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Journal de Gynecologie Obstetrique et Biologie de la Reproduction (2014) 43, 211—217
Disponible en ligne sur
ScienceDirectwww.sciencedirect.com
ÉTAT DES CONNAISSANCES
Corticoïdes anténataux : effet à court et àlong terme des cures uniques ou multiples.Revue de la littérature en 2013Prenatal corticosteroids: Short-term and long-term effectsof multiple courses. A literature review
F. Fuchsa,∗,b,c, F. Audiberta, M.-V. Senatb,c,d
a Departement de gynécologie-obstétrique, CHU Sainte-Justine, Montréal, Québec, Canadab Inserm, CESP centre for research in epidemiology and population health, U1018, reproduction and childdevelopment, 94807 Villejuif, Francec UMRS 1018, université Paris-Sud, 94807 Villejuif, Franced Departement de gynécologie-obstétrique, hôpital Bicêtre, Assistance publique—Hôpitaux de Paris(AP—HP), 94270 Le Kremlin-Bicêtre, France
Recu le 9 septembre 2013 ; avis du comité de lecture le 8 novembre 2013 ; définitivement accepté le 19 novembre 2013Disponible sur Internet le 12 fevrier 2014
MOTS CLÉSBétaméthasone ;Dexaméthasone ;Rescue course ;Booster ;Prématurité ;Prévention
Résumé Après la révolution obstétricale et néonatale qu’a constituée la découverte de l’effetdes corticoïdes anténataux sur la prévention des complications de la prématurité, plusieursétudes ont rapporté la survenue de troubles du développement et de la croissance chez lesenfants exposés à des cures répétées. Ceci a donc conduit les obstétriciens à mieux sélectionnerles patientes pouvant bénéficier d’un tel traitement. Il persiste cependant des interrogationssur le type de molécules à utiliser, l’intervalle possible entre les injections d’une même cure,la durée de l’efficacité d’une cure, et le nombre maximum de cure possible sans augmenter lerisque de complication postnatale. Nous avons donc réalisé une revue de la littérature portantsur les effets à court et à long terme de chaque schéma thérapeutique, afin de dégager desindications plus claires.© 2014 Publié par Elsevier Masson SAS.
Summary Prenatal corticosteroids administration is one of the major advances in obste-
KEYWORDSBetamethasone;Dexamethasone;
trics and neonatology for the prevention of preterm-birth related complications. However,concerns have been raised about its safety regarding neonatal growth and children develop-ment. Therefore, some obstetricians have restricted the use of corticosteroids to precisely
∗ Auteur correspondant.Adresses e-mail : [email protected], [email protected] (F. Fuchs).
0368-2315/$ – see front matter © 2014 Publié par Elsevier Masson SAS.http://dx.doi.org/10.1016/j.jgyn.2013.11.015
212 F. Fuchs et al.
Rescue course;Booster;Preterm birth;Prevention
defined indications. It remains some uncertainty regarding the choice of antenatal corticoste-roids, the interval between injections, the timing of effectiveness and the maximum number ofcourses per pregnancy that is acceptable without causing complications among children. Thus,we performed a current literature review in 2013 regarding short- and long-term efficacy andsafety in order to give clear recommendations to practitioners.© 2014 Published by Elsevier Masson SAS.
