Controle do ciclo celular e a carcinogênese · Referências •ALMEIDA, Vera Lúcia de et al. Câncer e agentes antineoplásicos ciclo-celular específicos e ciclo-celular não específicos

Controle do ciclo celular e a Controle do ciclo celular e a carcinogênesecarcinogênese

Jenifer Carolina RodaIngrid Fatima Zattoni

Relembrando: O Ciclo CelularRelembrando: O Ciclo Celular

• Composto basicamente por 4 fases:- G1- S- G2- G2- M

• Controlado por Ciclinas e Quinases dependentes de ciclina (CDK).

Pontos de ChecagemPontos de Checagem

• Garantem a transição de uma fase a outra sem que haja erros.• Sinalização para que o ciclo seja interrompido• Oncogenes e antioncogenes.• Oncogenes e antioncogenes.

Ponto de Checagem em G1Ponto de Checagem em G1

• Controla a passagem de G1 para S.

• Ciclina/CDK e proteínas Rb são responsáveis pela continuidade do ciclo.pela continuidade do ciclo.

• Detecta erros no DNA.

Ação do complexo Ciclina/CDKAção do complexo Ciclina/CDK

• Proteína p53 libera fator p21.

• Inativação do complexo ciclina/CDK.

• Permanência da célula em G1.

• Mutações no gene p53.

Fase SFase S

• Controle da duplicação de DNA.

• Metilações no material genético já replicado.

• MPF (Fator promotor de mitose) inativado até o

final de G2.

Fase G2Fase G2

• Ação da p53.

• Inativação do complexo ciclina/CDK

responsável pela entrada na fase M.

Fase M Fase M –– MitoseMitose

• Ponto de Checagem do Fuso Mitótico

• Cinetócoros ligados a uma cromátide irmã e a

um microtúbulo.

• Segregação.

• Cinetócoros não ligados ou

tensão inadequada geram sinais

que impedem a mitose.

A Segregação normal:A Segregação normal:

• Início pela ativação de CDK1, que vai

desencadear processos característicos da

mitose.mitose.

• Ativação do APC (anaphase promoting

complex) ao final da metáfase por cdc20.

• Inibidores da anáfase degradados (M-Ciclina)

• Finalização da mitose.

Funcionamento do CheckpointFuncionamento do Checkpoint

• Proteínas MAD (mitotic arrest deficient)

acoplam-se a cinetócoros não ligados.

• Associação de MAD a proteínas BUB (budding

uninhibited by benzimidazole) inativam cdc20

• APC inativado por déficit de cdc20.

Erros no checkpointErros no checkpoint

• Mutações nos genes que codificam MAD, BUB,

APC

• Inatividade de MAD

• Resultado: segregação errônea das cromátides

irmãs

Carcinogênese Carcinogênese -- definiçãodefinição

• Crescimento autônomo das células que não respondem ao controle celular.respondem ao controle celular.


CarcinogêneseCarcinogênese -- definiçãodefinição

• Alterações principais:

� Aumento da proliferação.

� Perda da diferenciação.

� Angiogênese local.

� Capacidade de invasão.


Carcinogênese Carcinogênese –– aspectos molecularesaspectos moleculares

1. Protoncogenes;

2. Genes supressores de tumores;2. Genes supressores de tumores;

3. Regulação do ciclo celular.

1) Protoncogenes1) Protoncogenes

• Genes cujos produtos regulam o ciclo celular

Mutação

Protoncogene

Proteína normal

Oncogene

Proteína anormal


• Receptores de fatores de crescimento superexpressos ou mutados.

� Família do receptor EGF - produção anormal de receptor, passagem de sinal independente da ligação do fator de crescimento.

• Síntese de fatores de crescimento.

� Formação de um circuito autócrino.


• Codificação de proteínas transdutoras de sinais alteradas.

� Proteínas RAS.

• Membro das famílias das proteínas G.

