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Controvèrsia: les dues cares del ferro: PROS
Dr. Martí Vallès Prats
Hospital Universitari Doctor Josep Trueta. Girona
1
XXX Reunió Anual de la Societat Catalana de Nefrologia Terrassa, Maig 2014
RENAL ROUNDS Madrid, Octubre 2011
noves molècules agents eritropoiètics …
Nuevas moléculas de hierro
Omplir dipòsits de ferro
Optimización tratamiento con ESA
Retrasar el tratamiento con ESA
Ferumoxytol
Carboximaltosa férrica
Hierro isomaltosa 1000
OBJETIVOS
VENTAJAS
Administración más rápida Dosis más altas No necesidad de dosis “test”
Inducen menos estrés oxidativo Inducen menos lesión tisular Dejan menos hierro libre en la circulación
Evitan retraso absorción de la via oral Evitan reacciones anafilácticas * Evitan hipotensión severa Prediálisis/DP: menos agresión venas
Controvèrsia: les dues cares del ferro
El ferro a la MRC
Guies anèmia a la MRC
Fàrmacs utilitzats
Situació actual de la ferropènia i tractament
Nous preparats de ferro
Limits al tractament marcial
Conclusions finals
5
Factors que afecten a la formació d’hematies en la MRC
6 Kalantar-Zadeh K et al. Advan Chron Kid Dis. 2009;16:143
Distribució del ferro a l’organisme
7
Tipo de hierro Cantidad total[g]
Cantidad relativa
Depósitos de hierro 1.6 40% Hígado 1.0 RES 0.6
Hierro funcional 2.4 60% Médula ósea 0.3 RBC 1.8 Músculo 0.3
Transporte de hierro 0.003 < 1% Transferrina 0.003
Total ~ 4
RES: sistema reticulo-endotelial; RBC: glóbulos rojos (eritrocitos) Andrews NC. New Engl J Med. 1999;341:1986
~0.5 mg de hierro por mL de sangre
Paràmetres de laboratorio del ferro I l’ eritropoiesi
8
Parametro Descripción Rango normal1
Hierro
Hierro sérico Cantidad de hierro circulante (hierro transportado) disponible para la eritropoyesis 35 – 170 µg/dl2
Transferrina Capacidad de transporte de hierro de la sangre 200 – 400 mg/dl
Ferritina Tamaño de las reservas de hierro m: 13 – 150 µg/l2 h: 30 – 400 µg/l2
TSAT Saturación del transporte de hierro (calculado) 16% – 45% Eritropoyesis ♀ ♂ Conteo de glóbulos rojos (RBCC)
Hb Concentración de hemoglobina en la sangre 12 – 16 g/dl 13 – 17 g/dl HCT Fracción sanguínea de componentes corpusculares (cantidad de eritrocitos) 37% – 47% 40% – 54% Eritrocitos Numero de eritrocitos circulantes 4.1 – 5.1 c/pl 4.5 – 5.9 c/pl MCH Cantidad de hemoglobina en un eritrocito 28 – 33 pg MCV Volumen de un eritrocito 80 – 96 fl MCHC Concentración de hemoglobina en un eritrocito 33 – 36 g/dl HRC Eritrocitos hipocrómicos – disponibilidad de hierro para la eritropoyesis 1% – 5%
Retic Contaje de reticulocitos(# or %) – marcardor de la actividad eritropoyética 0.5% – 1.5% of Erys
f: 20 – 80 ×109/l m: 30 – 90 ×109/l
CHr (Ret-Hb) Cantidad de hemoglobina en un reticulocito 28 – 35 pg
1 Considerar las especificaciones locales del laboratorio 2 Dependiente de la edad y el género
Controvèrsia: les dues cares del ferro
El ferro a la MRC
Guies anèmia a la MRC
Fàrmacs utilitzats
Situació actual de la ferropènia i tractament
Nous preparats de ferro
Limits al tractament marcial
Conclusions finals
9
Guías de práctica clínica relevantes
EBPG • European Best Practice Guidelines
KDOQI • National Kidney Foundation – Kidney Disease Outcome
Quality Initiative
ERBP • European Renal Best Practice
KDIGO • Guies KDIGO 2012
Recomanacions de EBPG vs. KDOQI en HD
11
Parámetro EBPG KDOQI = ERBP
Definición de anemia m: Hb < 11.5 g/dl
h: Hb < 13.5 g/dl1
m: Hb < 12.0 g/dl
h: Hb < 13.5 g/dl
Nivel de Hb objetivo Límite inferior: 11 g/dl Límite inferior: 11 g/dl
Límite superior: 12 – 14 g/dl2 Límite superior: 13 g/dl
Objetivos del tratamiento con hierro
• Ferritina > 100 µg/l (200 – 500 µg/l) > 200 µg/l (– 500 µg/l)
• Utilización de hierro HRC < 10% o TSAT > 20% o CHr > 29 pg
TSAT > 20% o CHr > 29 pg
Vía de administración de hierro
i.v. i.v.