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ntroduction
’utilisation des corticoïdes anténataux constitue une desrincipales avancées en obstétrique ces dernières annéest permet la prévention de certaines complications de larématurité. C’est une des seules thérapeutiques anténa-ales, sinon la seule, qui a radicalement amélioré le deveniréonatal des enfants nés prématurés. Son avènement, ini-ié par la publication de Liggins initialement sur la brebis1] puis chez la femme [2], a été essentiellement misu jour par la méta-analyse de Crowley en 1995 [3] etonfirmé dans la dernière revue de la Cochrane collabora-ion [4]. Selon les résultats de cette méta-analyse, incluant1 essais contrôlés randomisés (ECR) et 4269 enfants, uneure unique de corticoïdes prénatals diminue de 34 %RR = 0,66 ; IC 95 % : 0,59—0,73) le risque de détresseespiratoire, d’environ 50 % le risque d’hémorragie intraven-riculaire (RR = 0,54 ; IC 95 % : 0,43—0,69) et d’entérocolitelcéro-nécrosante (RR = 0,46 ; IC 95 % : 0,29—0,74), de pluse 40 % le risque de sepsis dans les 48 premières heurese vie (RR = 0,56 [0,38—0,85]), et de plus de 30 % leisque de décès néonatal (RR = 0,69, IC 95 % : 0,58—0,81)4]. Dans cette méta-analyse, il est aussi rapporté que’effet des corticoïdes anténataux est maximal entre la4e heure et le 7e jour suivant le début du traitementt ce jusqu’à 34 SA. Au-delà du 7e jour, l’effet n’est plusisible (RR = 0,82 ; IC 95 % : 0,53—1,28), de même qu’au-elà de 34 SA (RR = 0,7 [0,4—1,2]), probablement par unffet combiné d’épuisement progressif de la thérapeutiquessocié à une réduction progressive de la prévalence de laaladie des membranes hyalines conduisant à un défaute puissance statistique. Ainsi, en raison de cette absence’efficacité démontrée au-delà du 7e jour, les obstétriciense sont mis à répéter les cures, toutes les semaines ououtes les 2 semaines, jusqu’à l’accouchement, conduisantarfois certaines patientes à recevoir jusqu’à 7 à 10 cures.a multiplicité de ces cures a donné lieu à la publication’essais contrôlés randomisés adoptant différentes théra-eutiques et permettant une évaluation objective des effets
la naissance et à plus long terme (2 ans, 5 ans). Cependant,’absence nette de bénéfice, ainsi que certaines craintesoncernant le développement neurologique des enfantsxposés à des cures répétées, a poussé certains obstétri-iens à limiter le nombre de cures et à réaliser une curee rappel ou rescue course en anglais, ou bien une injec-ion unique complémentaire ou « booster » en anglais. Cesratiques de cures de rappel ou d’injection unique ont ellesussi fait l’objet d’essais randomisés comparatifs.
Nous avons donc décidé de faire un point sur les effets deette thérapeutique en faisant une revue de la littérature
iblée sur les types de produits utilisés et les effets observéscourt et à long terme.dd
ypes de produits, bénéfices, risques,ntervalle entre les injections
examéthasone et bétaméthasone
es glucocorticoïdes fluorés sont les deux seuls qui sont utili-és dans cette indication. Il s’agit de molécules qui tous deuxraversent le placenta (contrairement à d’autres corticoïdesomme la prednisone) et ont une activité biologique simi-aire : absence d’activité minéralocorticoïde et faible effetmmunosuppresseur.
La plupart des études publiées ont utilisé la béta-éthasone mais les résultats des études comparants leseux produits sont globalement assez similaires. La pre-ière étude comparant les deux traitements de manière
bservationnelle rétrospective avait retrouvé une nette aug-entation du risque de leucomalacie périventriculaire avec
a dexaméthasone versus la bétaméthasone (11 % vs 4,4 % ; < 0,005) [5]. Ces résultats ont été pondérés par le pos-ible rôle joué par la présence de sulfites dans les adjuvantse la dexaméthasone, les sulfites étant des agents neu-otoxiques [6]. En 2006, la Cochrane Review allait danse même sens que l’article précédent en retrouvant paromparaison indirecte, une réduction du risque de détresseespiratoire avec la bétaméthasone de 44 % et une augmen-ation parallèle du risque de sepsis avec la dexaméthasone4]. Deux années plus tard, une comparaison directe deseux traitements aboutissait à une nouvelle revue Cochraneui concluait l’inverse : la dexaméthasone diminue le risque’hémorragie intraventriculaire de 56 % par rapport à laétaméthasone [7]. Une étude de cohorte en 2006 refaisaitasculer à nouveau la balance en faveur de la bétamé-hasone par réduction du risque de décès néonatal versusexaméthasone (OR = 0,60 [0,39—0,93]) et une tendance àa diminution des autres issues néonatales [8]. Enfin, en007, un ECR venait rétablir l’équilibre en retrouvant unebsence de différence entre les deux molécules concernante décès néonatal, la détresse respiratoire, l’entérocolitelcéro-nécrosante, le sepsis et la rétinopathie [9]. Danset essai, en revanche, le risque d’hémorragie intraven-riculaire tout grade confondu était multiplié par 3 danse groupe betamethasone (5,7 % vs 17,0 %, risque relatifRR] 2,97, intervalle de confiance à 95 % [IC] 1,22—7,24,
= 0,02). Au vu de ces données, l’American College of Obs-etrics and Gynecology (ACOG), dans ses recommandatione 2011 confirme qu’en raison des résultats discordants,n ne peut recommander un corticoïde plutôt qu’un autre10]. Seul le schéma d’administration varie : la bétamétha-one se donne en 2 injections intramusculaires de 12 mg
24 heures d’intervalle alors que la dexaméthasone se
onne en 4 injections intramusculaires de 6 mg à 12 heures’intervalle.
