CONTROL DEL APETITO

CONTROL DEL APETITOElisabet M Muoz CaracuelDiego Delcn SnchezCsar Vzquez GarcaHOMEOSTASIS ENERGTICALa homeostasis energtica es un proceso clave para el funcionamiento celular, mantiene la estabilidad de la cantidad de energa almacenada en forma de grasa corporal

La relativa constancia del almacn de energa es el resultado de la actividad coordinada de sistemas que involucran desde altos centros corticales hasta al adipocito.

PAPEL DEL HIPOTLAMOPRINCIPALES AREAS REGULADORAS DEL HIPOTLAMOPEPTIDOS QUE REGULAN LA INGESTAPEPTIDOS OREXGENOS: NEUROPEPTIDO Y (NPY)AGRP, hipocretina o MCH

PEPTIDOS ANOREXGENOSProopiomelanocortina (POMC)El transcrito regulado por cocana y anfetamina.5

PEPTIDOS QUE REGUN LA INGESTA: ORINEXGENOS

PEPTIDOS QUE REGUN LA INGESTA: ORINEXGENOS

PEPTIDOS QUE REGUN LA INGESTA: ANOREXGENOS El transcrito regulado por cocana y anfetamina (CART):Promueve un balance negativo de energa.

SNTESIS NEURONAL en respuesta a

SEALES DEL ADIPOCITO en el cerebro principalmente en ncleo arcuato.

Las neuronas de este ncleo que producen CART proyectan a otros ncleos hipotalmicos como: PVN LHA y rea perifornicalPEPTIDOS QUE REGUN LA INGESTA: ANOREXGENOSOREXINAHormonas neuropptidas excitantes descubiertas en cerebros de rata. Son producidas por clulas del hipotlamo lateral y posterior.Se ligan a receptores(protenas G, OX1 y OX2). La orexina-A se liga en ambos receptores OX1 y OX2 con aproximadamente la misma afinidad, mientras que la orexina-B se liga principalmente con la OX2, siendo 5 veces menos potente el enlace con OX1.

Las neuronas de orexina ejercen sus efectos a travs de proyecciones por todo el cerebro, para PVN, ARC, NTS y el ncleo motor dorsal del vago. El receptor de la orexina1 est altamente expresado en el VMH, mientras que el de orexina2 est ms expresado en el PVN.

El nivel de RNAm de preproorexina aumenta en estado de ayuno y su administracin central tiene como consecuencia la excitacin generalizada.La administracin de orexinaA tiene un efecto potente sobre la alimentacin mediante la secrecin de cido mientras que la B no lo hace. Sin embargo en general en 24 horas no hay cambios y su uso crnico no aumenta el peso corporal.En ratones knockout, estos neuropptidos parecen estar implicados en iniciar la bsqueda de alimento (e incluso con la narcolepsia). Adems tambin tiene efectos en la homeostasis energtica (a nivel perifrico).Las neuronas de orexina, tambin identificadas en el tracto gastrointestinal, parece ser que acta junto con la leptina en estados de hambruna. Tambin la encontramos en clulas endocrinas de la mucosa gstrica, intestino y pncreas.

En el LHA, encontramos adems sensores de glucosa, lo cual indica que se detectan estos niveles, y en caso de hipoglucemia se induce la expresin de c-Fos, que a su vez aumenta los niveles de orexina (ARNm). (tambin sealizamos la glucosa en otros puntos como VMH y ARC).

No se sabe muy bien la relacin entre la homeostasis energtica y la funcin ms conocida de la orexina pero es evidente que los objetivos principales son el endocrino y el SN Autnomo.

OREXINA (cont.)OREXINA (funciones)La orexina parece promover el estado de vigilia. Integrando las influencias metablicas, del ritmo circadiano y de la deuda de sueo para determinar si un animal debe estar dormido o despierto y activo.

Est relacionada con el Alzheimer.

La orexina incrementa el ansia por la comida, e interacta con sustancias que promueven su produccin.