1 <70 años 2 dependiendo de las comorbilidades
Noves guíes KDIGO 2012
Noves guíes KDIGO 2012
En els malalts amb MRC 3-5, prediàlisi, que requereixen ferro seleccionar la vía d’administració del ferro en funció de la gravetat del dèficit, l’ accés venos, resposta prèvia al ferro oral, efectes secundaris, adherència del malalt i cost.
Seguir amb l’administració de ferro en base a les respostes recents al ferro, les pèrdues hemàtiques, l’estat dels dipòsits de ferro (ferritina i IST), la concentració d’Hb, la resposta a la EPO (en els que en prenguin) i a l’estat clínic del malalt
Evaluació dels dipòsits de ferro cada 3 mesos mentre dura la terapia de manteniment amb EPO o de manera més frequent quan s’inicia o modifica la teràpia amb EPO
13
Controversia: les dues cares del ferro
El ferro a la MRC
Guies anèmia a la MRC
Fàrmacs utilitzats
Situació actual de la ferropènia i tractament
Nous preparats de ferro
Limits al tractament marcial
Conclusions finals
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Productos de hierro oral – Sales ferrosas
Preparado
• Sulfato Ferroso
• Gluconato Ferroso
• Lactato ferroso
• Ferrocolinato
• Ferrimanitol ovoalbumina
65-105 mg
80 mg
37,5 mg 40 mg 3-6 sobres/día
3-6 capsulas/día 3-6 vials/dia
3-4 compr/día
1-2 compr/día
40 mg /
~ 200 mg
Consisten en Fe²+ (Ferroso) y un transportador catiónico
Ferrosa
Ferrosa
Ferrosa
Ferrosa
Ferrosa
Forma Fe Producto Fe elemental Dosis diaria
Productes de ferro EV
Forma Fe Producto Fe elemental /dosis Compañía
Preparación
• Hierro dextrano
• Hierro gluconato
• Hierro sacarosa
• Hierro carboximaltosa
Venofer®
Ferrlecit®
CosmoFer® 100 mg / 2ml
62.5 mg / 5ml
100 mg / 5ml
50 mg / 2ml
Ferinject®
Vifor
Vifor
Sanofi Aventis
Cubierta de carbohidrato
Ferrica
Ferrica
Ferrica
Ferrica
Pharmacosmos
Composició de ferro intravenós
Consiste en un núcleo de Fe3+ y una cubierta de carbohidrato
Núcleo de hierro
Cubierta de carbohidrato
©myJanee.com
Controversia: les dues cares del ferro
El ferro a la MRC
Guies anèmia a la MRC
Fàrmacs utilitzats
Situació actual de la ferropènia i tractament
Nous preparats de ferro
Limits al tractament marcial
Conclusions finals
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Anèmia en hemodiàlisi
19
DOPPS IV (2011): utilització de epo
20
DOPPS IV (2011): nivells de ferritina
21
DOPPS IV (2011): nivells de ferritina
22
DOPPS IV (2011): Utilització de ferro
23
DOPPS IV (2011): utilització de ferro oral
24
DOPPS IV (2011) preparats de ferro EV
25
Distribució del nivell d’Hb. Població en tractament sustitutiu 2009-2012 a Catalunya
26
Tractament amb EE. Població en tractament sustitutiu 2009-2012 a Catalunya
27
Anèmia en prediàlisi/… diàlisi peritoneal…trasplantament
renal
Anèmia en patología nefrològica prediàlisi
La Malaltia Renal Crónica afecta al 6,8% de la població. L’anèmia per dèficit de ferro es frequent en aquests malalts.