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Corticoïdes anténataux : effets à court et à long terme
Intervalle entre les injections
Plusieurs études ont évalué l’intérêt d’avancer la 2e injec-tion de la cure, 8 heures [11] ou 12 heures [7,12,13] aprèsla 1re injection en cas de traitement par bétamétha-sone. Le rationnel de cette attitude est double : permettrela réalisation d’une cure complète plus rapidement, afind’obtenir une efficacité complète plus tôt notamment en casd’accouchement imminent ; mais aussi de suivre la pharma-cocinétique de la bétaméthasone, dont la demi-vie est de5 heures et dont les taux sériques sont au plus bas au boutde 12 heures [14]. De plus, le timing d’une injection toutesles 24 heures pour la bétaméthasone ou d’une injectiontoutes les 12 heures pour la dexaméthasone a été initiale-ment choisi de manière arbitraire ; l’objectif étant d’obtenirdeux éléments : une dose totale de 24 mg, qui est la doseayant montré une efficacité, et cela par l’intermédiaire demolécules à longue durée d’action permettant de maintenirune saturation des récepteurs aux glucocorticoïdes dans lestissus. C’est le rationnel pour l’utilisation combinée de béta-méthasone phosphate et acétate ; l’acétate étant le seul desdeux à avoir permis chez la brebis l’obtention d’une matura-tion pulmonaire [15]. Les résultats des études rétrospectives[7,12] ou prospectives [13] sur ce sujet n’ont pas montré dedifférence en termes de survenue de détresse respiratoirede l’enfant. Elles ont en revanche permis une réduction deplus de 50 % du nombre de patientes n’ayant pu recevoirla cure complète en cas de « protocole 12 heures » versus« protocole 24 heures » ; respectivement 5 % versus 12 %.
En résumé, on pourra administrer de manière équiva-lente la bétaméthasone ou la dexaméthasone en préventiondes complications de la prématurité. La seule différenceréside dans la fréquence d’administration : la bétamétha-sone se donnera en 2 injections intramusculaires de 12 mg à24 heures d’intervalle alors que la dexaméthasone se don-nera en 4 injections intramusculaires de 6 mg à 12 heuresd’intervalle. En France, l’habitude reste cependant de don-ner la bétaméthasone, et ce, depuis les travaux de Baudet al. [5]. L’administration anticipée a H12 de la 2e injec-tion de bétaméthasone, en cas d’accouchement imminent,pourrait avoir un effet identique dans la prévention dela détresse respiratoire sans occasionner a priori d’effetnéfaste chez l’enfant.
Effets à court terme en cas de menaced’accouchement prématuré (MAP)
Contexte
Les résultats des études sont présentés successivement,par dose de corticoïdes prénataux progressivement crois-sante : une cure complète correspondant à 2 injectionsintramusculaires de 12 mg de bétaméthasone ou 4 injectionsintramusculaires de 6 mg de dexaméthasone.
Une injection unique de corticoïdes (soit ½ cure)Deux études rétrospectives sur le sujet ont été publiées
avec des résultats discordants. Elimian et al. [16] ont rétros-pectivement analysé le devenir néonatal de 125 enfants nésentre 23—34 SA et dont les mères avaient recu 1 seule injec-tion de 12 mg de bétaméthasone à celui de 105 enfants nésqbn
213
ntre 23—34 SA et dont les mères n’avaient pas recu deorticoïdes. Il retrouve un effet bénéfique d’une injectionnique de corticoïde avec une réduction par 2 des hémor-agies intraventriculaires, par 3 de la mortalité néonatalet par 3 de la nécessité de vasopresseurs. Dans une autretude rétrospective, Costa et al. [17] ont analysé le deve-ir néonatal de 170 enfants nés entre 25—34 SA et dont lesères avaient recu 1 seule injection de 12 mg de bétamé-
hasone à celui de 241 enfants nés entre 25—34 SA et dontes mères n’avaient pas recu de corticoïdes. À l’inverse, ile retrouve pas d’effet des corticoïdes sauf dans un sous-roupe né entre 25—27 SA avec une réduction des enfantsntubés en salle de naissance, de besoin en surfactant, deentilation mécanique et de besoin en oxygène.