LEPTINALa leptina (protena OB), es producida por los adipocitos (tambin en el hipotlamo, el ovario y la placenta).

Se cree que la leptina acta como un lipostato: cuando la cantidad de grasa almacenada en los adipocitos aumenta, se libera leptina en el flujo sanguneo, lo que constituye una seal hacia el hipotlamo. Cuando aumenta la masa de tejido adiposo ms all del punto de equilibrio, aumenta la sntesis y secrecin de leptina por lo que se estimulan varios efectos compensadores en el hipotlamo: la disminucin del apetito por estimulacin de pptidos anorexignicos (que producen perdida de apetito) y supresin de la produccin de los pptidos orexignicos (del griego orexis que significa apetito); aumento el gasto energtico aumentando la tasa de metabolismo basal y la temperatura corporal adems de la modificacin del punto de equilibrio hormonal para reducir la lipognesis (produccin de grasas) y aumentar la liplisis (uso de grasa acumulada para producir energa) en el tejido adiposo.

La regulacin de la secrecin de leptina es a largo plazo, principalmente por variacin del nivel de masa corporal y efectos estimulantes de la insulina. Su administracin crnica en roedores supone una reduccin en la ingesta, prdida de peso corporal y masa magra. Adems influye en los niveles de gasto de energa, el control hipotalmico de las gnadas y ejes gonadales, suprarrenales, tiroides y respuesta inmunolgica. Una mutacin del gen ob (ausencia de leptina circulante) conduce a hiperfgicos que puede ser normalizado por la administracin de leptina. Estas mutaciones en humanos causan adems de obesidad severa, hipogonadismo, mejorable con terapia recombinante en adultos y nios. El receptor, que un dominio transmembrana, miembro de la familia de las citoquinas, tiene mltiples formas resultantes del empalme alternativo de rnam y mecanismos posttraduccionales.La leptina circulante es transportada a travs de la barrera hematoenceflica por un proceso saturable. El hambre reduce este transporte mientras que la realimentacin lo incrementa.A pesar de que un pequeo grupo de humanos obesos tienen disminuidas las cantidades de leptina, lo normal es que sea alta la proporcin de leptina circulante, lo que sugiere resistencia a la leptina.LEPTINA (regulacin y relacin)Estudios en roedores muestran que la leptina de los obesos tarda ms en cruzar la barrera hematoenceflica que en los normales. Y adems, la resistencia a la leptina puede deberse a defectos en la sealizacin o en el transporte. La resistencia a la leptina parece ocurrir como resultado de la obesidad, pero la falta de sensibilidad parece inducirla. Y puede que la dieta alta en grasas induzca a la resistencia de la leptina.

Existe una relacin lgica entre leptina y hormonas tiroideas: la leptina aumenta la actividad simptica sistmica y en el tejido adiposo y el msculo produciendo un aumento de la termognesis. Las hormonas tiroideas constituyen un factor principal en la regulacin del metabolismo basal, de la termognesis y de la actividad simptica.