21,6% dèficit
funcional de Fe
38,6% dèficit absolut
de Fe 39,8%
Dipòsits de Fe adequats
El 60% dels malalts amb ERC presenten dèficit de ferro. Els dipòsits de ferro poden estar buits malgrat tenir la ferritina sèrica
normal
2 de cada 3 malalts amb MRC pateixen anemia por
dèficit de ferro 68%
Nivells de HB ≤11g/dL
32% Nivells de HB
>11g/dL
60% No Fe
35% Fe oral
4% Fe IV 1% Fe
IV+Fe oral
Només el 40% dels malalts amb MRC anèmics son tractats amb ferro
Estudi MERENA
Estudi MERENA
Estudi Micenas I
32
Estudi Micenas I
Estudi Micenas I
Estudi Micenas I
Encara tenim malalts ferropènics que no reben ferro ….
Estudi Micenas I
Estudi Micenas I
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El ferro a la MRC
Guies anèmia a la MRC
Fàrmacs utilitzats
Situació actual de la ferropènia i tractament
Nous preparats de ferro
Limits al tractament marcial
Conclusions finals
Nous preparats de ferro
(glc)n
O
O
O
O
O
O
O
HO
O
OH
HO
HO
O
O O
O
HO
OH
OH
OH
(glc)n
Fe3+
OH-
O2-
H2O
OH
HO
HO
OH OH
HO
OHOHO
OH
OH
(glc)n
HO
OH
OH
HO
OH
glc glucose
O
O
OHHO
OH
OH
O
hydrogen bond
Carboximaltosa fèrrica
La replecció dels dipòsits fèrrics amb carboximaltosa fèrrica, s’associa a un estalvi de CERA entre un 33% i un 52% de la
dosi
21 Pacients ERCA Dosi de FCM = 19 (90 %) van rebre 1000 mg. 2 (10 %) van rebre 500 mg
Alemany B. et al. La replección de los depósitos férricos mediante carboximaltosa de hierro (Ferinject®) se asocia a un ahorro de metoxi-polientilenglicol epoetinaβ (C.E.R.A) entre un 33 y 52% de la dosis manteniendo niveles de hemoglobina estables, en pacientes con anemia asociada a enfermedad renal crónica estadios 3b y 4 K/DOQI. Poster NºX presentado en 2011 en la SEN en Sevilla.
Efectivitat en la replecció dels dipòsits de ferro a los 2 mesos amb ferro carboximaltosa. Resposta complerta: augmeno dels nivells de ferritina>300ng/mL i TSAT>20%. Resposta parcial: augmeno dels nivels de ferritina>300ng/mL ó TSAT>20%.
EXPERIENCIA EN EL MANEJO DE LA ANEMIA FERROPÉNICA CON UNA DOSIS ÚNICA DE CARBOXIMALTOSA DE HIERRO EN PACIENTES EN DP
INTRODUCCION El manejo de la anemia en los pacientes en DP presenta el inconveniente, respecto a los de Hemodiálisis, que no se puede administrar regularmente el Hierro intravenoso por falta de acceso vascular. Desde hace un tiempo, existe en el mercado la Carboximaltosa de Hierro (1000 mg Hierro), una dosis elevadada de Fe elemental que evita administraciones repetidas. Aprovechando la realización de analítica de control, se pauta una dosis única de Carboximaltosa de Hierro en pacientes con anemia y déficit importante de Hierro. MATERIAL Estudiamos 10 pacientes en programa crónico de DP. Edad media de 50años.Cinco hombres y cinco mujeres. Todos ellos estaban en situación estable de Diálisis sin problemas concomitantes. A pesar de pauta de Hierro oral previa, presentaban Hb <11 con Ferritinas bajas y dosis relativamente altas de Epo (dosis media de CERA de 97 µg/mes) Decidimos administrar una dosis única de Fe intravenoso y ver su efecto a los dos meses. RESULTADOS Observamos como en todos los pacientes, sin haber modificado la pauta de Epo, aumentan los valores de Hb 9,68+0,63 a 11,6+ 0,95; Valores de Hierro 48+24,4 a 84+27,7 y de Ferritina (69+59,4 a 217,1+82), aunque sin llegar a valores recomendados.