Ces résultats rétrospectifs et discordants ne semblentonc pas très informatifs sur l’intérêt de ce traitementn pratique clinique, ce d’autant qu’il s’agit le plus sou-ent d’événements non intentionnels ; les cures complètes’ayant pu être administrés faute de temps.
ne cure complète de corticoïdes’est ce schéma thérapeutique qui a été le plus utilisét dont les résultats ont été rassemblés dans plusieurséta-analyses, dont la dernière [4] a regroupé 21 ECR et
269 enfants. Les résultats de cette méta-analyse sont citésans l’introduction. Ce sont donc les données les plus solidest les plus reproductibles sur le sujet.
Une cure complète de corticoïde, puis une injectionnique de corticoïdes (soit ½ cure) appelée injection
booster » au moins 7 jours après.Vermillon et al. [18], dans une étude rétrospective sur
50 patientes ont comparé le devenir de patientes ayantecu une cure complète de corticoïdes avant 28 SA puis unenjection booster de corticoïdes entre 28 et 34 SA versus uni-uement une cure complète de corticoïdes avant 28 SA. Danseur analyse, Vermillon et al. ont exclu les patientes accou-hant dans les 24 heures du booster et celles avec rupturees membranes. Ils retrouvent un effet bénéfique du boos-er avec une réduction par 2 des détresses respiratoires etes jours de ventilation mécanique. Cette réduction desétresses respiratoires semble persister même après ajus-ement sur les variables confondantes (poids de naissance,ge gestationnel à la naissance. . .). Peltoniemi et al. [19] ontéalisé un ECR versus placebo chez 249 patientes enceintes’une grossesse unique ou multiple, présentant une MAPu une rupture prématurée des membranes (RPM), ayantecu une cure complète de corticoïde avant 34 SA et étantoujours enceintes 7 jours après. Les patientes ont alorsté randomisées entre recevoir une injection « booster »omplémentaire de corticoïde ou une injection placebo. Lesuteurs ont retrouvé, si l’accouchement survenait dans les4 heures suivant l’injection, une augmentation des besoinsn surfactant à la naissance (OR = 2,17 [1,22—3,83]) etne tendance à l’augmentation des détresses respiratoiresOR = 1,67 [0,96—2,91]). À l’inverse, si l’accouchement sur-enait plus de 24 heures après l’injection, aucune réductiones complications de la prématurité n’était observée.
Ces résultats, bien que discordants, semblent indiquerue les demi cures (« booster ») n’apportent pas d’effeténéfiques, voire même pour certains [19] des résultatségatifs, sur la prévention de la prématurité.
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14
Une cure complète de corticoïdes avant 30 SA, puis, ran-omisation entre une 2e cure complète de corticoïdes rescueourse au moins 14 jours après et avant 33 SA versus un pla-ebo.
Garite et al. [20] en 2009 ont publié un ECR incluant37 patientes ayant recu une cure de corticoïde avant 30 SAt n’ayant pas accouché 14 jours après. Ces patientes ontté randomisées entre une nouvelle cure de corticoïdesomplète et un placebo. Les résultats montrent une effica-ité de cette 2e cure de corticoïdes avec une réduction dea morbidité composite (maladie des membranes hyalines,tilisation de surfactant, dysplasie broncho-pulmonaire,émorragie intraventriculaire grade 3-4, leucomalacieériventriculaire, sepsis, entérocolite ulcéronécrosante,ortalité périnatale) (OR = 0,65 [0,44—0,97]), une réduc-
ion des syndromes de détresse respiratoire (OR = 0,640,43—0,95]), et une réduction de l’utilisation de sur-actant (OR = 0,65 [0,43—0,98]) quel que soit le terme’accouchement. En ciblant les résultats sur les accouche-ents avant 34 SA, la 2e cure de corticoïdes permettait
ne réduction plus importante de la morbidité compositeOR = 0,45 [0,27—0,75]), une réduction plus importante desyndromes de détresse respiratoire (OR = 0,45 [0,27—0,75]),ne réduction plus importante de l’utilisation de surfactantOR = 0,49 [0,30—0,80]), et une réduction de l’utilisation deentilation mécanique (OR = 0,56 [0,33—0,92]). L’efficacitéu traitement semblait plus importante si la patiente accou-hait dans les 2 à 7 jours de la 2e cure. Le périmètre crânient le poids de naissance des enfants était identique danses 2 groupes (p = 0,86 et p = 0,76). Ce protocole de cure deappel (rescue course) avant 33 SA semble donc pertinent.l manque cependant des données sur le développement àlus long terme.
