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ARTCULO DE REVISIN

Corticoides prenatales: Beneficios y riesgosasociados a su uso indiscriminadoXimena Alegra Palazn

Servicio de Neonatologa, Hospital Santiago Oriente Dr. LuisTisn Brousse. Facultad de Medicina, Campus Oriente, Univer-sidad de Chile.Correspondencia : xalegria@yahoo.com

El parto prematuro ocurre entre 7-10% de losembarazos, siendo causa importante de morbi-mortalidad, en relacin a un aumento en la inciden-cia de sndrome de distress respiratorio (SDR),hemorragia intraventricular (HIV), ductus arteriosopersistente (DAP), enterocolitis necrotizante (ECN),sepsis y retinopata entre otros1. El uso de corticoidesprenatales ha logrado grandes beneficios al serutilizado adecuadamente, introducido por primeravez como terapia prenatal en 1972. El primer estudioclnico controlado en relacin al uso de corticoideprenatal y maduracin pulmonar fue realizado porLiggins en 1969, Nueva Zelanda2. Actualmente, apesar de los beneficios descritos en base a numero-sos estudios experimentales en animales y estudioscontrolados, randomizados en humanos, el uso decorticoide prenatal no tiene una cobertura cercana al100%. Se han utilizado 2 tipos de corticoides:betametasona y dexametasona, los cuales molecular-mente son similares y cuya actividad biolgica esidntica. Ambas atraviesan fcilmente la placenta yposeen mnima actividad mineralocorticoidea e in-munosupresora. La vida media de ambos es msprolongada que el cortisol y metilprednisolona. Ladexametasona utiliza sulfitos como preservante,componente que se ha asociado a mayor incidenciade leucomalacia periventricular (LPV). Estudios invivo (animales) con el uso de dexametasona ms

sulfitos, han demostrado muerte en placa cortical ytlamo3. Baud en 1999 public un estudio retrospec-tivo observacional, que incluy 833 recin nacidosprematuros, donde dexametasona ms sulfito incre-ment el riesgo de LPV versus betametasona4. Lasdosis utilizadas, elegidas desde un comienzo arbitra-riamente son para la betametasona 2 dosis de 12 mgintramuscular a intervalo de 24 horas y para ladexametasona 4 dosis de 6 mg intramuscular aintervalo de 12 horas5. El beneficio ptimo comienza24 horas despus de la iniciacin de la terapia y dura7 das. Se ha descrito que el efecto contina posteriora 7 das, pero con menor intensidad. La evidenciaactual sugiere una reduccin principalmente enmortalidad, SDR, HIV, ECN aun si el tratamiento seha iniciado antes de 24 horas del parto.

BENEFICIOS DE CORTICOIDES PRENATALES

En base al metaanlisis de Crowley6, que incluyms de 3.000 recin nacidos prematuros, al utilizarun curso de corticoide prenatal (2 dosis de betameta-sona) se observ una reduccin en la mortalidadneonatal precoz en 40% (RR: 0,6; 95 IC: 0,5-0,8), SDRen 50% (RR: 0,5; 95% IC: 0,4-0,6), HIV en 50% (RR:0,5; 95% IC: 0,3-0,9). Otros beneficios adicionalesdescritos en otros estudios7 han demostrado unareduccin en ms de 40% en la presencia de ductusarterioso persistente (RR: 0,56; 95% IC: 0,35-0,9) yasociacin con reduccin en la incidencia de entero-colitis necrotizante8. Recientes reportes han asociadouna mayor maduracin de piel, mejor balancehidroelectroltico, menor incidencia de hiperkalemia,

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esto ltimo, asociado a mayor maduracin de labomba Na-K ATPasa9.

Estudios randomizados y controlados a largoplazo, 20 aos posterior al uso de un curso decorticoide prenatal, revelan ausencia de efectosadversos en variables mdicas, psicolgicas e intelec-tuales10. Evaluacin de factores de riesgo cardiovas-culares a 30 aos de seguimiento revela que uncurso de corticoide prenatal no tiene efecto adversocardiovascular11. Con la evidencia actual no se hademostrado mayor riesgo de infeccin ni supresinimportante adrenal, la cual regresa rpidamente a lonormal al discontinuarse el tratamiento.