CONCLUSIONES El uso de una sola dosis de Carboximaltosa de Fe iv en pacientes en DP ya es eficaz para mejar parámetros de anemia.
El uso repetido de FE iv, permitirá disminuir la dosis de Epo en estos pacientes
PACIENTE EDAD HB PRE HB POST FE PRE FE POS FERRIT PRE FERRIT PO 1 28 9,3 10,5 85 119 73 150 2 52 9 11 57 79 26 224 3 43 9,5 10,3 20 56 34 130 4 68 10,3 12,5 75 136 32 176 5 72 10,3 11,6 88 104 158 340 6 47 10 11,5 30 64 162 357 7 60 10,5 11,3 69 78 85 126 8 43 10 12,8 17 45 26 240 9 62 11 13,5 58 93 114 258
10 42 9 11,6 49 110 188 320
I.García, J.Calabia, N.Martin, P.Torguet, G.Maté, M.Vallés
Nefrologia. Hospital Trueta. Girona.
ASSAIG FER-CKD-01
ASSAIG FER-CKD-01
Target ferritina 400-600 Target ferritina100-200
ASSAIG FER-CKD-01
Conclusions CMF altes dosis més efectiva que via oral per retrasar altres tractaments per l’anèmia o evitar Hb<10 CMF ben tolerada, sense presentar toxicitat renal o increment dels events cardio-vascular o infeccions
Noves molècules de ferro
Omplir dipòsits de ferro
Optimizació tractament amb ESA
Retrasar el tractament amb ESA
Ferumoxytol
Carboximaltosa férrica
Hierro isomaltosa 1000
OBJETIUS
AVANTATGES
Administració més ràpida Dosis més altes No necesidad de dosis “test”
Indueixen menys estrés oxidativu Indueixen menys lesió tisular Deixen menys ferro lliure a la circulació
Eviten retras absorció de la via oral Eviten reaccions anafilàctiques * Prediàlisi/DP: menys agressió venas Cost efectivitat raonable
Cochrane Database Syst Rev 2012
Controversia: les dues cares del ferro
El ferro a la MRC
Guies anèmia a la MRC
Fàrmacs utilitzats
Situació actual de la ferropènia i tractament
Nous preparats de ferro
Limits al tractament marcial
Conclusions finals
Events adversos potencialment mortals
EA potencialment mortals/milió de dosis de 100mg de Fe
Modificado por Fresenius Medical Care
Chertow GM et al. Nephrol Dial Transplant. 2006;21:378
Anàlisi retrospectiu de la tasa d’events adversos(EA) per cada dosi de 100 mg de ferro reportats al sistema MedWatch en 2001-2003 des de 72 paísos. El número total d’events adversos reportats relacionats amb el ferro parenteral va ser de 1141 d’aproximadament 30 063 800 dosis dispensades.
Ferro dextran alt pes molecular
Ferro dextran baix pes
molecular
Gluconat ferrós sòdic
Ferro sacarosa
Recomanacions de les Agències Europea y Espanyola de Medicaments i Productes Sanitaris. 2013 en
l’administracio de preparats de ferro per via parenteral
……
Per a minimitzar els riscos, els preparats de ferro s’han d’administrar d’acord amb la posologia y el mètode d’administració de la fitxa tècnica
Els preparats de ferro EV s’han d’administrar en llocs d’accés inmediat a mesures de tractament d’emergència de reaccions d’hipersensibilitat y amb personal qualificat
El personal sanitari ha d’informar als malalts sobre el risc d’hipersensibilitat abans de cada administració
S’ha de vigilar als malalts fins a 30 minuts posteriors a cada administració de ferro EV
…….