Une cure complète de corticoïdes avant 32 semaines’aménorrhée (SA) puis, randomisation entre une injectionnique (1/2 cure) de corticoïdes par semaine versus unenjection de placebo par semaine (jusqu’à 32 SA).
Ce sont les données de Crowther et al. publiées danse Lancet en 2006 [21]. Cet essai a inclus 982 patientesnceintes de singleton ou de grossesse multiple, présen-ant une MAP ou une RPM. Ce protocole a montré unefficacité des cures répétées de corticoïdes avec une réduc-ion des syndromes de détresses respiratoires (p = 0,01), desathologies pulmonaires sévères (p < 0,01), et des besoins enxygène (p = 0,03) et en surfactant (p = 0,02). En revanche,es cures multiples de corticoïdes entraînaient du côtéœtal, une réduction du poids de naissance (p = 0,04) et duérimètre crânien à la naissance (p = 0,03). Celles-ci dispa-aissaient cependant déjà dès la sortie de l’enfant de laaternité. Du côté maternel, il était observé une augmenta-
ion du taux de césarienne (67 % vs 58 % ; RR = 1,13 [IC95 % :,02—1,24]) ainsi que des effets indésirables, essentielle-ent à type de douleurs, dans le groupe corticoïdes (10 % vs
% ; RR = 2,04 [IC95 % : 1,27—3,29]).Ainsi, malgré la réduction de morbidité néonatale, les
ffets néonataux néfastes sur la croissance outrepassent leénéfice observé de ces cures répétées et font se question-er sur leur tolérance.
Une cure complète de corticoïdes avant 32 SA, puis, ran-omisation entre une cure complète de corticoïdes par
emaine versus une cure de placebo par semaine (maximumusqu’à 32—34 SA).n[
F. Fuchs et al.
Deux ECR ont suivi ces modalités d’administration deoses et ont été stoppés avant leur terme en raison de’absence d’efficacité des traitements et/ou des risques sure développement des enfants. L’ECR de Guinn et al. [22],ui avait prévu d’inclure 1000 patientes, a été stoppé aprèsnclusion de 500 patientes en raison de l’absence de réduc-ion de la morbi-mortalité composite et l’inquiétude faceux effets, récemment publiés, des cures répétées [23,24].es résultats après inclusion de 500 patientes avaient montréne réduction des détresses respiratoires sévères (p = 0,01),ans réduction des dysplasies bronchopulmonaires (p = 0,95),t une augmentation non significative des hémorragiesntraventriculaire grade 3-4 (7,6 % vs 2,0 ; p = 0,06) et deshorioamniotites (24,1 % vs 17,8 % ; p = 0,09) dans le groupeorticoïdes versus placebo. Par ailleurs, la différence obser-ée sur les poids de naissance en faveur d’une cure unique’était pas significative (p = 0,1). De même, l’ECR de Wap-er et al. [25] qui avait prévu d’inclure 2400 patientes
été stoppé après inclusion de 495 patientes en raison’une tendance à la diminution du poids de naissance danse groupe corticoïdes. Les résultats ne montraient pas deéduction de la morbi-mortalité composite (p = 0,67), uneéduction des besoins en surfactant (p = 0,02), une réduc-ion de l’utilisation de ventilation mécanique (p = 0,004) etne réduction des pneumothorax (p = 0,03) surtout avant2 SA dans le groupe corticoïdes versus placebo. Aucune dif-érence sur le poids de naissance ou le périmètre crânienrut n’était observé ; en revanche, une réduction signifi-ative des multiples des la médiane du poids de naissance0,88 vs 0,91 ; p = 0,01) et une augmentation de la propor-ion d’enfant de poids inférieur au 10e percentile (23,7 %s 15,3 % ; p = 0,02) était présente dans le groupe curesépétées de corticoïdes. Ces résultats étaient encore plusignificatifs si l’on recentrait l’analyse chez les patientesyant recu 4 cures ou plus (en plus de la cure initiale), res-ectivement p = 0,006 et p = 0,009.
