Continuum Cardiovascolare : Dall’Ipertensione all’Insufficineza Cardiaca

3° Congresso Nazionale ASIAMRiccione 17-19 maggo 2013

Strategie per il controllo dell’Ipertensione: vantaggi della terapia di combinazione

Simone Mininni

3° Congresso Nazionale ASIAMRiccione 17-19 maggo 2013

Strategie per il controllo dell’Ipertensione: vantaggi della terapia di combinazione

Simone Mininni

http://www.asiam.eu/index.php

Lo studio SILVIA: Studio Italiano Longitudinale sulla Valutazione

dell’Ipertensione Arteriosa nel 2000

Lo studio SILVIA: Studio Italiano Longitudinale sulla Valutazione

dell’Ipertensione Arteriosa nel 2000

31%

32%

37%

SBP > 160 o DBP > 95 SBP 140-160 o DBP 90-95

SBP < 140 e DBP < 90

31%

32%

37%

SBP > 160 o DBP > 95 SBP 140-160 o DBP 90-95

SBP < 140 e DBP < 90

Continuum Cardiovascolare: Dall’Ipertensione all’Insufficineza Cardiaca

Continuum Cardiovascolare: Dall’Ipertensione all’Insufficineza Cardiaca

Hea

lth S

tatu

s/Q

OL

Time (years)

Low

erH

ighe

r NormotensiveElevated Blood

Pressure

Left Ventricular Dysfunction

Heart Failure

Death

Dzau V, Braunwald E. Am Heart J. (1991)

Kannel WB. Eur Heart J. 1992

Rischio cardiovascolare in base allo statopressorio in persone di età 35-64:

Framingham Heart Study 36-anni di Follow-Up

Rischio cardiovascolare in base allo statopressorio in persone di età 35-64:

Framingham Heart Study 36-anni di Follow-Up

Excess risk 23 12 9 4 10 4

*P < .0001 eccesso di rischio = pressione normale alta/normale

Bie

nnia

l A

ge-A

djus

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Rat

e (p

er 1

000)

Women

Normal HTN

Men Men MenWomen Women

CHD Stroke HF

0

10

20

30

40

50

23

45

9.5

21

3.312.4

2.46.2 3.5

14

26.3

RR 2* 2* 4* 3* 4* 3*

Trattamento dell’ipertensione ed eventi cardiovascolari

BHS Guidelines J Human Hypert 2000; 13: 56975 - JACC 1996; 27: 1214-9

38% del rischio di ictus

16% del rischio di cardiopatia coronarica

35% dell’incidenza di ipertrofia ventricolare Sx

52% dell’incidenza di insufficienza cardiaca congestizia

21% di mortalità cardiovascolare

EFFETTI ASSOLUTI DELLA RIDUZIONE DELLA PRESSIONE ARTERIOSA SUL RISCHIO DI MCV

(Ictus e IMA fatali e non fatali)

Tipo di pazienti Rischio assoluto(eventi in 10 anni)

Effetto assoluto del trattamento (eventi prevenuti per 1000 pazienti/anno)

10 S/5 D mmHg 20 S/10 D mmHg

Basso rischioMedio rischioAlto rischio

Rischio molto elevato

< 15%15-20%20-30%

> 30%

< 55-77-10

> 10

< 98-1111-17

> 17

ISH/OMS 1999 GUIDELINES, J Hypertension 1999; 17: 151

Definizione e classificazione dei livelli di PA (mmHg)

Definizione e classificazione dei livelli di PA (mmHg)

<90e≥140Ipertensione Sistolica Isolata

≥110e/o≥180Ipertensione Grado 3

100-109e/o 160-179Ipertensione Grado 2

90-99e/o 140-159Ipertensione Grado 1

85-89e/o 130-139Normale Alta

80-84e/o120-129 Normale

<80e<120Ottimale

DiastolicaSistolicaCategoria

Linee guida 2007 ESH-WHO

RACCOMANDAZIONI SUL FOLLOW-UP BASATESULLA MISURAZIONE PRESSORIA INIZIALE

RACCOMANDAZIONI SUL FOLLOW-UP BASATESULLA MISURAZIONE PRESSORIA INIZIALE

Initial Blood Pressure

SBP DBP Follow-up Recommended

< 130 < 85 Recheck in 2 years

130-139 85-89 Recheck in 1 year, give lifestyle advice

140-159 90-99 Confirm within 2 months, give lifestyleadvice

160-179 100-109 Evaluate/refer to care within 1 month

180 110 Evaluate/refer to care within 7 days

Initial Blood Pressure

SBP DBP Follow-up Recommended

< 130 < 85 Recheck in 2 years

130-139 85-89 Recheck in 1 year, give lifestyle advice

140-159 90-99 Confirm within 2 months, give lifestyleadvice

160-179 100-109 Evaluate/refer to care within 1 month

180 110 Evaluate/refer to care within 7 days

……..non mi piacciono le associazioni precostituite, le voglio personalizzare a mio piacimento!!!

1 + 1 = 2 ??????

