CORSO DI FARMACOLOGIA GENERALE … · animali da laboratorio è una applicazione di tale modello comportamentale di tossicodipendenza e permette di determinare con sufficiente accuratezza

Dipartimento di Medicina Interna e Terapia MedicaDipartimento di Medicina Interna e Terapia MedicaSezione di Farmacologia e Tossicologia Cellulare e molecolareSezione di Farmacologia e Tossicologia Cellulare e molecolare

� CORSO DI FARMACOLOGIA GENERALE

� TOSSICODIPENDENZE

� III ANNO - 1° Semestre

� Anno accademico 2008/2009

SOSTANZE D’USO VOLUTTUARIO

� Droga voluttuaria può essere definita una sostanza o una miscela di sostanze capaci di produrre modificazioni psichiche o fisiche tali da indurre l'individuo a ripeterne sporadicamente o abitualmente l'assunzione.

LE TOSSICODIPENDENZE

� E' importante non considerare le tossicomanie come specifiche entità nosologiche, quanto un gruppo di sindromi o di manifestazioni comportamentali alle quali è correlata o di cui sono espressione una grande varietà di disordini psichici.

� La linea di demarcazione fra farmaci usati in modo "normale" e l'abuso degli stessi èpochissimo definita.

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Farmaci che riducono le pulsioni primarie

Provocano riduzione del desiderio, dello stimolo sessuale, del dolore, ecc. creando uno stato di indifferenza affettiva.

In questa categoria rientrano gli oppioidi, l'alcool ed i barbiturici usati cronicamente.

Gli individui che li utilizzano tendono ad essere passivi, depressi, dipendenti ed apertamente o celata-mente ostili.

Farmaci che provocano disinibizione delle pulsioni

Dato che tutte le pulsioni biologiche tendono in maggior o minor misura ad essere represse, in certi individui tende a fungere da "lubrificante sociale“ l'uso di:

- alcool e barbiturici a basse dosi,- tranquillanti minori, (benzodiazepine)- derivati della canapa

Farmaci che amplificano le pulsioni

- le amfetamine ed i farmaci ad esse correlati- la cocainasono frequentemente impiegati in quelle situazioni nelle quali individui immotivati sono di fronte alla necessità di agire.

Farmaci che inducono soddisfazione illusoria o artificiale delle pulsioni

- - Allucinogeni- - Componenti psicoattivi della marihuana

a dosi elevate.- Il loro uso è essenzialmente limitato

all'adolescenza ed alle prime fasi della vita adulta e si correla alla crisi di "capacità" caratteristica di questo periodo, introducendo una scorciatoia nell'autocoscienza e nella auto-accettazione.

DIPENDENZA

� Desiderio compulsivo di continuare a fare uso della sostanza per una condizione di dipendenza psichica e/o fisica talché all'interruzione forzata dell'assunzione si manifesta un complesso di disturbi psichici e somatici noti come sindrome di astinenza.

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TOLLERANZA� L'attività del farmaco si riduce

progressivamente se esso è utilizzato ripetutamente, talché per ottenere gli stessi effetti è necessario aumentare continuamente la dose.

� La tolleranza può essere dovuta in parte all'aumentato metabolismo del farmaco (tolleranza farmacocinetica), ma spesso ècausata da modificazioni adattative cerebrali (tolleranza farmacodinamica).

TOLLERANZA E DIPENDENZA

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SINDROME D’ASTINENZA

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PROPRIETA’ DI RINFORZO

� Quando un soggetto sviluppa risposte comportamentali orientate ad accedere ad uno stimolo offerto dall'ambiente (cibo e sesso, ma anche certe sostanze psicoattive), questo stimolo èdefinito come rinforzo positivo.

� Quando le risposte comportamentali si sviluppano allo scopo di evitare lo stimolo, quest'ultimo viene definito come rinforzo negativo.

� L'assunzione di una sostanza è controllata dalle proprietà di rinforzo positivo della sostanza stessa, nonché, per le droghe che inducono dipendenza fisica, dalle proprietà di rinforzo negativo relative alla sindrome d’astinenza.

� La metodica sperimentale dell'autosomministrazione negli animali da laboratorio è una applicazione di tale modello comportamentale di tossicodipendenza e permette di determinare con sufficiente accuratezza le proprietà di indurre dipendenza delle sostanze psicoattive.

Classi di sostanze ad azione tossicomanigena

� A) OPPIACEI eroina, morfina, metadone, pentazocina, ecc.

� B) NEURODEPRIMENTI barbiturici, glutetimide, benzodiazepine, ecc.

� C) PSICOSTIMOLANTI amfetamine, cocaina, crack, fenciclidina, ecstasy, ecc.

� D) ALLUCINOGENI LSD, DOM, STP, psilocibina, ibogaina, mezcal, ecc.

� E) INEBRIANTI alcool etilico, solventi organici di colle, vernici, ecc.

� F) CANAPA hashish, marihuana, kif, ganja� G) ALTRE caffeina, nicotina, ecc.

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Blackwell Science - La Goliardica Pavese - 2003

Reazioni tossiche non correlate alla sostanzaprovocate dalle modalità di somministrazione e

dalle impurezze (chinina, talco, mannitolo, stricnina ecc.)

� Sono reazioni tossiche di interesse prettamente clinico:

� frequente incidenza di ascessi, tromboflebiti, incidenti tromboembolici, setticopiemie, tetano, epatite virale, AIDS, endocardite batterica, infezioni sistemiche da candida, ecc.

1. OPPIOIDI

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Classificazione degli oppioidi in base agli effetti recettoriali

� Agonisti azione agonista su µ e κ e probabilmente sui δ

� Antagonisti nessuna azione agonista su alcun recettore

� ago-antagonisti azione agonistica su alcuni recettori edagonista su altri

Tolleranza agli oppioidi

� Per gli oppioidi il fenomeno della tolleranza è molto grave anche se non tutti gli effetti sono soggetti a questo fenomeno

� La tolleranza agli effetti narcotici ed analgesici degli oppioidi è accresciuta dalla somministrazione ad alte dosi e dalla brevità degli intervalli fra le assunzioni.

� Durante i periodi in cui l'eroinomane non assume la sostanza si ha un rapido calo della tolleranza agli effetti sul sistema nervoso centrale e sul respiro talché se l'eroinomane, dopo un periodo di astinenza, assume di nuovo la propria "dose" rischia una intossicazione talora mortale.

