e cu
ltiv
os
en c
ada
CIM
Escherichia coli n=543
≤0.0
080.0
150.0
30.0
60.120.25 0.5 1 2 4 8 16 32 >3
2
70
60
50
40
30
20
10
0
CIM (mg/mL)
% d
e cu
ltiv
os
en c
ada
CIM
Klebsiella pneumoniae n=99
≤0.0
080.0
150.0
30.0
60.120.25 0.5 1 2 4 8 16 32 >3
2
70
60
50
40
30
20
10
0
CIM (mg/mL)
% d
e cu
ltiv
os
en c
ada
CIM
Pseudomonas aeruginosa n=69
≤0.0
080.0
150.0
30.0
60.120.25 0.5 1 2 4 8 16 32 >3
2
70
60
50
40
30
20
10
0
CIM (mg/mL)
% d
e cu
ltiv
os
en c
ada
CIM
Todas las enterobacterias resistentes ceftazidima n=108
≤0.0
080.0
150.0
30.0
60.120.25 0.5 1 2 4 8 16 32 >3
2
CIM: concentración inhibitoria mínima. mMITT: intención de tratar
40
4.3.2 Eficacia clínica
La población de análisis definida en las pruebas RECLAIM 1 y 2 incluyeron a la población con intención de tratar modificada (MITT), la población mMITT y la población CE a la PDC (Gráfico 4.3). La población MITT incluyó a pacientes que cumplían con el criterio clínico de
la enfermedad y recibieron los medicamentos del estudio y la población CE fue un subgrupo de la población MITT que cumplió con todos los criterios de evaluación. La población mMITT incluyó a pacientes que cumplían con los criterios clínicos de la enfermedad y tenían ≥1 patógeno identificado al inicio del estudio.3
Gráfico 4.3: Disposición de pacientes en las pruebas RECLAIM 1 y 2.3
Análisis de Población co-primario: MIIT y CE
Análisis Primariopoblación mMITT
Población con Intención de Tratar (MITT)
Lograron los criterios clínicos de enfermedad y recibieron el medicamento de estudio
1043 pacientesCeftazidima-avibactam + metronidazol n=410
Meropenem n=416
Población con Intención de Tratar Microbiológicamente modificada
Lograron los criterios clínicos de enfermedad para entrar al estudio
823 pacientesCeftazidima-avibactam + metronidazol n=413
Meropenem n=410
Clínicamente Evaluable (CE) en la población de TOC
Lograron todos los criterios de evaluación*826 pacientes
Ceftazidima-avibactam + metronidazol n=410Meropenem n=416
Población para 1058 pacientes
1066 pacientes aleatoriados
*Valoración evaluable; sin desviaciones de protocolo que afecten la valoración de eficacia; recibieron terapia por ≥48 h con ≥80% de los medicamentos planeados para administrarse; no recibieron antibióticos concomitantes además de los permitidos por el protocolo; adecuado control de la fuente de infección inicial. CE, clínicamente evaluable; MITT, intención de tratar modificada; mMITT, intención de tratar microbiológicamente modificada; PDC, prueba de curación.
4.3.2.1 Tasas de curación clínica
Para el objetivo primario de la curación clínica en la visita de PDC, el límite inferior del 95% CI para el grupo intermedio fue > -10% en todas las
poblaciones de análisis, demostrando no-inferioridad de ceftazidima-avibactam más metronidazol a meropenem en pacientes hospitalizados con IIAc (Gráfico 4.4).3
41
Tabla 4.4: Resultados de Eficacia primarios de los estudios RECLAIM 1 y 2– curación clínica al momento de la visita de PDC.3
Curación Clínica n/N(%)
Diferencia entre grupo, %
(95% CI)Población de Análisis
MITT(Análisis de poblaciónco-primario EMA)
EC en PDC(Análisis de poblaciónco-primario EMA)
MMITT(Análisis de poblaciónco-primario FDA)
1043 429/520(82.5)
376/410(91.7)
337/413(81.6)
444/523(84.9)
385/416(92.5)
349/410(85.1)
-30
% diferencia en la tasa de curación clínica (95% CI)
-20 -10 0 10
-3.5(-8.64, 1.58)
-0.8(-4.61, 2.89)
-2.4(-6.90, 2.10)
826
823
n
Ceftazidima-avibactam + metronidazol Meropenem
La línea gruesa representa el margen de NO pre-especificado de -12.5% para el límite inferior de 95% CI. La línea punteada representa el requerimiento de -10% de la FDA. IC, intervalo de confianza; CE, clínicamente evaluable; EMA, Agencia Europea de Medicamentos; FDA, (EUA) Administración de Alimentos y Medicamentos; MITT, intención de tratar modificada; mMITT, intención de tratar microbiológicamente modificada; NI, no-inferioridad; PDC, prueba de curación.
Los análisis de eficacia de subgrupo al momento de la visita de PDC no indicaron tendencias clínicamente significativas cuando los resultados fueron estratificados por paciente y características de la enfermedad, con la excepción de pacientes con insuficiencia renal moderada al momento inicial. En este subgrupo, existió una respuesta al tratamiento en favor del meropenem, posiblemente debido a una dosificación insuficiente de ceftazidima-avibactam más metronidazol.3
Se sabe que la función renal afecta la farmacocinética y farmacodinámica de ceftazidima, avibactam y meropenem. En los estudios RECLAIM 1 y 2, los ajustes de dosis fueron hechos para todos los pacientes con insuficiencia renal moderada (CrCl >30 to ≤50 mL/min) al momento inicial para tomar en cuenta este dato (ajuste de dosis: ceftazidima 1000 mg/avibactam 250 mg como infusión i.v. durante 2 h cada 12 h, o meropenem 1000 mg como infusión durante 3 min cada 12 h). No se realizaron ajustes para metronidazol.3. Una revisión Post-hoc de la creatinina sérica y datos de dosificación indicaron que algunos de los pacientes con insuficiencia renal moderada al momento inicial tuvieron una mejoría rápida de la función renal después de la inclusión. Aunque la exposición del plasma al día 3 fue ampliamente comparable con lo visto previamente en la función renal y el incremento apropiado en la dosificación del medicamento
del estudio ya había ocurrido para este momento. Por tanto, es plausible que algunos pacientes con insuficiencia renal moderada al momento inicial pudieron haber tenido una dosificación menor a la necesaria durante el periodo crítico temprano del tratamiento.
El ajuste de dosis fue mayor en el grupo de ceftazidima-avibactam más metronidazol (-66%) que en el grupo de meropenem (-33%) y, por lo tanto, el riesgo de dosificación insuficiente en el primer grupo fue más severo y podría explicar la tendencia en favor del meropenem observada en esta estratificación. El trabajo de modelo farmacocinético/farmacodinámico, obtenido desde que se completaron estos estudios ha sido usado para proporcionar ajustes de dosis revisados para asegurar la óptima en plasma para que se logre el objetivo inicial, reduciendo así el riesgo de una pobre exposición en el caso de que haya mejoría rápida de la función renal.3
4.3.2.2 Respuesta clínica por patógeno inicial
Las respuestas clínicas al momento de la visita de PDC por patógeno inicial entre los dos grupos de tratamiento fueron comparables en la población mMITT. Se observaron tasas de respuesta de >80% en pacientes con infecciones por E. coli y de >85% para aquellos con infecciones por P. aeruginosa (Tabla 4.4).3
42
Tabla 4.4: RECLAIM 1 y 2 – respuesta clínica a la PDC por patógeno inicial. Los patógenos Gram-negativos iniciales fueron con ≥10 cepas de ambos grupos de tratamiento (población mMITT).3
Ceftazidima-avibactam más metronidazol (n=413)
Meropenem (n=410)
Comparación entre grupos
Patógeno n Cura clínica, n (%) n Cura clínica, n (%) Diferencia,%
(95% CI)
Enterobacteriaceae 334 272 (81.4) 353 305 (86.4) –5.0 (–10.53, 0.53)
Escherichia coli 271 218 (80.4) 285 248 (87.0) –6.6 (–12.80, –0.45)
Klebsiella pneumoniae 51 40 (78.4) 49 37 (75.5) 2.9 (–13.77, 19.68)
Klebsiella oxytoca 18 14 (77.8) 15 12 (80.0) –2.2 (–30.32, 27.76)
Complejo Citrobacter freundii
18 14 (77.8) 12 9 (75.0) 2.8 (–27.17, 35.88)
Enterobacter cloacae 13 11 (84.6) 19 16 (84.2) 0.4 (–29.80, 26.38)
Proteus mirabilis 8 5 (62.5) 9 7 (77.8) –15.3 (–55.12, 28.64)
Enterobacter aerogenes
5 4 (80.0) 5 5 (100.0) –20.0 (–64.27, 31.61)
No-Enterobacteriaceae
42 36 (85.7) 51 49 (96.1) –10.4 (–24.58, 1.30)
Pseudomonas aeruginosa
35 30 (85.7) 36 34 (94.4) –8.7 (–24.88, 6.16)
IC, intervalo de confianza; mMITT, intención de tratar microbiológicamente modificada; PDC, prueba de curación.
En patógenos Gram-negativos resistentes a ceftazidima, ceftazidima-avibactam más metronidazol resultó en una tasa similar de curación clínica al meropenem y tasa de curación
clínica similar a patógenos susceptibles a ceftazidima, lo que indicó que avibactam restauró efectivamente la actividad de ceftazidima contra infecciones resistentes a ceftazidima (Tabla 4.5).3
Tabla 4.5: RECLAIM 1 y 2 – respuesta clínica al momento de PDC contra patógenos Gram-negativos resistentes a la ceftazidima (población mMITT).3
Ceftazidima-avibactam más metronidazol (n=413)
Meropenem (n=410)
Comparación entre grupos
Patógeno n Curación clínica, n (%) n Curación clínica,
n (%)Diferencia, %
(95% IC)Todos los resistentes a ceftazidima 47 39 (83.0) 64 55 (85.9) –3.0 (–17.89,
10.60)
Todos los susceptibles a ceftazidima 289 237 (82.0) 292 256 (87.7) –5.7 (–11.57,
0.17)
IC, intervalo de confianza; mMITT, intención de tratar microbiológicamente modificada; PDC, prueba de cura.
43
4.3.3 Seguridad y tolerabilidad
Proporciones similares de pacientes en los grupos de ceftazidima-avibactam más metronidazol y meropenem reportaron efectos adversos (EAs; 45.9% vs. 42.9%, respectivamente). Los EA reportados con mayor frecuencia en el grupo de ceftazidima-avibactam más metronidazol fueron diarrea (7.6%), náusea (6.8%), vómito (4.5%) y pirexia (4.5%) y en el grupo de meropenem fueron hipertensión (4.5%), náusea (4.5%), pirexia (4.5%) y constipación (3.8%). La mayoría de los EA fueron de leve o moderada intensidad y en similares proporciones de pacientes en los grupos de ceftazidima-avibactam más metronidazol y meropenem reportaron serios EAs (EASs; 7.9% vs. 7.6%, respectivamente). Además, la incidencia de EAs que llevaron a la interrupción del tratamiento
fue similar en ambos grupos de tratamiento (Gráfico 4.5).3
Un caso confirmado de enterocolitis por C. difficile ocurrió en cada grupo de tratamiento, ambos fueron considerados no-serios y moderados en intensidad.3
En el grupo de ceftazidima-avibactam más metronidazol, 12 pacientes tuvieron EAs que se ubicaron bajo el tópico de seguridad de “alteración renal”.3 Ninguno de los EA que resultaron en muerte fueron considerados relacionados con el medicamento sujeto a estudio.3 No se observaron tendencias significativas en ningún otro valor de laboratorio, signos vitales ni electrocardiogramas y no se identificaron nuevos o inesperados eventos de seguridad.3, 114
Gráfico 4.5: Incidencia de TEAEs que llevaron a la interrupción (población de seguridad al ST).114
Aumento de Transaminasas
Pirexia
Alteraciones en la cicatrización
Insuficiencia renal
Urticaria con prurito
Urticaria
Erupción medicamentosa
Perforación de íleon
Diarrea
Congestión pulmonar
Choque
Falla ventricular derecha
Insuficiencia cardiaca
Cefalea
Delirium tremens
Hipersensibilidad
Trombocitopenia
Anemia
Infección del tracto urinario
Infección del tracto respiratorio
Sepsis por Candida
Bronconeumonía
Cualquier TEAE
Meropenem (n=529)
Ceftazidima-avibactammás metronidazol (n=529)
0 1 2 3
Incidencia de TEAE (%)
0.2
0.2
0.2
0.2
0.2
0.2
0.20.2
0.2
0.2
0.2
0.2
0.2
0.2
0.2
0.2
0.2
0.2
0.2
0.2
0.2
0.2
0.2
1.32.6
0.0
0.0
0.0
0.0
0.0
0.0
0.0
0.0
0.0
0.0
0.0
0.0
0.0
0.0
0.0
0.0
0.0
0.0
0.0
0.0
0.0
ST, Seguimiento tardío; TEAE, evento adverso emergente del tratamiento.
44
4.3.4 Impacto de la falla al tratamiento en la utilización de recursos sanitarios en el programa RECLAIM
Se logró éxito en el tratamiento en un 83.7% de la población del estudio RECLAIM (82.3% en el grupo ceftazidima-avibactam más metronidazol y en un 85.1% en el grupo meropenem).114
Los pacientes que fueron definidos como éxito del tratamiento pasaron un promedio de 10.3 días menos (95% IC 5.3, 14.3) en el hospital que aquellos considerados como fracaso de tratamiento. Esto se tradujo en 3.5 días menos (95% IC 1.0, 6.5)
en la UCI y 6.8 días menos (95% IC 2.6, 10.1) en instalaciones hospitalarias en general.114 El periodo en el hospital fue mayor en el caso de los fracasos de tratamiento que en el de los éxitos, sin importar el tipo de tratamiento (Gráfico 4.6). En total, 44.2% de fracasos de tratamiento pasaron más tiempo en la UCI en comparación con 40.8% de los éxitos del tratamiento y un 97% de todos los pacientes pasaron menos de 20 días en la UCI. Los fracasos de tratamiento tuvieron una duración de terapia i.v. media (DE) de 8.36 (2.94) comparados con los éxitos de tratamiento que tuvieron una duración media de 7.11 (3.86) días, sin diferencias sustanciales entre los dos grupos de tratamiento.114
Gráfico 4.6: Estancia en el hospital por tratamiento y respuesta en el estudio RECLAIM.114
Ceftazidima-avibactaméxito
Días en sala general Días en UCI
Ceftazidima-avibactamfalla
Meropeneméxito
Meropenemfalla
20
15
10
5
0
Día
s en
ho
spit
al
UCI, unidad de cuidado intensivo.
4.3.5 Conclusiones
En general, la terapia de ceftazidima-avibactam más metronidazol fue no-inferior a meropenem en pacientes hospitalizados con IIAc en el programa del estudio RECLAIM. Se notaron altas tasas de respuesta contra patógenos clave y ceftazidima-avibactam más metronidazol fue efectivo contra patógenos resistentes a ceftazidima. Deberá notarse que las recomendaciones de ajuste de dosis para ceftazidima-avibactam en el caso de falla renal al inicio de la terapia han sido modificadas desde que se completó este estudio, con base en los datos de modelos farmacodinámico/farmacocinético. Los perfiles
de seguridad y tolerabilidad de ceftazidima-avibactam más metronidazol fueron ampliamente similares a los perfiles conocidos de ceftazidima y metronidazol solos.3
4.4 REPRISE
La eficacia y seguridad de ceftazidima-avibactam en pacientes con serias infecciones bacterianas Gram-negativas resistentes a ceftazidima, incluyendo un pequeño número con IIAc, han sido evaluadas en REPRISE, un estudio de Fase III abierto, prospectivo, internacional, aleatorizado (NCT01644643) (revisado en detalle en la Sección 5).5
45
5. Perfil clínico y de seguridad de ceftazidima-avibactam en infecciones complicadas del tracto urinario (ITUc) incluyendo pielonefritis
5.1 Resumen
El programa RECAPTURE de dos estudios de Fase III prospectivos, multicéntricos, aleatorizados, comparativos, doble ciego fue diseñado para comparar la eficacia y seguridad de ceftazidima-avibactam vs. doripenem más placebo en adultos con ITUc (incluyendo pielonefritis aguda).4
El estudio de Fase III prospectivo, internacional, aleatorizado, abierto REPRISE fue diseñado para reportar la eficacia y seguridad de ceftazidima-avibactam vs. mejor terapia disponible (MTD) en pacientes con infecciones bacterianas Gram-negativas serias resistentes a ceftazidima (ITUc y IIAc). El perfil de eficacia de ceftazidima-avibactam fue similar a la MTD con tasas de curación clínica similares y tasas de respuesta microbiológica numéricamente más altas por paciente. Además, el perfil de seguridad y tolerabilidad de ceftazidima-avibactam más metronidazol fue ampliamente similar a ceftazidima sola.5
5.2 Programa de desarrollo clínico: RECAPTURE y REPRISE
La eficacia, seguridad y tolerabilidad de ceftazidima
500 mg-avibactam 125 mg i.v. cada 8 h comparada con imipenem-cilastatin 500 mg i.v. cada 6 h por 7–14 días fue evaluada inicialmente en un estudio controlado-activo, prospectivo, de investigador ciego, de Fase II en 135 adultos hospitalizados con ITUc (NCT00690378).116 El parámetro de eficacia primario fue una respuesta microbiológica favorable al momento de la visita de PDC, 5–9 días después de la última dosis de la terapia de estudio, en la población ME.115
En este estudio de Fase II, el uropatógeno aislado predominante fue E. coli, que fue recuperado en 92.6% (25/27) de los pacientes en el grupo ceftazidima-avibactam y 94.3% (33/35) de los pacientes en el grupo imipenem-cilastatin.115 La duración media de la terapia i.v. fue de 5 y 6 días en los grupos de tratamiento ceftazidima-avibactam e imipenem-cilastatin, respectivamente y la duración media de la terapia i.v. más oral fue de 11 y 12 días, respectivamente.115 Una respuesta microbiológica favorable en la población ME al momento de la visita de PDC fue observada en un 70.4% (19/27) de los pacientes en el grupo ceftazidima-avibactam y en 71.4% (25/35) de los pacientes en el grupo imipenem-cilastatin (diferencia observada -1.1% [95% CI -27.2, 25.0]) (Gráfico 5.1).115 Entre los pacientes con uropatógenos resistentes a ceftazidima, una respuesta microbiológica favorable a la visita de PDC se logró en 85.7% (6/7) y 81.8% (9/11) de los pacientes en los grupos ceftazidima-avibactam e imipenem, respectivamente.115
Gráfico 5.1: Proporción (95% IC) de los pacientes con ITUc con respuesta microbiológica favorable (población ME) de un estudio de Fase II de ceftazidima-avibactam vs. imipenem-cilastatin.115
96
.2 (
80
.4, 9
9.9
)
100
.0 (
89
.7, 1
00
.0)
70.4
(4
9.8
, 86
.2)
71.4
(53
.7, 8
5.4
)
57.7
(36
.9, 7
6.6
)
60
.0 (
60
.0, 7
7.3)
100
90
80
70
60
50
40
30
20
10
0
Tasa
de
resp
uest
a
Impipenem-cilastatina (n=35)
Ceftazidima-avibactam (n=27)
PDC STFin de administracion IV
IC, intervalo de confianza; ITUc, infección del tracto urinario complicada; i.v., intravenoso; ST, seguimiento tardío; ME, microbiológicamente evaluable; PDC, prueba de curación.