Ainsi, au vu des effets observés sur les enfants à laaissance, ainsi que des effets potentiels sur la morbiditééonatale que l’on aurait pu observer si les essais avaientté poursuivis, nous considérons que les cures hebdoma-aires sont donc à exclure.
Une cure complète de corticoïdes avant 32 SA, puis, ran-omisation entre une cure complète de corticoïdes tous les5 jours versus une cure de placebo tous les 15 jours (jusqu’à3 SA).
Cet ECR publié par Murphy et al. en 2008 [26] eté-analysé en 2012 a inclus 1858 patientes enceintes de sin-leton ou de grossesse multiple présentant une MAP oune RPM et qui ont suivi ce traitement. Aucune diffé-ence de morbidité néonatale n’a été mis en évidence entrees groupes, y compris en sous-analyse des accouchementsvant 32 SA. En revanche, les fœtus exposés à de mul-iples cures de corticoïdes anténatales étaient plus petitsn taille (44,5 cm vs 45,4 cm ; p < 0,001), en poids (2216 gs 2330 g ; p = 0,0026) et avaient un périmètre crânien pluséduit à la naissance (31,1 cm vs 31,7 cm ; p < 0,001) queeux du bras placebo. Cette réduction de taille était par-iellement attribuée à la prématurité mais aussi à un réelalentissement de croissance. Il existait par ailleurs un effet
aissance proportionnelle au nombre de cures prénatales27].
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Corticoïdes anténataux : effets à court et à long terme
En résumé, la pratique de cures répétées systématiquesde corticoïdes ne doit pas être réalisée en raison des risquessur la croissance à la naissance. En revanche, la pratiqued’une cure de rappel ou rescue course avant 33 SA, en casde 1re cure réalisée avant 30 SA, et de récidive de menaced’accouchement prématurée imminente au moins 14 joursaprès la 1re cure, peut être proposée car elle apporte desbénéfices néonataux supérieurs a une cure unique (surtouten cas d’accouchement dans les 2—7 jours de la cure derappel) sans être responsable d’effets adverse néonataux.Ceci est conforme avec les récentes recommandations del’American College of Obstetrics and Gynecology (ACOG) de2011 [10] et du Royal College of Obstetrics and Gynecology(RCOG) de 2010 [28].
Effets à court terme en cas de ruptureprématurée des membranes (RPM)
Contexte
Les études spécifiques au contexte de RPM sont rares, laplupart des auteurs ayant regroupés MAP et RPM dans leursECR. Voici donc les données disponibles spécifiques aux RPM.
Une cure complète de corticoïdeSeule l’étude de Vermillon et al. [29] a été mené dans cecontexte. Ils ont inclus 362 patientes ayant une RPM et ayantaccouché entre 24—32 SA et ils ont comparé celles ayantété prises en charge avant 1995 (pas de corticoïdes) à celleaprès 1995 (cure de corticoïdes). Cette analyse rétrospec-tive de données recueillies prospectivement a montré quel’administration d’une cure unique complète de corticoïdespermettait une réduction des syndromes de détresse respi-ratoire (OR = 0,5 [0,2—0,7]), une réduction de l’utilisationde surfactant (OR = 0,4 [0,3—0,7]) ou de ventilation méca-nique (OR = 0,8 [04—0,9]), et une réduction d’hémorragieintraventriculaire grade 3-4 (OR = 0,2 [0,1—0,6]), sans aug-mentation du risque infectieux.
Une cure complète de corticoïdes avant 32 SA, puis, ran-domisation entre une cure complète de corticoïdes parsemaine versus une cure de placebo par semaine (maximumjusqu’à 32—34 SA).
Lee et al. [30] ont réalisé une analyse secondaire del’essai de Guinn et al. [22] sur les cures multiples hebdoma-daires de corticoïdes en regardant les issues spécifiquementen cas de RPM entre 24—33 SA. Sur les 161 patientes incluses,81 ont recus des cures répétées hebdomadaire et 80 unplacebo de manière hebdomadaire. Aucune différence n’aété mise en évidence sur les issues néonatales entre les2 groupes. Seule un taux plus élevé de chorioamniotite étaitretrouvé dans le groupe cures répétées (49,4 % vs 31,7 % ;p = 0,04).