Dose giornaliera utilizzata di farmaci antipertensivi in Italia

The Pandora Study

Dose giornaliera utilizzata di farmaci antipertensivi in Italia

The Pandora Study

(P Berto et al, 2002)

N° compresse / die

Persistenza alla terapia antipertensiva con differenti farmaci

Persistenza alla terapia antipertensiva con differenti farmaci

(PR Conlin et al, Clin Ther,2001 )% persistenti

Rischio di sospensione della terapia antipertensiva a seconda della classe farmacologica utilizzata:

database Regione Lombardia

Rischio di sospensione della terapia antipertensiva a seconda della classe farmacologica utilizzata:

database Regione Lombardia

0.5 1.0 2.0

Diuretici

Betabloccanti

Alfabloccanti

Calcioantagonisti

ACE-inibitori

Sartani

1.83 (1.81-1.85)

1.64 (1.62-1.67)

1.23 (1.20-1.27)

1.08 (1.06-1.09)

0.92 (0.90-0.94)

Rapporto del rischio

A sfavore del farmacoA favore del farmaco

Corrao G et al. J Hypertens 2008; 26: 819-24

Numero di farmaci necessari per ottenere un buon controllo pressorio in vari studi controllati

3,3

3,4

3,3

2,8

3,7

3,6

0 1 2 3 4 5

HOT < 80 mmHg

MDRD

AASK

ABCD

RENAAL

IDNT

Nr. farmaci

The need for combination therapyThe need for combination therapyin terms of the severity of hypertensionin terms of the severity of hypertension

The higher hypertension grade, the greater the need for combination therapy

ESH/ESC 2007 Guidelines; J Hypertens 2007, 25: 1105–1187

Percentage of patients requiring therapy

Hypertension grade

0 10 20 30 40 50 60 70 80

3

2

1

HOT

ALLHAT

60-75%

40%

The need for combination therapyThe need for combination therapyin terms of the target DBP groupin terms of the target DBP group

< 90 mmHg

37.1%62.9%

< 85 mmHg

31.7%

68.3%

< 80 mmHg

73.9%

Combination therapy

Monotherapy

26.1%

Hannsonn L. et al.: Lancet 1998, 351: 1755-62

The lower the target DBP, the greater the need for combination therapy

Bisogna partire col piede giusto!!

Studio COACH: time-course delle risposteStudio COACH: time-course delle risposte

Kreutz R. VHRM 2011; 7: 183-192

Var

iazi

on

e m

edia

P

AS

da

sed

uto

(m

mH

g)

-40

-30

-20

-10

0

Placebo Olm 40 Amlo 5 Amlo 10

Olm 40/Amlo 5 Olm 40/Amlo 10

Sett. 2 Sett. 4 Sett. 6 Sett. 8

85% dell’effetto 85% dell’effetto totaletotale

MODIFICHE AL TRATTAMENTO DI PAZIENTI NON BEN CONTROLLATIMODIFICHE AL TRATTAMENTO DI PAZIENTI NON BEN CONTROLLATI

Invariata

84%

Aumento Dose

Aggiunta

cambiamento

Basato su 7 246 ipertesi la cui PA diastolica non era ottimale in Francia, Germania, Italia, Spagna e Inghilterra

Wald DS et al., Am J Med 2009; 122: 290

Incr

emen

tal S

BP

red

uct

ion

rat

ioIn

crem

enta

l SB

P r

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sof

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serv

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o ex

pec

ted

ad

dit

ive

effe

cts

* The expected incremental effect is the incremental blood pressure reduction of the added (or doubled drug), * The expected incremental effect is the incremental blood pressure reduction of the added (or doubled drug), assuming an additive effect and allowing for the smaller reduction from 1 drug (or dose of 1 drug) given the assuming an additive effect and allowing for the smaller reduction from 1 drug (or dose of 1 drug) given the lower pretreatment blood pressure because of the otherlower pretreatment blood pressure because of the other

1.51.5

1.01.0

0.50.5

0.00.0

Adding a drug from Adding a drug from another class (on another class (on average standard average standard doses)doses)Doubling dose of Doubling dose of same drug (from same drug (from standard dose to standard dose to twice standard)twice standard)

1.041.04(0.88-1.20)(0.88-1.20)

1.001.00(0.76-1.24)(0.76-1.24)

1.161.16(0.93-1.39)(0.93-1.39)

0.890.89(0.69-1.09)(0.69-1.09)

1.011.01(0.90-1.12)(0.90-1.12)

0.190.19(0.08-0.30)(0.08-0.30)

0.230.23(0.12-0.34)(0.12-0.34)

0.200.20(0.14-0.26)(0.14-0.26)

0.370.37(0.29-0.45)(0.29-0.45)

0.220.22(0.19-0.25)(0.19-0.25)

ThiazideThiazide Beta-Beta-blockerblocker

ACE-ACE-inhibitorinhibitor

Calcium channelCalcium channelblockerblocker

AllAllclassesclasses

Incremento di effetto ipotensivo osservato/atteso ottenuto aggiungendo un farmaco o raddoppiando

la dose rispetto alla classe terapeutica

Associazioni fisse vs estemporanee: dati di metanalisiAssociazioni fisse vs estemporanee: dati di metanalisi

Rapporto del rischio(IC 95%)

0.74 (0.65, 0.84)

0.71 (0.62, 0.80)

0.81 (0.77, 0.86)

0.74 (0.67, 0.81)

0.76 (0.71, 0.81)

Studio

Dezii CM et al, 2000

Dezii CM et al, 2000

NDC Dataset, 2003

Taylor AA et al, 2003

Dato globale

Rapporto del rischio

A favore delle associazioni estemporanee

0.1 1 10

A favore delle associazioni fisse

Bangalore S et al. Am J Med 2007; 120: 713-19

Monoterapia vs. terapia di associazione - 1Monoterapia vs. terapia di associazione - 1Monoterapia vs. terapia di associazione - 1Monoterapia vs. terapia di associazione - 1

Qualsiasi sia il farmaco scelto, la monoterapia Qualsiasi sia il farmaco scelto, la monoterapia permette di ridurre i valori pressori solo in un permette di ridurre i valori pressori solo in un numero limitato di soggetti ipertesi.numero limitato di soggetti ipertesi.