EFECTOS ADVERSOS DE CORTICOIDES PRENATALES

Esto se ha demostrado con su uso indiscriminado, esdecir, con la utilizacin de ms de un curso decorticoide prenatal. En la literatura se ha descrito lautilizacin de hasta 16 cursos12. Estos efectos adver-sos incluyen principalmente dao del sistema nervio-so central (SNC), sistema cardiovascular, desarrollopulmonar, sistema inmunolgico, desarrollo seo yrestriccin del crecimiento entre otros13.

A nivel del SNC se ha descrito una reduccinsignificativa del permetro ceflico dado por unadisminucin del tamao cerebral. Este efecto txicopuede ser directo o indirecto al interferir en lafuncin de factores de crecimiento y mecanismosprotectores en contra de la hipoxia e hipoglicemia.El efecto degenerativo neuronal es dosis dependien-te, donde mltiples dosis de corticoide prenatalcausan alteracin de la migracin neuronal duranteel desarrollo cerebral. Este efecto deletreo tambinse evidencia en el desarrollo de los vasos cerebralesen respuesta al CO2. Clnicamente se ha traducido enun mayor riesgo de parlisis cerebral14.

A nivel pulmonar, el exceso de corticoide prena-tal altera la alveolizacin (disminucin en el nmerode alvolos), lo cual alterara el intercambio gaseoso,asocindose un incremento en la incidencia dedisplasia bronco pulmonar15.

A nivel inmunolgico altera la funcin leucocita-ria interfiriendo en la quimiotaxis, alteracin en lafuncionalidad de inmunoglobulinas, por tanto mayorriesgo de sepsis1.

EVIDENCIA ACTUAL DE CURSOS REPETIDOS

La literatura actual no recomienda el uso de cursosrepetidos de corticoide prenatal14,16 dado los riesgosa corto y largo plazo. Guinn evalu el efecto de

curso simple versus mltiple, debiendo suspender elestudio dado un incremento en la incidencia de HIVsevera17. El metaanlisis de la base de datos Cochra-ne, que incluy el estudio de Guinn (n=502),McEvoy (n=37) y Murphy con el estudio piloto MACS(n=12), ha concluido que no existe evidencia sufi-ciente en relacin a beneficios versus riesgos, pararecomendar la administracin de cursos repetidos deesteroides en mujeres a riesgo de parto prematuro.Actualmente, se encuentran en curso varios protoco-los, que estn comparando el uso de curso simpleversus mltiple de corticoide prenatal.

MOMENTO DE USO DE CORTICOIDE PRENATAL YFARMACOCINTICA

En relacin al momento ptimo de uso de corticoideprenatal la evidencia sugiere que debe ser utilizadoen embarazos a riesgo de parto prematuro desde las24-34 semanas de edad gestacional (EG). Al evaluaruno de los efectos benficos como lo es la reduccinde la incidencia de SDR, esta reduccin es msmarcada entre las 28-34 semanas EG, que entre 24-28semanas de EG, pero cuando se presenta entre 24-28semanas de EG es significativamente menos severoque el SDR, que presentan los prematuros sinantecedentes de uso de corticoide prenatal. El usosobre las 34 semanas de EG no est recomendadocomo prctica de rutina, dado que el SDR es menosfrecuente, menos severo y la evidencia no hademostrado un mejor outcome18.