� La tolleranza a certi effetti specifici si prolunga per molto tempo, sino a mesi dalla ultima assunzione.

� Esiste tolleranza crociata fra eroina ed altri oppioidi.

Dipendenza da oppioidi

� La presenza di dipendenza fisica alla morfina ed agli altri oppioidi si manifesta con la caratteristica comparsa di una sindrome indotta dall'interruzione della sostanza oppure precipitata dalla somministrazione di antagonisti quali il naloxone ed il naltrexone.

� A differenza della tolleranza il livello di dipendenza non è misurabile se non dai segni e dai sintomi che compaiono all'interruzione del farmaco.

Modificazioni biochimiche nell’utilizzo cronico di oppioidi

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Sindrome d’astinenza da oppioidi

� Le classiche manifestazioni della sindrome di astinenza da morfina ed eroina compaiono per solito dopo 8-12 oredall'ultima somministrazione, giungono al picco di intensitàfra 36 e 48 ore e scemano in intensità dopo 72-96 ore.

� I segni ed i sintomi sono vari e variabili ed in particolare: dilatazione pupillare, lacrimazione, alterazioni della visione, rinorrea, tremori alla lingua, sbadigli, salivazione, tachicardia, ipertensione arte-riosa, anoressia, nausea, vomito, diarrea, crampi addomi-nali, piloerezione, perspirazione, dolori ossei, muscolari ed alle articolazioni, oliguria, lieve iperpiressia.

� Caratteristici sono anche alcuni sintomi nervosi quali l'ansietà, il nervosismo, l'insonnia e l'iper-reflessia.

Sindrome d’astinenza da oppioidi

� Il tipo di sindrome di astinenza sarà determinato dall'ultimo tipo di oppioide assunto e quindi, se in terapia con metadone, al termine della somministrazione il tossicomane mostrerà i segni ed i sintomi della sindrome di astinenza da metadone.

� I meccanismi responsabili del fenomeno della dipendenza e della correlata sindrome di astinenza non sono, se non in parte, noti.

� Più fattori concorrono alla loro insorgenza, quali la liberazione di mediatori accumulati a livello delle terminazioni nervose, il fenomeno della ipersensibilità da denervazione farmacologica ed un effetto rebound sui peptidi morfino-simili endogeni.

Sindrome d’astinenza da metadone

� La sindrome di astinenza da metadone èad insorgenza più lenta ed a decorso piùprolungato, giungendo sino a tre settimane, rispetto a quella da morfina o da eroina.

Vantaggi dell'utilizzo del metadone

� a) Stabilire un contatto duraturo tra utenti e servizi so-ciosanitari, offrendo ai pazienti un metodo di terapia che sia di aiuto a ritrovare una coscienza critica del comporta-mento

� b) Abolizione dei costi relativi all'acquisto dell'eroina, a cui consegue una significativa diminuzione della criminalità

� c) Prevenzione e controllo delle malattie da siringa o da contaminanti le preparazioni di eroina provenienti dal mercato nero

� d) La detossicazione completa, che può essere raggiunta nei pazienti piùmotivati, anche se in tempi lunghi

� e) Mantenimento dei pazienti meno motivati in una condizione socialmente accettabile, mediante una terapia medica controllata

� f) Utilizzo del metadone come un flessibile strumento pro-pedeutico al passaggio ad altre forme d'intervento (detossicazione rapida, diminuzione controllata della dose di metadone, passaggio alla terapia con antagonisti dei narcotici)

Critiche alla terapia con metadone

� a) Prolungamento della farmacodipendenza, poiché i programmi di mantenimento sostituiscono una dipendenza ad un'altra

� b) Tasso di mortalità dei pazienti trattati con metadone che eccede di molto il tasso di mortalità generale negli stessi gruppi d'età ed è piùelevato che negli eroinomani

� c) Impossibilità, in qualche caso, di interrompere la dipen-denza da altri tipi di tossicomania

� d) Problema dell'utilizzo del metadone nelle gravide che provoca una dipendenza fisica prolungata nel neonato

� e) Scarsa tendenza per i tossicomani a seguire un programma di mantenimento, senza utilizzare altre droghe

� f) Possibilità che la diffusa distribuzione del metadone attivi canali di distribuzione illeciti che conducono ad un aumento del traffico

� g) Elevato tasso di politossicomanie (soprattutto l'alcool) tra i pazienti dei programmi di mantenimento

� h) Effetti collaterali del metadone

INTOSSICAZIONE ACUTA DA OPPIODI

� La somministrazione di naloxone migliora le condizioni respiratorie, il coma e la miosi pupillare in 2-4 minuti.

� se dopo tale intervallo non si sono avuti miglioramenti, va presa in considerazione l'ipotesi che il coma sia da imputarsi ad altra causa.

� Considerata la breve emivita del farmaco, rispetto a quella dell'eroina ed ancora di più rispetto a quella del metadone, è necessario tenere sotto osservazione il soggetto, ripetendo la somministrazione dell'antagonista se ricompaiono gli effetti tossici degli agonisti oppioidi.

2. DEPRIMENTI GENERALI

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TOLLERANZA E DIPENDANZA DA BENZODIAZEPINE

� Nell’animale da esperimento è possibile indurre tolleranza alle azioni delle benzodiazepine e questo fenomeno è dimostrabile anche nell’uomo; il fenomeno è in parte di tipo metabolico ed in parte di tipo funzionale.

� E’ stata anche descritta una sindrome di astinenza da benzodiazepine, anche se le sue caratteristiche e la sua frequenza non sono univocamente accettate.

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STIMOLANTI CENTRALI�� 8� �� #�$� �� %�� $

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STIMOLANTI DEL SISTEMA NERVOSO CENTRALE PIU’ COMUNEMENTE ABUSATI� AMFETAMINE� destroamfetamina� amfetamina� metamfetamina�

� COCAINA�

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� DIETILPROPIONE�

� METILFENIDATO�

� MEFENTERMINA

3. COCAINA

� La cocaina è un alcaloide della Erythroxylon coca, isolato per la prima volta nel 1860.

� Merita di essere ricordata l'introduzione negli USA (1888) della Coca-Cola, propagandata con lo slogan "elimina la tua fatica con solo 5 cents", che conteneva estratti di E. Coca.