Nella maggior parte dei pazienti, per raggiungere Nella maggior parte dei pazienti, per raggiungere l’obiettivo pressorio, é necessario impiegare una l’obiettivo pressorio, é necessario impiegare una terapia di associazione tra due o più farmaci. Sono terapia di associazione tra due o più farmaci. Sono disponibili molte associazioni farmacologiche disponibili molte associazioni farmacologiche efficaci e ben tollerate.efficaci e ben tollerate.

Linee Guida ESH/ESC 2007Linee Guida ESH/ESC 2007

Monoterapia vs. terapia di associazione - 2Monoterapia vs. terapia di associazione - 2Monoterapia vs. terapia di associazione - 2Monoterapia vs. terapia di associazione - 2

Il trattamento dovrebbe essere iniziato con un solo farmaco o con una Il trattamento dovrebbe essere iniziato con un solo farmaco o con una TP di associazione tra due farmaci a basso dosaggio.TP di associazione tra due farmaci a basso dosaggio.

La monoterapia rappresenta la scelta terapeutica iniziale in presenza La monoterapia rappresenta la scelta terapeutica iniziale in presenza di valori pressori moderatamente aumentati con un profilo di rischio di valori pressori moderatamente aumentati con un profilo di rischio CV basso o moderato. Una terapia di associazione tra due farmaci a CV basso o moderato. Una terapia di associazione tra due farmaci a basso dosaggio dovrebbe rappresentare la scelta terapeutica iniziale basso dosaggio dovrebbe rappresentare la scelta terapeutica iniziale in caso di ipertensione di grado 2 o 3 o di rischio CV totale elevato o in caso di ipertensione di grado 2 o 3 o di rischio CV totale elevato o molto elevato.molto elevato.

Le associazioni fisse facilitano la TP e aumentano la compliance.Le associazioni fisse facilitano la TP e aumentano la compliance.

Nei pazienti nei quali non viene raggiunto un buon controllo Nei pazienti nei quali non viene raggiunto un buon controllo pressorio con due farmaci, sarà necessario utilizzare una pressorio con due farmaci, sarà necessario utilizzare una combinazione di tre o più farmaci.combinazione di tre o più farmaci.

Nei pazienti non complicati e negli anziani, il trattamento Nei pazienti non complicati e negli anziani, il trattamento farmacologico dovrebbe essere iniziato gradualmente. Nei pazienti a farmacologico dovrebbe essere iniziato gradualmente. Nei pazienti a rischio CV elevato si dovrebbe raggiungere il target pressorio più rischio CV elevato si dovrebbe raggiungere il target pressorio più rapidamente preferendo una TP di associazione. rapidamente preferendo una TP di associazione. Linee Guida ESH/ESC 2007Linee Guida ESH/ESC 2007

Scelta dei farmaci antipertensivi – 1Scelta dei farmaci antipertensivi – 1Scelta dei farmaci antipertensivi – 1Scelta dei farmaci antipertensivi – 1

I principali benefici della terapia antipertensiva dipendono I principali benefici della terapia antipertensiva dipendono dalla riduzione pressoria “per se”dalla riduzione pressoria “per se”

Diuretici, Ca-antagonisti, ACE inibitori, sartani e Diuretici, Ca-antagonisti, ACE inibitori, sartani e -bloccanti - -bloccanti - sono tutti indicati come scelta terapeutica con cui iniziare e sono tutti indicati come scelta terapeutica con cui iniziare e proseguire il trattamento, sia in monoterapia sia in proseguire il trattamento, sia in monoterapia sia in associazione.associazione.

Poiché nella stragrande maggioranza dei pazienti è necessario Poiché nella stragrande maggioranza dei pazienti è necessario impiegare in associazione due o più farmaci antipertensivi per impiegare in associazione due o più farmaci antipertensivi per raggiungere il goal pressorio, non è utile sul piano pratico raggiungere il goal pressorio, non è utile sul piano pratico definire quale sia la classe di farmaci di prima scelta. definire quale sia la classe di farmaci di prima scelta.

Si dovrebbero preferire farmaci o formulazioni a lunga durata Si dovrebbero preferire farmaci o formulazioni a lunga durata d’azione in grado in monosomministrazione di garantire d’azione in grado in monosomministrazione di garantire un’efficacia terapeutica lungo tutto l’arco delle 24 ore. un’efficacia terapeutica lungo tutto l’arco delle 24 ore.


Scelta dei farmaci antipertensivi – 2Scelta dei farmaci antipertensivi – 2Scelta dei farmaci antipertensivi – 2Scelta dei farmaci antipertensivi – 2

La scelta terapeutica, sia di una monoterapia che di una terapia di La scelta terapeutica, sia di una monoterapia che di una terapia di associazione, sarà influenzata da numerosi fattori:associazione, sarà influenzata da numerosi fattori:

L’esperienza precedente con l’impiego di un determinato L’esperienza precedente con l’impiego di un determinato farmaco. farmaco.

Gli effetti del farmaco sui fattori di rischio CV.Gli effetti del farmaco sui fattori di rischio CV.

La presenza di danno d’organo, di patologie CV, di La presenza di danno d’organo, di patologie CV, di insufficienza renale o di diabete.insufficienza renale o di diabete.

La presenza di altre patologie concomitanti. La presenza di altre patologie concomitanti.

La possibilità di interazione con altri farmaci.La possibilità di interazione con altri farmaci.