46
La incidencia de EAs durante el curso del estudio fue menor en el grupo de ceftazidima-avibactam (67.6% [46/68] de los pacientes) en comparación con el grupo imipenem-cilastatina (76.1% [51/67] de los pacientes). Entre los EAs más comunes en ambos se incluyeron: constipación, diarrea, dolor abdominal, dolor de cabeza, ansiedad y reacciones en el sitio de la inyección/infusión.115
Aunque este estudio de Fase II fue limitado en tamaño, incluyó únicamente una proporción relativamente pequeña de pacientes con un patógeno aislado al momento inicial en la población ME en cada brazo del tratamiento y un pequeño número de pacientes con P. aeruginosa resistente a ceftazidima, los resultados proporcionaron una promisora evidencia de que ceftazidima-avibactam podría ser efectiva en pacientes con ITUc.115
El estudio de Fase III prospectivo, abierto,
internacional, aleatorizado REPRISE fue diseñado para reportar la eficacia y seguridad de ceftazidima-avibactam en pacientes con serias infecciones bacterianas graves resistentes a ceftazidima (ITUc y IIAc).5
5.3 RECAPTURE
RECAPTURE 1 (NCT01595438) y RECAPTURE 2 (NCT01599806) son dos estudios diseñados idénticamente que han sido analizados como un sólo conjunto de datos (Figure 5.2).4
El objetivo primario de esos estudios fue valorar la no-inferioridad de ceftazidima-avibactam comparado con doripenem más placebo en puntos objetivo co-primarios (resolución/mejora de síntomas específicos de ITUc, de dolor de costado y erradicación microbiológica por paciente y resolución sintomática) en la población mMITT.4
Gráfico 5.2: RECAPTURE 1 y 2 – diseño de estudio de Fase III.4
Pacientes seleccionados pueden cambiar a Ciprofloxacino oral después de por lo menos 5 días completos del tratamiento IV en estudio
45-52 días despuésde aleatorización
21 a 25 días después de aleatorización
Dentro de las 24 h de la última dosis del
tratamiento IV en estudioi.v., c 8 horas
La duración del tratamiento antibiótico es de 10 días a menos queel paciente este bacterémico al momento de entrar al estudio.
El tratamiento se puede extender a 14 días en pacientes bacterémicos
Ceftadizima-avibactam
2000/500 mg
Doripenem500 mg
FDTFin de tratamiento
PDCPrueba de curación
STSeguimiento
tardío
Día 1:Aleatorización (Línea de base)
Día- 1 a 0Elegibilidad
FDT, fin de tratamiento; i.v., intravenoso; ST, seguimiento tardío; PDC, prueba de cura.Los pacientes fueron incluidos en los estudios con base en los criterios de inclusión y exclusión resumidos en la Tabla 5.1.
47
Tabla 5.1: Criterios clave de inclusión y exclusión para los estudios RECAPTURE 1 y 24
Criterio de Inclusión Criterio de Exclusión• Edad 18–90 años• Piuria con ≥10 GB y un cultivo de orina
positivo dentro de las 48 h a partir de la inclusión que contiene ≥105 UFC/mL de un uropatógeno reconocido como susceptible a terapia i.v. (ceftazidima-avibactam y doripenem)
• Pielonefritis aguda o ITU inferior complicada sin pielonefritis demostrada
• El patógeno de la orina es un patógeno Gram-positivo o un uropatógeno resistente a ceftazidima-avibactam o doripenem
• El cultivo de orina al momento de ingreso al estudio aísla >2 microorganismos sin importar el conteo de colonias o el paciente tiene una ITU micótica confirmada
• Hemodiálisis o diálisis peritoneal o trasplante renal • Inmunocomprometido• Se considera que tiene pocas probabilidades
de sobrevivir en el periodo de estudio de 6 a 8 semanas o tiene una enfermedad terminal o que progresa rápidamente, incluyendo choque séptico, que está asociado con un alto riesgo de mortalidad
UFC, unidad formadora de colonias; i.v., intravenoso; ITU, infección del tracto urinario; GB, glóbulos blancos.
Se hizo modificación de dosis para pacientes con falla renal de la manera siguiente: CrCl (mL/min) 50–31 ceftazidima-avibactam 1000-250 mg cada 12 horas; CrCl 30–16 ceftazidima-avibactam 1000-250 mg cada 24 horas; CrCl 15–6 ceftazidima-avibactam 500-125 mg cada 24 horas.116
Los parámetros co-primarios definidos por la FDA fueron: (1) la proporción de pacientes con resolución de síntomas específicos a la ITU, excepto dolor en flanco, con resolución o mejora del dolor en flanco desde el momento inicial hasta el día 5 (paciente-evaluado); (2) la proporción de pacientes tanto erradicación microbiológica como resolución de síntomas específicos de ITU al momento de la PDC (21–25 días post-aleatorización) en la población mMITT. El parámetro primario definido por la Agencia Europea de Medicamentos (EMA) fue la proporción de pacientes con erradicación microbiológica al momento de la PDC en la población mMITT.4
Los parámetros secundarios incluyeron: (1) respuesta microbiológica por-paciente al final del tratamiento i.v. de estudio (FDT[IV]) y seguimiento tardío (ST; 45–52 días post-aleatorización);2 respuesta microbiológica por-paciente y por-patógeno a la PDC y ST en pacientes con ≥1 patógeno resistente a ceftazidima o solo con patógenos susceptibles a ceftazidima aislados al momento inicial;3 curación clínica determinada por el investigador al FDT(IV), PDC, y ST; curación clínica sostenida al ST;4 y seguridad.4
La resistencia a ceftazidima fue definida como la CIM de referencia microbiológica de laboratorio central ≥ 8 µg/mL para Enterobacteriaceae o ≥16 µg/mL para Pseudomonas aeruginosa o diámetro de difusión de disco local de laboratorio (de un disco de ceftazidima de 30 μg ceftazidima) de ≤20 mm para Enterobacteriaceae y ≤17 mm para P. aeruginosa.4
5.3.1 Características al momento inicial
Un total de 1,033 pacientes fueron inscritos y seleccionados al azar para recibir ya fuera ceftazidima-avibactam (n=516) o doripenem (n=517) y 1,020 recibieron ≥1 dosis del medicamento de estudio (ceftazidima-avibactam, n=511; doripenem, n=509).4 La población mMITT incluyó 810 pacientes.
Las características demográficas, clínicas y de enfermedad del paciente al momento inicial fueron generalmente similares entre los grupos de tratamiento (Tablas 5.2 y 5.3).4 De los 810 pacientes en la población mMITT, 227 (28.0%) tenían ITUc sin pielonefritis y 583 (72.0%) tenían pielonefritis aguda (Tabla 5.3).
La mayoría de los pacientes (801/810 [98.9%]) tenían un uropatógeno único inicial, 9 pacientes tenían 2 patógenos cada uno.4 La mayoría de los pacientes estaban infectados con Enterobacteriaceae; E. coli fue el patógeno aislado más frecuentemente de la orina y la sangre.4
48
Tabla 5.2: RECAPTURE – Características de los pacientes al momento inicial (población mMITT).4
Ceftazidima-avibactam (n=393)
Doripenem (n=417)
Edad (años), promedio 51.4 (20.2) 53.3 (18.6)
Mujer, n (%) 272 (69.2) 293 (70.3)
Raza, n (%)
Blanca 321 (81.7) 351 (84.2)
Otra1 72 (18.3) 66 (15.8)
Índice de masa corporal (kg/m2), promedio Estatus renal, depuración de creatinina (mL/min), n (%)
26.2 (5.9) 26.3 (5.6)
>50 350 (89.1) 379 (90.9)
31–50 42 (10.7) 35 (8.4)
<31 1 (0.3) 3 (0.7)
1 Negra o Afroamericana, Asiática, India americana, nativa de Alaska u otra.ITUc, infección del tracto urinario complicada; mMITT, intención de tratar microbiológicamente modificada; DE, deviación estándar.
Tabla 5.3: RECAPTURE– Características de la enfermedad al momento inicial (población mMITT).4
Ceftazidima-avibactam (n=393)
Doripenem (n=417)
Diagnóstico, n (%)
ITUc sin pielonefritis 106 (27.0) 121 (29.0)
Pielonefritis 287 (73.0) 296 (71.0)
Con ≥1 factor de complicación 41 (10.4) 39 (9.4)
Cumple con criterio de síntomas de ITUc 33 (8.4) 31 (7.4)
Bacteriemia, sí, n (%) 38 (9.7) 33 (7.9)
Uso previo de antibiótico sistémico, n (%) 28 (7.1) 17 (6.5)
Patógeno inicial en orina, n (%)a
Enterobacteriaceae 376(95.7) 396 (95.0)
Escherichia coli 292 (74.3) 306 (73.4)
Klebsiella pneumoniae 44 (11.2) 56 (13.4)
Proteus mirabilis 17 (4.3) 13 (3.1)
Enterobacter cloacae 11 (2.8) 13 (3.1)
Enterobacteriaceae BLEE-positivo 73 (18.6) 82 (19.7)
Otras bacterias Gram-negativas 18 (4.6) 20 (4.8)
Pseudomonas aeruginosa 18 (4.6) 27 (6.5)aIncluye patógenos reportados con una frecuencia combinada de ≥10 pacientes. Los pacientes pueden tener >1 patógeno. Múltiples cepas de la misma especie del mismo paciente se cuentan solo una vez. Otros patógenos aislados en <10 pacientes fueron complejo Citrobacter freundii (n=6 general), Citrobacter koseri (n=2), Enterobacter aerogenes (n=2), Klebsiella oxytoca (n=7), Morganella morganii (n=4), Serratia marcescens (n=3), Grupo Proteus vulgaris (n=2), Providencia rettgeri (n=2), y complejo Burkholderia cepacia (n=1).
ITUc, infección del tracto urinario complicada; BLEE, ß-lactamasa de espectro extendido; mMITT, intención de tratar microbiológicamente modificada.
49
5.3.2 Cambio de tratamiento
En la población mMITT, 468 (57.7%) de los pacientes cambiaron a antibióticos orales después del día 5; 188 y 207 pacientes de ceftazidima-avibactam y doripenem, respectivamente, cambiaron a ciprofloxacina, 23 y 33 cambiaron a sulfametazol-trimetoprima, y 10 y 7 recibieron antibióticos alternativos.4
5.3.3 Eficacia clínica
Las proporciones de pacientes con resolución de síntomas valorada por el paciente al día 5 (objetivo primario FDA 1) fue de 70.2% y 66.2%, y la proporción de pacientes tanto con resolución de síntomas valorado por el paciente como erradicación microbiológica a la PDC (objetivo co-primario de la FDA 2) fue de 71.2% y de 64.5%, en los grupos ceftazidima-avibactam y doripenem, respectivamente (diferencia 4.0 [95% IC –2.39, 10.42]) (Tabla 5.4).4 La proporción de pacientes con erradicación microbiológica a la PDC (objetivo primario EMA) fue de 77.4% y 71.0%, en los grupos ceftazidima-avibactam y doripenem, respectivamente (diferencia 6.4 [95% IC 0.33, 12.36]).4
Con base en los límites inferiores pre-especificados para 85% IC, la no-inferioridad de ceftazidima-avibactam vs. doripenem fue demostrada para los objetivos co-primarios de la FDA y el objetivo primario de la EMA.4 El límite inferior de la diferencia de tratamiento de 2 partes 95% IC para la diferencia de tratamiento para el objetivo primario del EMA fue también de >0%, indicando una diferencia estadísticamente significativa de ceftazidima-avibactam al nivel de significancia de 5%.4
Entre los grupos de tratamiento, menos pacientes con ITUc sin pielonefritis lograron los objetivos primarios en comparación con aquellos con pielonefritis.4
Los análisis de subgrupo de los objetivos primarios fueron mayormente consistentes entre varias
características básicas de los pacientes, con los estimados en puntos específicos para la diferencia de tratamiento generalmente favoreciendo a ceftazidima-avibactam.4 Las excepciones en las que fue favorecido doripenem fueron: bacteriemia para el objetivo co-primario 1 de la FDA, diferencia en la tasa de resolución sintomática al día 5 (65.8% and 72.7%, en los grupos ceftazidima-avibactam y doripenem, respectivamente, para pacientes con bacteriemia; 70.7% y 65.6%, en los grupos ceftazidima-avibactam y doripenem, respectivamente, para pacientes sin bacteriemia);4 e insuficiencia renal moderada (CrCl 30–50 mL/minuto) para el objetivo co-primario 2 de la FDA, diferencia en tasas de respuesta sintomática y microbiológica combinadas favorables a la PDC (66.7% y 71.4%, en los grupos ceftazidima-avibactam y doripenem, respectivamente)4 y el objetivo primario de la EMA, diferencia en tasa de respuesta microbiológica favorable por paciente a la PDC (69.0% and 77.1%, en el grupo ceftazidima-avibactam y doripenem, respectivamente).4
La tasa más alta de erradicación microbiológica a la PDC con ceftazidima-avibactam vs. doripenem (objetivo primario de EMA) se mantuvo en el ST.4
Entre pacientes con patógenos no-susceptibles a la ceftazidima, las tasas de erradicación fueron similares para ceftazidima-avibactam y doripenem a la PDC, y numéricamente más altas para ceftazidima-avibactam en el ST; para patógenos susceptibles a ceftazidima, las tasas de erradicación a la PDC y la ST fueron numéricamente más altos con ceftazidima-avibactam4 que en aquellos tratados con doripenem.
Las tasas de curación clínica determinadas por el investigador fueron altas y similares entre los grupos de tratamiento (Tabla 5.4).4 Las tasas de curación clínica para pacientes con E. coli y K. pneumoniae resistentes a ceftazidima fueron numéricamente más altas para ceftazidima-avibactam que para doripenem; aquellas para E. cloacae y P. aeruginosa resistentes a ceftazidima fueron numéricamente más altas para doripenem.4
50
Tabla 5.4: RECAPTURE– Objetivos primarios y secundarios de eficacia (población mMITT).4
Pacientes, n (%)Diferencia, %
(95% CI)Ceftazidima-avibactam (n=393)
Doripenem (n=417)
Objetivos co-primarios de la FDA
Resolución sintomáticaa valorada por el paciente al día 5b 276 (70.2) 276 (66.2) 4.0
(–2.39, 10.42)
Resolución sintomática combinadaa y respuesta microbiológica favorable por paciente a la PDCb
280(71.2) 269 (64.5) 6.7 (0.30, 13.12)
Respuesta microbiológica favorable por paciente a la PDCC 304 (77.4) 296 (71.0) 6.4
(0.33, 12.36)
Resolución sintomática reportada por el paciente a la PDCC 332 (84.5) 360 (86.3) –1.9
(–6.78, 3.02)
Objetivo primario de EMA
Respuesta microbiológica favorable por paciente a la PDCd 304 (77.4) 296 (71.0) 6.4
(0.33, 12.36)
Objetivos secundarios
Microbiológicos
Respuesta microbiológica favorable por paciente al FDT (IV) 374 (95.2) 395 (94.7) 0.4
(–2.7, 3.56)
Respuesta microbiológica favorable por paciente a la ST 268 (68.2) 254 (60.9) 7.3
(0.68, 13.81)
Respuesta microbiológica favorable por paciente al FDT en pacientes con patógeno resistente a ceftazidimae
47/75 (61.3) 51/84f (60/7) 2.0(–13.18, 16.89)
Respuesta microbiológica favorable por paciente a la ST en pacientes con un patógeno resistente a ceftazidimae
46/75 (61.3) 38/84 (45.2) 16.1(0.50, 30.89)
Respuesta microbiológica favorable por paciente a la PDC en pacientes con un patógeno susceptible a ceftazidimae
256/316 (81.0) 238/326 (73.0) 8.0(1.5, 14.48)
Respuesta microbiológica favorable por paciente a la ST en pacientes con un patógeno susceptible a ceftazidimae
221/316 (69.9) 209/326 (64.1) 5.8(–1.46, 13.05)
Clínica
Curación clínica determinada por el investigador
FDT(IV) 378 (96.2) 407 (97.6) –1.4(–4.07, 1.02)
PDC 355 (90.3) 377 (90.4) –0.1 (–4.23, 4.03)
ST 335 (85.2) 350 (83.9) 1.3(–3.71, 6.30)
51
Cura clínica sostenida a la ST en pacientes que estaban curados en la PDC
330/355 (93.0) 345/377 (91.5) –0.6(–3.5, 2.3)
Curación clínica determinada por el investigador en la PDC en pacientes con un patógeno susceptible a ceftazidimae
287/316 (90.8) 295/326 (90.5) 0.3(–4.3, 4.9)
Cura clínica determinada por el investigador en la PDC en pacientes con un patógeno resistente a ceftazidimae
67/75 (89.3) 75/84f (89.3) 0.0(–10.4, 10.1)
a Resolución sintomática de los síntomas de frecuencia, urgencia, disuria y dolor suprapúbico con resolución o mejora de dolor de costado, con base en el cuestionario de valoración de síntomas reportado por el paciente (PSAQ).
b Objetivos co-primarios para la FDA. Se concluye la no-inferioridad si el límite inferior de 95% CI a la PDC fue mayor que −12.5%. El margen de no-inferioridad de la FDA fue un límite inferior del 95% del IC más alto −10.0%.
c Resolución sintomática de todos los síntomas (frecuencia, urgencia, disuria, dolor suprapúbico y dolor de costado) con base en el PSAQ.
d Objetivo primario para EMA. La no-inferioridad se concluyó si el límite inferior del 95% del IC en la PDC fue mayor que −12.5%.e La resistencia a ceftazidima fue definida como una CMI de referencia microbiológica central de laboratorio de ≥8 µg/mL
para Enterobacteriaceae o ≥16 µg/mL para Pseudomonas aeruginosa, o diámetro de disco de difusión local de laboratorio (de un disco de ceftazidima de 30 µg) de ≤20 mm para Enterobacteriaceae y ≤17 mm para P. aeruginosa. 9 pacientes no fueron incluidos en ningún subgrupo (resistentes a ceftazidima o susceptibles a ceftazidima) porque no se realizaron pruebas de susceptibilidad (6 pacientes) o no se tenían los resultados base de susceptibilidad en sangre y orina (3 pacientes bacteriémicos).
f Un paciente en el grupo de doripenem tenía 2 patógenos resistentes a ceftazidima aislados al momento inicial.
CI, intervalo de confianza; EMA, Agencia Europea de Medicamentos; FDT(IV), fin de tratamiento intravenoso; FDA, (EUA) Administración de Alimentos y Medicamentos; ST, seguimiento tardío (45–52 días después de la aleatorización); mMITT, intención de tratar microbiológicamente modificada; PDC, prueba de curación (21–25 días después de aleatorización).