En résumé, en cas de RPM entre 24—32 SA, il existe unbénéfice néonatal à réaliser une cure unique de corticoïde.Les cures multiples n’ont pas montré leur efficacité. Selon
l’ACOG [10], en cas de RPM à 32—34 SA l’efficacité des cor-ticoïdes n’est pas formellement démontrée, cependant lacure de corticoïde pourra être bénéfique surtout si la matu-rité pulmonaire n’est pas encore acquise.sece
215
ffets à long terme
ontexte
omme expliqué au préalable, les essais sur l’impact desorticoïdes à court terme ont quasiment tous inclus un volete suivi des enfants, de manière à observer si les différencesu l’absence de différence constatée à la naissance per-uraient à plus long terme. Les résultats des études sontrésentés successivement par dose de corticoïdes recus enrénatal, progressivement croissante.
Une cure complète de corticoïdes avant 32 semaines’aménorrhée (SA) puis randomisation entre une injectionnique (1/2 cure) de corticoïdes par semaine versus unenjection de placebo par semaine (jusqu’à 32 SA).
Cet ECR publié par Crowther et al. en 2007 [31] a évalué’effet de ce schéma de corticoïdes à 2 ans. Pour mémoire,es données à la naissance, publiées en 2006 [21] avaientévélé des retards au niveau de la biométrie néonataleans le groupe corticoïdes. En regardant l’effet à 2 ans,ucune différence biométrique n’était retrouvée chez lesnfants, de même qu’aucune défaillance neurosensorielle31]. La seule différence retrouvée concernait les troublese l’attention qui était plus fréquemment présent en case cures répétées de corticoïdes qu’avec le placebo (6 % vs,2 % ; RR = 1,87 [IC95 % : 1,03—3,42]).
Une cure complète de corticoïdes avant 32 SA, puis, ran-omisation entre une cure complète de corticoïdes paremaine versus une cure de placebo par semaine (maximum
cures en plus de la première et jusqu’à 32 SA).Cet ECR publié par Wapner et al. [32] a évalué en
007 l’effet de ce schéma de corticoïdes à l’âge de 2—3 ans.our mémoire, les données à la naissance, publiées en 200625] avaient retrouvées une réduction du poids de naissancen multiples de la médiane et une augmentation de la pro-ortion d’enfant de poids inférieur au 10e percentile danse groupe cures répétées de corticoïdes ; ceci d’autant plusarqué chez les patientes ayant recu 4 cures ou plus (enlus de la cure initiale). Le suivi des enfants à 2—3 ans n’aas retrouvé de différence anthropométrique comme cellesbservées à la naissance. En revanche, une tendance forte,on significative, vers la survenue de troubles neurologiquesévères (hémiplégie, hémiparésie, quadriplégie) était pré-ente dans le groupe cure de corticoïdes répétées avec unisque de 2,9 % vs 0,5 % ; RR = 5,7 (0,7—46,7). Cette ten-ance était encore plus forte si l’on recentrait l’analyseux patientes ayant recu au moins 4 cures et que l’on regar-ait l’issue paralysie cérébrale ou décès néonatal : 5,6 % vs,4 % ; RR = 4,0 (0,9—18,2). Ces cas correspondaient cepen-ant à des enfants nés assez tardivement, entre 30,9 SA et8,7 SA, ce qui semble assez étonnant. Ces résultats, certeson significatifs, restent très préoccupants pour les auteurs.
Une cure complète de corticoïdes avant 32 SA, puis, ran-omisation entre une cure complète de corticoïdes tous les5 jours versus une cure de placebo tous les 15 jours (jusqu’à3 SA).
Cet ECR publié par Murphy et al. en 2008 [26] a été
uivi de 3 publications ultérieures concernant le devenir desnfants. L’essai princeps avait été réanalysé [27], et avaitonfirmé l’existence d’une réduction de la croissance desnfants à la naissance (poids, taille et périmètre crânien)
216 F. Fuchs et al.
Tableau 1 Administration de corticoïdes en prénatal pour la prévention des complications de la prématurité : ques-tions/réponses.Prenatal corticosteroids to prevent complications of prematurity: questions/answers.