Il costo dei vari farmaci, sia a carico del singolo paziente che Il costo dei vari farmaci, sia a carico del singolo paziente che della struttura sanitaria. Considerazioni economiche non della struttura sanitaria. Considerazioni economiche non dovrebbero, tuttavia, mai prendere il sopravvento su quelle dovrebbero, tuttavia, mai prendere il sopravvento su quelle relative all’efficacia, tollerabilità e protezione del paziente.relative all’efficacia, tollerabilità e protezione del paziente.


Criteri di scelta tra monoterapia e terapia di associazione

Considerare: Il livello di pressione arteriosa

Gli altri fattori di rischio Il danno d’organo

Le comorbiditàLa rapidità con cui si vuole arrivare al target

Scegliere tra

Monoterapia a basso dosaggio

Associazione di 2 farmaci a basso dosaggio

Se l’obiettivo pressorio non è raggiunto

Se l’obiettivo pressorio non è raggiunto

Raggiungere il dosaggio massimo

Cambiare farmacoIniziando a basso dosaggio

Associare tra loro2-3 farmaci

Monoterapia a dosaggio pieno

Raggiungere il dosaggio massimo della combinazione Aggiungere un terzo

Farmaco a basso dosaggio

Associare fra loro trefarmaci a dosi efficaci

- Incremento moderato della PA- Rischio CV basso o moderato - Obiettivo PA convenzionale

- Incremento marcato della PA- Rischio CV elevato o molto elevato- Obiettivo PA inferiore al convenzionale

Modificata da Linee Guida ESH/ESC 2007Modificata da Linee Guida ESH/ESC 2007

Condizioni che favoriscono l’impiego di alcuni farmaci Condizioni che favoriscono l’impiego di alcuni farmaci antipertensivi - 1antipertensivi - 1

Insufficienza Insufficienza renale in fase renale in fase terminaleterminale

Scompenso Scompenso cardiacocardiaco


Esiti di infarto Esiti di infarto del del miocardicomiocardico

Ipertensione Ipertensione sistolica sistolica isolata isolata (anziani)(anziani)


Ipertensione Ipertensione nella razza nella razza neranera

Angina Angina pectorispectoris

Pregresso Pregresso infarto del infarto del miocardicomiocardico


TachiaritmieTachiaritmie

GlaucomaGlaucoma

GravidanzaGravidanza

Diuretici Diuretici dell’ansadell’ansa

DiureticiDiuretici

(antialdosteronici)(antialdosteronici)Diuretici Diuretici tiazidicitiazidici

Beta-Beta-bloccantibloccanti


Condizioni che favoriscono l’impiego di alcuni farmaci Condizioni che favoriscono l’impiego di alcuni farmaci antipertensiviantipertensivi – 2

Condizioni che favoriscono l’impiego di alcuni farmaci Condizioni che favoriscono l’impiego di alcuni farmaci antipertensiviantipertensivi – 2

Angina pectorisAngina pectoris

Malattia Malattia aterosclerotica aterosclerotica

Tachicardia Tachicardia sopraventricolasopraventricolarere

Ipertensione Ipertensione sistolica isolata sistolica isolata (anziani)(anziani)

Angina pectorisAngina pectoris

IVSIVS

Malattia Malattia aterosclerotica aterosclerotica carotidea e carotidea e coronaricacoronarica

GravidanzaGravidanza

Ipertensione Ipertensione nella razza neranella razza nera


Pregresso IMAPregresso IMA

Nefropatia Nefropatia diabeticadiabetica

Proteinuria / Proteinuria / MicroalbuminurMicroalbuminuriaia

IVSIVS

Fibrillazione Fibrillazione atrialeatriale

Sindrome Sindrome metabolicametabolica

Tosse da ACE Tosse da ACE inibitoriinibitori


Disfunzione Disfunzione ventricolare sinistraventricolare sinistra

Pregresso IMA Pregresso IMA

Nefropatia diabeticaNefropatia diabetica

Nefropatia non-Nefropatia non-diabeticadiabetica

IVSIVS

Malattia Malattia aterosclerotica aterosclerotica

Proteinuria / Proteinuria / MicroalbuminuriaMicroalbuminuria

Fibrillazione atrialeFibrillazione atriale

Sindrome Sindrome

metabolicametabolica

Calcio-antagonistiCalcio-antagonisti

(verapamil/(verapamil/diltiazem)diltiazem)


(diidropiridinici)(diidropiridinici)

Bloccanti Bloccanti recettoriali recettoriali dell’angiotensina IIdell’angiotensina II

ACE inibitoriACE inibitori


Controindicazioni assolute e relative dei farmaci antipertensiviControindicazioni assolute e relative dei farmaci antipertensivi Controindicazioni assolute e relative dei farmaci antipertensiviControindicazioni assolute e relative dei farmaci antipertensivi

GravidanzaGravidanzaIperkaliemiaIperkaliemiaStenosi bilaterale a. renaliStenosi bilaterale a. renali

Bloccanti recettoriali Bloccanti recettoriali dell’angiotensina IIdell’angiotensina II

Insufficienza renaleInsufficienza renaleIperkaliemiaIperkaliemiaDiuretici (antialdosteronici)Diuretici (antialdosteronici)

GravidanzaGravidanzaEdema angioneuroticoEdema angioneuroticoIperkaliemiaIperkaliemiaStenosi bilaterale a. renaliStenosi bilaterale a. renali

ACE inibitoriACE inibitori

Blocco A-V (grado 2 o 3)Blocco A-V (grado 2 o 3)Scompenso cardiacoScompenso cardiaco


(verapamil, diltiazem)(verapamil, diltiazem)