Pacientes, n (%)Diferencia, %
(95% CI)Ceftazidima-avibactam (n=393)
Doripenem (n=417)
Clínica
Curación clínica determinada por el investigador
5.3.4 Seguridad y tolerabilidad
Las duraciones medias de la terapia i.v. (población de seguridad) fueron de 7 y 8 días para ceftazidima-avibactam y doripenem, respectivamente; 992 de 1,020 (97.3%) pacientes recibieron 5‒14 días de tratamiento i.v.4 Hasta LFU, 185 de 511 (36.2%) y 158 de 509 (31.0%) receptores de ceftazidima-avibactam y doripenem, respectivamente, han experimentado por lo menos 1 EA.4
Los EAs fueron predominantemente leves o moderados en intensidad y generalmente equilibrados en todos los grupos.4 21 (4.1%) y 12 (2.4%) pacientes tratados con ceftazidima-avibactam y doripenem, respectivamente, tuvieron ≥1 EAS, de los cuales la mayoría ocurrieron después de la última dosis de tratamiento i.v.4 Solo
7 (1.4%) y 6 (1.2%) pacientes interrumpieron el uso del medicamento debido a EAs y no ocurrieron muertes.4 Tres EAs de colitis por Clostridium difficile ocurrieron en 2 (0.4%) de los pacientes tratados con ceftazidima-avibactam; ninguno fue reportado para doripenem.4
No se identificaron nuevos problemas de seguridad ni tampoco tendencias clínicamente significativas en valores de laboratorio, parámetros electrocardiográficos o signos vitales.4 5.3.5 Conclusiones
En el estudio RECAPTURE, la no-inferioridad fue demostrada para ceftazidima-avibactam vs. doripenem para el tratamiento de pacientes hospitalizados con ITUc o pielonefritis aguda con base en los parámetros de objetivos definidos
52
por la FDA y EMA. El IC en la diferencia de tratamiento por erradicación microbiológica a la PDC (objetivo primario EMA) también demostró una diferencia estadísticamente significativa en el tratamiento de ceftazidima-avibactam sobre doripenem a un nivel de significancia de 5%.4 Las tasas de erradicación en ambos grupos fueron más bajas entre pacientes con patógenos resistentes a ceftazidima en comparación con la población en general. Las tasas de curación clínica determinadas por el investigador a la PDC fueron de aproximadamente 90% en todos los grupos y similar para pacientes con patógenos resistentes y susceptibles a la ceftazidima.4 El perfil de seguridad de ceftazidima-avibactam fue consistente con el de ceftazidima sola.5
5.4 REPRISE
La eficacia y seguridad de ceftazidima-avibactam en pacientes con infecciones bacterianas Gram-negativas graves resistentes a ceftazidima (ITUc e IIAc) han sido evaluadas en REPRISE, un estudio de Fase III prospectivo, internacional, aleatorizado y abierto (NCT01644643) (Gráfico 5.3).5
El objetivo primario de REPRISE fue estimar la respuesta clínica por paciente para ceftazidima-avibactam y MTD a la PDC en el tratamiento de las infecciones graves seleccionadas causadas por patógenos Gram-negativos resistentes a ceftazidima.5
Gráfica 5.3: REPRISE – Diseño de estudio de Fase III.5
1:1 aleatorización
7-10 días después de la última infusión
21 - 25 días después de la aleatorización
28 - 32 días después de la aleatorización
28 - 35 días después de la aleatorización
FDT (fin del tratamiento)dentro de las 24h de la última infusión
PDC
Seguimiento 1
cIAI:
cUTI: Seguimiento 2
Seguimiento 1
Pacientes Hospitalizados
≥ 18 años conIIAc o ITUc
causada por un patógeno
Gram-negativo resistente
a ceftazidima Mejor Tratamiento Disponible(como se especificó y documentó
antes de la aleatorización)
Ceftazidima-avibactam(+ metronidazol si IIAc)(2000 mg ceftazidima- 500 mg avibactam
+ 500 mg metronidazol)
IIAc, infección intraabdominal complicada; ITUc, infección del tracto urinario complicada; i.v., intravenoso; PDC, prueba de curación.
53
Los pacientes fueron incluidos en el estudio con base en los criterios de inclusión y exclusión resumidos en la Tabla 5.5.
Tabla 5.5: Criterios de inclusión y exclusión para el estudio REPRISE.5, 117
Criterio de Inclusión Criterio de Exclusión• Edad 18–90 años• El paciente tenía un patógeno causal
Gram-negativo resistente a ceftazidima que fue aislado de un cultivo dentro de los 5 días previos a la entrada al estudio (los estudios de susceptibilidad son intermedios o resistentes utilizando metodología CLSI y cepas que son resistentes usando la metodología EUCAST)
• Pacientes que han recibido terapia antibacteriana empírica apropiada previa tenían que cumplir con al menos uno de los siguientes criterios:o Empeoramiento de los síntomas objetivo
o signos de infección después de por lo menos 48 h de la terapia apropiada
o Falta de mejoría de los síntomas objetivo o signos de infección después de al menos 72 h de la terapia apropiada
• ITUco El patógeno tiene que ser obtenido de un
cultivo positivo de orina con ≥105 UF/mLo El paciente tuvo piuria en los 5 días previos
a la prueba o El paciente demostró tener ya sea
pielonefritis aguda o ITU complicada menor sin pielonefritis
• IIAco El patógeno tiene que ser aislado de una
fuente abdominal obtenida durante una intervención quirúrgica
o El paciente tiene que tener al menos uno de ocho diagnósticos IIA especificados durante la intervención quirúrgica
o El paciente ha presentado signos o síntomas de IIAc
• Calificación APACHE II >30 (pacientes con IIAc únicamente)
• Infección debida a especies bacterianas Gram-negativas que es poco probable que respondan al tratamiento de ceftazidima-avibactam
• Poca probabilidad de respuesta a los 5–21 días del tratamiento de estudio
• Hemodiálisis o diálisis peritoneal • Depuración de creatinina estimada <6 mL/min• Hepatitis aguda o fallo hepático en los 6
meses previos • Anormalidades en PFH especificadas • Conteo de neutrófilos <500/mm3
APACHE II, Evaluación de Fisiología Aguda y Saludo Crónica II; UFC, unidades formadoras de colonias; IIAc, infección intraabdominal complicada; CLSI, (EUA) Instituto de Estándares Clínicos y de Laboratorio; ITUc, infección del tracto urinario complicada; EUCAST, Comité Europeo de Pruebas de Susceptibilidad a Antimicrobianos; PFH, Pruebas de función hepática.
Se hicieron modificaciones de dosis para pacientes con insuficiencia renal de la siguiente manera: CrCl (mL/min) 50–31 ceftazidima-avibactam 1000-250 mg cada 12 h; CrCl 30–16 ceftazidima-avibactam 1000-250 mg cada 24 h; CrCl 15–6 ceftazidima-avibactam 500-125 mg cada 24 h. Pacientes con IIAc que fueron asignados aleatoriamente a ceftazidima-avibactam también recibieron metrodinazol i.v. 500 mg administrado como
infusión de 60 min cada 8 h, inmediatamente después de la infusión de ceftazidima-avibactam, para cobertura anaerobia.5, 118
Enterobacteriaceae y P. aeruginosa resistente a ceftazidima fueron definidas por tener valores CIM ceftazidima de ≥8 mg/L y ≥16 mg/L, respectivamente.5
54
El objetivo primario fue la valoración de la respuesta clínica a la visita de PDC 7–10 días después de la última infusión de la terapia de estudio en la población mMITT. Los objetivos secundarios incluyeron las proporciones de pacientes con curación clínica en las poblaciones mMITT y CE.5
5.4.1 Características básicas
Un total de 333 pacientes fueron incluidos y asignados aleatoriamente para recibir ya fuera ceftazidima-avibactam (n=165 [153 con ITUc y 12 con IIAc]) o la MTD (n=168 [153 con ITUc y 15 con IIAc). La mayoría de los pacientes en el grupo MTD
(97%) recibieron un antibiótico carbapenémico y la mayoría recibió éste como monoterapia.5
Las características demográficas, clínicas y de enfermedad de los pacientes al momento inicial fueron generalmente similares entre los grupos de tratamiento en ITUc y también ampliamente similares en IIAc (aunque los números de los pacientes fueron pequeños) (Tablas 5.6 y 5.7).5 La mayoría de los pacientes estaban infectados con Enterobacteriaceae, más comúnmente K. pneumoniae y E. coli. En 9 de 10 pacientes con ITUc y bacteriemia, las cepas fueron E. coli o K. pneumoniae (los mismos patógenos fueron aislados en su orina).5
Tabla 5.6: REPRISE – Características clave de pacientes al momento inicial (población mMITT).5
ITUc IIAc
Ceftazidima-avibactam
(n=144)
MTD (n=137)
Ceftazidima-avibactam más metronidazol
(n=10)
MTD (n=11)
Edad (años), media (DE) 64.3 (14.6) 61.3 (15.3) 49.9 (16.1) 68.4 (11.1)
Mujer, n (%) 64 (44.4) 63 (46.0) 6 (60.0) 4 (36.4)
Raza, n (%)
Blanca 136 (94.4) 131 (95.6) 9 (90.0) 11 (100.0)
Otra1 8 (5.6) 6 (4.4) 1 (10.0) 0
Índice de masa corporal (kg/m2), promedio (DE) 28.1 (5.5) 28.0 (5.8) 25.2 (6.3) 28.6 (4.6)
Estatus renal, depuración de creatinina (mL/min), n (%)
>50 118 (81.9) 113 (82.5) 10 (100) 6 (54.5)
31–50 19 (13.2) 18 (13.1) 0 3 (27.3)
16–30 4 (2.8) 5 (3.6) 0 2 (18.2)
6–15 3 (2.1) 1 (0.7) 0 0
1 Negra o Afroamericana, Asiática u otra.MTD, mejor terapia disponible; IIAc, infección intraabdominal complicada; ITUc, infección del tracto urinario complicada;mMITT, intención de tratar microbiológicamente modificada; DE, desviación estándar.
55
Tabla 5.7: REPRISE – Características de la enfermedad al momento inicial (población mMITT).5
ITUc IIAc
Ceftazidima-avibactam
(n=144)
MTD (n=137)
Ceftazidima-avibactam + metronidazol
(n=10)
MTD(n=11)
Diagnóstico ITUc, n (%)
Pielonefritis aguda 57 (39.6) 70 (51.1) NA NA
ITUc sin pielonefritis 87 (60.4) 67 (48.9) NA NA
Diagnóstico IIAc, n (%)
Colecistitis NA NA 2 (20.0) 4 (36.4)
Enfermedad diverticular NA NA 1 (10.0) 1 (9.1)
Perforación apendicular o absceso peri-apendicular NA NA 2 (20.0) 0
Peritonitis secundaria NA NA 3 (30.0) 2 (18.2)
Absceso intraabdominal (≥1) NA NA 2 (20.0) 4 (36.4)
Bacteriemia, sí, n (%)a 4 (2.8) 6 (4.4) 0 0
Tipo de infección, n (%)
Monomicrobiana 139 (96.5) 131 (95.6) 4 (40.0) 4 (36.4)
Polimicrobiana (2 patógenos) 4 (2.8) 6 (4.4) 4 (40.0) 5 (45.5)
Polimicrobiana (≥3 patógenos) 1 (0.7) 0 2 (20.0) 2 (18.2)
Uso previo de antibióticos, n (%) 72 (50.0) 63 (46.0) 10 (100) 11 (100)
Patógeno inicial en la orina (ITUc) o sitio intraabdominal (IIAc), n (%)b
Enterobacteriaceae 131 (91.0) 132 (96.4) 9 (90.0) 11 (100)
Escherichia coli 59 (41.0) 57 (41.6) 4 (40.0) 6 (54.5)
Klebsiella pneumoniae 55 (38.2) 65 (47.4) 5 (50.0) 3 (27.3)
Enterobacter cloacae 8 (5.6) 6 (4.4) 3 (30.0) 1 (9.1)
Pseudomonas aeruginosa 14 (9.7) 5 (3.6) 1 (10.0) 1 (9.1)
a Los patógenos identificados en la sangre fueron Klebsiella pneumoniae, Escherichia coli, Bacteroides fragilis y Clostridium ramosum.
b Otros patógenos identificados en la orina fueron: Complejo Citrobacter freundii, Enterobacter aerogenes, Klebsiella oxytoca, Klebsiella ozaenae, Morganella morganii, Proteus mirabilis, Proteus rettgeri, Providencia stuartii, Raoultella terrigena, Serratia marcescens y Ochrobactrum anthropi. Otros patógenos identificados en el sitio intraabdominal fueron: C. freundii, aerobios Gram-positivos y anaerobios.
MTD, mejor terapia disponible; IIAc, infección intraabdominal complicada; ITUc, infección del tracto urinario complicadamMITT, intención de tratar microbiológicamente modificada; NA, no aplicable.
5.4.2 Eficacia clínica
Las tasas de curación clínica general a la PDC en la población mMITT (ITUc e IIAc combinadas) fueron de 91% (140/154; 95% IC 85.6, 94.7) para ceftazidima-avibactam y 91% (135/148; 95% IC 85.9, 95.0) para MTD, respectivamente.5
Las proporciones de pacientes con IIAc con curación
clínica a la PDC fueron 80% (8/10; 95% IC 47.9, 95.6) en el grupo ceftazidima-avibactam más metronidazol y 54% (6/11; 95% IC 27.0, 80.0) en el grupo MTD (Gráfico 5.4). Los resultados microbiológicos por paciente con IIAc fueron inferidos por la respuesta clínica (Gráfico 5.5). Sin embargo, los ICs fueron muy amplios debido al número tan pequeño de pacientes con IIAc incluidos.5Las tasas de curación clínica a la PDC fueron
56
similares entre los dos grupos de tratamiento en pacientes con ITUc (ceftazidima-avibactam, 92% [132/144; 95% CI 86.3, 95.4] y MTD 94% [129/137; 95% CI 89.3, 97.2]) (gráfico 5.4).5 Las respuestas microbiológicas favorables por paciente a la PDC en la población ITUc fueron más altas con ceftazidima-avibactam (82% [118/144; 95% CI 75.1, 87.6]) que con MTD (64% [88/137; 95% CI 56.0, 71.9]), con el 95% ICs en cada grupo de tratamiento sin sobreponerse (Gráfico 5.5).5 Posteriormente, las tasas de curación clínica
disminuyeron con el tiempo en ambos grupos de tratamiento, pero permanecieron en un ≥85% con ceftazidima-avibactam, generalmente logrando tasas de curación clínica similares a la MTD en cada visita.5 En línea con la historia natural de las ITUc, la respuesta microbiológica fue menor en las visitas subsecuentes después de la PDC. Sin embargo a cada visita subsecuente, las tasas de respuesta microbiológica fueron consistentemente más altas para ceftazidima-avibactam que para la MTD.5
Gráfico 5.4: Tasa de respuesta clínica (95% IC) a la PDC (población mMITT).5, 119
(140/154) 91% vs 91% (135/148)
(132/144) 92% vs 94% (129/137)
IIAc
IVUc+IIAc
ITUc
(8/10) 80% vs 55% (6/11)
0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100
Respuesta Clínica (%)
Ceftazidima-avibactam : MTD
MTD, mejor terapia disponible; IC, intervalo de confianza; IIAc, infección intraabdominal complicada; ITUc, infección del tracto urinario complicado; mMITT, intención de tratar microbiológicamente modificada; PDC, prueba de curación.
Gráfico 5.5: Tasa de respuesta microbiológica favorable por paciente (95% CI) a la PDC (población mMITT).5, 119
(126/154) 82% vs 64% (94/148)
(118/144) 82% vs 64% (88/137)
IIAc
IVUc+IIAc
ITUc
(8/10) 80% vs 55% (6/11)
0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100
Respuesta Microbiológica (%)
Ceftazidima-avibactam : MTD
MTD, mejor terapia disponible; IC, intervalo de confianza; IIAc, infección intraabdominal complicada; ITUc, infección complicada del tracto urinario; mMITT, intención de tratar microbiológicamente modificada; PDC, prueba de curación.
57
5.4.3 Seguridad y tolerabilidad
La duración media del tratamiento con ceftazidima-avibactam y con la MTD fue de 10.5 y 12 días en pacientes con IIAc y de 10 y 10 días en pacientes con ITUc, respectivamente.119 Para el momento de la última visita de seguimiento (28–35 días post-aleatorización), 31% (51/164) de pacientes en el grupo ceftazidima-avibactam y de 39% (66/168) de pacientes en el grupo MTD había experimentado EAs, con EASs en 5.5% y 6.0%, respectivamente.5 Los desórdenes gastrointestinales fueron los EAs más frecuentemente reportados con ambos, ceftazidima-avibactam (13%) y MTD (18%). Tres EAs llevaron a la interrupción de la administración del medicamento del estudio ocurrido en un paciente (1%) en el grupo ceftazidima-avibactam y en dos pacientes (1%) en el grupo MTD. Siete pacientes experimentaron una EA con resultado de muerte, tres en el grupo de ceftazidima-avibactam y cuatro en el grupo MTD, ninguno de los cuales fue considerado relacionado al medicamento de estudio por los investigadores. La incidencia de EAs considerados relacionados con el medicamento de estudio por
los investigadores fue bajo en ambos grupos de tratamiento (9% para ceftazidima-avibactam y 7% para MTD). No se identificaron nuevos problemas de seguridad de las EAs de interés (desórdenes del hígado, diarrea, hipersensibilidad/anafilaxis, desórdenes hematológicos y desórdenes renales), o para cualquiera de las valoraciones de laboratorio clínico, electrocardiograma, examen físico o signos vitales.5
5.4.4 Conclusiones
En el estudio REPRISE el tratamiento de ITUc por bacterias Gram-negativas serias resistentes a ceftazidima-avibactam produjo tasas de curación clínica similares al tratamiento con MTD y tasas de respuesta microbiológica favorable por paciente numéricamente más altas. En IIAc, las tasas de respuesta clínica y microbiológica fueron también altas para ceftazidima-avibactam y en línea con las observadas con MTD, aunque el número de pacientes con IIAc en el estudio REPRISE fue pequeño. En general, el perfil de seguridad y tolerabilidad de ceftazidima-avibactam fue muy similar a ceftazidima sola.5
58
2000 mg ceftazidima/ 500 mg avibactan IV cada 8 horas
Prueba de curación
Final del acompañamiento según protocolo
Final del tratamientoAletaorización 1:1
Pacientes hospitalizados adultos ≥ 18 años con NAH/NAV (n=817)
1000 mg meropenemIV a cada 8 horas*
21-25 días luego de la aletaorización
7-14 días de terapia IV 28-32 días luego de la aletaorización
* El brazo carbapenémico utilizó la dosis estándar de meropenem según las pautas de IDSA.120
NAH, neumonía adquirida en el hospital; NAV, neumonía asociada al ventilador; IV, intravenosa.
Gráfico 6.1: REPROVE – Proyecto del estudio de fase 3.122
REPROVE: NCT01808092.