Los corticoides administrados durante el embara-zo se unen a las protenas transportadoras en lacirculacin materna dndose una distribucin mater-no-fetal compleja que involucra equilibrio entre laforma unida y la libre. La betametasona y dexameta-sona se unen menos a las globulinas si se comparana otros esteroides. La enzima beta hidroxiesteroidedeshidrogenasa presente en la placenta, tiene comofuncin limitar el acceso de esteroides maternos alfeto inactivndolos, pero en relacin a beta ydexametasona, la enzima tiene poca afinidad. Laforma libre del esteroide se une a un receptorespecfico, donde la presencia de este receptordetermina que un tejido responda o no al esteroide ysu nmero limita la concentracin hormonal mximaa medida que los receptores son copados. El aumen-to en la velocidad de transcripcin se inicia aproxi-madamente una hora despus de la administracinintramuscular del esteroide. El mximo incrementoen el contenido de ARNm y protenas se da entre 24-48 horas, respectivamente. Por tal motivo el benefi-cio es mximo si el parto se da despus de 48 horas

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de la primera dosis. La dosis recomendada copa 75%de los receptores, lo que produce respuesta enrganos blanco cerca del mximo, por tanto no sejustifica dosis ms alta1. Los estudios han sidorealizados en su mayora con uso de corticoideintramuscular. Escasa es la evidencia relacionada aluso de corticoide prenatal endovenoso, prctica enalgunos centros norteamericanos slo cuando elparto es inminente, dado los beneficios de stos. Ladosis utilizada es 12 mg de betametasona endoveno-sa como dosis nica minutos antes del parto.

USO DE CORTICOIDES Y ROTURA DE MEMBRANAS

Basados en los metaanlisis de Ohlson (1989) yCrowley (1992), no se demostr un incremento en elriesgo de infeccin fetal-neonatal al usar corticoideprenatal en embarazos con rotura prematura demembranas. Sus beneficios son menores si se com-para al uso en embarazos con membranas intactas.Debe ser usado en ausencia de corioamnionitis19.

USO DE CORTICOIDES Y GESTACIN MLTIPLE

No hay datos suficientes para valorar la efectividadde corticoides en gestacin mltiple. Estudio multi-cntrico no revel beneficios19.

RECOMENDACIN DEL CONSENSO NIHAO 2000 Y ACOG

Ambas entidades reconocen los beneficios de corti-coide prenatal utilizado criteriosamente en base a uncurso prenatal, cuyos beneficios no son slo en

reduccin de la incidencia de SDR, sino tambin enotras patologas como HIV y reduccin de mortali-dad, entre otros. Recomiendan su uso en todos losembarazos a riesgo de parto prematuro, desde las24-34 semanas de EG. La decisin de uso no debeser retrasada por la disponibilidad de surfactante yaque el efecto es aditivo. En relacin a cursosmltiples, coinciden en permitir su uso slo enestudios controlados, randomizados, con el suficien-te poder para evaluar la seguridad y eficacia, minimi-zando la exposicin de la madre y el feto a losposibles riesgos. Tambin recomiendan su uso engestacin mltiple, basados en el riesgo de partoprematuro aunque no exista fuerte evidencia de subeneficio como el observado en embarazos nicos5.

RECOMENDACIONES EN EL USO DE CORTICOIDES PRENATALES

Basados en los beneficios del uso de corticoidesprenatales a nivel de mltiples sistemas del neonato,se sugiere lo siguiente: Utilizar un curso de betametasona, en embarazos a

riesgo de parto prematuro desde las 24-34 semanasde EG, equivalente a 2 dosis de 12 mg intramusculara intervalo de 24 horas.

Utilizar aunque el parto sea inminente. Puedeconsiderar usar una dosis de 12 mg endovenoso debetametasona, a pocos minutos antes del parto.

Usar en embarazo mltiple, con riesgo de partoprematuro desde las 24-34 semanas de EG.

Preferir betametasona a dexametasona, dado a quela dexametasona viene diluida en componente consulfitos, a los cuales se ha asociado un rol en elmayor riesgo de leucomalacia periventricular.

No debe utilizarse cursos repetidos fuera del contex-to de estudios clnicos controlados.

REFERENCIAS

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CORTICOIDES PRENATALES: BENEFICIOS Y RIESGOS ASOCIADOS A SU USO INDISCRIMINADO

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