LEPTINA (regulacin y relacin)INSULINALa insulina interviene en el aprovechamiento metablico de los nutrientes, sobre todo con el anabolismo de carbohidratos. Su dficit provoca diabetes mellitus y su exceso provoca hiperinsulinismo con hipoglucemia. La insulina es una hormona "anablica" por excelencia: permite disponer a las clulas del aporte necesario de glucosa para los procesos de sntesis con gasto de energa. De esta glucosa, mediante gluclisis y respiracin celular se obtendr la energa necesaria en forma de ATP. Su funcin es la de favorecer la incorporacin de glucosa de la sangre hacia las clulas: acta siendo la insulina liberada por las clulas beta del pncreas cuando el nivel de glucosa en sangre es alto. El glucagn, al contrario, acta cuando el nivel de glucosa disminuye y es entonces liberado a la sangre. Por su parte, la SS, es la hormona encargada de regular la produccin y liberacin tanto de glucagn como de insulina.Al igual que la leptina los niveles de insulina variarn en plasma directamente con los cambios de adiposidad, de modo que aumenta en momentos de balance energtico positivo y disminuye en negativo. Sin embargo, a diferencia de la leptina, los niveles de insulina aumentan drsticamente tras una comida.La insulina penetra en la barrera hematoenceflica de forma saturable, a niveles proporcionales a la insulina circulante. Una administracin en el cuarto ventrculo de primates o tercero de roedores supone una disminucin de la dependencia a la comida, y a la larga disminucin del peso corporal. Tambin provoca estos efectos inyecciones de insulina sobre el PVN hipotalmico, y consecuentemente la administracin de anticuerpos a la insulina en el VMH aumenta la ingesta de alimentos y peso, por lo que PVN y VMH parecer estar involucrados en estos puntos.Los ratones con deleciones en los receptores de insulina son obesos, con aumentos de niveles perifricos de insulina. La administracin de insulina i.c.v. o va oral (mtodos mimticos) disminuyen estos efectos frente a una dieta rica en grasas.La insulina provoca por tanto cambios en la conducta alimentaria a nivel del hipotlamo, aunque los estudios se han complicado ya que la administracin de insulina sistmica produce aumento de insulina circulante e hipoglucemia que es un potente estimulador de ingesta alimenticia (estudios en roedores y babuinos); por lo que la insulina acta como un potente controlador endgeno del apetito.El receptor, con actividad tirosn quinasa, existe como dos variedades. El subtipo A, que tiene mayor afinidad para la insulina y cuya expresin es ms generalizada. Y el subtipo B, con menor afinidad y presente en grasa, msculo o hgado.INSULINAADIPONECTINAEs una hormona sintetizada exclusivamente por el tejido adiposo que participa en el metabolismo de la glucosa y cidos grasos. Diversos estudios han comprobado que la adiponectina aumenta la sensibilidad a la insulina en diversos tejidos como hgado, msculo esqueltico y tejido adiposo. Los niveles circulantes de adiponectina son inversamente proporcionales al (IMC) y el porcentaje de grasa corporal. Las concentraciones de adiponectina se encuentran reducidas en la obesidad, diabetes mellitus de tipo 2 y la enfermedad arterial coronaria.Existen 2 receptores conocidos de la adiponectina, llamados AdipoR1 y AdipoR2, que se expresan en tejidos sensibles a la insulina, como el msculo esqueltico, hgado, pncreas o tejido adiposo.La unin de la adiponectina a sus receptores aumenta la actividad de la proteinquinasa dependiente de AMP (AMPK) y el receptor alpha activado por proliferador de peroxisoma (PPAR-alpha), favoreciendo la oxidacin de cidos grasos y la entrada de glucosa en los tejidos.Su papel es elemental en la homeostasis de la energa. La administracin perifrica en roedores de adiponectina atenua el aumento de peso corporal sin afectar a la ingesta de alimentos. El efecto sobre el gasto energtico parece estar mediado por el hipotlamo. A pesar de ello parece que una concentracin de adiponectina reducida podra contribuir tal vez a la patognesis de la obesidad.