6. Perfil clínico y de seguridad de ceftazidima-avibactam en el tratamiento de neumonía adquirida en el hospital (NAH), incluida la neumonía asociada a la ventilación mecánica (NAV)
6.1 Resumen
El estudio REPROVE, prospectivo, de no inferioridad, internacional, aleatorizado, multicéntrico, doble ciego, doble simulado, de grupos paralelos informa la eficacia y seguridad de ceftazidima-avibactam en comparación con meropenem en pacientes con NAH/NAV. El perfil de eficacia de ceftazidima-avibactam no fue inferior al meropenem. El perfil de seguridad también fue similar al de ceftazidima sola y ceftazidima-avibactam en pacientes con ITUc e IIAC.122
6.2 Programa de desarrollo clínico: REPROVE
En un estudio farmacocinético de fase 1, ceftazidima 1,000 mg y avibactam 500 mg penetraron en el FRE bronquial humano en un grado similar a dosis más altas de cada agente.99 Como resultado de tales hallazgos, se investigó
una dosis más baja de ceftazidima-avibactam en el estudio de fase 3 REPROVE.122
6.3 REPROVE.122
El estudio REPROVE (NCT01808092) investigó la no inferioridad de ceftazidima 2,000 mg-avibactam 500 mg IV por 2 horas cada 8 horas versus meropenem 1,000 mg IV por 30 min cada 8 horas en 817 adultos con NAH/NAV durante 7 a 14 días. La NAH se definió como una neumonía adquirida que comenzó 48 horas o más después de la hospitalización o menos de siete días después del alta hospitalaria. La NAV se definió como una infección del parénquima pulmonar que comienza 48 horas o más después de la intubación endotraqueal y la ventilación mecánica.
El resultado primario de eficacia fue la proporción de pacientes en las poblaciones cMITT y CE que se consideraron clínicamente curados en la visita de la PDC 21-25 después de la aleatorización. Para los criterios de valoración primarios de eficacia, ceftazidima-avibactam se consideró no inferior cuando el límite inferior del IC bilateral del 95% para la diferencia entre los tratamientos fue superior al -12,5%.
59
Los pacientes fueron incluidos en el estudio según los criterios de inclusión y exclusión resumidos en la Tabla 6.1. El protocolo REPROVE se ha cambiado para aumentar la dosis de ceftazidima-avibactam en pacientes con insuficiencia renal grave según los resultados de los estudios RECLAIM 1 y 2, que sugirieron que el programa de dosificación original podría haber sido una dosis insuficiente para estos pacientes.122
En pacientes con CrCl > 50 ml/min, se usaron dosis no ajustadas (ceftazidima-avibactam 2000-500 mg y meropenem 1000 mg) durante todo el programa de perfusión. Las dosis se ajustaron solo para pacientes con CrCl < 50 ml/min. Para pacientes con CrCl = 25 ml/min, se utilizaron ceftazidima-avibactam 750-187.5 mg y meropenem 500 mg durante todo el régimen de infusión.121
Criterios de exclusión
NAH causada por S. aureus y/o S. pneumoniae sin infección Gram-negativa concomitante; con infección Gram-negativa sin respuesta a los
gram-negativa resistente a los carbapenémicos
Presencia de patógenos gram-positivos sin patógenos gram-negativos en LBA4
Antecedentes de alergia severa, hipersensibilidad o reacción severa a carbapenems, cefalosporinasy otros antibióticos β-lactámicos.
Reacción severa tanto a la vancomicina como al linezolid
Morbilidades concurrentes que impiden una evaluaciónprecisa de los efectos del tratamiento
Absceso pulmonar, empiema pleural o neumonía postobstructiva.
Receptor de trasplante de corazón o pulmón
Inmunocomprometidos debido a: VIH,quimioterapia ≤6 semanas antes de la aleatorización,inmunosupresores, recuento de neutrófilos <500 / mm
Tratamiento contra la NAH en curso con una duraciónesperada superior a 14 días.
Puntaje APACHE II> 30 o <10
Probabilidad de muerte durante el período de
apropiado
CrCl estimada <16 ml / min o hemodiálisisesperada o soporte renal durante el estudio
Historia reciente de hepatitis aguda, cirrosis,insuficiencia hepática aguda o descompensación aguda de insuficiencia hepática crónica
Presencia de una ONR
Criterios de exclusión
18-90 años de edadPara pacientes de sexo femenino, se ha cumplido al menos uno de los siguientes criterios:
_ Quirúrgicamente esterilizada
_ Edad ≥50 y posmenopáusica1
_ Edad <50 y posmenopáusica2
Prueba de embarazo negativa y prevención del embarazo3
Inicio de síntomas ≥ 48 h después del ingreso o <7 días después del alta hospitalaria de una clínica para pacientes agudos o crónicos
Nueva infiltración o empeoramiento de la infiltración existente en la radiografía de tórax tomada 48 h antes de la aleatorización
Al menos uno de los siguientes signos sistémicos:
_ Temperatura> 38 ° C o <35 ° C
_ Conteo de glóbulos blancos> 10,000/mm3
o <4,500/mm o> 15% de células inmaduras
Al menos dos de los siguientes signos / síntomasrespiratorios:
_ Inicio de tos o empeoramiento
_ Producción de esputo purulento o secrecionesendotraqueales.
_ Auscultación neumonía / consolidación pulmonar
_ Disnea, taquipnea, hipoxemia
_ Necesita ventilación mecánica o cambios de ventilación para aumentar la oxigenación
Tinción de Gram o resultados de cultivo disponibles 48 h antes de la aleatorización o después del inicio de los síntomas de NAH
Exposición previa a ceftazidima-avibactamo inclusión en estudios previos
estudio a pesar de la administración del tratamiento
fármacos del estudio; o con infección
Tabla 6.1: Criterios principales de inclusión y exclusión para el estudio REPROVE.121
1. Amenorrea durante ≥12 meses después del cese de los tratamientos hormonales.2. Niveles de LH y FSH en el rango considerado posmenopáusico y amenorrea durante ≥12 meses después del cese de los tratamientos hormonales.3. Los anticonceptivos orales no deben usarse como el único método anticonceptivo porque el efecto de ceftazidima-avibactam en la efectividad de los anticonceptivos orales aún no se ha establecido.
60
avibactam (n = 356)
Meropenem(n = 370)
Edad (años), media (DE) 62,1 (16,6) 61,9 (17,4)
Hombres, n (%) 268 (75%) 274 (74%)
Raza, n (%)
Blanca 150 (42%) 163 (44%)
Negro o afroamericano 1 (< 1%) 2 (1%)
Asiático 201 (56%) 199 (54%)
Otros 4 (1%) 6 (2%)
Índice de massa corporal (kg/m), media (DE)
23,97 (6,11) 23,94 (5,17)
Estado renal
Depuración de creatinina estimada (ml/min)
102,6 (67,5) 100,1 (53,1)
Función renal normalo insuficiencia leve (51-150 ml / min)
286 (80%) 292 (79%)
Insuficiencia moderadao grave (16-50 ml / min)
18 (5%) 18 (5%)
Aumentada (>151 ml/min)
50 (14%) 58 (16%)
(n = 356) (n = 370)
Tipo de NAH
Neumonía asociadaal ventilador
118 (33%) 128 (35%)
Precoz 29 (8%) 47 (13%)
Tardía 89 (25%) 81 (22%)
Neumonía noasociada alventilador
238 (67%) 242 (65%)
Sin bacteriemia, n (%) 19 (5%) 15 (4%)
Tipo de Infección
Monomicrobiana 104 (29%) 105 (28%)
Polimicrobiana 69 (19%) 83 (22%)
No se encontraronpatógenos calificadospara el estudio
183 (51%) 182 (49%)
Uso anterior de antibiótico sistémico, n (%)
Ninguno 122 (34%) 117 (32%)
≤24h 185 (52%) 209 (56%)
>24 a ≤48h 49 (14%) 44 (12%)
Uso concomitante de aminoglucósidos
Ninguno 72 (20%) 68 (18%)
>0 a ≤72h 199 (56%) 225 (61%)
>72h 85 (24%) 77 (21%)
Ventilación mecánica enla base de referencia.
Con ventilación 154 (43%) 159 (43%)
Sin ventilación 202 (57%) 211 (57%)
NAH, neumonía adquirida en el hospital
Ceftazidima-
avibactam MeropenemCeftazidima-
Tabla 6.3: REPROVE - Características de la enfermedad de los pacientes al inicio del estudio (población de cMITT).122
avibactam (n = 356)
Meropenem(n = 370)
Edad (años), media (DE) 62,1 (16,6) 61,9 (17,4)
Hombres, n (%) 268 (75%) 274 (74%)
Raza, n (%)
Blanca 150 (42%) 163 (44%)
Negro o afroamericano 1 (< 1%) 2 (1%)
Asiático 201 (56%) 199 (54%)
Otros 4 (1%) 6 (2%)
Índice de massa corporal (kg/m), media (DE)
23,97 (6,11) 23,94 (5,17)
Estado renal
Depuración de creatinina estimada (ml/min)
102,6 (67,5) 100,1 (53,1)
Función renal normalo insuficiencia leve (51-150 ml / min)
286 (80%) 292 (79%)
Insuficiencia moderadao grave (16-50 ml / min)
18 (5%) 18 (5%)
Aumentada (>151 ml/min)
50 (14%) 58 (16%)
(n = 356) (n = 370)
Tipo de NAH
Neumonía asociadaal ventilador
118 (33%) 128 (35%)
Precoz 29 (8%) 47 (13%)
Tardía 89 (25%) 81 (22%)
Neumonía noasociada alventilador
238 (67%) 242 (65%)
Sin bacteriemia, n (%) 19 (5%) 15 (4%)
Tipo de Infección
Monomicrobiana 104 (29%) 105 (28%)
Polimicrobiana 69 (19%) 83 (22%)
No se encontraronpatógenos calificadospara el estudio
183 (51%) 182 (49%)
Uso anterior de antibiótico sistémico, n (%)
Ninguno 122 (34%) 117 (32%)
≤24h 185 (52%) 209 (56%)
>24 a ≤48h 49 (14%) 44 (12%)
Uso concomitante de aminoglucósidos
Ninguno 72 (20%) 68 (18%)
>0 a ≤72h 199 (56%) 225 (61%)
>72h 85 (24%) 77 (21%)
Ventilación mecánica enla base de referencia.
Con ventilación 154 (43%) 159 (43%)
Sin ventilación 202 (57%) 211 (57%)
NAH, neumonía adquirida en el hospital
Ceftazidima-
avibactam MeropenemCeftazidima-
6.3.1 Características basales
Las características clínicas demográficas y de enfermedad de los pacientes al inicio del estudio fueron ampliamente similares entre los grupos de tratamiento en la población de cMITT (tablas 6.2 y 6.3).122
Tabla 6.2: REPROVE - Características principales del paciente al inicio del estudio (población de cMITT).122
La tinción de 4 gramos sin organismos no impidió la inclusión.LH, hormona luteinizante; FSH, hormona folículo estimulante; LBA, lavado broncoalveolar; APACHE II, fisiología aguda y evaluación de salud crónica II; ACP, aclaramiento de creatinina plasmática; ONR, orden de no reanimar.
61
Los patógenos aislados con mayor frecuencia en la base de referencia en la población mMITT fueron las enterobacterias, principalmente K. pneumoniae 130/355 (36,6%), con una frecuencia similar en ambos grupos: 34,5% (59/171) del grupo. ceftazidima-avibactam y 38,6% (71/184) del grupo meropenem.121
6.3.2 Efectividad clínica
Las poblaciones de análisis definidas en el estudio REPROVE incluyeron las poblaciones MITT, cMITT y CE (Figura 6.2). La población de cMITT estaba compuesta por todos los pacientes incluidos en la población de MITT (todos los pacientes aleatorizados que cumplieron con los requisitos mínimos de enfermedad y recibieron cualquier cantidad de terapia de estudio) que cumplieron uno de los siguientes criterios:121, 122
• Pacientes cuyos cultivos respiratorios basales tenían patógenos respiratorios gramnegativos con o sin patógenos grampositivos (excluyendo pacientes con patógenos gram-negativos que no esperaban responder a uno de los fármacos del estudio, es decir, pacientes con infecciones monomicrobianas gramnegativas
avibactam (n = 356)
Meropenem(n = 370)
Edad (años), media (DE) 62,1 (16,6) 61,9 (17,4)
Hombres, n (%) 268 (75%) 274 (74%)
Raza, n (%)
Blanca 150 (42%) 163 (44%)
Negro o afroamericano 1 (< 1%) 2 (1%)
Asiático 201 (56%) 199 (54%)
Otros 4 (1%) 6 (2%)
Índice de massa corporal (kg/m), media (DE)
23,97 (6,11) 23,94 (5,17)
Estado renal
Depuración de creatinina estimada (ml/min)
102,6 (67,5) 100,1 (53,1)
Función renal normalo insuficiencia leve (51-150 ml / min)
286 (80%) 292 (79%)
Insuficiencia moderadao grave (16-50 ml / min)
18 (5%) 18 (5%)
Aumentada (>151 ml/min)
50 (14%) 58 (16%)
(n = 356) (n = 370)
Tipo de NAH
Neumonía asociadaal ventilador
118 (33%) 128 (35%)
Precoz 29 (8%) 47 (13%)
Tardía 89 (25%) 81 (22%)
Neumonía noasociada alventilador
238 (67%) 242 (65%)
Sin bacteriemia, n (%) 19 (5%) 15 (4%)
Tipo de Infección
Monomicrobiana 104 (29%) 105 (28%)
Polimicrobiana 69 (19%) 83 (22%)
No se encontraronpatógenos calificadospara el estudio
183 (51%) 182 (49%)
Uso anterior de antibiótico sistémico, n (%)
Ninguno 122 (34%) 117 (32%)
≤24h 185 (52%) 209 (56%)
>24 a ≤48h 49 (14%) 44 (12%)
Uso concomitante de aminoglucósidos
Ninguno 72 (20%) 68 (18%)
>0 a ≤72h 199 (56%) 225 (61%)
>72h 85 (24%) 77 (21%)
Ventilación mecánica enla base de referencia.
Con ventilación 154 (43%) 159 (43%)
Sin ventilación 202 (57%) 211 (57%)
NAH, neumonía adquirida en el hospital
Ceftazidima-
avibactam MeropenemCeftazidima-
avibactam (n = 356)
Meropenem(n = 370)
Edad (años), media (DE) 62,1 (16,6) 61,9 (17,4)
Hombres, n (%) 268 (75%) 274 (74%)
Raza, n (%)
Blanca 150 (42%) 163 (44%)
Negro o afroamericano 1 (< 1%) 2 (1%)
Asiático 201 (56%) 199 (54%)
Otros 4 (1%) 6 (2%)
Índice de massa corporal (kg/m), media (DE)
23,97 (6,11) 23,94 (5,17)
Estado renal
Depuración de creatinina estimada (ml/min)
102,6 (67,5) 100,1 (53,1)
Función renal normalo insuficiencia leve (51-150 ml / min)
286 (80%) 292 (79%)
Insuficiencia moderadao grave (16-50 ml / min)
18 (5%) 18 (5%)
Aumentada (>151 ml/min)
50 (14%) 58 (16%)
(n = 356) (n = 370)
Tipo de NAH
Neumonía asociadaal ventilador
118 (33%) 128 (35%)
Precoz 29 (8%) 47 (13%)
Tardía 89 (25%) 81 (22%)
Neumonía noasociada alventilador
238 (67%) 242 (65%)
Sin bacteriemia, n (%) 19 (5%) 15 (4%)
Tipo de Infección
Monomicrobiana 104 (29%) 105 (28%)
Polimicrobiana 69 (19%) 83 (22%)
No se encontraronpatógenos calificadospara el estudio
183 (51%) 182 (49%)
Uso anterior de antibiótico sistémico, n (%)
Ninguno 122 (34%) 117 (32%)
≤24h 185 (52%) 209 (56%)
>24 a ≤48h 49 (14%) 44 (12%)
Uso concomitante de aminoglucósidos
Ninguno 72 (20%) 68 (18%)
>0 a ≤72h 199 (56%) 225 (61%)
>72h 85 (24%) 77 (21%)
Ventilación mecánica enla base de referencia.
Con ventilación 154 (43%) 159 (43%)
Sin ventilación 202 (57%) 211 (57%)
NAH, neumonía adquirida en el hospital
Ceftazidima-
avibactam MeropenemCeftazidima-
avibactam (n = 356)
Meropenem(n = 370)
Edad (años), media (DE) 62,1 (16,6) 61,9 (17,4)
Hombres, n (%) 268 (75%) 274 (74%)
Raza, n (%)
Blanca 150 (42%) 163 (44%)
Negro o afroamericano 1 (< 1%) 2 (1%)
Asiático 201 (56%) 199 (54%)
Otros 4 (1%) 6 (2%)
Índice de massa corporal (kg/m), media (DE)
23,97 (6,11) 23,94 (5,17)
Estado renal
Depuración de creatinina estimada (ml/min)
102,6 (67,5) 100,1 (53,1)
Función renal normalo insuficiencia leve (51-150 ml / min)
286 (80%) 292 (79%)
Insuficiencia moderadao grave (16-50 ml / min)
18 (5%) 18 (5%)
Aumentada (>151 ml/min)
50 (14%) 58 (16%)
(n = 356) (n = 370)
Tipo de NAH
Neumonía asociadaal ventilador
118 (33%) 128 (35%)
Precoz 29 (8%) 47 (13%)
Tardía 89 (25%) 81 (22%)
Neumonía noasociada alventilador
238 (67%) 242 (65%)
Sin bacteriemia, n (%) 19 (5%) 15 (4%)
Tipo de Infección
Monomicrobiana 104 (29%) 105 (28%)
Polimicrobiana 69 (19%) 83 (22%)
No se encontraronpatógenos calificadospara el estudio
183 (51%) 182 (49%)
Uso anterior de antibiótico sistémico, n (%)
Ninguno 122 (34%) 117 (32%)
≤24h 185 (52%) 209 (56%)
>24 a ≤48h 49 (14%) 44 (12%)
Uso concomitante de aminoglucósidos
Ninguno 72 (20%) 68 (18%)
>0 a ≤72h 199 (56%) 225 (61%)
>72h 85 (24%) 77 (21%)
Ventilación mecánica enla base de referencia.
Con ventilación 154 (43%) 159 (43%)
Sin ventilación 202 (57%) 211 (57%)
NAH, neumonía adquirida en el hospital
Ceftazidima-
avibactam MeropenemCeftazidima-
por: cualquier bacteria de la especie Acinetobacter, o cualquiera de las especies Legionella, o Stenotrophomonas maltophilia, o Elizabethkingia meningoseptica) O.
• Pacientes en los que no se identificaron agentes etiológicos.
La población CE estaba compuesta por todos los pacientes de la población de cMITT que cumplían con los siguientes criterios:121, 122
• Pacientes que recibieron el tratamiento adecuado como se define a continuación.
- Recibió terapia durante ≥48 horas con ≥80% del medicamento programado administrado dentro de los días de la terapia, O.
- Recibió terapia durante <48 horas antes de suspender el tratamiento debido a un evento adverso.
• Presentó una respuesta clínica de éxito o fracaso (es decir, excluyendo las indeterminadas) dentro de la ventana de consulta de protocolo en el FDT o PDC respectivo.
• No mostraron desviaciones significativas del protocolo que pudieran afectar la evaluación de eficacia.
• No recibieron antibióticos previos, aparte de los descritos como aceptables por los criterios de exclusión, entre el momento de la aleatorización y el momento de sus respectivas consultas FDT o PDC.
• No recibieron terapia antibiótica concomitante con actividad potencial contra el patógeno basal, excepto los antibióticos permitidos por el protocolo. Si no se había identificado ningún patógeno al inicio del estudio, la recepción de cualquier antibiótico concomitante distinto de los descritos en el protocolo excluiría al paciente de la población CE.