Efecte de la carboximaltosa sobre la inflamació en la MRC
Pacientes ERCA Dosis máxima de FCM = 1000mg
Merche Prats et al. Efecto agudo y subagudo de la carboximaltosa férrica sobre la inflamación y moléculas de adhesión en pacientes con insuficiencia renal crónica prediálisis. Nefrologia 2013;33(3):xx
Efecte de la carboximaltosa sobre el fosfat i els nivells de FGF23
Controversia: les dues cares del ferro
El ferro a la MRC
Guies anèmia a la MRC
Fàrmacs utilitzats
Situació actual de la ferropènia i tractament
Nous preparats de ferro
Limits al tractament marcial
Conclusions finals
Conclusions
Els malalts amb MRC, en tot el seu espectre, tenen requeriments de ferro que poden ser importants
La terapèutica amb ferro està molt extesa en la població amb MRC però encara tenim un porcentatge no despreciable de malalts ferropènics
La dosi i la via d’administració del ferro estàn en funció de la situació dels dipòsits de ferro, però hi ha altres factors condicionants. Cal tenir en compte les consideracions de les darreres guíes
Els nous preparats de ferro parenteral son una aportació important a la terapèutica marcial especialment en la població amb MRC que no està en hemodiàlisi
Tenim obertes i calen més propostes d’investigació per veure els efectes de la sobrecàrrega de ferro a mitjà i llarg termini
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Altres problemes del ferro EV ...
Pacients amb IST<25%, ferritina entre 500 y 1200, Hb <11 g/dl y altes dosis epo (estudi Drive) …
Limitació del valor de la ferritina com a marcador dels dipòsits de ferro en situacions de inflamació - infecció
S’incrementa el risc d’infecció?
A on porta l’acúmul hepàtic del ferro a llarg termini?
S’incrementa el risc de diabetis?
Increment de l’estrés oxidatiu a la llarga?
Citotoxicitat, nefrotoxicitat, toxicitat mitocondrial …?
…
60
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Hierro carboximaltosa: características estructurales
Complejo estable de hierro libre de dextrano
Inm
unog
enic
idad
Efecto tóxico de hierro lábil
•Baja inmunogenicidad •Liberación en el objetivo
•Complejo de hierro estable
•No hierro lábil •No toxicidad en tejidos
• Elevado porcentaje de utilización
• Baja inmunogenicidad • No dosis de prueba
• Elevada dosis única (hasta 1000 mg) • Rápida administración (200 mg push / 1000 mg en 15 min.)
Liberación lenta y competitivs del complejo de hierro a las proteínas endógenas de transporte
Rópido transporte a la médula ósea
Almacenamiento en el SRE de los órganos de depósito fisiológicos
Hierro carboximaltosa
Hierro carboximaltosa: desarrollo clínico
186 páginas
Hie
rro to
tal s
éric
o (µ
g/m
l)
400
300
200
0 2 8 12
Placebo 800 mg 500 mg 1000 mg 100 mg
100
A 16 36 48
Tiempo(h)
(eje no proporcional)
B C D E 0 1 4 3 6 24 60 72 96 120 144 168
Dosis única
3 días
n= 32
Geisser et al. Arzneimittelforschung 2010; 60 (6a): 362-372
Concentración media de hierro en suero (µg/ml)
Fe3+ Transferrina Ceruloplasmina
Macrófago Fe3+
Fe2+ Fe3+
Cyt b Lisosoma
Fe2+ DMT1
Ferritina
Fe3+
Fe2+
Ferroportina
Fe2+ Hepcidina
Receptor de transferrina
Efectos adversos comunes para el Fe iv Sabor metálico (gusto alterado)
Hipotensión
Fiebre, escalofríos
Reacciones en el lugar de inyección
Nauseas
Poco común: reacciones anafilactoides
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Efectos secundarios generales más importantes
Adicional para hierro dextrano
EBPG
• Poco común pero grave: reacciones anafilácticas • Necesaria dosis de prueba
• El hierro sacarosa es considerado en general como la forma más segura de hierro administrado por vía iv, seguido del hierro gluconato.
• Debido al riesgo de reacciones agudas graves asociadas con la administración iv de hierro dextrano, esta forma de terapia férrica no suele ser recomendada.