COCAINA

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Complicanze mediche dell’abuso di cocaina

� Tolleranza� Non dipendenza fisica� Sindrome d’astinenza: crash, anedonia,� TOSSICODIPENDENZA estinzione, craving� Reazione acuta: psicosi paranoide,� disforia, aggressività, delirio� “Neuroadattamento”�

� Cardiovascolari: infarto miocardico,� artmogenesi, rottura di aneurismi,� ischemia intestinali, rottura dell’aorta� ascendente� COMPLICANZE DELL’ABUSO Neurologiche: emorragia subaracnoidea,� iperpiressia, convulsioni� Epatiche: necrosi centrolobulare da radicali� liberi (ione nitrosonio)� Polmonari: enfisema, edema polmonare,� bronchiolite, pneumomediastino� Altre: atrofia della mucosa e perforazione del� setto nasale

Tolleranza alla cocaina

� Nell'animale da esperimento (scimmia, cane, ratto) la tolleranza alla cocaina èun fenomeno dubbio mentre nell'uomo essa è presente e di elevato grado talchéalcuni cocainomani possono assumere anche dosi di 6-8 grammi al giorno, quando la dose letale è di circa 1-2 grammi.

4. ALLUCINOGENI (psichedelici)

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TIPI DI ALLUCINOGENI

� a) Acido Lisergico e derivati (es. LSD-25)� b) Indoloalchilamine (es. psilocibina, DMT)� c) feniletilamine (es. mescalina, DOM, DOE, MMDA)� d) esteri glicolati (es. ditran).�

� Altre sostanze con caratteristiche parzialmente allucinogene:– l'elemicina (derivato dalla noce moscata)– l'ergina e la penniclavina (sostanze LSD-simili estratte da una

rosacea delle Hawaii)– l'ibogaina (usata nel continente africano come defatigante,

afrodisiaco e divinatorio)– l'armalina (usata nel Medio Oriente e nell'America del Sud)– il tabacco di virola (usato per indurre allucinazioni visive in Brasile,

Colombia e Venezuela)

– gli alcaloidi della Datura stramonium ioscamina, nor-ioscamina e scopolamina.

LSD� I sistemi serotoninergici possono essere importanti

per gli effetti dell'LSD inibendo la scarica dei neuroni contenenti 5HT nel nucleo del rafe, probabilmente per stimolazione di autorecettori 5HT2 inibitori in queste cellule.

� Si può avere una tolleranza verso l’LSD e le sostanze correlate che è associata con una contro-regolazione dei recettori 5HT2. Si sviluppa dopo 3-4 giorni di somministrazione e la sensibilità ritorna dopo un paragonabile intervallo.

� Non è descritta una sindrome d’astinenza caratteristica.

Gradi clinici della reazione da LSD

� 1� ansia e nervosismo senza distorsioni percettive o allucinazioni

� 2� ansia e nervosismo con distorsione della percezione visiva, senza

vere allucinazioni

� 3� ansia e nervosismo con distorsioni percettive e vere allucinazioni

attribuibili all’azione farmacologica

� 4� ansia e nervosismo con alterazioni percettive e vere allucinazioni

non più attribuibili all’effetto farmacologico

� Da Isbell e Coll. - modificata

5. CANAPA INDIANA

� Vengono spacciate soprattutto la marihuana, cioè l'erba essiccata contenente dallo 0 al 4% di principi attivi.

� l'hashish che è la resina che trasuda dalle foglie e dalle infiorescenze contenente dal 5 al 15% di principi attivi.

� L'olio di hashish è il distillato della resina raccolta in una matrice oleosa che puògiungere ad un contenuto di 70-80% in principi attivi.

CARATTERISTICHE DELLA CANNABIS

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FARMACOCINETICA DELLA CANAPA

� Fumando una sigaretta di marihuana il soggetto riesce ad introdurre circa 1/4 del contenuto in principi attivi, dato che il resto viene perduto con il mozzicone, con la cenere e con il fumo.

� E' abbastanza comune perciò l'abitudine di aspirare molto profondamente per limitare il più possibile la perdita, proteggendo nel contempo la sigaretta con le mani, ciòprovoca disturbi che possono essere indicativi della consuetudine al fumo quali la congiuntivite e l'irritazione palpebrale e faringea.

� La massima concentrazione plasmatica di ∆9-THC viene raggiunta circa 10-30 minuti dall'inizio dell'inalazione e gli effetti tendono a scomparire dopo 2-3 ore; l’assorbimento attraverso il tratto gastro-enterico è molto più lento ed irregolare.

MECCANISMO D’AZIONE DELLA CANAPA

� Il meccanismo d'azione del ∆9-THC èsconosciuto anche se è stato rilevato che a larghe dosi induce un aumento del contenuto cerebrale di serotonina e di acetilcolina.

� E’ attualmente accettata l’ipotesi della presenza di specifici recettori dei cannabinolo, presenti soprattutto a livello del sistema nervoso centrale; è comunque ancora ignoto il loro ruolo funzionale in condizioni normali e l’evenutale esistenza di un ligando endogeno.

EFFETTI DI BASSI DOSAGGI DI CANAPA

� Bassi dosaggi corrispondenti ad una sigaretta, inducono sensazione di benessere, euforia, rilassamento e sonnolenza se il soggetto è in compagnia.

� Gli effetti dei derivati della canapa sul sistema nervoso centrale variano significativamente in relazione alla dose assunta, bessi dosaggi inducono sensazione di benessere, euforia, rilassamento e sonnolenza se il soggetto è in compagnia.

EFFETTI DI MEDI DOSAGGI DI CANAPA

� Per dosi corrispondenti a varie sigarette la sintomatologia si amplia comprendendo un indebolimento della memoria a breve termine, una diminuzione dell'abilità a compiere lavori che richiedono molti passaggi mentali e disintegrazione mentale cioètendenza a confondere passato, presente e futuro con una incapacità relativa della autoidentificazione.

� Il tempo soggettivo tende a trascorrere più lentamente, si ha diminuzione del senso dell'equilibrio e della posizione, piùevidente ad occhi chiusi, tremori delle mani e diminuzione dellacapacità di guida.

� Quest'ultima manifestazione, che si ottiene talora con sole duesigarette, è dovuta a deformazione del tempo (errore di giudizio della velocità) e dello spazio (errore di giudizio della distanza).