GRELINAHormona sintetizada fundamentalmente por el estmago que estimula la secrecin de GH hipofisaria y favorece la regulacin del metabolismo energtico. La administracin de ghrelina en roedores da lugar a un aumento del peso corporal y la adiposidad, ya que esta hormona estimula ciertas neuronas hipotalmicas provocando un aumento del apetito. Tambin ha demostrado tener un efecto antiinflamatorio y antifibrtico en modelos murinos con fibrosis pulmonar inducida. GHS-R es el receptor de la ghrelina y los secretagogos de la hormona GH (ej. hexarelina). Existen dos isoformas de este receptor: GHS-R 1a, que consta de 366 aminocidos y siete dominios transmembrana, y GHS-R 1b, que consta de 289 aminocidos y 5 dominios transmembrana. GHS-R pertenece a la familia de receptores acoplados a protena-G. Marca las pautas normales de alimentacin siendo por tanto sus niveles son elevados en ayuno, caen despus de comer. Est regulada por la ingesta calrica ya que tras la ingestin de agua no aumentan sus valores, lo que sugiere que la distensin gstrica no supone un estmulo.Un incremento de grelina puede producirse como consecuencia a la anticipacin de la ingesta de alimento (papel fisiolgico en la ingesta de alimento). Su administracin, central o perifrica, incrementa la ingesta de comida y peso corporal y disminuye la utilizacin de grasas en roedores.La hiperfagia severa en el sndrome de Prader-Willi est asociada con niveles altos de grelina, y la cada en la concentracin plasmtica tras una ciruga baritrica se piensa que est relacionada con la prdida de apetito y peso observadas tras este tipo de operaciones.Por lo tanto su secrecin podra ser una respuesta para preparar el metabolismo ante una ingesta de caloras; pero no regulando la ingesta ya que en animales sin grelina no se han observado notables diferencias en la talla o la ingesta respecto a animales con valores de grelina normales.Las personas anorxicas tienen elevados niveles plasmticos de grelina que caen a normales al recuperar el peso. Mientras que los obesos tienen suprimida la grelina en el plasma que se normaliza tras seguir una dieta de prdida de peso. A diferencia de individuos delgados, los obesos no muestran la misma velocidad en el descenso de grelina postprandial, siendo ms lento este descenso.

GRELINAESQUEMA GENERAL DE ACCIONES HORMONALES

Vas importantes en la ingesta y la regulacin del apetito

El VMH ha sido durante mucho tiempo conocido por jugar un papel esencial en la homeostasis. Lesiones bilaterales producen hiperfagia y la obesidad. El VMH recibe proyecciones del ncleo arqueado, entre otros, y, a su vez proyecta neuronas a otros ncleos hipotalmicos (por ejemplo DMH) y en las regiones del tronco cerebral tales como el NTS. La expresin de NPY (neuropptido Y) se altera en el VMH de los ratones obesos y la expresin MC4R es incrementada. (Un aumento en el nmero de receptores en la superficie de las clulas diana, haciendo que las clulas ms sensibles a una hormona u otro agente.) En el VMH de ratas con dietas que las inducen a la obesidad, trabajos recientes han demostrado que el factor neurotrfico derivado del cerebro (BDNF) es altamente expresado en el VMH, donde su expresin supone una marcada reduccin de la privacin de alimentos. Los ratones con reducida expresin del receptor de BDNF o reducida la sealizacin de BDNF han incrementado significativamente la ingesta de alimentos y peso corporal. Por lo tanto, las neuronas del VMH que producen BDNF (factor neurotrfico derivado del cerebro) pueden formar vas a travs de las cuales regular el apetito y el peso corporal.

VMH (hipotlamo ventromedial).

Hay extensas conexiones recprocas entre el hipotlamo y el tronco cerebral, en particular el NTS. Adems de la interaccin con el hipotlamo, el tronco del encfalo tambin juega un papel principal en la regulacin de la homeostasis energtica. Al igual que el ARC, el NTS est en estrecha proximidad anatmica con la barrera hematoenceflica y por lo tanto en una posicin ideal para responder a las seales de la circulacin perifrica, adems de recibir aferentes vagales del tracto gastrointestinal.Tambin existe evidencia de un sistema de melanocortina en el NTS, separadas de la de la ARC. Los pptidos derivados de POMC sintetizan en el NTS de la rata, y en el bulbo raqudeo caudal de los seres humanos, y estas neuronas POMC se activan por la alimentacin y por la administracin perifrica CCK. El MC4R est presente en el NTS. La ingesta de alimentos se reduce por la administracin de un agonista MC3R/MC4R al cuarto ventrculo o al ncleo dorsal motor del nervio vago, mientras que antagonistas de MC3R/MC4R aumentan la ingesta.

Las vas del tronco cerebral

Las vas de recompensaEl circuito de recompensa es complejo e involucra interacciones entre varios sistemas de sealizacin. Los opioides desempean un papel importante, como la falta de cualquiera de las encefalinas o beta-endorfinas en ratones suprime la propiedad de refuerzo de los alimentos, independientemente de la palatabilidad de los alimentos probados.