62
Gráfico 6.2: Disposición de los pacientes en el estudio REPROVE.122
el estudio (visita FPFU)
para meropenem
meropenem
el estudio (visita FPFU)
no recibieron tratamiento de estudio
decisión de paciente
muertes
otras razones
no recibierontratamiento de estudio
criterio de elegibilidadno cumplido
muerte
otras razones
no completaronel estudio
paciente decisión del
otras razones
pérdidas de seguimiento
muertes
no completaronel estudio*
decisión del
muertes
otras razones
pérdidas de seguimiento
Seguridad
cMITT
CA
eMA
Seguridad
cMITT
CA
eMA
879 Pacientes aleatorizados62 pacientes con insuficiencia
renal moderada / severa incluidos antes de la
modificación del régimen de dosificación fueron excluidos
de todos los análisis.
408 aleatorizadospara ceftazidima-avibactam
409 aleatorizados
ceftazidima-avibactam405 recibieron 403 recibieron
363 completaron355 completaron
paciente
CE = clínicamente evaluable. cMITT = población de intención de tratar clínicamente modificada. eME = evaluable microbiológicamente extendido. MITT = intención de tratar modificada. mMITT = intención de tratar modificada microbiológicamente.
* Un paciente en el grupo de meropenem completó la visita PDC (que estaba fuera de la ventana) y la visita de seguimiento del protocolo final el mismo día, y fue tratado como si no hubiera completado ni interrumpido el estudio.
La proporción de pacientes que se consideraron clínicamente curados en la PDC fue similar en ambos grupos de tratamiento en las poblaciones de cMITT y CE. En la población de cMITT, 245/356 personas en el grupo de ceftazidima-avibactam y 270/370 personas en el grupo de meropenem se consideraron clínicamente curadas en la PDC (Figura 6.3). El análisis del criterio de valoración principal de eficacia en los subgrupos no mostró asociación entre la curación clínica y varios
factores relacionados con el paciente, incluido el estado renal, el uso previo de antibióticos sistémicos, el tipo de infección y la categoría de puntuación APACHE II.
Las tasas de curación de patógenos clínicos en la consulta de la PDC fueron similares entre los grupos de tratamiento; Las diferencias numéricas entre especies bacterianas individuales mostraron IC amplios (Tabla 6.4). Tanto para los patógenos
63
Gráfica 6.3: Proporción (IC 95%) de pacientes con NAH/NAV (poblaciones CA y cMITT) con respuesta clínica favorable en la prueba de curación.122
CE, clínicamente evaluable; IC, intervalo de confianza; cMITT, población con intención de tratar clínicamente modificada.
Meropenem
Tasa de curación clínica en la prueba de curación
Población CE Población cMITT
Paci
ente
s con
resp
uest
a cl
ínic
a fa
vora
ble
(%)
Diferencia Diferencia
Ceftazidima-avibactam
resistentes a ceftazidima como para los no patógenos resistentes a ceftazidima, las tasas de curación clínica de patógenos en la consulta de BDD fueron similares entre los grupos de tratamiento en la población CE.
Las tasas de respuesta microbiológica favorables por paciente en la consulta de la PDC fueron generalmente más bajas que las tasas de curación clínica, pero las proporciones fueron similares en todos los grupos de tratamiento y consistentes en las poblaciones de mMITT (55.6% x 64.1%), MEe (64% x 67.9%) y ME (65.4% x 70,3%).
Tabla 6.4: Tasas clínicas de curación de patógenos en la visita de PDC (población CE).122
Los datos provienen de pacientes que presentan curación clínica / número de pacientes en el subgrupo (%) y % de diferencia.
(n=257)Meropenem
(n=270) Diferencia
Enterobacteriaceae
Klebsiella pneumoniae 83,8% 79,6% 4,2 (-13.49, 20.50)
Enterobacter cloacae 95,2% 63,6% 31,6 (4.79, 61.30)
Escherichia coli 72,7% 77,8% -5,1 (-39,26, 25,79)
Proteus mirabilis 100,0% 87,5% -12,5 (-16,54, 48,07)
Serratia marcescens 83,3% 100% -16,7 (-46,58, 19,48)
Enterobacter aerogenes 66,7% 40,0% 26,7 (-31,92, 70,73)
Patógenos Gram-negativos no Enterobacteriaceae
Pseudomonas aeruginosa 64,3% 77,1% -12,8 (-32,25, 8,01)
Haemophilus influenzae 90,0% 84,6% 6,3 (-26,19, 36,09)
Ceftazidime-avibactam
64
En un análisis de respuesta microbiológica favorable, los patógenos basales fueron erradicados o presumiblemente erradicados.PDC, prueba de curación; CE, clínicamente evaluable
(n=257)Meropenem
(n=270) Diferencia
Enterobacteriaceae
Klebsiella pneumoniae 83,8% 79,6% 4,2 (-13.49, 20.50)
Enterobacter cloacae 95,2% 63,6% 31,6 (4.79, 61.30)
Escherichia coli 72,7% 77,8% -5,1 (-39,26, 25,79)
Proteus mirabilis 100,0% 87,5% -12,5 (-16,54, 48,07)
Serratia marcescens 83,3% 100% -16,7 (-46,58, 19,48)
Enterobacter aerogenes 66,7% 40,0% 26,7 (-31,92, 70,73)
Patógenos Gram-negativos no Enterobacteriaceae
Pseudomonas aeruginosa 64,3% 77,1% -12,8 (-32,25, 8,01)
Haemophilus influenzae 90,0% 84,6% 6,3 (-26,19, 36,09)
Ceftazidime-avibactam
(n=257)Meropenem
(n=270) Diferencia
Enterobacteriaceae
Klebsiella pneumoniae 83,8% 79,6% 4,2 (-13.49, 20.50)
Enterobacter cloacae 95,2% 63,6% 31,6 (4.79, 61.30)
Escherichia coli 72,7% 77,8% -5,1 (-39,26, 25,79)
Proteus mirabilis 100,0% 87,5% -12,5 (-16,54, 48,07)
Serratia marcescens 83,3% 100% -16,7 (-46,58, 19,48)
Enterobacter aerogenes 66,7% 40,0% 26,7 (-31,92, 70,73)
Patógenos Gram-negativos no Enterobacteriaceae
Pseudomonas aeruginosa 64,3% 77,1% -12,8 (-32,25, 8,01)
Haemophilus influenzae 90,0% 84,6% 6,3 (-26,19, 36,09)
Ceftazidime-avibactam
6.3.3 Seguridad y tolerabilidad
Los efectos adversos fueron comparables en ambos grupos de tratamiento y no se identificaron nuevos problemas de seguridad. Los eventos adversos relacionados con el tratamiento ocurrieron en 66/405 (16%) pacientes en el grupo de ceftazidima-avibactam y 54/403 (13%) pacientes en el grupo de meropenem. Los efectos adversos más comunes en ambos grupos incluyeron diarrea, hipocalemia, estreñimiento y vómitos; pocos EA han producido la descontinuación de medicamentos. En total, 302/405 pacientes en el grupo de ceftazidima-avibactam y 299/403 pacientes en el meropenem tenía al menos un EA.122
Se produjeron efectos adversos graves en 75/405 (19%) pacientes en el grupo de ceftazidima-avibactam y 54/403 (13%) pacientes en el grupo de meropenem. Los eventos adversos graves más comunes ocurrieron en las clases de infecciones e infestaciones del sistema de órganos; trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos; y trastornos del corazón. Hubo un aumento numérico en la incidencia de eventos adversos graves en el grupo de ceftazidima-avibactam en comparación con el grupo de meropenem, pero la mayoría de estos efectos adversos no estaban relacionados con el tratamiento del estudio. Cuatro pacientes (1%) en el grupo de ceftazidima-avibactam y ninguno en el grupo de meropenem tenían un EA grave que los investigadores consideraron relacionado con el fármaco del estudio.122
La mortalidad por todas las causas en la población de seguridad fue 38/405 (9%) en el grupo de ceftazidima-avibactam y 30/403 (7%) en el grupo de meropenem, pero esto puede haber ocurrido, en parte debido a la exclusión de pacientes con morbilidad concurrente que impidió un análisis preciso y pacientes que probablemente mueran durante el período de estudio.122
6.3.4 Conclusiones
En REPROVE, el primer estudio de fase 3 de ceftazidima-avibactam en adultos con NAH/NAV, la no inferioridad de la ceftazidima-avibactam con respecto al meropenem en el tratamiento de la NAH/NAV causada por agentes patógenos Gram-negativos.122
Las tasas de curación clínica fueron comparables en pacientes con NAH, NAV y no NAV, y fueron similares independientemente del estado de la función renal. Las tasas de curación de patógenos clínicos fueron similares entre los grupos de tratamiento, lo que demuestra la eficacia clínica contra los patógenos Gram-negativos más comúnmente asociados con NAH/NAV. El perfil de seguridad de ceftazidima-avibactam en ese estudio fue consistente con los perfiles de ceftazidima-avibactam y ceftazidima sola.122 Los resultados del estudio REPROVE corroboran el uso clínico de ceftazidima-avibactam en pacientes hospitalizados por NAH/NAV, sospechosos o confirmados de ser causados por patógenos gram-negativos resistentes.
65
inicialmente y se confirmó en un estudio de fase 1 que demostró la penetración de ambos agentes en el FRE de voluntarios sanos.99 La utilidad clínica se confirmó en el estudio de fase 3 REPROVE, que mostró no inferioridad de ceftazidima-avibactam sobre meropenem en pacientes con neumonía nosocomial.122 La evidencia clínica de ceftazidima-avibactam confirma su papel como una alternativa a un carbapenémico en el tratamiento de infecciones sospechosas o confirmadas como causadas por patógenos gramnegativos resistentes.3-5, 122
7 CONCLUSIONES
En cuatro estudios clínicos de fase 3, ceftazidima-avibactam no fue inferior que un carbapenémico en el tratamiento de IIAc, ITUc y NAH/NAV.3-5,
122 En el estudio REPRISE, se ha demostrado que la eficacia clínica de ceftazidima-avibactam tratamiento de infecciones urinarias e IIAcs causadas por patógenos gram-negativos resistentes a ceftazidima,5 confirmando el beneficio clínico potencial del medicamento en infecciones severas y resistentes y para pacientes críticos. La potencial utilidad clínica de ceftazidima-avibactam en el tratamiento de la NAH/NAV se investigó
Ver información completa al final del material. Documento local de producto Zavicefta® Perú LLD_Per_EU CP_23Jul2018_v1.
66
Referencias:
1. Documento local de producto Zavicefta® Perú LLD_Per_EU CP_23Jul2018_v1.
2. Zhanel GG, Lawson CD, Adam H, et al. Ceftazidime-avibactam: A novel cephalosporin/betalactamase inhibitor combination. Drugs 2013;73(2):159-177.
3. Mazuski JE, Gasink LB, Armstrong J, et al. Efficacy y Safety of Ceftazidime-Avibactam PlusMetronidazole vs. Meropenem in the Treatment of Complicated Intraabdominal Infection: ResultsFrom a Randomized, Controlled, Double-Blind, Phase III Program. Clinical infectious diseases: Anofficial publication of the Infectious Diseases Society of America 2016;62(11):1380-1389.
4. Wagenlehner FM, Sobel JD, Newell P, et al. Ceftazidime-avibactam vs. Doripenem for theTreatment of Complicated Urinary Tract Infections, Including Acute Pyelonephritis: RECAPTURE,a Phase III Randomized Trial Program. Clinical infectious diseases: An official publication of theInfectious Diseases Society of America 2016;63(6):754-762.
5. Carmeli Y, Armstrong J, Laud PJ, et al. Ceftazidime-avibactam or best available therapy in patientswith ceftazidime-resistant Enterobacteriaceae y Pseudomonas aeruginosa complicated urinary tractinfections or complicated intraabdominal infections (REPRISE): A randomised, pathogendirected,phase III study. The Lancet Infectious diseases 2016;16(6):661-673.
6. Pendleton JN, Gorman SP y Gilmore BF. Clinical relevance of the ESKAPE pathogens. Expertreview of anti-infective therapy 2013;11(3):297-308.
7. World Health Organization. The evolving threat of antimicrobial resistance-options for action, 2012.2012 27 August 2015]; Disponible en: http://whqlibdoc.who.int/publications/2012/9789241503181_ eng.pdf.
8. Solomkin JS, Mazuski JE, Bradley JS, et al. Diagnosis y management of complicated intraabdominal infection in adults y children: Guidelines by the Surgical Infection Society y the Infectious DiseasesSociety of America. Clinical infectious diseases: An official publication of the Infectious DiseasesSociety of America 2010;50(2):133-164.
9. Hooton TM, Bradley SF, Cardenas DD, et al. Diagnosis, prevention y treatment of catheterassociated urinary tract infection in adults: 2009 International Clinical Practice Guidelines from the InfectiousDiseases Society of America. Clinical infectious diseases: An official publication of the InfectiousDiseases Society of America 2010;50(5):625-663.
10. Wagenlehner FM, Cek M, Naber KG, Kiyota H y Bjerklund-Johansen TE. Epidemiology, treatmenty prevention of healthcare-associated urinary tract infections. World journal of urology2012;30(1):59-67.
11. Sader HS, Farrell DJ, Flamm RK y Jones RN. Antimicrobial susceptibility of Gram-negativeorganisms isolated from patients hospitalised with pneumonia in US y European hospitals:Results from the SENTRY Antimicrobial Surveillance Program, 2009-2012. International journalof antimicrobial agents 2014;43(4):328-334.
12. Carlet J, Jarlier V, Harbarth S, et al. Ready for a world without antibiotics? The Pensieres AntibioticResistance Call to Action. Antimicrobial resistance y infection control 2012;1(1):11.
13. Fair RJ y Tor Y. Antibiotics y bacterial resistance in the 21st century. Perspect Medicin Chem2014;6:25-64.
14. Ventola CL. The antibiotic resistance crisis: Part 1: causes y threats. P T 2015;40(4):277-283.
67
15. Woodford N y Ellington MJ. The emergence of antibiotic resistance by mutation. Clinical microbiology y infection: the official publication of the European Society of Clinical Microbiology y Infectious Diseases 2007;13(1):5-18.
16. Morrill HJ, Pogue JM, Kaye KS y LaPlante KL. Treatment Options for Carbapenem-Resistant Enterobacteriaceae Infections. Open forum infectious diseases 2015;2(2):ofv050.
17. CDC. Antibiotic resistance threats in the United States, 2013. 2013 26 August 2015]; Available from: http://www.cdc.gov/drugresistance/pdf/ar-threats-2013-508.pdf.
18. Kanj SS y Kanafani ZA. Current concepts in antimicrobial therapy against resistant gramnegative organisms: Extended-spectrum beta-lactamase-producing Enterobacteriaceae, carbapenem-resistant Enterobacteriaceae y multidrug-resistant Pseudomonas aeruginosa. Mayo Clinic proceedings 2011;86(3):250-259.
19. Rice LB. Federal funding for the study of antimicrobial resistance in nosocomial pathogens: No ESKAPE. The Journal of infectious diseases 2008;197(8):1079-1081.
20. Boucher HW, Talbot GH, Bradley JS, et al. Bad Bugs, No Drugs: No ESKAPE! An Update from the Infectious Diseases Society of America. Clinical Infectious Diseases 2009;48(1):1-12.
21. Rice LB. Progress y challenges in implementing the research on ESKAPE pathogens. Infect Control Hosp Epidemiol 2010;31(Suppl 1):S7-10.
22. Ambler RP. The structure of beta-lactamases. Philosophical transactions of the Royal Society of London Series B, Biological sciences 1980;289(1036):321-331.
23. Guzman-Blanco M, Labarca JA, Villegas MV, Gotuzzo E y Latin America Working Group on Bacterial. Extended spectrum beta-lactamase producers among nosocomial Enterobacteriaceae in Latin America. The Brazilian journal of infectious diseases: An official publication of the Brazilian Society of Infectious Diseases 2014;18(4):421-433.
24. Kang CI y Song JH. Antimicrobial resistance in Asia: Current epidemiology y clinical implications. Infection & chemotherapy 2013;45(1):22-31.
25. Alvarez M, Tran JH, Chow N y Jacoby GA. Epidemiology of conjugative plasmid-mediated AmpC beta-lactamases in the United States. Antimicrobial agents y chemotherapy 2004;48(2):533-537.
26. Miro E, Aguero J, Larrosa MN, et al. Prevalence y molecular epidemiology of acquired AmpC beta-lactamases y carbapenemases in Enterobacteriaceae isolates from 35 hospitals in Spain. European journal of clinical microbiology & infectious diseases: Official publication of the European Society of Clinical Microbiology 2013;32(2):253-259.
27. Reuland EA, Hays JP, de DM Jongh, et al. Detection y occurrence of plasmid-mediated AmpC in highly resistant gram-negative rods. PloS one 2014;9(3):e91396.
28. Sheng WH, RE, Hsueh PR y Program S. Distribution of extended-spectrum betalactamases, AmpC beta-lactamases y carbapenemases among Enterobacteriaceae isolates causing intraabdominal infections in the Asia-Pacific region: Results of the study for Monitoring Antimicrobial Resistance Trends (SMART). Antimicrobial agents y chemotherapy 2013;57(7):2981-2988.
29. Grover N, Sahni AK y Bhattacharya S. Therapeutic challenges of ESBLS y AmpC beta-lactamase producers in a tertiary care center. Medical journal, Armed Forces India 2013;69(1):4-10.
30. Zilberberg MD y Shorr AF. Prevalence of multidrug-resistant Pseudomonas aeruginosa y carbapenem-resistant Enterobacteriaceae among specimens from hospitalized patients with 66 pneumonia y bloodstream infections in the United States from 2000 to 2009. Journal of hospital
68
medicine 2013;8(10):559-563.
31. Morales E, Cots F, Sala M, et al. Hospital costs of nosocomial multi-drug resistant Pseudomonas aeruginosa acquisition. BMC health services research 2012;12:122.
32. Arnold RS, Thom KA, Sharma S, et al. Emergence of Klebsiella pneumoniae carbapenemaseproducing bacteria. Southern medical journal 2011;104(1):40-45.
33. Chen LF, Anderson DJ y Paterson DL. Overview of the epidemiology y the threat of Klebsiella pneumoniae carbapenemases (KPC) resistance. Infection y drug resistance 2012;5:133-141.
34. Munoz-Price LS, Poirel L, Bonomo RA, et al. Clinical epidemiology of the global expansion of Klebsiella pneumoniae carbapenemases. The Lancet Infectious Diseases 2013;13(9):785-796.
35. Livermore DM, Mushtaq S, Warner M, et al. Activities of NXL104 combinations with ceftazidime y aztreonam against carbapenemase-Producing Enterobacteriaceae. Antimicrobial agents y chemotherapy 2011;55(1):390-394.
36. European Centre for Disease Prevention y Control (ECDC). Surveillance Atlas of Infectious Diseases. 2017 [accessed 2017 January]; Available from: http://atlas.ecdc.europa.eu/.
37. Kaniga K, Flamm R, Tong SY, et al. Worldwide experience with the use of doripenem against extended-spectrum-beta-lactamase-producing y ciprofloxacin-resistant Enterobacteriaceae: analysis of six phase 3 clinical studies. Antimicrobial agents y chemotherapy 2010;54(5):2119- 2124.
38. Sartelli M, Catena F, Ansaloni L, et al. Complicated intra-abdominal infections in Europe: a comprehensive review of the CIAO study. World journal of emergency surgery: WJES 2012;7(1):36.