TachiaritmieTachiaritmieScompenso cardiacoScompenso cardiaco


(diidropiridinici)(diidropiridinici)

Vasculopatia perifericaVasculopatia perifericaSindrome metabolicaSindrome metabolicaIntolleranza glucidicaIntolleranza glucidicaBPCOBPCO

AsmaAsmaBlocco A-V (grado 2 o 3)Blocco A-V (grado 2 o 3)

Beta-bloccantiBeta-bloccanti

Sindrome metabolicaSindrome metabolicaIntolleranza glucidica Intolleranza glucidica GravidanzaGravidanza

GottaGotta

Diuretici tiazidiciDiuretici tiazidici

RelativeRelativeAssoluteAssolute


-bloccanti Sartan

-bloccanti

ACE-inibitori

Diuretici

- LE COMBINAZIONI DA PREFERIRE NELLA POPOLAZIONE IPERTESA SONO ESPRESSE CON LINEE VERDI- I RIQUADRI SI RIFERISCONO ALLE CLASSI DI FARMACI ANTIPERTENSIVI I CUI BENEFICI SONO STATI DIMOSTRATI DA TRIAL CLINICI DI INTERVENTO

Calcioantagonisti

Possibili combinazioni fra diverse classi di farmaci antiipertensivi


-80

-60

-40

-20

0

Minore incidenza di drop-out con l’impiego della terapia di associazione senza uso di diuretici

Minore incidenza di drop-out con l’impiego della terapia di associazione senza uso di diuretici

Corrao G et al. J Hypertens 2008; 26; 819-24

MonoD

MonoNo D

Combo Con D

Combo Senza D

% d

i so

spen

sio

ne

% d

i so

spen

sio

ne

-49

-62

-73

Associare farmaci con lo stesso profilo farmacocinetico in termini di tempo di picco e di durata d’azione

Associare farmaci che hanno meccanismi d’azione diversi, ma complementari

L’efficacia antiipertensiva dell’associazione deve essere superiore all’ efficacia di ciascun singolo componente (effetto additivo o di potenziamento)

L’associazione deve minimizzare gli effetti umorali indesiderati

L’associazione deve minimizzare gli effetti collaterali indesiderati

Criteri per l’associazione di farmaci antiipertensivi

Rationale for calcium antagonist/ACE-Rationale for calcium antagonist/ACE-inhibitor combination therapyinhibitor combination therapy

• Complementary mechanisms of action– ACE-inhibitors

– attenuate vasoconstriction through reduction of the effect of angiotensin II and augmentation of the vasodilatory kinins

– Calcium antagonists – attenuate the transmembrane flux of calcium through the inhibition of

calcium-mediated electromechanical coupling in contractive tissue in response to numerous stimuli

• Additive mechanisms of action

− Both classes of drugs facilitate salt and water excretion by the kidney through different mechanisms

– ACE-inhibitors restore the renal-adrenal response to salt loading

– calcium-antagonists possess intrinsic natriuretic properties

Rationale for calcium antagonist/ACE-Rationale for calcium antagonist/ACE-inhibitor combination therapyinhibitor combination therapy

• Reduction of side effects– ACE-inhibitors may

– reduce the stimulation of the sympathetic system operated by calcium antagonist

– reduce the vasodilatory oedema that occurs with dihydropyridine calcium antagonist, relaxing the postcapillary vessels (venules), thus reducing the increased intracapillary pressure

• Synergistic effect on target organ damage– Both drugs reduce

– left ventricular hypertrophy – vascular organ damage– proteinuria

Meccanismi della formazione dell’edema con CAe della riduzione con la terapia d’associazione

Meccanismi della formazione dell’edema con CAe della riduzione con la terapia d’associazione

Epstein M et al. Drugs 2007; 67: 1309-27

a

Aumento della resistenza

vascolare perifericaPressione capillare elevata ma compensata

Aumento della resistenza vascolare periferica

Edema periferico minimo

Riduzionedella resistenza

vascolare perifericaPressione capillare elevata e scompensata

Aumento della resistenza vascolare periferica

Edema periferico significativo

b

c

Aumento della pressione capillare

Riduzionedella resistenza

vascolare perifericaPressione capillare ridotta

Riduzione della resistenza vascolare periferica

Edema periferico minimoRiduzione della pressione capillare

Incidenza di edemi declivi in pazienti ipertesi trattati con olmesartan/amlodipina

Incidenza di edemi declivi in pazienti ipertesi trattati con olmesartan/amlodipina

Sanford M et al. Drugs 2009; 69: 717-29

Paz

ien

ti (

%)

0

5

10

15

20

25

30

35

40

Placebo 20 mg 40 mg 5 mg 10 mg 40/10 mg 40/5 mg 20/5 mg

Olm Amlo Olm/Amlo

*

*p=0.0011 vs Amlo 10 mg/die

At any level of BP reduction, protection from CHD is greater with At any level of BP reduction, protection from CHD is greater with ACEIs than with CCBsACEIs than with CCBs

A Metaregression analysisA Metaregression analysis

At any level of BP reduction, protection from CHD is greater with At any level of BP reduction, protection from CHD is greater with ACEIs than with CCBsACEIs than with CCBs

A Metaregression analysisA Metaregression analysis

Verdecchia P, et alHypertension 2005 Verdecchia P, et al

Hypertension 2005

At any level of BP reduction, protection from stroke is greater At any level of BP reduction, protection from stroke is greater with CCBs than with ACEIswith CCBs than with ACEIsA Metaregression analysisA Metaregression analysis

At any level of BP reduction, protection from stroke is greater At any level of BP reduction, protection from stroke is greater with CCBs than with ACEIswith CCBs than with ACEIsA Metaregression analysisA Metaregression analysis

Verdecchia P, et alHypertension 2005 Verdecchia P, et al

Hypertension 2005

Tutti I pazienti erano ipertesi + almeno 3 fattori di rischio CV

Pazienti (%)

0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100

Ipertensione

Età ≥ 55 anni

Maschi

Microalbuminuria/proteinuria

Fumo

Familiarità per coronaropatia

Plasma TC:HDL-C ≥ 6

Diabete di tipo 2

Anomalie all’ECG

IVS

Eventi cerebrovascolari

pregressi

Malattie vascolari periferiche

84

77

61

30

27

24

24

14

13

11

6

100

Fattori di rischio cardiovascolare

ASCOT Collaborative Group. Lancet. 2005;366:895-906.