Este efecto de refuerzo se pierde en el estado de ayuno, lo que indica que los mecanismos homeostticos pueden anular estos mecanismos fisiolgicos. Los antagonistas de los opiceos en el hombre se encuentran para reducir la palatabilidad de alimentos sin reducir el hambre subjetiva.

El sistema dopaminrgico es parte integral para inducir el comportamiento de recompensa hacia los alimentos. Ratones a los que la dopamina les falta, debido a la ausencia de la tirosina gen hidroxilasa, tienen una hipofagia fatal. La sustitucin de dopamina, por la terapia gnica, en el putamen caudado, restablece la alimentacin, mientras que el reemplazo en el ncleo caudado putamen y ncleo accumbens restaura su preferencia por un sabrosa dieta.

Las vas de recompensa (cont.)El ncleo accumbens es un componente importante de los circuitos de recompensa. Las inyecciones de agonistas opiceos y agonistas de la dopamina en esta regin preferentemente estimulan la ingestin de alimentos muy palatales tales como sacarosa y grasa. A la inversa, los antagonistas de los receptores opioides inyectados en el ncleo accumbens reducen la ingestin de sacarosa en lugar de menos sustancias palatales. Las conexiones gabargicas recprocas entre el ncleo accumbens y LHA puede mediar en la alimentacin hedonista (bsqueda de placer) por la desinhibicin de las neuronas LHA. Las neuronas del LHA recprocamente pueden influir en todos estos circuitos de recompensa as como en el ncleo accumbens en un sitio que expresa receptores MCH. Otros sistemas, incluidos los que estn mediados por endocannabioides y la serotonina, tambin puede ser capaces de modular tanto los circuitos de recompensa como los mecanismos homeostticos que controlan la alimentacin. Los endocannabioides en el hipotlamo podrn mantener la ingesta de alimentos a travs de los receptores CB1. La sealizacin defectuosa de la leptina se asocia con altos niveles de endocannabioides hipotalmicos en modelos animales. PYY o Pptido Tirosina TirosinaTracto gastrointestinal y regulada por la ingesta calrica.

Niveles (^ tras 1-2 horas) y = 6 h.

Liberacin por reflejo neural o contacto directo con nutrientes.

EFECTOS: Retrasa el vaciado gstrico, secreciones del pncreas y estmago, y aumenta la absorcin de lquidos y electrolitos en leon.

PYY3-36 inhibe la ingesta de alimentos, reduce la ganancia de peso y mejora el control glucmico. (anorexgeno)

Niveles PYY bajan en la maana y ^ en la noche.

PYY = tto eficaz Sd de Prader- Willi.

Enva seales anorxicas a travs de las vas del tronco cerebral, neuropptidos hipotalmicos y modula la expresin de la grelina. Seales perifricas t. gastrointestinalProductos ProglucagnGlucagn, OXM, GLP-1 y GLP-2 = anorexgenosGLP reduce ingesta de caloras 15%GLP normaliza glucemia. OXM (cl. L i. delgado segn ingestin de nutrientes)Nivel OXM bajo en maana y alto noche. OXM aumenta el gasto energtico. Seales perifricas t. gastrointestinalCCK (colecistoquinina)Duodeno y yeyuno. Rpido a nivel local. En respuesta a los nutrientes a nivel generalSe mantiene elevada durante ms de 5 horas.CCK coordina la digestin (estimula la liberacin de enzimas de la vescula biliar y pncreas, aumentando la motilidad intestinal y el vaciado gstrico)Seales perifricas t. gastrointestinalOrientacin FUTURA- Seales perifricas, factores ambientales y genticos CEREBRO Peso Corporal ESTABLEAgentes farmacolgicos tto obesidad: sibutramina (anorexgeno) y el orlistat (evita la absorcin de grasas) Las terapias basadas en estas hormonas eficaces a largo plazo (no bypass) reducen el riesgo de la diabetes, el cncer y enfermedades cardiovasculares.