EFFETTI DI DOSI ELEVATE DI CANAPA

� Per dosi elevate si hanno allucinazioni, reazioni psicotiche acute, sentimenti di delusione, sintomi paranoidi, disordini dell'ideazione, de-personalizzazione, alterazioni gravi del senso del tempo, stato ansioso con gravi reazioni paniche.

Caratteristiche del fumatore abituale di marihuana

� aumento dell'appetito� maggior acutezza uditiva� presentarsi nitidi e ricchi di significato di stimoli visivi

ed uditivi prima ignorati� diminuzione della velocità del trascorrere del tempo

soggettivo� caratteristico fenomeno del "contact high", cioè il

sentirsi "high" stando con amici che fumano pur astenendosi dall'assunzione di droga.

TOSSICITA’ DELLA CANAPA

� Riduzione dell'immunità cellulare valutata mediante tests di blastizzazione linfocitaria (i T-linfociti di forti fumatori mostrano una diminuzione della capacità riproduttiva per azione antimitotica generalizzata).

� Danni genetici (in colture di linfociti di forti fumatori di canapa si sono notate alterazioni cromosomiche dell'ordine del 30% contro una media del 7% nei non fumatori).

� Irritazione bronchiale, catarro, laringite ed asma. Sono stati evidenziati anche fenomeni di metaplasia che inducono a considerare un rischio cancerogeno correlabile a quello connesso all'uso voluttuario del tabacco.

� La sindrome amotivazionale (carenza di interessi, di iniziativa, di partecipazione, di applicazione al lavoro, deficit della memoria e dell'attenzione).

TOLLERANZA ALLA CANAPA� La tolleranza alla canapa ha un andamento

irregolare nel tempo anche se sembra non manifestarsi alle ordinarie piccole dosi d'uso.

� Si ha, alle prime assunzioni, un aumento della tolleranza seguito poi da un periodo di tolleranzainversa per poi passare ad un'ultima fase caratterizzata da notevole tolleranza nel fumatore accanito.

� La spiegazione è da ricercare nell’insorgenza iniziale di una tolleranza farmacodinamica mentre in seguito vi è una induzione enzimatica della formazione del metabolita attivo 11-ossi-THC, vi è infine anche una induzione enzimatica della degradazione del metabolita attivo che giustifica la terza fase di"ritorno" della tolleranza.

SINDROME D’ASTINENZA DA CANAPA

� Nei forti fumatori cronici di canapa si sviluppa una dipendenza psichica e ciòspiegherebbe la difficoltà di sospendere l'uso della canapa pur in assenza di una chiara sindrome di astinenza.

� L'interruzione improvvisa dell'uso dei derivati della canapa provoca comunque irritabilità, nervosismo, insonnia e perdita di appetito.

6. AMFETAMINE� Le amfetamine sono psicostimolanti con effetti molto

più spiccati sul sistema nervoso centrale e l'effetto euforizzante, insieme alle prescrizioni indiscriminate ed alla facile reperibilità, ne facilita grandemente l'abuso.

� Diverse sono le origini dell'assuefazione agli psicostimolanti del genere amfetaminico:– - l'impiego voluttuario– - l'abuso abituale come anoressanti– - l'impiego ripetuto come farmaci anti-fatica ad esempio in

camionisti e studenti.– - Il doping negli atleti.

MECCANISMO D’AZIONE DELLE AMFETAMINE

� A) attività simpatico-mimetica di tipo indiretto, per attivazione della sintesi ed inibizione della captazione, dello immagazzinamento e del catabolismo.

� B) interazione con i sistemi dopaminergici, noradrenergici e serotoninergici.

EFFETTI DELLE AMFETAMINE

� Nei consumatori abituali di alte dosi, si sviluppa un tipico ciclo di azione-reazione.

� La fase di "azione", della durata di 2-3 giorni, è associata a frequenti assunzioni del farmaco e caratterizzata da iperattività ed insonnia, con talora comportamento paranoide e violento.

� Segue poi la fase di "reazione" dopo la cessazione della somministrazione che è caratterizzata da stanchezza, sonno eccessivo e depressione che perdurano per giorni o settimane.

� I consumatori di amfetamine possono manifestare sintomipsichiatrici quali: reazioni ansiose, psicosi con prolungate allucinazioni uditive e visive e delusioni paranoidi.

Tipico caso di psicosi da amfetamine

TOLLERANZA ALLE AMFETAMINE

� Le amfetamine determinano tolleranza nel consumatore abituale sino a giungere a dosi giornaliere elevatissime.

� Il meccanismo della tolleranza sembra coinvolgere la sostituzione della noradrenalina nelle terminazioni nervose simpatiche con la 4-idrossi-norefedrina che agisce come falso trasmettitore.

� Ciò darebbe ragione dello sviluppo della tolleranza per gli effetti periferici delle amfetamine.

� La tolleranza si sviluppa anche per gli effetti stimolanti centrali e per l'azione anoressante ed èperciò probabile che anche in questo caso sia coinvolto un meccanismo di tipo cellulare.

DIPENDENZA ALLE AMFETAMINE

� Le amfetamine possono indurre assuefazione ed alla loro interruzione compare una sindrome di astinenza caratterizzata da:

� Sonnolenza� Debolezza� Iperfagia� Depressione.

� La metilen-diossi-metamfetamina (MDMA) è un derivato della metamfetamina.

� Il consumo nei paesi a più alto sviluppo economico è in continuo aumento dagli inizi degli anni ottanta.

� facilità di sintesi chimica

� peculiari differenze nell’attività farmacologica dell’MDMA rispetto ai fenetilaminici

� prevalente stimolazione psicocomportamentale

� più marcate modificazioni affettivo-sensoriali

� Presenza di altre sostanze ad azione psicoattiva, di natura amfetaminica e non (Giroud et al., 1997)

DIFFERENZE FRA AMFETAMINE

� I metilendiossi-derivati delle amfetamine, e in particolare l'MDMA, differiscono dai loro analoghi per la maggiore propensione alla liberazione della serotonina rispetto a quella della dopamina e della noradrenalina (Johnson et al., 1986 e 1991; White et al., 1996)

� La tossicità della MDMA è secondo molti Autori da ascrivere alla formazione di un metabolita neurotossico.

� aumento della pressione arteriosa e della frequenza cardiaca

� midriasi� incremento dei livelli plasmatici di

cortisolo e prolattina

7. GLUE SNIFFING

� Gli inebrianti usati nel "glue sniffing" inducono generalmente confusione mentale, incoordinazione motoria, labilità emozionale, incapacità di ideazione

� questi sintomi sono di solito preceduti da vertigini, disartria e sonnolenza.