Treatment Algorithm to BP Targets < 140/90 mm Hgor < 130/80 mm Hg in Patients with Diabetes

Treatment

amlodipine 5-10 mg

perindopril 4-8 mg

atenolol 50-100 mg

bendroflumethiazide-K

1.25-2.5 mg

19.257 patients

randomized

add add

Oral communication. ACC Congress. March 2005.

Effect on Blood Pressure

–- amlodipine / perindopril

YearsYears

180180

BaselineBaseline 11 22 33 44 55

Blood pressure(mm Hg)

5.55.5

— atenolol / thiazide

0.50.5 1.51.5 2.52.5 3.53.5 4.54.5

163.9

136.3

94.5

78.4

164.1

94.8 77.1

135.5

Oral communication. ACC Congress. March 2005.

160160

140140

120120

100100

8080

6060

4040

2020

2.9

mm Hg

1.7

mm Hg

Mortalità cardiovascolare

AnniAnni00

44

00 11 22 33 44 55

Risultati End-points

Eventi (%)

66

amlodipina / perindopril

RRR: 24% atenololo / diuretico 33

22

11


Diabetes

No diabetes

Current smoker

Non-current smoker

Obese

Non-obese

LVH

No LVH

Older (>60 years)

Younger (≤ 60 years)

Female

Male

Previous vascular disease

No previous vascular disease

Renal dysfunction

No renal dysfunction

With metabolic syndrome

Without metabolic syndrome

1,000,80 1,50

amlodipine / perindopril atenolol / thiazide

0,70 0,90

Total CV Events and Proceduresamong Subgroups

Risultati End-points

Ictus

RRR: 23%

AnniAnni00

55

00 11 22 33 44 55

Eventi (%)

66

atenololo / diuretico

44

33

22

11

Insorgenza di Diabete

amlodipina /

perindopril

RRR: 30%

AnniAnni00

77

00 11 22 33 44 55

Eventi (%)

66

atenololo / diuretico

66

55

44

33

22

11

amlodipina /

perindopril


AAvoiding voiding CCardiovascular Events throughardiovascular Events throughCOMCOMbination Therapy in bination Therapy in PPatients atients LILIving with ving with SSystolic ystolic HHypertensionypertension

Kenneth Jamerson1, George L. Bakris2, Bjorn Dahlof3, Bertram Pitt1, Eric J. Velazquez4, and Michael A. Weber5

for the ACCOMPLISH Investigators

University of Michigan Health System, Ann Arbor, MI1; University of Chicago-Pritzker School of Medicine, Chicago, IL2; Sahlgrenska University Hospital, Gothenburg, Sweden3; Duke University School of Medicine,

Durham, NC4; SUNY Downstate Medical College, Brooklyn, NY5

ACCOMPLISH: DesignACCOMPLISH: Design

Jamerson KA et al. Am J Hypertens. 2003;16(part2)193A

*Beta blockers; alpha blockers; clonidine; (loop diuretics).*Beta blockers; alpha blockers; clonidine; (loop diuretics).

14 Days14 Days Day 1Day 1 Month 1Month 1 Month 2Month 2 Year 5Year 5

ScreeningScreening

Amlodipine 5 mg +Amlodipine 5 mg +benazepril 20 mgbenazepril 20 mg

Ran

dom

izati

on

Ran

dom

izati

on

Benazepril 40 mg Benazepril 40 mg + HCTZ 12.5 mg+ HCTZ 12.5 mg

Benazepril 40 mg Benazepril 40 mg + HCTZ 25 mg+ HCTZ 25 mg

Free add-on Free add-on antihypertensivantihypertensive agents*e agents*

Month 3Month 3

Free add-on Free add-on antihypertensivantihypertensive agents*e agents*

Amlodipine 5 mg +Amlodipine 5 mg +benazepril 40 mgbenazepril 40 mg

Amlodipine 10 +Amlodipine 10 +benazepril 40 mgbenazepril 40 mg

Benazepril 20 mg Benazepril 20 mg + HCTZ 12.5 mg+ HCTZ 12.5 mg

Titrated to achieve BP<140/90 mmHg; <130/80 mmHg in patients with diabetes or renal insufficiency

Baseline DemographicsBaseline Demographics

ACEI / HCTZN=5741 (%)

CCB / ACEI N=5721 (%)

Gender Male Female

3509 (61.1)2226 (38.8)

3436 (60.1)2283 (39.9)

Race Caucasian Black Asian Other

4789 (83.4)699 (12.2)27 (0.5)220 (3.8)

4814 (84.1)675 (11.8)

22 (0.4)208 (3.6)

Age Mean (years) < 70 ≥ ≥ 7070

68.33407 (59.3)2328 (40.6)

68.43367 (58.9)2351 (41.1)