Estructura química
• Principio activo - Hierro Carboximaltosa
*
Composición:
- 1 ml 50mg Fe
- Agua para inyectables - Hidróxido de sodio (5.5 mg/ml = 0.24mmol/ml)
- Ácido clorhídrico Concentración: 5 %*
Ferinject® 50mg/ml Solución inyectable y para perfusión
(glc)n
O
O
O
O
O
O
O
HO
O
OH
HO
HO
O
O O
O
HO
OH
OH
OH
(glc)n
Fe3+
OH-
O2-
H2O
OH
HO
HO
OH OH
HO
OHOHO
OH
OH
(glc)n
HO
OH
OH
HO
OH
glc glucose
O
O
OHHO
OH
OH
O
hydrogen bond
pH neutro
Ficha técnica Ferinject: 50mg/mL, cada vial de 10 mL contiene 500mg de hierro. Cada vial de 2 mL contiene 100mg de hierro.
Indicación: Para el tratamiento de la anemia por déficit de hierro cuando los preparados de hierro oral son insuficientes.
Determinación de la dosis:
Forma de administración
Ficha técnica
Ferinject® Hierro
Cantidad máxima de solución de cloruro de
sodio al 0,9% m/V estéril
Tiempo de administración
mínimo
2 a 4 mL 100 a 200 mg 50mL - ≥4 a 10 mL ≥200 a 500 mg 100mL 6 minutos
≥10 a 20 mL ≥500 a 1000 mg 250mL 15 minutos Por motivos de estabilidad, no se permiten diluciones a cc menores de 2mg de hierro/mL
Las dos fases de la terapia con hierro
Corrección Para repleccionar las reservas de hierro Si es necesario en combinación con el inicio de la terapia con ESA
(incremento de las necesidades de hierro)
Mantenimiento Para compensar el aumento de la pérdida y la disminución de la
absorción de hierro
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Cálculo de la dosis de corrección – Formula de Ganzoni
78
• La fórmula de Ganzoni fue desarrollada para la anemia por déficit de hierro
• El depósito de hierro es 500 mg si el peso corporal es > 35 kg. Por debajo de esto, el depósito de hierro es 15 mg por kg de peso corporal.
• Ejemplo: 70 kg = Peso corporal, Hb = 9.5
• Dosis de hierro [g] = 70 x (11 - 9.5) x 2.4 + 500 = 752
Peso (kg) x (Hb normal –Hb actual en g/dl) x 2.4 + depósito de hierro
Hb-déficit de hierro
Inm
unog
enic
idad
Fe3+
Fe3+ Fe3+
Gluconato/ Ferlecit
Sacarosa/Venofer
Dextrano
Necesidades clínicas no cubiertas
• Limitación dosis • Dosis de prueba • Administración lenta • Alta toxicidad (hierro lábil) • Necrosis hepática
• Dosis máx única 200mg • Dosis de prueba • Administración lenta • pH alcalino
• RAID* • Dosis de prueba • Administración lenta • Dosis única elevada
Toxicidad aguda del hierro lábil Mayor seguridad
Mayor seguridad
*RAID: Reacciones alérgicas inducidas por dextrano
Comparación hierros intravenosos
EPO y hierro: deficiencias de hierro
Frenken LAM et al. Nephrol Dial Transplant 1989;4:782
Ferritina (µg/l)
semanas
3 x semana 1 x semana, ajuste de dosis para mantener una Hb estable Dosis de EPO:
La EPO crea la necesidad de altas cantidades de hierro de disponibilidad inmediata
En HD el hierro intravenoso es más efectivo
Bajas dosis de Fe: 8 x 62.5 mg Na-gluconato férroso
Altas dosis de Fe: 8 x 125 mg Na-gluconato ferroso
Hierro oral: 325 mg tid sulfato ferroso o 650 mg tid gluconato ferroso (con el control correspondiente)
Nissenson AR et al. Am J Kidney Dis. 1999;33:471
Mean hematocrit value (in %)
Valores medios de hematocrito en pacientes renales en diálisis que reciben bajas o altas dosis de gluconato ferroso sódico o hierro oral
Basal 2 semanas después del tratamiento
1 mes después del tratamiento
Valor medio de hematocrito (en %)
83
84
85