� Si rileva anche un comportamento impulsivo od aggressivo con eccitamento ed irritabilità e all'apice della fase acuta si hanno illusioni, allucinazioni, euforia che culminano nel sonno.

� La durata delle manifestazioni varia da pochi minuti ad 1-2 ore, obiettivamente si nota bradipnea, dilatazione pupillare e tachicardia.

SOLVENTI

� L'abuso del nitrito, denominato "popper" dal tipico rumore prodotto all'apertura delle ampolle di vetro contenenti la sostanza, è iniziato negli anni '60 ed èproseguito poi con la vendita legale di prodotti contenenti il principio attivo sotto forma di incenso liquido o aromi per la casa.

� Originariamente molti di questi prodotti contenevano butilnitrato, sostituito poi da altri nitrati organici (i.e. cicloexil-nitrito).

SOLVENTI

� La maggioranza degli adolescenti che sperimentano i solventi non sviluppano dipendenza o abuso (perchésmettono dopo pochi episodi e tra i soggetti che sviluppano l'abitudine pochi la mantengono per lunghi periodi di tempo.

� L'abuso di solventi comunque aumenta il rischio di sviluppare dipendenza verso le droghe maggiori, come oppiacei e cocaina. In particolare, un'anamnesi positiva per abuso di inalanti sembra triplicare la probabilità di sviluppare abuso per via endovenosa di droghe.

� Tuttavia, dato che l'abitudine di inalare solventi è di solito preceduta da uso di cannabis, alcool o tabacco, i solventi non possono essere considerati come droghe di iniziazione.

Esempi di sostanze volatili utilizzate a scopo voluttuario

� Toluene Adesivi, vernici� 1,1,1-Tricloroetano Sostanze per lavaggio a

secco, correttore liquido per dattiloscritti

� Etilacetato Adesivi� Acetone Solvente per unghie,

adesivi� n-butano Liquidi per accendini� Idrocarburi alifatici Benzina� Dietil-etere Solventi utilizzati in

laboratorio

SOLVENTI

� L'effetto farmacologico principalmente responsabile dell'abuso dei nitriti alchilici consiste probabilmente nel rilassamento della muscolatura liscia vasale: la vasodilatazione a livello periferico causa, tra l'altro, rossore (vampate), sensazione di calore, palpitazioni.

� La combinazione di queste sensazioni, di breve durata, sperimentate durante la danza, unite al ritmo della musica ed a stimoli luminosi particolari, conducono il soggetto ad esperienze definite come piacevoli.

SOLVENTI� Il quadro della intossicazione acuta causata dall'uso edonico

di solventi può risultare particolarmente grave, come suggerito dall'alto numero di morti riscontrato tra coloro che abusano di queste sostanze.

� Ad esempio in Gran Bretagna, nel periodo 1985-1991, più di 100 persone all'anno sono morte in circostanze associate all'inalazione di solventi.

� L'insorgenza di fibrillazione ventricolare è la causa più frequente della cosiddetta "morte improvvisa da inalazione" ed èprobabilmente dovuta al fatto che i solventi sensibilizzano il miocardio alle catecolamine.

� L'arresto cardiaco, parasimpatico-mediato e dovuto a stimolazione laringea, è spesso associato con l'inalazione di butano.

� La morte può essere inoltre causata da asfissia, trauma e addirittura dall'incendio del gas nelle vie respiratorie.

SOLVENTI

� L'esposizione cronica ai solventi risulta strettamente correlata ad alterazioni neurologiche e psicologiche, apatia e senso di colpa sono di frequente riscontro nei consumatori cronici.

� Questi sintomi presentano una analogia con quelli caratteristici della cosiddetta "sindrome amotivazionale", spesso descritta nei soggetti depressi e nei consumatori di cannabis.

� Sono state inoltre osservate alterazioni cognitiveche potrebbero contribuire agli scarsi risultati scolastici riscontrati in adolescenti che abusano di solventi.

SOLVENTI

� I danni neurologici possono essere particolarmente gravi e difatti, a seguito dell'abuso cronico di solventi e in particolare del toluene, sono state osservate atrofia cerebrale generalizzata e demielinizzazione diffusa.

� La risonanza magnetica ha confermato queste osservazioni, riscontrando in particolare atrofia dell'ippocampo, assottigliamento del corpo calloso, demielinizzazione a carico dei gangli della base, del talamo e del cervelletto.

� E' stato suggerito che alterazioni visive e dei potenziali evocati possano essere segni precoci di lesioni neurologiche indotte dai solventi.

SOLVENTI

� Psicosi di tipo paranoideo, epilessia temporale, parkinsonismo e demenza sono tra le conseguenze cliniche più gravi del danno neurologico indotto da abuso cronico di solventi.

� Danni neurologici sono stati riscontrati anche in neonati le cui madri hanno fatto uso di solventi durante la gravidanza (in uno studio sono stati segnalati oltre 100 casi di neonati di basso peso alla nascita, di cui alcuni presentavano anormalità cranio-facciali non dissimili da quelle riscontrabili nella sindrome feto-alcolica).

� Questi soggetti hanno in seguito sviluppato deficit cognitivi, nonché alterazioni motorie e del linguaggio.

SOLVENTI

� Altre gravi conseguenze possono manifestarsi a carico di reni, fegato e polmoni.

� In particolare è stato osservato che il toluene puòcausare acidosi metabolica, mentre è stato segnalato un caso di insufficienza epatica fulminante in un soggetto che abusava di butano.

� L'inalazione cronica di solventi può causare enfisema polmonare.

SINDROME ASTINENZIALEDA SOLVENTI

� Disturbi del sonno� Nausea� Tremori

� Sudorazione� Irritabilità

� Tics facciali� Crampi allo stomaco

� Parkinsonismo

COMPLICANZE NEUROPSICHIATRICHEDA SOLVENTI

� Depressione dell'umore e perdita di motivazione� Diminuzione del QI

� Abuso di sostanze per via endovenosa� Alterazioni della visione e dei potenziali evocati

� Psicosi di tipo paranoideo� Epilessia (lobo temporale)

� Parkinsonismo� Atrofia cerebrale e demielinizzazione

Classificazione eziologica dell’alcolismo secondo Jellinek (I)

� 1) αααα−−−−alcolismo: caratterizzato dalla sola dipendenza psichica che continua nel tempo, il più delle volte per alleviare un dolore fisico o uno stato d'ansia. Il paziente non giunge mai ad una perdita del controllo.