Questions Réponses
Quel produit choisir : Bétaméthasone ou dexaméthasone ? L’un ou l’autreBétaméthasone IM 12 mg (2 injections à 24 h d’intervalle)Dexaméthasone IM 6 mg (4 injections à 12 h d’intervalle)
Peut-on raccourcir l’intervalle entre les injections ? Oui en cas d’accouchement imminent, on peut réaliser la2e injection de bétaméthasone à H12 de la 1re. Pas d’effetbénéfique, ni néfaste démontré
Peut-on réaliser, sans inquiétude pour la mère ou le fœtus,des cures de corticoïdes tous les 15 jours ou tous lesmois ?
Non, en cas de cures répétés de corticoïdes, il existe unrisque de complications de croissance (poids et périmètrecrânien) à la naissance, et de complications neurologiques(paralysie cérébrale) ou de l’attention à 2—3 ans. De plus,aucun bénéfice n’est démontré à la réalisation de ces curesmultiples
Combien de cures de corticoïdes au maximum peut-onréaliser pour une grossesse donnée ?
Pas plus de 2 cures de corticoïdes au total pendant unegrossesse
En cas de récidive de menace d’accouchement imminentchez une patiente ayant déjà recu une cure complète,vaut-t-il mieux faire une cure complète de rappel ou uneinjection unique seulement ?
En cas de récidive de menace d’accouchement imminent àplus de 14 jours de la 1re cure et avant 33 SA, une cure derappel pourra être prescrite. Les résultats concernant lesinjections uniques sont à l’heure actuel non concluants
En cas de rupture prématuré des membranes ayant déjàrecu une cure complète, y a-t-il un intérêt à renouvelerune autre cure ?
En cas de rupture prématuré des membranes, il n’a pas étédémontré d’intérêt de réaliser des cures de rappel. Uneseule cure apparaît comme suffisante
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SA : semaines d’aménorrhée.
roportionnelle au nombre de cures prénatales. Le suivi desnfants à 2 ans ne retrouvait pas de différence en termese mortalité et de morbidité neurologique. En revanche, lesnfants restaient de poids plus petits que ceux du groupelacebo (11,94 kg vs 12,14 kg ; p = 0,04) [33]. Le suivi desnfants à 5 ans n’a pas mis en évidence de différence sura mortalité ou la morbidité neurologique [34]. Les auteursoncluent qu’en l’absence de bénéfice observé à la nais-ance, à 2 ans et à 5 ans, une approche de cures répétées’est pas recommandée.
En résumé, les effets à long terme de la répétition sys-ématique, chaque semaine ou toutes les 2 semaines, desures de corticoïdes, certes discordants suivant les études,uggèrent un risque non négligeable de complications deroissance (poids et périmètre crânien) à la naissance,t de complications neurologiques (paralysie cérébrale) ouomportementale (troubles de l’attention) à 2—3 ans. Ainsi,n l’absence d’effet bénéfique démontré, la réalisation deures multiples ne doit plus être réalisée.
onclusion
’administration de corticoïdes en prénatal permet uneéduction importante des complications néonatales de la
rématurité (détresse respiratoire, hémorragie intraven-riculaire, entérocolite ulcéro-nécrosante, sepsis dans les8 premières heures de vie, décès néonatal). On pourratiliser indifféremment la bétaméthasone en 2 injectionsD
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ntramusculaires de 12 mg à 24 heures d’intervalle ou laexaméthasone en 4 injections intramusculaires de 6 mg à2 heures d’intervalle. En cas d’accouchement imminent,’administration anticipée à H12 de la 2e injection de béta-éthasone pourrait être discuté. Concernant les protocoles,
n retiendra qu’en cas de :
menace d’accouchement prématuré à membranesintactes entre 24—34 SA, une cure unique de corticoïdepourra être réalisée. En cas de récidive de menaced’accouchement imminent, survenant à plus de 14 joursde la 1re cure et avant 33 SA, une cure de rappel ourescue course pourra être prescrite ;
rupture prématurée pré terme des membranes entre24—32 SA, une cure unique de corticoïde pourra être pres-crite.
Afin d’éviter la survenue de complications de croissancee l’enfant à la naissance ou à long terme, aucune patientee devra recevoir plus de 2 cures de corticoïdes au total pen-ant sa grossesse. Ces conclusions sont résumées dans leableau 1 (questions/réponses).
éclaration d’intérêts
es auteurs déclarent ne pas avoir de conflits d’intérêts enelation avec cet article.
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Corticoïdes anténataux : effets à court et à long terme
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