39. Hoban DJ, Bouchillon SK, Hawser SP, et al. Susceptibility of gram-negative pathogens isolated from patients with complicated intraabdominal infections in the United States, 2007-2008: results of the Study for Monitoring Antimicrobial Resistance Trends (SMART). Antimicrobial agents y chemotherapy 2010;54(7):3031-3034.
40. Eckmann C, Dryden M, Montravers P, Kozlov R y Sganga G. Antimicrobial treatment of “complicated” intraabdominal infections y the new IDSA guidelines? a commentary y an alternative European approach according to clinical definitions. European journal of medical research 2011;16(3):115-126.
41. Pallett A y Hand K. Complicated urinary tract infections: Practical solutions for the treatment of multiresistant Gram-negative bacteria. The Journal of antimicrobial chemotherapy 2010;65 Suppl 3:iii25-33.
42. Grabe M, Bartoletti R, Bjerklund-Johansen TE, et al. Guidelines on urological infections. 2015 9 September 2015]; Available from: http://uroweb.org/wp-content/uploads/EAU-Guidelines- Urological-Infections-v2.pdf.
43. American Thoracic Society y Infectious Diseases Society of America. Guidelines for the management of adults with hospital-acquired, ventilator-associated y healthcare-associated pneumonia. American journal of respiratory y critical care medicine 2005;171(4):388-416.
44. Wilke M y Grube R. Update on management options in the treatment of nosocomial y ventilator assisted pneumonia: Review of actual guidelines y economic aspects of therapy. Infection y drug resistance 2013;7:1-7.
45. Nathwani D, Raman G, Sulham K, Gavaghan M y Menon V. Clinical y economic consequences of hospital-acquired resistant y multidrug-resistant Pseudomonas aeruginosa infections: A
69
systematic review y meta-analysis. Antimicrobial resistance y infection control 2014;3(1):32.
46. Giske CG, Monnet DL, Cars O, Carmeli Y y ReAct-Action on Antibiotic. Clinical y economic impact of common multidrug-resistant gram-negative bacilli. Antimicrobial agents y chemotherapy 2008;52(3):813-821.
47. European Centre for Disease Prevention y Control (ECDC). Antimicrobial resistance: Factsheet for experts. 2015 26 August 2015]; Available from: http://ecdc.europa.eu/en/healthtopics/antimicrobial_resistance/basic_facts/Pages/factsheet_experts.aspx.
48. Boucher HW, Talbot GH, Benjamin DK Jr., et al. 10 x ‘20 Progress-development of new drugs active against gram-negative bacilli: An update from the Infectious Diseases Society of America. Clinical infectious diseases: An official publication of the Infectious Diseases Society of America 2013;56(12):1685-1694.
49. Theuretzbacher U. Recent FDA antibiotic approvals: Good news y bad news. 2015 [accessed 2017 07 March]; Available from: http://cddep.org/blog/posts/recent_fda_antibiotic_approvals_ good_news_and_bad_news#sthash.449V4guE.3xVLym3B.dpbs.
50. World Health Organization. Global action plan on antimicrobial resistence 2015 16 August 2016]; Available from: http://www.wpro.who.int/entity/drug_resistance/resources/global_action_plan_ eng.pdf.
51. New Drugs 4 Bad Bugs (ND4BB). Problem statement: Antimicrobial resistance. 2015 26 August 2015]; Available from: http://www.nd4bb.eu/index.php/project.
52. Congress.gov. H.R.2182 - Generating Antibiotic Incentives Now Act of 2011. 2011 14 September 2015]; Disponible en: https://www.congress.gov/bill/112th-congress/house-bill/2182.
53. Infectious Diseases Society of America. Antibiotic Development: The 10 x ‘20 Initiative. 2015 26 August 2015]; Disponible en: http://www.idsociety.org/10x20/.
54. DRIVE-AB. Driving reinvestment in R&D for antibiotics y advocating their responsible use. 26 August 2015]; Disponible en: http://drive-ab.eu/about/.
55. Thabit AK, Crandon JL y Nicolau DP. Antimicrobial resistance: Impact on clinical y economic outcomes y the need for new antimicrobials. Expert opinion on pharmacotherapy 2015;16(2):159-177.
56. World Health Organization Regional Office for Europe. Antimicrobial resistance. 2015 14 September 2015]; Disponible en: http://www.euro.who.int/en/health-topics/disease-prevention/antimicrobial-resistance/antimicrobial-resistance.
57. Lagace-Wiens P, Walkty A y Karlowsky JA. Ceftazidime-avibactam: an evidence-based review of its pharmacology y potential use in the treatment of Gram-negative bacterial infections. Core evidence 2014;9:13-25.
58. Borgonovi M, Miossec C y Lowther J. The efficacy of ceftazidime combined with NXL104, a novel ß-lactamase inhibitor, in a mouse model of kidney infections induced by ß-lactamase producing Enterobacteriaceae [abstract no. P794]. Clin Microbiol Infect 2007;13(Suppl 2):S199- 200.
59. Crandon JL, Schuck VJ, Banevicius MA, et al. Comparative in vitro y in vivo efficacies of human simulated doses of ceftazidime y ceftazidime-avibactam against Pseudomonas aeruginosa. Antimicrobial agents y chemotherapy 2012;56(12):6137-6146.
60. Endimiani A, Hujer KM, Hujer, et al. Evaluation of ceftazidime y NXL104 in two murine models of infection due to KPC-producing Klebsiella pneumoniae. Antimicrobial agents y chemotherapy
70
2011;55(1):82-85.
61. Housman ST, Crandon JL, Nichols WW y Nicolau DP. Efficacies of ceftazidime-avibactam y ceftazidime against Pseudomonas aeruginosa in a murine lung infection model. Antimicrobial agents y chemotherapy 2014;58(3):1365-1371.
62. Hayes MV y Orr DC. Mode of action of ceftazidime: Affinity for the penicillin-binding proteins of Escherichia coli K12, Pseudomonas aeruginosa y Staphylococcus aureus. The Journal of antimicrobial chemotherapy 1983;12(2):119-126.
63. Davies TA, Page MG, Shang W, et al. Binding of ceftobiprole y comparators to the penicillin-binding proteins of Escherichia coli, Pseudomonas aeruginosa, Staphylococcus aureus y Streptococcus pneumoniae. Antimicrobial agents y chemotherapy 2007;51(7):2621-2624.
64. Coleman K. Diazabicyclooctanes (DBOs): a potent new class of non-beta-lactam beta-lactamase inhibitors. Current opinion in microbiology 2011;14(5):550-555.
65. Lahiri SD, Mangani S, Durand T -Reville, et al. Structural insight into potent broad-spectrum inhibition with reversible recyclization mechanism: Avibactam in complex with CTX-M-15 y Pseudomonas aeruginosa AmpC beta-lactamases. Antimicrobial agents y chemotherapy 2013;57(6):2496-2505.
66. Ehmann DE, Jahic H, Ross PL, et al. Avibactam is a covalent, reversible, non-beta-lactam betalactamase inhibitor. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America 2012;109(29):11663-11668.
67. CLSI M100-ED29:2019 Performance Standards for Antimicrobial Susceptibility Testing, 29th Edition.
68. EUCAST. The European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing. Breakpoint tables for interpretation of MICs y zone diameters. Version 7.0. 2017 [accessed 2017 07 March 2017]; Available from: http://www.eucast.org/fileadmin/src/media/PDFs/EUCAST_files/Breakpoint_ tables/v_7.0_Breakpoint_Tables.pdf.
69. SAGENT Pharmaceuticals. Ceftazidime PI. 2014; Available from: http://www.sagentpharma.com/wp-content/uploads/2015/04/Ceftazidime-for-Injection-USP-6-g-PI.pdf.
70. Allergan USA Inc. Avycaz US Prescribing Information. 2017 [accessed 2017 March]; Available from: https://www.allergan.com/assets/pdf/avycaz_pi.
71. Aktas Z, Kayacan C y Oncul O. In vitro activity of avibactam (NXL104) in combination with beta-lactams against Gram-negative bacteria, including OXA-48 beta-lactamase-producing Klebsiella pneumoniae. International journal of antimicrobial agents 2012;39(1):86-89.
72. Stachyra T, Levasseur P, Pechereau MC, et al. In vitro activity of the {beta}-lactamase inhibitor NXL104 against KPC-2 carbapenemase y Enterobacteriaceae expressing KPC carbapenemases. The Journal of antimicrobial chemotherapy 2009;64(2):326-329.
73. Levasseur P, Girard AM, Claudon M, et al. In vitro antibacterial activity of the ceftazidime-avibactam (NXL104) combination against Pseudomonas aeruginosa clinical isolates. Antimicrobial agents y chemotherapy 2012;56(3):1606-1608.
74. Curcio D. Activity of a novel combination against multidrug-resistant nonfermenters: Ceftazidime plus NXL104. Expert review of anti-infective therapy 2011;9(2):173-176.
75. Walkty A, DeCorby, Lagace-Wiens PR, et al. In vitro activity of ceftazidime combined with
71
NXL104 versus Pseudomonas aeruginosa isolates obtained from patients in Canadian hospitals (CANWARD 2009 study). Antimicrobial agents y chemotherapy 2011;55(6):2992-2994.
76. Mushtaq S, Warner M y Livermore DM. In vitro activity of ceftazidime+NXL104 against Pseudomonas aeruginosa y other non-fermenters. The Journal of antimicrobial chemotherapy 2010;65(11):2376-2381.
77. Lagace-Wiens PR, Tailor F, Simner P, et al.. Activity of NXL104 in combination with beta-lactams against genetically characterized Escherichia coli y Klebsiella pneumoniae isolates producing class A extended-spectrum beta-lactamases y class C beta-lactamases. Antimicrobial agents y chemotherapy 2011;55(5):2434-2437.
78. Endimiani A, Y Choudhary y RA Bonomo. In vitro activity of NXL104 in combination with betalactams against Klebsiella pneumoniae isolates producing KPC carbapenemases. Antimicrobial agents y chemotherapy 2009;53(8):3599-3601.
79. Karlowsky JA, Adam HJ, Baxter MR, et al.. In vitro activity of ceftaroline-avibactam against gramnegative y gram-positive pathogens isolated from patients in Canadian hospitals from 2010 to 2012: results from the CANWARD surveillance study. Antimicrobial agents y chemotherapy 2013;57(11):5600-5611.
80. Berkhout J, Melchers MJ, van AC Mil, et al.. Pharmacokinetics y penetration of ceftazidime y avibactam into epithelial lining fluid in thigh- y lung-infected mice. Antimicrobial agents y chemotherapy 2015;59(4):2299-2304.
81. Li H, Estabrook M, Jacoby GA, et al. In vitro susceptibility of characterized beta-lactamaseproducing strains tested with avibactam combinations. Antimicrobial agents y chemotherapy 2015;59(3):1789-1793.
82. Yoshizumi A, Ishii Y, Aoki K, et al. In vitro susceptibility of characterized beta-lactamase-producing Gram-negative bacteria isolated in Japan to ceftazidime-, ceftaroline- y aztreonam-avibactam combinations. Journal of infection y chemotherapy: official journal of the Japan Society of Chemotherapy 2015;21(2):148-151
83. Papp-Wallace KM, Bajaksouzian S, Abdelhamed AM, et al. Activities of ceftazidime, ceftaroline y aztreonam alone y combined with avibactam against isogenic Escherichia coli strains expressing selected single beta-lactamases. Diagnostic microbiology y infectious disease 2015;82(1):65-69.
84. Livermore DM. Multiple mechanisms of antimicrobial resistance in Pseudomonas aeruginosa: Our worst nightmare? Clinical infectious diseases: An official publication of the Infectious Diseases Society of America 2002;34(5):634-640.
85. Dubreuil LJ, Mahieux S, Neut C, Miossec C y Pace J. Anti-anaerobic activity of a new betalactamase inhibitor NXL104 in combination with beta-lactams y metronidazole. International journal of antimicrobial agents 2012;39(6):500-504.
86. Bonnefoy A, Dupuis-Hamelin C, Steier V, et al. In vitro activity of AVE1330A, an innovative broadspectrum non-beta-lactam beta-lactamase inhibitor. The Journal of antimicrobial chemotherapy 2004;54(2):410-417.
87. Docquier J, Stachyra T, Benvenuti M, et al. High resolution crystal structure of CTX-M-15 in complex with the new ß –lactamase inhibitor NXL104 [abstract no. C1-1098 plus oral presentation], in 49th Annual Interscience Conference on Antimicrobial Agents y Chemotherapy. 2009: San 70 Francisco (CA).
72
88. Pechereau M, Claudon M, Black M, et al. Activite in vitro de NXL104 sur CTX-M-15 et KPC-2: un nouvel inhibiteur de β -lactamases a spectre etendu (BLSE) et de carbapenemases de classe A [abstract no. 468 plus poster], in 28eme Reunion Interdisciplinaire de Chimiotherapie Antiinfectieuse. 2008: Paris.
89. Pechereau M, Claudon M, Black M, et al. Activite in vitro de NXL104 sur SHV-4: un nouvel inhibiteur des β-lactamases a spectre etendu [abstract no. 382 plus poster] in 26eme Reunion Interdisciplinaire de Chimiotherapie Anti-infectieuse. 2006: Paris.
90. Stachyra T, Pechereau M, Petrella S, et al. Activity of the new ß-lactamase inhibitor NXL104 against KPC ß-lactamases [abstract no. F1-320 plus poster], in 47th Annual Interscience Conference on Antimicrobial Agents y Chemotherapy. 2007: Chicago [IL].
91. Stachyra T, Pechereau MC, Bruneau JM, et al. Mechanistic studies of the inactivation of TEM-1 y P99 by NXL104, a novel non-beta-lactam beta-lactamase inhibitor. Antimicrobial agents y chemotherapy 2010;54(12):5132-5138.
92. Hackel M, Hoban D, Biedenbach D, et al. A global assessment of the in vitro activity of ceftazidimeavibactam against multi-drug-resistant Klebsiella spp. - INFORM Surveillance Program 2012. Poster E-1685, in 53rd ICAAC. 2013: Denver CO.
93. Sader HS, Castanheira M, Flamm RK, et al. Ceftazidime/avibactam tested against Gram-negative bacteria from intensive care unit (ICU) y non-ICU patients, including those with ventilatorassociated pneumonia. International journal of antimicrobial agents 2015;46(1):53-59.
94. Flamm RK, Stone GG, Sader HS, Jones RN y Nichols WW. Avibactam reverts the ceftazidime MIC90 of European Gram-negative bacterial clinical isolates to the epidemiological cut-off value. Journal of chemotherapy 2014;26(6):333-338.
95. Lahiri SD, Walkup GK, Whiteaker JD, et al. Selection y molecular characterization of ceftazidime/avibactam-resistant mutants in Pseudomonas aeruginosa strains containing derepressed AmpC. The Journal of antimicrobial chemotherapy 2015;70(6):1650-1658.
96. Das S, Li J, Armstrong J, Learoyd M y Edeki T. Randomized pharmacokinetic y drug-drug interaction studies of ceftazidime, avibactam y metronidazole in healthy subjects. Pharmacol Res Perspect 2015;3(5):e00172.
97. Vishwanathan K, Mair S, Gupta A, et al. Assessment of the mass balance recovery y metabolite profile of avibactam in humans y in vitro drug-drug interaction potential. Drug metabolism y disposition: the biological fate of chemicals 2014;42(5):932-942.
98. Merdjan H, Rangaraju M y Tarral A. Safety y pharmacokinetics of single y multiple ascending doses of avibactam alone y in combination with ceftazidime in healthy male volunteers: results of two randomized, placebo-controlled studies. Clinical drug investigation 2015;35(5):307-317.
99. Nicolau DP, Siew L, Armstrong J, et al. Phase 1 study assessing the steady-state concentration of ceftazidime y avibactam in plasma y epithelial lining fluid following two dosing regimens. The Journal of antimicrobial chemotherapy 2015;70(10):2862-2869.
100. Rains CP, Bryson HM y Peters DH. Ceftazidime. An update of its antibacterial activity, pharmacokinetic properties y therapeutic efficacy. Drugs 1995;49(4):577-617.
101. Richards DM y Brogden RN. Ceftazidime. A review of its antibacterial activity, pharmacokinetic properties y therapeutic use. Drugs 1985;29(2):105-161.
102. Li J, Zhou D, Nichols W y Das S, Evaluation of ceftazidime-avibactam(CAZ-A VI) dose regimens for Phase ill study in patients with different renal function (Poster A-635), in 52nd Annual Interscience
73
Conference on Antimicrobial agents y Chemotherapy. 2012: San Francisco (CA).
103. Berkhout J, Melchers MJ, Van CH Mill, et al. Exposure response relationships of ceftazidime y avibactam in a neutropenic thigh model (Poster A-1023), in 53rd lnterscience Conference on Antimicrobial Agents y Chemotherapy. 2013: Denver (CO).
104. Coleman K, Levasseur P, Girard AM, et al. Activities of ceftazidime y avibactam against beta-lactamase-producing Enterobacteriaceae in a hollow-fiber pharmacodynamic model. Antimicrobial agents y chemotherapy 2014;58(6):3366-3372.
105. Li J, Zhou D, Nichols WW, et al. PK/PD Target Attainment Analyses y Assessment of Dose Adjustments for Renal Insufficiency for Ceftazidime-Avibactam (CAZ-AVI) in Patients with Complicated Intra-abdominal Infection (cIAI), Complicated Urinary Tract Infection (cUTI) or Nosocomial Pneumonia (NP), in American Association of Pharmaceutical Scientists Annual Meeting y Exposition 2015. 2015: Orlando, Florida, USA.
106. Das S, Nichols WW y Li J. Dose selection of ceftazidime-avibactam in patients with nosocomial pneumonia, including ventilator-associated pneumonia, based on preclinical efficacy, preclinical pharmacokinetic/pharmacodynamic y clinical pharmacokinetic data (Poster P1288), in 25th European Congress of Clinical Microbiology y Infectious Diseases. 2015: Copenhagen.
107. Li J, Nichols WW, Zhou D y Das S, Population pharmacokinetic modelling of ceftazidime y avibactam y probability of target attainment to support the dosing regimen in patients with nosocomial pneumonia including ventilator-associated pneumonia (Poster P1289), in 25th European Congress of Clinical Microbiology y Infectious Diseases. 2015: Copenhagen.
108. Wockhardt UK Ltd. Ceftazidime Summary of Product Characteristics. 2015 September 2016]; Available from: https://www.medicines.org.uk/emc/medicine/21129.
109. Tarral A y Merdjan H. Effect of age y sex on the pharmacokinetics y safety of avibactam in healthy volunteers. Clinical therapeutics 2015;37(4):877-886.
110. Nicolau DP, Siew L, Armstrong J, Edeki T y Bouw R, Concentration of avibactam (AVI) y ceftazidime (CAZ) in plasma y epithelial lining fluid (ELF) in healthy volunteers (Poster A-1027), in 53rd International Conference on Antimicrobial Agents y Chemotherapy. 2013: Denver (CO).
111. Verhagen CA, Mattie H y Van E Strijen. The renal clearance of cefuroxime y ceftazidime y the effect of probenecid on their tubular excretion. British journal of clinical pharmacology 1994;37(2):193-197.