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� 2) ββββ-alcolismo: caratterizzato dalla comparsa di manifestazioni organiche (cirrosi epatica, polinevriti, ecc.) e dalla dipendenza psichica, e fisica per l'alcool.

Classificazione eziologica dell’alcolismo secondo Jellinek (II)

� 3) γγγγ-alcolismo: caratterizzato dal cronico svilupparsi di una assuefazione all'alcool, per modificazione del metabolismo intracellulare specie degli epatociti e dalla comparsa, a seguito della sospensione acuta della ingestione di bevande alcooliche, della sindrome da astinenza.

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� 4) δδδδ-alcolismo: a differenza della varietà γ il soggetto, nonostante non mostri la capacita di astenersi dal bere in quanto comparirebbero i sintomi dell'astinenza, è ancora in grado di controllare la quantità di alcool assunta.

Classificazione eziologica dell’alcolismo

secondo Jellinek (III)

� εεεε-alcolismo: assunzione abnorme, ma episodica, di alcool, altrimenti definita dipsomania. E’solitamente legato a disturbi della personalità e non deve essere confuso con la mania a potu, sindrome piuttosto rara, nella quale l'assunzione anche di piccole quantità di alcool comporta una intensa eccitazione psicomotoria e comportamenti aggressivi e violenti, a volte accompagnata a deliri, allucinazioni e ottundimento della coscienza.

8. ALCOOL� ��

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METABOLITI DELL’ALCOOL

RAPPORTI ALCOOL-OPPIOIDI

TOSSICITA’ DELL’ALCOOL

Effetti tossici dell’etanolo e dei suoi metaboliti

� ALCOOL� Effetti diretti sulla membrana (acidi grassi) con fluidizzazione� Denaturazione delle proteine tissutali� Azioni farmacologiche dirette di tipo comportamentale, biochimico ed

elettrofisiologico� Possibili effetti di interazione diretta con gli oppioidi�

� ACETALDEIDE� Azioni farmacologiche dirette di tipo comportamentale e biochimico� Effetti diretti per interazione con gli ormoni� Release di catecolamine� Possibili effetti di interazione diretta con gli oppioidi�

� ISOCHINOLINE� Possibili effetti diretti di fluidizzazione di membrana� Azioni farmacologiche dirette di tipo comportamentale, biochimico

elettrofisiologico ed ormonale� Interazione diretta con il sistema adrenergico� Possibili effetti di interazione diretta con gli oppioidi

MODIFICAZIONE DELLE CAPACITA’ DI GUIDA INDOTTE DALL’ALCOOL

� ALCOOL 0,20 %

� Il 20% dei soggetti mostra insicurezza nella guida e manifesta allungamento del tempo di reazione agli stimoli visivi

� 0,30 %

� Deficit del senso di profondità (stereoptometrico)� 0,40 %

� Ottundimento del riflesso corneale con grave peggioramento del rendimento di guida

� 0,50 %

� Il 25-30% dei soggetti è incapace di guidare correttamente� 0,65 %

� Disturbi dell’equilibrio� 0,90 %

� Diminuzione della capacità di adattamento all’oscurità� 1,00 %

� Ulteriore peggioramento dei tempi di reazione e del rendimento nella guida� 1,70 %

� Ubriachezza evidente con incapacità di valutare le distanze, gravi disturbi dell’equilibrio ed eccitazione

9. NICOTINA

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FATTORI NEGATIVI per lo sviluppo neuro-

comportamentale di figli di tossicodipendenti

� Eredità negativa di una esperienza di famiglia inadeguata� Frequente mancanza di una figura genitoriale� Instabilità emotiva della madre tossicodipendente� Supporto sociale inadeguato (basso livello socio-economico,

attività lavorativa incerta, ecc.)� Vulnerabilità del bambino (nascita prematura, sottopeso,

sindrome di astinenza neonatale, ecc.)� Ospedalizzazioni del bambino per patologie neonatali e

frequenti riospedalizzazioni� Mancata possibilità di attachement alla nascita

EROINA E GRAVIDANZAL'eroina provoca nel neonato una sindrome da

svezzamento definita come sindrome astinenziale neonatale (SAN).

Poiché il feto riceve la sostanza attraverso la placenta, ne diventa fisicamente dipendente tanto da soffrirne la mancanza al momento della nascita.

I sintomi principali della SAN sono la depressione respiratoria e l'inibizione del riflesso della suzione.

In caso di mancata diagnosi, possibile specialmente per la relativa banalità dei sintomi o per la comparsa tardiva degli stessi, la mortalità causata dal deficit respiratorio èelevatissima.

BARBITURICI E GRAVIDANZA

L'effetto più vistoso dei barbiturici è quello di provocare nei neonati una sindrome astinenziale che ha la stessa origine di quella da eroina, le assomiglia molto sul piano dei sintomi, ma compare più tardivamente ed è caratterizzata da convulsioni più gravi e da tremori che possono permanere anche per mesi.

AMFETAMINE E GRAVIDANZA

Per le amfetamine c'è il sospetto di malformazioni cardiache, già riscontrate negli animali di laboratorio ed a carico dell’occhio.

Va sottolineato che lo stato di continua eccitazione che producono è l'opposto di quel riposo che viene raccomandato alle gravide e che la diminuzione dell'appetito, che pure accompagna l'uso di queste sostanze, comporta la denutrizione nel feto stesso.

COCAINA E GRAVIDANZA

� L'utilizzo di cocaina da parte della gravida non sembra indurre una sintomatologia astinenzialegrave nel neonato, mentre sembra aumentare sia gli aborti spontanei che le morti fetali.

� I neonati nati da madre cocainomane mostrano un peso corporeo basso, una circonferenza cranica inferiore alla norma ed una diminuzione dell'indice di Apgar.

� Studi sperimentali sull’animale indicano poi come la cocaina sia da considerare un agente teratogeno neuro-comportamentale.

LSD E GRAVIDANZA

L'LSD è stato sospettato di provocare seri danni al patrimonio cromosomico (effetto clastogeno); anche se non ci sono prove definitive in questo senso e sembra anzi che questi danni siano di tipo instabile e cioè riparabile.