Region Nordic countries* United States

1676 (29.2)4059 (70.7)

1677 (29.3)4042 (70.7)

*Denmark, Finland, Norway or Sweden

Systolic Blood Pressure Over TimeSystolic Blood Pressure Over Timem

m H

g

Month

5731 5387 5206 4999 4804 4285 2520 10455709 5377 5154 4980 4831 4286 2594 1075

Patients

ACEI / HCTZN=5733

CCB / ACEIN=5713

*Mean values are taken at 30 months F/U visit

129.3 mmHg

130mmHg

Difference of 0.7 mmHg p<0.05*

DBP: 71.1 DBP: 72.8

Kaplan Meier for Primary EndpointKaplan Meier for Primary EndpointC

umul

ativ

e ev

ent

rate

HR (95% CI): 0.80 (0.72, 0.90)

20% Risk Reduction

Time to 1st CV morbidity/mortality (days)

p = 0

ACEI / HCTZ

CCB / ACEI 650

526

.0002

0.50.5 1.01.0 2.02.0

Primary Endpoint and ComponentsPrimary Endpoint and Components

Composite CV mortality/morbidityComposite CV mortality/morbidity

Cardiovascular mortalityCardiovascular mortality

Non-fatal MINon-fatal MI

Non-fatal strokeNon-fatal stroke

Hospitalization for unstable anginaHospitalization for unstable angina

Coronary revascularization procedureCoronary revascularization procedure

Resuscitated sudden deathResuscitated sudden death

Incidence of adjudicated primary endpoints, based upon cut-off analysis date 3/24/2008

(Intent-to-treat population)Risk RatioRisk Ratio

(95%)(95%)

Favors CCB / ACEI

Favors ACEI / HCTZ

0.80 (0.72–0.90)0.80 (0.72–0.90)

0.81 (0.62-1.06)0.81 (0.62-1.06)

0.81 (0.63-1.05)0.81 (0.63-1.05)

0.87 (0.67-1.13)0.87 (0.67-1.13)

0.74 (0.49-1.11)0.74 (0.49-1.11)

0.85 (0.74-0.99)0.85 (0.74-0.99)

1.75 (0.73-4.17)1.75 (0.73-4.17)

Primary and Other EndpointsPrimary and Other Endpoints

Composite CV mortality/morbidityComposite CV mortality/morbidity

Primary w/o revascularizationPrimary w/o revascularization

Hard CV endpointHard CV endpoint

(CV death, non-fatal MI, non-fatal stroke)(CV death, non-fatal MI, non-fatal stroke)

All cause mortalityAll cause mortality

Incidence of adjudicated primary endpoints, based upon cut-off analysis date 3/24/2008

(Intent-to-treat population)Risk RatioRisk Ratio

(95%)(95%)

0.80 (0.72–0.90)0.80 (0.72–0.90)

0.79 (0.68–0.92)0.79 (0.68–0.92)

0.80 (0.68–0.94)0.80 (0.68–0.94)

0.90 (0.75–1.08)0.90 (0.75–1.08)

0.50.5 1.01.0 2.02.0

Favors CCB / ACEI

Favors ACEI / HCTZ

Enalapril/Enalapril/LercanidipineLercanidipine

• A highly lipophilic drug

• Favorable membrane-controlled kinetics

• Gradual onset of the vasodilation

• Long duration of antihypertensive action

• Reduces progression of atherosclerotic lesion through a reduction of the expression and activity of metalloproteinasis and oxidative stress

Enalapril/LercanidipineEnalapril/Lercanidipine

• Long-term percentage of normalised patients– In patients not adequately controlled

with lercanidipine monotherapy

Hair P.I., Scott L.I., Perry C.M.: Drugs 2007, 67: 95-106

E/L 20/10 (n = 186)

E/L 10/10 mg (n = 221) E/L 20/10 mg (n = 133)

DBP

60

50

40

30

20

10

0

Res

pond

ers

(%)

SBP DBP SBP

4652

33 35


• Long-term percentage of normalised patients– In patients not adequately controlled

with enalapril monotherapy

Hair P.I., Scott L.I., Perry C.M.: Drugs, 67: 95-106, 2007

E/L 20/10 (n = 186)

DBP

70

60

50

40

30

20

10

0

Res

pond

ers

(%)

SBP Both

60

40 36


• Antihypertensive efficacy by 24 h ABPM– In the elderly

Puig J.G., Calvo C., Luurila O., et al.: J Human Hypertens 2007, 21: 917-924

Lercanidipine 10 mg (n = 62)

24-hour SBP

0

-10

-20

-30

mm

Hg -8.2

*Enalapril 20 mg (n = 62)

E/L 20/10 mg (n = 62)


Enalapril 20 mg (n = 62)

E/L 20/10 mg (n = 62)

24-hour DBP

-12.9* -17.9

*°§

-3.9* -6.0

* -9.2*°§

0

-5

-10

-15

-20

mm

Hg

*p < 0.001 vs placebo°p < 0.001 vs lercanidipine§p < 0.01 vs enalapril

*p < 0.001 vs placebo°p < 0.001 vs lercanidipine§p < 0.01 vs enalapril


• Antihypertensive efficacy by 24 h ABPM– In the elderly



Enalapril 20 mg (n = 62)

E/L 20/10 mg (n = 62)

Placebo (n = 62)

160

150

140

130

120

110

SB

P (

mm

Hg)

100

95

90

85

80

75

70

65

DB

P (

mm

Hg)

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24

Hour from drug intake

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24

Hour from drug intake


• Percentage of responders– In the elderly


50%

40%

30%

20%

10%

0

18% 19%

45%

Lercanidipine 10 mg(n = 62)