112. Lucasti C, Popescu I, Ramesh MK, Lipka J y Sable C. Comparative study of the efficacy y safety of ceftazidime/avibactam plus metronidazole versus meropenem in the treatment of complicated intraabdominal infections in hospitalized adults: results of a randomized, doubleblind, Phase II trial. The Journal of antimicrobial chemotherapy 2013;68(5):1183-1192.
113. Mazuski JE, Gasink L, Armstrong J, et al. Efficacy y safety of ceftazidime-avibactam plus metronidazole versus meropenem in the treatment of complicated intraabdominal infection – results from a Phase III program (RECLAIM) (Oral 0191), in 25th European Congress of Clinical Microbiology y Infectious Diseases. 2015: Copenhagen.
114. Lawson R y Ryan K. Investigating the impact of treatment failure on healthcare resource utilization from the RECLAIM trial (ePoster EV0360), in 25th European Congress of Clinical Microbiology y Infectious Diseases. 2015: Copenhagen.
115. Vazquez JA, Gonzalez Patzan LD, Stricklin D, et al. Efficacy y safety of ceftazidime-avibactam 72 versus imipenem-cilastatin in the treatment of complicated urinary tract infections, including acute pyelonephritis, in hospitalized adults: Results of a prospective, investigator-blinded,
74
randomized study. Current medical research y opinion 2012;28(12):1921-1931.
116. Wagenlehner FM, Sobel JD, Newell P, et al. Ceftazidime-avibactam Versus Doripenem for the Treatment of Complicated Urinary Tract Infections, Including Acute Pyelonephritis: RECAPTURE, a Phase 3 Randomized Trial Program. Clinical infectious diseases: An official publication of the Infectious Diseases Society of America 2016;63(6): Supplementary appendix.
117. AstraZeneca(B), Data on file: Ceftazidime-Avibactam (CAZ-AVI) REPRISE top-level results. 2015.
118. Carmeli Y, Armstrong J, Laud PJ, et al. Ceftazidime-avibactam or best available therapy in patients with ceftazidime-resistant Enterobacteriaceae y Pseudomonas aeruginosa complicated urinary tract infections or complicated intraabdominal infections (REPRISE): A randomised, pathogendirected, phase 3 study. The Lancet Infectious diseases 2016;16(6): Suppplementary appendix.
119. Carmeli Y, Armstrong J, Laud PJ, et al. Efficacy y safety of ceftazidime-avibactam y best available therapy in the treatment of ceftazidime-resistant infections – results from a Phase III study (REPRISE) (ePoster LBEV0061b), in 25th European Congress of Clinical Microbiology y Infectious Diseases. 2015: Copenhagen.
120. Kalil, AC., et al. Executive Summary: Management of Adults With Hospital-acquired y Ventilatorassociated Pneumonia: 2016 Clinical Practice Guidelines by the Infectious Diseases Society of America y the American. Thoracic Society. Clin Infect Dis, 2016. 63(5): p. 575-82.
121. Torres, A., et al. Ceftazidime-avibactam versus meropenem in nosocomial pneumonia, including ventilatorassociated pneumonia (REPROVE): a randomised, double-blind, phase 3 non-inferiority trial (Supplementary materials). Lancet Infect Dis, 2017. 18(3): p. 285-95 (Supplementary Appendix).
122. Torres, A., et al. Ceftazidime-avibactam versus meropenem in nosocomial pneumonia, including ventilator associated pneumonia (REPROVE): a randomised, double-blind, phase 3 non-inferiority trial. Lancet Infect Dis, 2017. 18(3): p. 285-95.
75
PP-ZVA-PEB-0016ZAVICEFTA® 2 g + 0,5 g Polvo para concentrado para
solución para Perfusión. R.S.: EE-07514Material para uso exclusivo del Profesional de la Salud.
Para mayor información consultar con el Departamento de InformaciónMédica de Pfizer al E-mail: [email protected]
1LLD_Per_EU CP_23Jul2018_v1
ZAVICEFTA 2 g/0,5 g(Ceftazidima /Avibactam)
Polvo para concentrado para Solución para Perfusión
1. NOMBRE DEL PRODUCTO FARMACÉUTICO
ZAVICEFTA 2 g/0,5 g Polvo para concentrado para Solución para Perfusión
2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA
Cada vial de ZAVICEFTA contiene pentahidrato de ceftazidima equivalente a 2 g de ceftazidima y avibactam sódico equivalente a 0,5 g de avibactam.
Tras la reconstitución, 1 mL de la solución contiene 167,3 mg de ceftazidima y 41,8 mg de avibactam (ver sección 7.6).
Excipiente con efecto conocido: cada vial contiene 6,44 mmol de sodio (aproximadamente 148 mg).Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 7.1.
3. VÍA DE ADMINISTRACIÓNIntravenosa
4. FORMA FARMACÉUTICAPolvo para concentrado para solución para Perfusión.
5. DATOS CLÍNICOS
5.1 Indicaciones terapéuticas
ZAVICEFTA está indicado en adultos para el tratamiento de las siguientes infecciones (ver las secciones 5.4 y 6.1):
Infección intraabdominal complicada (IIAc) Infección complicada del tracto urinario (ITUc), incluyendo pielonefritis Neumonía adquirida en el hospital (NAH), incluyendo neumonía asociada a ventilación mecánica
(NAV)
ZAVICEFTA está también indicado para el tratamiento de infecciones por microorganismos aerobios Gram-negativos en pacientes adultos con opciones terapéuticas limitadas (ver las secciones 5.2, 5.4 y 6.1).
Se deben tener en cuenta las recomendaciones oficiales sobre el uso adecuado de agentes antibacterianos.
5.2 Posología y forma de administración
Se recomienda el uso de ZAVICEFTA para tratar infecciones provocadas por microorganismos aerobios Gram-negativos en pacientes adultos con opciones terapéuticas limitadas sólo tras haber consultado con un médico con experiencia adecuada en el manejo de las enfermedades infecciosas (ver sección 5.4).
Posología
La Tabla 1 muestra la dosis recomendada por vía intravenosa para pacientes con aclaramiento de creatinina estimado (CrCL) ≥ 51 mL/min (ver las secciones 5.4 y 6.1).
2LLD_Per_EU CP_23Jul2018_v1
Tabla1 Dosis intravenosa recomendada para pacientes con CrCL estimado ≥ 51 mL/min1
Tipo de infección Dosis deceftazidima/avibactam
Frecuencia Tiempo de perfusión
Duración del tratamiento
IIA complicada2,3 2 g/0,5 g Cada 8 horas 2 horas 5-14 días
ITU complicada, incluyendo pielonefritis3
2 g/0,5 g Cada 8 horas 2 horas 5-10 días4
Neumonía adquirida en el hospital, incluyendo NAV3
2 g/0,5 g Cada 8 horas 2 horas 7-14 días
Infecciones por microorganismos aerobios Gram-negativos en pacientes con opciones terapéuticas limitadas2,3
2 g/0,5 g Cada 8 horas 2 horas A determinar según la gravedad de la infección, el patógeno(s) y la evolución clínica y bacteriológica del paciente5
1 CrCL estimado usando la fórmula Cockcroft-Gault2 Uso en combinación con metronidazol cuando se conozca o sospeche la presencia de patógenos anaeróbicos que puedan contribuir al proceso infeccioso3 Para utilizarse en combinación con un agente antibacteriano activo frente a patógenos Gram-positivos cuando éstos sean conocidos o se sospeche que puedan estar contribuyendo al proceso infeccioso4 La duración total mostrada puede incluir ZAVICEFTA intravenosa seguida de una terapia oral adecuada5 La experiencia con el uso de ZAVICEFTA durante más de 14 días es muy limitada
Poblaciones especiales
Pacientes de edad avanzadaNo se requiere un ajuste de la dosis en pacientes de edad avanzada (ver sección 6.2).
Insuficiencia renal No se requiere un ajuste de la dosis en pacientes con insuficiencia renal leve (CrCL estimado ≥ 51 - ≤ 80 ml/min) (ver sección 6.2).
La Tabla 2 muestra los ajustes de la dosis recomendada en pacientes con CrCL estimado ≤ 50 ml/min (ver secciones 5.4 y 6.2).
Tabla 2 Dosis intravenosa recomendada en pacientes con CrCL estimado ≤ 50 mL/min1
CrCL estimado(mL/min)
Pauta posológica2 Frecuencia Tiempo de la perfusión
31-50 1 g/0,25 g Cada 8 horas 2 horas16-30 0,75 g/0,1875 g Cada 12 horas 2 horas6-15 0,75 g/0,1875 g Cada 24 horas 2 horas
ERT incluyendo hemodiálisis3 0,75 g/0,1875 g Cada 48 horas 2 horas1CrCL estimado mediante la fórmula Cockcroft-Gault2Las recomendaciones de dosis se basan en modelos farmacocinéticos3 Ceftazidima y avibactam se eliminan mediante hemodiálisis (ver las secciones 5.9 y 6.2). La dosificación de ZAVICEFTA durante los días de hemodiálisis debe producirse después de la finalización de la hemodiálisis.
Insuficiencia hepáticaNo se requiere un ajuste de dosis en pacientes con insuficiencia hepática (ver sección 6.2).
3LLD_Per_EU CP_23Jul2018_v1
Población pediátrica
No se ha establecido todavía la seguridad y eficacia de ZAVICEFTA en niños y adolescentes menores de 18 años. Los datos actualmente disponibles se describen en la sección 5.8, pero no se puede hacer una recomendación sobre una posología.
Forma de administración
ZAVICEFTA se administra mediante perfusión intravenosa durante 120 minutos en un volumen de perfusión de 100 mL.
Para consultar las instrucciones de reconstitución y dilución del medicamento antes de la administración, ver sección 7.6.
5.3 Contraindicaciones
Hipersensibilidad a los principios activos o a alguno de los excipientes incluidos en la sección 7.1.
Hipersensibilidad a cualquier agente antibacteriano cefalosporínico..
Hipersensibilidad grave (p.ej. reacción anafiláctica, reacción cutánea grave) a cualquier otro tipo de β-lactámico (p.ej. penicilinas, monobactámicos o carbapenémicos).
5.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo
Reacciones de hipersensibilidad
Son posibles reacciones de hipersensibilidad graves y ocasionalmente mortales (ver las secciones 5.3 y 5.8). En caso de reacciones de hipersensibilidad, se debe interrumpir inmediatamente el tratamiento con ZAVICEFTA y tomar medidas de emergencia adecuadas.
Antes de comenzar el tratamiento, se debe establecer si el paciente tiene antecedentes de reacciones de hipersensibilidad a ceftazidima, a otras cefalosporinas o a cualquier otro tipo de agente antibacteriano β-lactámico. Se debe tener precaución si ceftazidima/avibactam se administra a pacientes con antecedentes de hipersensibilidad no grave a penicilinas, monobactámicos o carbapenémicos.
Diarrea asociada a Clostridium difficile
Con ceftazidima/avibactam se ha notificado diarrea asociada a Clostridium difficile, y puede variar en gravedad desde leve hasta potencialmente mortal. Se debe considerar este diagnóstico en pacientes que presentan diarrea durante o tras la administración de ZAVICEFTA (ver sección 5.8). Se debe considerar la interrupción del tratamiento con ZAVICEFTA y la administración de tratamiento específico para Clostridium difficile. No deben administrarse medicamentos que inhiban el peristaltismo.
Insuficiencia renal
Ceftazidima y avibactam se eliminan por vía renal, por lo que debe reducirse la dosis de acuerdo con el grado de insuficiencia renal (ver sección 5.2). Ocasionalmente se ha notificado secuela neurológica, incluyendo temblor, mioclonia, estatus epiléptico no-convulsivo, convulsiones, encefalopatía y coma cuando no se ha reducido la dosis de ceftazidima en pacientes con insuficiencia renal.
En pacientes con insuficiencia renal, se aconseja controlar estrechamente el aclaramiento de creatinina estimado. En algunos pacientes, especialmente al inicio del curso de la infección, el aclaramiento de creatinina estimado a partir de creatinina sérica puede cambiar rápidamente.
4LLD_Per_EU CP_23Jul2018_v1
Nefrotoxicidad
El tratamiento concomitante con dosis altas de cefalosporinas y medicamentos nefrotóxicos como aminoglucósidos o diuréticos potentes (por ejemplo, furosemida) puede afectar negativamente a la función renal.
Seroconversión del test de antiglobulina directa (Prueba de Coombs o DAGT) y riesgo potencial de anemia hemolítica
El uso de ceftazidima/avibactam puede causar el desarrollo de un test de antiglobulina directo (DAGT, o test de Coombs) positivo que puede interferir con las pruebas cruzadas de sangre y/o causar anemia hemolítica inmune inducida por fármacos (ver sección 5.8). Mientras la seroconversión del DAGT en pacientes tratados con ZAVICEFTA fue muy frecuente en los estudios clínicos (el rango estimado de seroconversión a través de estudios de Fase 3 fue del 3,2% al 20,8% en pacientes con un test de Coombs negativo al inicio del estudio y en al menos una prueba de seguimiento), no hubo evidencia de hemólisis en pacientes que desarrollaron una DAGT positiva durante el tratamiento. Sin embargo, no se puede descartar la posibilidad de que tenga lugar una anemia hemolítica en asociación con tratamiento con ZAVICEFTA. Se debe estudiar esta posibilidad en pacientes que presenten anemia durante o tras el tratamiento con ZAVICEFTA.
Limitaciones de los datos clínicos
Los estudios clínicos de eficacia y seguridad de ZAVICEFTA se han realizado sólo en IIAc, ITUc y NAH (incluido NAV).
Infecciones intra-abdominales complicadasEn dos estudios en pacientes con IIAc, el diagnóstico más común (aproximadamente el 42%) fue la perforación apendicular o absceso periapendicular. Aproximadamente el 87% de los pacientes tenían una puntuación APACHE II de ≤ 10 y el 4,0% presentaba bacteriemia al inicio del estudio. Se produjo la muerte en el 2,1% (18/857) de los pacientes que recibieron ZAVICEFTA y metronidazol y en el 1,4% (12/863) de los pacientes que recibieron meropenem.
Dentro un subgrupo con CrCL de 30 a 50 ml/min al inicio del estudio, se produjo la muerte en el 16,7% (9/54) de los pacientes que recibieron ZAVICEFTA y metronidazol y en el 6,8% (4/59) de los pacientes que recibieron meropenem. Los pacientes con CrCL de 30 a 50 mL/min recibieron una dosis más baja de ZAVICEFTA que la que se recomienda actualmente para los pacientes de este subgrupo.
Infecciones complicadas del tracto urinarioEn dos estudios en pacientes con ITUc, 381/1091 (34,9%) pacientes fueron reclutados con ITUc sin pielonefritis mientras que 710 (65,1%) fueron reclutados con pielonefritis aguda (población mMITT). Un total de 81 pacientes ITUc (7,4%) tenían bacteriemia al inicio del estudio.
Neumonía adquirida en el hospital, incluyendo neumonía asociada a ventilación mecánicaEn un solo estudio en pacientes con neumonía nosocomial 280/808 (34,7%) presentaron NAV y 40/808 (5,0%) presentaron bacteriemia al inicio.
Pacientes con opciones de tratamiento limitadasEl uso de ceftazidima/avibactam en el tratamiento de pacientes con infecciones debidas a patógenos aerobios Gram-negativos con opciones terapéuticas limitadas se basa en la experiencia con ceftazidima sola y en el análisis de la extrapolación farmacocinética-farmacodinámica para ceftazidima/avibactam (ver sección 6.1).
Espectro de actividad de ceftazidima/avibactam
Ceftazidima tiene poca o ninguna actividad frente a la mayoría de los microorganismos Gram-positivos y anaerobios (ver las secciones 5.2 y 6.1). Se deben utilizar agentes antibacterianos adicionales cuando se sepa o se sospeche que estos patógenos pueden contribuir al proceso infeccioso.
5LLD_Per_EU CP_23Jul2018_v1
El espectro inhibitorio de avibactam incluye muchas de las enzimas que inactivan ceftazidima, incluyendo β-lactamasas de la clase A de Ambler y β -lactamasas de clase C. Avibactam no inhibe las enzimas de la clase B (metalo- β -lactamasas) y no es capaz de inhibir muchas de las enzimas de clase D (ver sección 6.1).
Microorganismos no-sensibles
El uso prolongado puede producir sobrecrecimiento de microorganismos no sensibles (por ejemplo, enterococos, hongos), que pueden requerir la interrupción del tratamiento u otras medidas adecuadas.
Interferencias con pruebas de laboratorio
Ceftazidima puede interferir con los métodos de reducción del cobre (Benedict, Fehling, Clinitest) para la detección de glucosuria conduciendo a falsos resultados positivos. Ceftazidima no interfiere con las pruebasbasadas en enzimas para la glucosuria.
Dietas controladas en sodio
Cada vial contiene un total de 6,44 mmol de sodio (aproximadamente 148 mg), equivale al 7,4% de la ingesta diaria máxima de sodio recomendada por la OMS. La dosis máxima diaria de este producto es equivalente al 22.2% de la ingesta diaria máxima de sodio recomendada por la OMS.Esto se debe tener en cuenta cuando se administre ZAVICEFTA a pacientes con dietas controladas en sodio.
5.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción
In vitro, avibactam es un sustrato de los transportadores OAT1 y OAT3 que podrían contribuir a la recaptación activa de avibactam desde el compartimiento sanguíneo y por lo tanto afectan a su excreción. Probenecid (un inhibidor potente de la OAT) inhibe esta recaptación en un 56% a 70% in vitro y, por lo tanto, tiene el potencial de alterar la eliminación de avibactam. Dado que no se ha realizado ningún estudio clínico de interacción de avibactam y probenecid, no se recomienda la administración conjunta de avibactam y probenecid.
Avibactam no mostró inhibición significativa in vitro de las enzimas del citocromo P450. Avibactam y ceftazidima no mostraron inducción in vitro del citocromo P450 a concentraciones clínicamente relevantes. Avibactam y ceftazidima no inhiben los principales transportadores renales o hepáticos en el rango de exposición clínicamente relevante, por lo que su potencial de interacción a través de estos mecanismos se considera que es bajo.
Los datos clínicos han demostrado que no existe interacción entre ceftazidima y avibactam ni entre ceftazidima/avibactam y metronidazol.
Otros tipos de interacciónEl tratamiento concomitante con altas dosis de cefalosporinas y medicamentos nefrotóxicos como aminoglucósidos o diuréticos potentes (ej. furosemida) puede perjudicar la función renal (ver sección 5.4).
Cloranfenicol es antagonista in vitro de ceftazidima y de otras cefalosporinas. Se desconoce la relevancia clínica de este hallazgo, pero debe evitarse esta combinación debido a la posibilidad de antagonismo in vivo.
5.6 Fertilidad, embarazo y lactancia
Embarazo
Los estudios en animales no sugieren efectos perjudiciales directos ni indirectos con respecto al embarazo, desarrollo embrionario/fetal, parto o desarrollo postnatal. Los estudios en animales con avibactam han demostrado toxicidad reproductiva sin evidencia de efectos teratogénicos (ver sección 6.3).
6LLD_Per_EU CP_23Jul2018_v1
Ceftazidima/avibactam sólo debe utilizarse en mujeres embarazadas cuando el beneficio potencial supera el posible riesgo.