Sono stati segnalati nell'uomo casi di malformazioni neonatali in nati da madri che avevano assunto LSD durante la gravi-danza ma non è stato possibile stabilire le dosi, il periodo di assunzione, il grado di purezza della droga e le eventuali responsabilità di altri farmaci o di altri agenti (es. malattie virali).

CANAPA E GRAVIDANZA

� La canapa indiana è accusata di possibili effetti femminilizzanti, per probabile azione sull'incremento di testosterone, indispensabile nel determinare il sesso del feto.


� La cocaina è in grado di superare la barriera placentare e si accumula nei tessuti fetali a concentrazioni maggiori di quelle osservate nel plasma materno (Shah et al., 1980).

� L'azione vasocostrittrice della cocaina a livello dell'arteria ombelicale può, inoltre, ridurre il flusso ematico con conseguente ipossia fetale che sembra essere uno dei fattori responsabili delle alterazioni nella progenie (Mahalik et al., 1984, Mactutus and Fechter, 1986, Woods et al., 1987).


� Le evidenze più significative indicano che la cocaina, somministrata cronicamente nell'animale adulto, provoca una sensibilizzazione del sistema dopaminergico a partenza mesencefalica, mentre induce una "down-regulation" quando èsomministrata in fasi ontogenetiche precoci (Kalivas and Duffy, 1990).

� Ciò suggerisce che l'assunzione di tale sostanza di abuso innesca, nell'ambito delle vie dopaminergiche, processi molecolari specifici in rapporto al particolare periodo di somministrazione.


� Molte ricerche cliniche indicano che neonati di madri che assumevano cocaina durante la gravidanza presentavano un peso alla nascitainferiore ai controlli, così come ridotta era la loro circonferenza cranica.

� Queste differenze sono state in parte attribuite ad una più alta incidenza di parti prematuri.

COCAINA E GRAVIDANZACOCAINA E GRAVIDANZA

� Studi con tecniche ecografiche sul comportamento del feto in condizioni controllo e dopo assunzione di cocaina da parte della madre hanno evidenziato che l'uso della cocaina provocava aumento dei movimenti del feto, una maggiore irritabilitàe presenza di "scatti", indipendentemente dalla dose assunta e dall'intervallo che si frapponeva tra la sua assunzione e lo studio ecografico (Hepper, 1995, Hume et al., 1989).


� Studi hanno dimostrato che bambini esposti a cocaina nel periodo gestazionale esibivano sottili alterazioni del comportamento:– - a 3 o a 6 mesi erano più irritabili– - tra il 1° e il 2° anno di vita mostravano disturbi

dell'attenzione (trascorrendo meno tempo rispetto ai bambini controllo ad esplorare nuovi giocattoli)

– - tra i 4 e i 5 anni mostravano una maggiore impulsività e una ridotta capacità attentiva soprattutto in situazioni di confronto e di competizione nell'ambito del gruppo e della scuola (Vogel, 1997).

AMFETAMINE E GRAVIDANZA� Studi clinici sulle alterazioni prodotte dall'assunzione di

amfetamina e metamfetamina durante la gestazione hanno evidenziato casi di morte intrauterina, malformazioni (mielomeningocele), ritardo di crescita intrauterina, elevato tasso di prematurità alla nascita con alterazione di parametri auxometrici, quali peso corporeo, altezza, circonferenza cranica(Eriksson et al., 1978, Oro and Dixon, 1987; Dixon, 1989; Bost et al., 1989).

� Durante il primo anno di vita sono state osservate iponutrizione, scarsa vivacità e apatia; talvolta, le alterazioni compaiono più tardivamente e sono caratterizzate da aprassia oculomotoria, distonia parkinsoniana, tremore intenzionale, emiparesi (Dixon, 1989).

� L'assunzione di amfetamina e metamfetamina in gravidanza puòindurre una sindrome di astinenza neonatale caratterizzata da disturbi del sonno, tremori, tachipnea (Eriksson et al., 1978, Dixon, 1989).


� I risultati di uno studio condotto su 65 bambini nati da madri che assumevano amfetamina durante la gravidanza e seguiti fino all'età di 10 e 14 anni hanno evidenziato alterazioni ponderali e un rendimento scolastico inferiore alla norma (Cernerud et al., 1996).

� Anche per le amfetamine l'incidenza e la gravità degli effetti sulla prole dipendono dai seguenti fattori: dose, durata e periodo di esposizione, concomitante assunzione di altre sostanzepsicoattive (Acuff Smith et al., 1996).


� II principali effetti neurocomportamentali conseguenti all'esposizione prenatale ad amfetamina ed a metamfetamina sono rappresentati, nel ratto, da risposte abnormi a stimoli avversivi e iperattività motoria associata ad una ridotta "habituation" (Middaugh, 1989).

� Le alterazioni neurochimiche osservate nella progenie in seguitoad esposizione prenatale ad amfetamina sono caratterizzate da un aumento della sintesi e del turnover di dopamina e noradrenalina con riduzione del numero dei rispettivi recettori.

� L'esposizione prenatale a d-amfetamina produce, inoltre, una riduzione dei livelli di serotonina a livello della corteccia prefrontale del ratto. Tali modificazioni neurochimiche si associano ad alterazioni della morfometria e del numero dei neuroni (Tavares et al., 1996).

DESIGNER DRUGS E GRAVIDANZA

� Nonostante siano ancora scarsi gli studi finalizzati alla caratterizzazione degli effetti prodotti dai cosiddetti "designer drugs" sull'organismo in via di sviluppo, i risultati di recentissime ricerche hanno dimostrato che l'esposizione dell'embrione di pollo a MDMA (metilen-diossi-metamfetamina, "ecstasy") produce alterazioni motorie, modificazioni della vocalizzazione,tremori, alterazioni posturali e perdita del riflesso di raddrizzamento (Bronson et al., 1994).

� E' stato dimostrato che l'esposizione a MDMA durante il periodo postnatale induce, nel ratto, deficit nel test di apprendimento spaziale (labirinto di Cincinnati) e una ridotta capacità di orientamento spaziale nel labirinto acquatico di Morris (Vorhees, 1997).

ALCOOL E GRAVIDANZA� L'assunzione di dosi elevate di alcool durante

la gravidanza è responsabile della sindrome fetale alcolica, caratterizzata da ritardi della crescita intrauterina e postnatale, da anomalie cranio-facciali e cardiache, da disturbi dell'udito, da anomalie neurologiche (microencefalia) e da alterazioni dell'attenzione e dell'apprendimento.