• Mutações interferem na hidrólise do GTP.

1) Protoncogenes: proteína RAS1) Protoncogenes: proteína RAS

2) Genes supressores de tumores2) Genes supressores de tumores

• Insensibilidade aos sinais inibidores do crescimento.

� Gene supressor de tumor RB.

• Função: controle do ciclo celular na transição da fase G1 para S.

• Outras proteínas podem impedir a hipofosforilação.



� Gene supressor de tumor p53

• Função: ativação da quiescência celular, senescência • Função: ativação da quiescência celular, senescência celular e apoptose.

• Quando mutado, perde a capacidade de de ativação de genes específicos.


3) Regulação do ciclo celular3) Regulação do ciclo celular

• Fatores de transcrição nuclear.

� Conseqüência do aumento de transdutores de sinal.� Conseqüência do aumento de transdutores de sinal.

� Proteína MYC – ativada ao receber sinal para divisão.• Função: ativar as quinases dependentes de ciclinas

(CDKs) e reprimir a expressão os inibidores de CDK’s.

• Superexpressão ocorre por uma translocação.

3) Regulação do ciclo celular3) Regulação do ciclo celular

EpidemiologiaEpidemiologia

• Terceira causa de morte no mundo (6,0 milhões de mortes/ ano).

• No Brasil, segunda causa de morte (dados de 2002).

EpidemiologiaEpidemiologia

ReferênciasReferências

• WARD, L. S. Entendendo o processo molecular da tumorigênese. Arquivos Brasileiros de Endocrinologia & Metabologi a. Vol. 46, n. 4. São Paulo, 2002. Disponível em: <http://www.scielo.br/pdf/abem/v46n4/12790.pdf>. Acesso em: <http://www.scielo.br/pdf/abem/v46n4/12790.pdf>. Acesso em: 16/10/2010.

•

• DIAS, E. M. Checkpoint (Adaptação do texto de Niara Oliveira). Genética – Universidade Federal de Ciências da Saúde de Porto Alegre. Disponível em: <http://genetica.ufcspa.edu.br/biomedic/seminarios%20monitores/checkpoint.PDF>. Acesso em 17/10/2010.

•


• PASCHOAL, A. S.; OSS, D.A. Ciclo Celular – Estudo Dirigido. Genética – Universidade Federal de Ciências da Saúde de Porto Alegre. Disponível em: < http://genetica.ufcspa.edu.br/biomedic/seminarios%20monitores/texhttp://genetica.ufcspa.edu.br/biomedic/seminarios%20monitores/texto_ciclocelular_2007.PDF>. Acesso em: 17/10/2010.

• ALBERTS, B.; BRAY, D.; HOPKIN, K.; JOHNSON, A.; LEWIS, J.; RAFF, M.; ROBERTS, K.; WALTER, P. Fundamentos de BiologiaCelular. 2. Ed. Porto Alegre, RS: Artmed, 2006. pp. 637 – 656 e pp. 726 – 738.


• ALMEIDA, Vera Lúcia de et al. Câncer e agentes antineoplásicosciclo-celular específicos e ciclo-celular não espec íficos que interagem com o DNA : uma introdução . Quím. Nova [online]. 2005, vol.28, n.1, pp. 118-129. Disponível em: 2005, vol.28, n.1, pp. 118-129. Disponível em: http://www.scielo.br/pdf/qn/v28n1/23048.pdf

• OLIVEIRA, Paula A. et al. Chemical carcinogenesis . An. Acad. Bras. Ciênc. [online]. 2007, vol.79, n.4, pp. 593-616. Disponível em: http://www.scielo.br/pdf/aabc/v79n4/a04v79n4.pdf

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Controle do ciclo celular e a carcinogênese · Referências •ALMEIDA, Vera Lúcia de et al. Câncer e agentes antineoplásicos ciclo-celular específicos e ciclo-celular não específicos