Enalapril 20 mg(n = 62)

E/L 20/10(n = 62)

%


• Antihypertensive efficacy in diabetics– Vs enalapril/HCTZ

Agrawal R., Marx A., Haller H.: J Hypertens 2006, 24: 185-192

SBP

0

-2

-4

-6

-8

-10

mm

Hg

Enalapril/HCTZ 20/12.5 mg (n = 66)

E/L 20/10 mg (n = 69)

SBP

-6

-9.6

-7.4

-9.3


• Percentage of responders in diabetics– Vs enalapril/HCTZ

Agrawal R., Marx A., Haller H.: J Hypertens 2006, 24: 185-192

Responders

100

80

60

40

20

0

Res

pond

er r

ate

(%)

Enalapril/HCTZ 20/12.5 mg (n = 66)

E/L 20/10 mg (n = 69)

< 130/85 mmHg


• Tolerability – In patients treated with 10/10 mg combination


Patients (%)

0 1 2 3 4 5 6 7 8

5.2

1.5

1.2

Cough

Dizziness

Vertigo


• Tolerability – In patients treated with 20/10 mg combination


Patients (%)

0 1 2 3 4 5 6 7 8

4.4Cough

2.7Headache

2.4Dizziness

1.5Peripheral oedema

1.2Flushing

La terapia dell’ipertensione è una sfida giornaliera nei nostri ambulatori.

Non esiste il farmaco che va bene a tuttiBisogna partire col passo giusto anche per

dare sicurezza al pazienteIn questa ottica le associazioni precostituire rivestono

un ruolo fondamentale.

E’ dura ma ci si può fare!!

The choice of antihypertensive The choice of antihypertensive combination therapycombination therapy

• ESH/ESC Guidelines– Antihypertensive drugs of different classes can be combined if:

• they have different and complementary mechanisms of action

• there is evidence that the antihypertensive effect of the combination is greater than that of either combination component

• the combination may have a favourable tolerance profile, the complementary mechanisms of action of the components minimizing their individual side effects

– A combination of two drugs at low doses should be preferred as the first-step treatment when

1.the initial BP is in the grade 2 or 3 range 2.the total cardiovascular risk is high or very high 3.when the achievement of lower BP targets is required

ESH/ESC 2007 Guidelines; J Hypertens 2007, 25: 1105–1187

Type of event Odds Ratio 95 % CI p

Coronary heart disease

10 mm Hg decrease in SBP10 mm Hg decrease in SBP 0.75 0.75 0.64-0.860.64-0.86 <0.001 <0.001

ACEIs (0) vs CCBs (1)ACEIs (0) vs CCBs (1) 1.12 1.12 1.01-1.231.01-1.23 0.0280.028

Stroke

10 mm Hg decrease in SBP10 mm Hg decrease in SBP 0.750.75 0.63-0.900.63-0.90 0.0030.003

ACEIs (0) vs CCBs (1) ACEIs (0) vs CCBs (1) 0.860.86 0.74-0.990.74-0.99 0.0420.042

Abbreviations: SBP=systolic blood pressure; ACEIs = ACE-Abbreviations: SBP=systolic blood pressure; ACEIs = ACE-inhibitors; CCBs = calcium channel blockers. inhibitors; CCBs = calcium channel blockers.

Type of event Odds Ratio 95 % CI p

Coronary heart disease

10 mm Hg decrease in SBP10 mm Hg decrease in SBP 0.75 0.75 0.64-0.860.64-0.86 <0.001 <0.001

ACEIs (0) vs CCBs (1)ACEIs (0) vs CCBs (1) 1.12 1.12 1.01-1.231.01-1.23 0.0280.028

Stroke

10 mm Hg decrease in SBP10 mm Hg decrease in SBP 0.750.75 0.63-0.900.63-0.90 0.0030.003

ACEIs (0) vs CCBs (1) ACEIs (0) vs CCBs (1) 0.860.86 0.74-0.990.74-0.99 0.0420.042

Abbreviations: SBP=systolic blood pressure; ACEIs = ACE-Abbreviations: SBP=systolic blood pressure; ACEIs = ACE-inhibitors; CCBs = calcium channel blockers. inhibitors; CCBs = calcium channel blockers.

Independently from BP reduction, protection from stroke is greater Independently from BP reduction, protection from stroke is greater with CCBs than with ACEIs and protection from CHD with CCBs than with ACEIs and protection from CHD

is greater with ACEIs than with CCBsis greater with ACEIs than with CCBsA Metaregression analysisA Metaregression analysis

Independently from BP reduction, protection from stroke is greater Independently from BP reduction, protection from stroke is greater with CCBs than with ACEIs and protection from CHD with CCBs than with ACEIs and protection from CHD

is greater with ACEIs than with CCBsis greater with ACEIs than with CCBsA Metaregression analysisA Metaregression analysis

Verdecchia P, et alHypertension 2005Verdecchia P, et alHypertension 2005

Perchè la terapia di combinazione?Perchè la terapia di combinazione?• Il controllo insufficiente della pressione è una delle

principali cause dimortalità, responsabile di 7.1 milioni di mortiper anno

• 63.4% degli ipertesi non sono coscienti della loro situazione

• Circa il 45.3% sono sottotrattati

• Solo il 29.3% raggiunge valori di SBP/DBP sotto i 140/90 mmHg

The Seventh Report of the Joint National Committee on Prevention, Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Pressure 2003,NHANES Survey, 2005

Documents

Continuum Cardiovascolare : Dall’Ipertensione all’Insufficineza Cardiaca