� Deficit neuro-comportamentali sono stati, comunque, rilevati anche in seguito ad assunzione di dosi moderate di alcool che non producevano alcuna alterazione strutturale nella progenie.

ALCOOL E GRAVIDANZA� Il tentativo di determinare le dosi soglia per

differenti effetti tossici correlati all'assunzione di alcool continua ad essere uno degli obiettivi primari della ricerca sperimentale.

� Benché il sistema nervoso centrale sia suscettibile agli effetti dannosi dell'alcool lungo tutto il periodo ontogenetico (Coles et al.,

1992, West and Goodlett, 1990), tuttavia i vari tipi di cellule nervose mostrano differente sensibilitàalle azioni tossiche in rapporto allo stadio di sviluppo (Brodie and Vernadakis, 1991, Cartwright and

Smith, 1995, Davis et al., 1990, Rahman et al., 1994).

ALCOOL E GRAVIDANZA� Studi in modelli animali (ratto) hanno

dimostrato che la somministrazione prenatale e/o perinatale di alcool danneggia specifiche aree cerebrali in rapporto alle fasi di proliferazione, migrazione e differenziazione (Miller 1992, 1993, Miller and Al-Rabiai, 1994, Pentney and Miller, 1992).

� Le cellule piramidali dell'ippocampo appaiono più vulnerabili all'esposizione prenatale, mentre le cellule granulari risultano piùsensibili all'esposizione neonatale ad alcool (West and Goodlett, 1990).

ALCOOL E GRAVIDANZA� Ratti esposti durante la gestazione ad alcool

presentano ritardi dello sviluppo fisico (apertura degli occhi, sviluppo dell'orecchio, apertura della vagina) nonché della capacità di attuare alcuni comportamenti caratteristici (geotassi negativa, riflesso di raddrizzamento, capacità di succhiare).

� Tali animali sono incapaci di focalizzare l'attenzione, presentano una maggiore distraibilità, reagiscono ad un ambiente nuovo con aumentata attivitàlocomotoria e con un processo di "habituation" piùlento rispetto agli animali di controllo.

� Sono presenti anche deficit di apprendimento nella prima fase di vita postnatale.

DOPING

LE CAUSE DEL DOPING

1. La mistica della vittoria2. La non competenza farmacologica

3. La tradizione4. La confidenza nell'uso dei farmaci

5. La facile reperibilità dei medicamenti6. La difficile codificazione del doping

7. La presunta efficacia del doping8. La parzialità e saltuarietà dei controlli anti-doping9. L'utilizzo di sostanze dopanti in fase di allenamento10. L'indiretto suggerimento di quali sono le sostanze

dopanti11. L'involontaria propaganda del doping

12 La difficoltà di mutamento del giudizio critico

FARMACI PROIBITI DAL CIO

1) STIMOLANTI PSICOMOTORI (es. amfetamine, cocaina, dimetil-amfetamina, norpseudo-efedrina, ecc.)

2) STIMOLANTI IL SISTEMA NERVOSO CENTRALE (es. doxapram, bemegride, niketamide, picrotossina, ecc.)

3) AMINE SIMPATICOMIMETICHE (es. efedrina, isoproterenolo, clorprenalina, metaproterenolo, ecc.)

4) FARMACI PER IL RAFFREDDORE (es. efedrina, fenilefrina, pseudo-efedrina, ecc.)

5) ANALGESICI NARCOTICI (es. codeina, etil-morfina, eroina, morfina, pentazocina, petidina, ecc.)

6) STEROIDI ANABOLIZZANTI (es. danazolo, nandrolone, oxandrolone, stanazololo, ecc.)

7) BLOOD DOPING

8) DIURETICI

CONDANNABILITA’ DEL DOPINGCONDANNABILITA’ DEL DOPINGDAL PUNTO DI VISTA ETICO

1. E’ contrario ai fondamentali principi di etica sportiva e di lealtà2. E’ una violazione delle norme del Comitato Internazionale

Olimpico3. E’ un inganno verso se stessi

4. E’ un inganno nei confronti degli altri concorrenti5. E’ una violazione della legge del proprio paese è può indurre un

procedimento penale

DAL PUNTO DI VISTA BIOLOGICO1. E’ un rischio per la salute dell’atleta

2. E’ causa di effetti collaterali a breve ed a lungo termine, alcuni dei quali ancora ignoti

3. E’ causa dell’insorgenza di dipendenza e di tossicomania4. E’ causa di un deterioramento fisico talora irreversibile

Da Benzi e Bellotti - modificata

SODA DOPING

TECNICA: 300 mg di sodio bicarbonato per Kg di peso corporeo 30 minuti prima della gara

EFFETTI: aumento della riserva alcalina ematica (facilitazione della fuoriuscita di acido lattico dal muscolo)

STEROIDI ANABOLIZZANTI

EFFETTI: favoriscono lo sviluppo delle masse muscolari e la sintesi proteica, migliorano la funzione cardiocircolatoria, stimolano l’eritropoiesi, non modificano la VO2 max.

RISCHI MEDICI: ritenzione idrico-salina (edemi), alterazioni della funzionalità epatica, virilizzazione, ginecomastia, depressione della spermatogenesi e compromissione dell'accrescimento corporeo (precoce saldatura della cartilagini epifisarie), aumento dell’aggressività, acne, aumento della pressione arteriosa, sviluppo di coronaropatie, aumento delle neoplasie

AMFETAMINEAMFETAMINEEFFETTI: aumento della frequenza e gittata cardiaca, della pressione arteriosa, vasodilatazione muscolare, nessun effetto sulla VO2 max, stato di eccitabilità mentale, motivazione, auto-considerazione, effetto analgesico, diminuzione del senso della fatica, miglioramento delle reazioni di allerta nel soggetto affaticato, nessun aumento della velocità di picco, aumento della resistenza aerobica nel soggetto affaticato.

RISCHI MEDICI: ipertermia da vasocostrizione cutanea, blocco neuromuscolare a dosi elevate, disorientamento, confusione, ansietà, dipendenza.

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CORSO DI FARMACOLOGIA GENERALE … · animali da laboratorio è una applicazione di tale modello comportamentale di tossicodipendenza e permette di determinare con sufficiente accuratezza