Lactancia
Ceftazidima se excreta en la leche materna en pequeñas cantidades. Se desconoce si avibactam se excreta en la leche materna. No se puede excluir el riesgo en recién nacidos/niños. Se debe decidir si es necesario interrumpir la lactancia o interrumpir/evitar el tratamiento con ceftazidima /avibactam, tras considerar el beneficio de la lactancia para el niño y el beneficio del tratamiento para la madre.
Fertilidad
No se han estudiado los efectos de ceftazidima/avibactam sobre la fertilidad en humanos. No hay disponibles datos de estudios en animales con ceftazidima. Los estudios en animales con avibactam no indican efectos perjudiciales con respecto a la fertilidad (ver sección 6.3).
5.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas
Tras la administración de ZAVICEFTA pueden producirse reacciones adversas (p.ej. mareo) que pueden influir sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas (ver sección 5.8).
5.8 Reacciones adversas
Resumen del perfil de seguridad
En siete ensayos clínicos de Fase 2 y Fase 3, se incluyeron 2.024 pacientes adultos que fueron tratados con ZAVICEFTA. Las reacciones adversas más frecuentes que ocurrieron en ≥ 5% de los pacientes tratados con ZAVICEFTA fueron test de Coombs directo positivo, náuseas y diarrea. Las náuseas y la diarrea fueron generalmente de intensidad leve o moderada.
Tabla de reacciones adversas
Las siguientes reacciones adversas han sido notificadas con ceftazidima sola y/o identificadas durante los ensayos de Fase 2 y Fase 3 con ZAVICEFTA. Las reacciones adversas están clasificadas según frecuencia y de acuerdo al Sistema de Clasificación de Órganos. Las categorías de frecuencia se obtienen de las reacciones adversas y/o anomalías de laboratorio que pueden ser clínicamente significativas, y se definen de acuerdo a la siguiente convención:
Muy frecuentes (≥1/10)Frecuentes (≥1/100 and <1/10)Poco frecuentes (≥1/1.000 and <1/100)Raras (≥1/10.000 and <1/1.000)Muy raras (<1/10.000)Frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles)
Tabla 3 Frecuencia de reacciones adversas según el sistema de clasificación de órganosSistema de Clasificación de Órganos
Muy frecuentes
Frecuentes Poco frecuentes Muy raras No conocida
Infecciones e infestaciones
Candidiasis (incluyendo candidiasis Vulvovaginal y candidiasis Oral)
Colitis por Clostridium difficile
Colitis pseudomembranosa
7LLD_Per_EU CP_23Jul2018_v1
Sistema de Clasificación de Órganos
Muy frecuentes
Frecuentes Poco frecuentes Muy raras No conocida
Trastornos de la sangre y del sistema linfático
Prueba directa de Coombs positiva
Eosinofilia
Trombocitosis
Trombocitopenia
Neutropenia
Leucopenia
Linfocitosis
Agranulocitosis
Anemia hemolítica
Trastornos del sistema inmunológico
Reacción anafiláctica
Trastornos del sistema nervioso
Cefalea
Mareo
Parestesia
Trastornos gastrointestinales
Diarrea
Dolor abdominal
Nauseas
Vómitos
Disgeusia
Trastornos hepatobiliares
Elevación de alanina aminotransferasa
Elevación de aspartato aminotransferasa
Elevación de fosfatasa alcalina en sangre
Elevación de gamma-glutamiltransferasa
Elevación de lactato deshidrogenasa en sangre
Ictericia
Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo
Erupción maculopapular
Urticaria
Prurito
Necrólisis epidérmica tóxica
Síndrome deStevens-Johnson
Eritema multiforme
8LLD_Per_EU CP_23Jul2018_v1
Sistema de Clasificación de Órganos
Muy frecuentes
Frecuentes Poco frecuentes Muy raras No conocida
Angioedema
Reacción a fármacos con eosinofilia y síntomas sistémicos(DRESS)
Trastornos renales y urinarios
Elevación de creatinina sérica
Elevación de urea en sangre
Lesión renal aguda
Nefritis tubulointersticial
Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración
Trombosis en el lugar de la perfusión
Flebitis en el lugar de la perfusión
Fiebre
Población pediátricaLa evaluación de seguridad en niños se basa en los datos de seguridad de 1 ensayo en el que 61 pacientes pediátricos con edades entre 3 años y menos de 18 años con IIAc recibieron ZAVICEFTA. En general, el perfil de seguridad en estos 61 niños fue similar al observado en la población adulta con IIAc.
Notificación de sospechas de reacciones adversas
Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del sistema nacional de farmacovigilancia incluida en su país.
5.9 Sobredosis
La sobredosis con ceftazidima/avibactam puede producir secuelas neurológicas, incluyendo encefalopatía, convulsiones y coma por el componente ceftazidima.
Los niveles séricos de ceftazidima pueden reducirse mediante hemodiálisis o diálisis peritoneal. A lo largo de un período de hemodiálisis de 4 horas, se eliminó el 55% de la dosis de avibactam.
6. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS
6.1 Propiedades farmacodinámicas
Grupo farmacoterapéutico: Antibacterianos de uso sistémico, ceftazidima, combinaciones, código ATC: J01DD52
9LLD_Per_EU CP_23Jul2018_v1
Mecanismo de acción
Ceftazidima inhibe la síntesis de peptidoglicano de la pared celular bacteriana mediante unión a las proteínas de unión a penicilinas (PBPs), lo que conduce a la muerte y lisis de la célula bacteriana. Avibactam en un inhibidor no β-lactámico de β-lactamasa que actúa mediante la formación de un enlace covalente con la enzima que es estable a la hidrólisis. Inhibe las β lactamasas de clase A y C de Ambler y algunas enzimas de la clase D, incluyendo β lactamasas de amplio espectro (BLEE), carbapenemasas KPC y OXA-48 y enzimas AmpC. Avibactam no inhibe las enzimas de la clase B (metalo- β -lactamasas) y no es capaz de inhibir muchas enzimas de clase D.
Resistencia
Los mecanismos de resistencia bacteriana que pueden afectar potencialmente a ceftazidima/avibactamincluyen PBP mutadas o adquiridas, disminución de la permeabilidad de la membrana externa a cualquiera de los dos componentes, expulsión activa de cualquiera de los dos componentes, y enzimas β-lactamasas refractarias a la inhibición por avibactam y capaces de hidrolizar ceftazidima.
Actividad antibacteriana en combinación con otros agentes antibacterianos
No se ha demostrado sinergia ni antagonismo en estudios de combinación de medicamentos in vitro con ceftazidima/avibactam y metronidazol, tobramicina, levofloxacino, vancomicina, linezolid, colistina y tigeciclina.
Puntos de corte de sensibilidad
Los puntos de corte de la Concentración Mínima Inhibitoria (CMI) establecidos por el “European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing” (EUCAST) para ceftazidima/avibactam son los siguientes:Microorganismos Sensible Resistente Enterobacteriaceae ≤8 mg/L >8 mg/LPseudomonas aeruginosa ≤8 mg/L >8 mg/L
Relación farmacocinético/farmacodinámica
Se ha demostrado que la actividad antimicrobiana de ceftazidima frente a patógenos específicos se correlaciona mejor con el porcentaje de tiempo con concentración libre del fármaco por encima de la concentración mínima inhibitoria de ceftazidima/avibactam en el intervalo de dosis (% fT> CMI de ceftazidima/avibactam). Para avibactam el índice PK-PD es el porcentaje de tiempo con concentración libre de fármaco por encima de un umbral de concentración en el intervalo de dosis (% fT> CT).
Eficacia clínica frente a patógenos específicos
La eficacia ha sido demostrada en estudios clínicos frente a los siguientes patógenos que fueron sensibles in vitro a ceftazidima/avibactam.
Infecciones intra-abdominales complicadasMicroorganismos Gram-negativos
Citrobacter freundii Enterobacter cloacae Escherichia coli Klebsiella oxytoca Klebsiella pneumoniae Pseudomonas aeruginosa
Infecciones del tracto urinario complicadas
10LLD_Per_EU CP_23Jul2018_v1
Microorganismos Gram-negativos Escherichia coli Klebsiella pneumoniae Proteus mirabilis Enterobacter cloacae Pseudomonas aeruginosa
Neumonía adquirida en el hospital, incluida la neumonía asociada a ventilación:Microorganismos Gram-negativos
Enterobacter cloacae Escherichia coli Klebsiella pneumoniae Proteus mirabilis Serratia marcescens Pseudomonas aeruginosa
No se ha establecido la eficacia clínica frente a los siguientes patógenos que son relevantes para las indicaciones aprobadas aunque estudios in vitro indican que serían sensibles a ceftazidima/avibactam en ausencia de mecanismos de resistencia adquiridos.
Microorganismos Gram-negativos Citrobacter koseri Enterobacter aerogenes Morganella morganii Proteus vulgaris Providencia rettgeri
Los datos in-vitro indican que las siguientes especies no son sensibles a ceftazidima/avibactam.
Staphylococcus aureus (susceptibles a meticilina y resistentes a meticilina) Anaerobios Enterococcus spp. Stenotrophomonas maltophilia Acinetobacter spp.
Población pediátrica
La Agencia Europea de Medicamentos ha concedido al titular un aplazamiento para presentar los resultados de los ensayos realizados con ZAVICEFTA en uno o más grupos de la población pediátrica en el tratamiento de infecciones intraabdominales, infecciones del tracto urinario, neumonía e infecciones por bacterias Gram-negativas (ver sección 5.2 para consultar la información sobre el uso en la población pediátrica).
6.2 Propiedades farmacocinéticas
Distribución
La unión de ceftazidima y avibactam a proteínas humanas es aproximadamente del 10% y del 8%, respectivamente. Los volúmenes de distribución en el estado estacionario de ceftazidima y avibactam son de aproximadamente 22 L y 18 L respectivamente, en adultos sanos tras dosis múltiples de 2.000 mg/500 mg de ceftazidima/avibactam perfundidas durante 2 horas cada 8 horas. Tanto ceftazidima como avibactam penetran en el fluido de revestimiento epitelial bronquial humano (ELF) en la misma cantidad, con concentraciones de aproximadamente el 30% de las concentraciones plasmáticas. Los perfiles de tiempo concentración son similares para ELF y plasma.
11LLD_Per_EU CP_23Jul2018_v1
La penetración de ceftazidima a través de la barrera hematoencefálica intacta es pobre. Se obtienen concentraciones de ceftazidima de 4 a 20 mg/L o mayores en el líquido cefalorraquídeo cuando las meninges están inflamadas. La penetración de avibactam en la barrera hematoencefálica no ha sido estudiada clínicamente; sin embargo, en conejos con inflamación meníngea, las concentraciones en el LCR de ceftazidima y avibactam fueron el 43% y 38% del AUC plasmático, respectivamente. Ceftazidima atraviesa la placenta fácilmente y se excreta en la leche materna.
Biotransformación
Ceftazidima no se metaboliza. No se ha observado metabolización de avibactam en preparados de hígado humano (microsomas y hepatocitos). Avibactam inalterado es el principal componente relacionado con el fármaco presente en orina y en plasma humanos tras la administración de [14C] -avibactam.
Eliminación
La semivida terminal (t½) de ceftazidima y avibactam es de aproximadamente 2 h tras de la administración intravenosa. Ceftazidima se excreta inalterada en la orina mediante filtración glomerular; aproximadamente el 80-90% de la dosis se recupera en la orina dentro de las 24 h. Avibactam se excreta inalterado en la orina con un aclaramiento renal de aproximadamente 158 ml/min, lo que sugiere secreción tubular activa además de la filtración glomerular. Aproximadamente el 97% de la dosis de avibactam se recupera en la orina, el 95% dentro de las primeras 12 h. Menos del 1% de ceftazidima se excreta por vía biliar y menos del 0,25% de avibactam se excreta en las heces.
Linealidad/No linealidad
La farmacocinética de ceftazidima y avibactam es aproximadamente lineal en todo el rango de dosis estudiado (50 mg a 2.000 mg) para una administración única intravenosa. No se observó acumulación apreciable de ceftazidima y avibactam tras múltiples perfusiones intravenosas de 2.000 mg/500 mg de ceftazidima/avibactam administradas cada 8 horas hasta 11 días en adultos sanos con función renal normal.
Poblaciones especiales
Insuficiencia renal La eliminación de ceftazidima y avibactam está disminuida en pacientes con insuficiencia renal moderada o grave. El incremento medio del AUC de avibactam es de 3,8 veces y 7 veces en sujetos con insuficiencia renal moderada o grave, ver sección 5.2.
Insuficiencia hepáticaLa presencia de insuficiencia hepática leve a moderada no tuvo ningún efecto sobre la farmacocinética de ceftazidima en individuos a los que se administraron 2 g por vía intravenosa cada 8 horas durante 5 días, siempre que la función renal no estuviese afectada. No se ha establecido la farmacocinética de ceftazidima en pacientes con insuficiencia hepática grave. No se ha estudiado la farmacocinética de avibactam en pacientes con cualquier grado de insuficiencia hepática.
Como ceftazidima y avibactam no parecen experimentar metabolismo hepático significativo, no se espera que el aclaramiento sistémico de cada principio activo se vea alterado significativamente en casos de insuficiencia hepática.
Pacientes de edad avanzada (≥65 años)Se observó una disminución en el aclaramiento de ceftazidima en pacientes de edad avanzada, el cual fue atribuido principalmente a la disminución relacionada con la edad del aclaramiento renal de ceftazidima. La semivida de eliminación de ceftazidima fue de 3,5 a 4 horas tras la administración de un bolo intravenoso de 2 g cada 12 horas en pacientes de 80 años o más.
12LLD_Per_EU CP_23Jul2018_v1
Tras la administración intravenosa de una administración intravenosa única de 500 mg de avibactam en perfusión IV de 30 minutos, se observó una semivida terminal de avibactam más lenta en pacientes de edad avanzada, que puede atribuirse a la disminución del aclaramiento renal asociada a la edad.
Sexo y razaLa farmacocinética de ceftazidima/avibactam no se vio afectada significativamente por el sexo o la raza.
6.3 Datos preclínicos sobre seguridad
Ceftazidima
Los datos de los estudios no clínicos no muestran riesgos especiales para los seres humanos según los estudios convencionales de farmacología de seguridad, toxicidad a dosis repetidas, toxicidad para la reproducción o genotoxicidad. No se han realizado estudios de carcinogenicidad con ceftazidima.
Avibactam
Los datos de los estudios no clínicos no muestran riesgos especiales para los seres humanos según los estudios convencionales de farmacología de seguridad, toxicidad a dosis repetidas, toxicidad para la reproducción o genotoxicidad. No se han realizado estudios de carcinogenicidad con avibactam.
Toxicidad para la reproducción
En conejas preñadas a las que se administró avibactam 300 y 1.000 mg/kg/día, se observó un menor peso medio fetal y un retraso en la osificación, potencialmente relacionadas con la toxicidad materna. Los niveles de exposición plasmática materno y fetal de NOAEL (100 mg/kg/día) indican un margen de seguridad moderado a bajo. En la rata, no se observaron efectos adversos en el desarrollo embriofetal ni en la fertilidad. Tras la administración de avibactam en ratas durante todo el embarazo y la lactancia, no hubo efecto en la supervivencia de las crías, en su crecimiento ni en su desarrollo; sin embargo, se observó un aumento en la incidencia de dilatación de la pelvis renal y de los uréteres en menos del 10% de las crías de rata a exposiciones maternas mayores o iguales a aproximadamente 1,5 veces la exposición terapéutica en humanos.
7. DATOS FARMACÉUTICOS
7.1 Lista de excipientes
Carbonato de sodio (anhidro) estéril.
7.2 Incompatibilidades
Este medicamento no debe mezclarse con otros, excepto con los mencionados en la sección 7.6.
7.3 Tiempo de vida útil
Polvo secoNo sobrepasar la fecha de vencimiento indicada en el empaque
Tras la reconstituciónEl vial reconstituido debe utilizarse inmediatamente.
Tras la diluciónSe ha demostrado estabilidad química y física en uso durante un periodo de hasta 24 horas a 2 - 8°C, seguido de un período de 12 horas almacenado a temperatura ambiente controlada y protegido de la luz.
Desde un punto de vista microbiológico, el medicamento debe utilizarse inmediatamente. Si no se utiliza inmediatamente, los tiempos y las condiciones de conservación antes de su uso son responsabilidad del
13LLD_Per_EU CP_23Jul2018_v1
usuario y normalmente no deberían superar las 24 horas a 2 - 8°C, a menos que la reconstitución/dilución se haya realizado en condiciones asépticas controladas y validadas.
7.4 Precauciones especiales de conservación
Ver condiciones de almacenamiento indicadas en el empaque
Conservar en el empaque original para protegerlo de la luz.
Para las condiciones de conservación tras la reconstitución y dilución del medicamento, ver sección 7.3.
7.5 Naturaleza y contenido del envase
Vial de vidrio (tipo 1) de 20 mL cerrado con un tapón de goma (halobutilo) y sello de aluminio con cápsula de apertura fácil.
El medicamento se suministra en envases de 10 viales.
7.6 Precauciones especiales de eliminación y otras manipulaciones
El polvo debe reconstituirse con agua para preparaciones inyectables y el concentrado resultante debe entonces diluirse inmediatamente antes de usar. La solución reconstituida es una solución de color amarillo pálido y libre de partículas.
Para la preparación y administración de la solución se deben emplear técnicas asépticas estándares.
1. Introducir la aguja de la jeringa a través del tapón del vial e inyectar 10 mL de agua estéril para preparaciones inyectables.
2. Retirar la aguja y agitar el vial hasta obtener una solución transparente.3. No inserte una aguja para liberar el gas hasta que el producto se haya disuelto. Inserte una aguja para
liberar el gas a través del tapón del vial para liberar la presión interna.4. Transferir inmediatamente el contenido completo (aproximadamente 12,0 mL) de la solución
reconstituida a una bolsa de perfusión. Se pueden obtener dosis reducidas transfiriendo un volumen apropiado de la solución resultante a una bolsa de perfusión, en base a un contenido de ceftazidima y de avibactam de 167,3 mg/mL y 41,8 mg/mL, respectivamente. Se puede obtener una dosis de 1.000 mg/250 mg o de 750 mg/187,5 mg con alícuotas de 6,0 mL o 4,5 mL, respectivamente.
Nota: para conservar la esterilidad del producto, es importante que la aguja para liberar el gas no se inserte a través del tapón del vial hasta que el producto esté disuelto.
Los viales de polvo de ceftazidima/avibactam deben reconstituirse con 10 mL de agua estéril para preparaciones inyectables, seguido de la agitación del vial hasta disolver el contenido. Una bolsa de perfusión puede contener alguna de las siguientes soluciones: cloruro de sodio 9 mg/mL (0,9%) solución inyectable, dextrosa 50 mg/mL (5%) solución inyectable, cloruro de sodio 4,5 mg/mL y dextrosa 25 mg/mL solución inyectable (cloruro de sodio 0,45% y dextrosa 2,5%) o solución de Ringer Lactato. Se puede utilizar una bolsa de perfusión de 100 mL para preparar la perfusión, en base a las necesidades de volumen del paciente. El tiempo total transcurrido entre el inicio de la reconstitución y el final de la preparación de la perfusión intravenosa no debe exceder de 30 minutos.
Cada vial es para un solo uso.
La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él se realizará de acuerdo con la normativa local.
Teléfono: +511-615-2100
14LLD_Per_EU CP_23Jul2018_v1
LLD_Per_EU CP_23Jul2018_v1
