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UE5 Immunologie Pr Hélène Moins-Teisserenc Remplacée par Dr Stéphanie Malard Le 09/11/2017 de 13h30 à 15h30 Ronéotypeur : Hana Ibrahim Ronéoficheur : Eulalie Cnoops COURS 3 LE COMPLEXE MAJEUR D’HISTOCOMPATIBILITÉ (CMH) Le professeur Moins-Teisserenc ([email protected]) a été remplacée par le Dr Stéphanie Malard (Laboratoire d’immunologie et d’histocompatibilité à Saint-Louis, [email protected] pour la contacte. Si ça en intéresse certains, vous pouvez la contacter pour passer à son labo à Saint Louis et voir comment on fait un typage CMH) pour ce cours. Les diapos n’ont pas changé par rapport à l’année dernière, le cours est identique. Rappel des modalités de l’épreuve des partiels, envoyé par mail par Pr Moins-Teisserenc : Les modalités d'évaluation consisteront en 40 questions à réponses simple ou multiple sur 40 minutes. Donc uniquement des QCM/QCS et pas de QR! Les questions couvriront tout le programme. Toutes les questions d'examen porteront uniquement sur ce que vous avez en ligne sur Moodle. Donc pas de piège. Ronéo 7 - UE5 - Cours 3 - Le CMH Page sur 1 12

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UE5 Immunologie Pr Hélène Moins-Teisserenc Remplacée par Dr Stéphanie Malard Le 09/11/2017 de 13h30 à 15h30 Ronéotypeur : Hana Ibrahim Ronéoficheur : Eulalie Cnoops

COURS 3

LE COMPLEXE MAJEUR D’HISTOCOMPATIBILITÉ (CMH)

Le professeur Moins-Teisserenc ([email protected]) a été remplacée par le Dr Stéphanie Malard (Laboratoire d’immunologie et d’histocompatibil i té à Saint-Louis, [email protected] pour la contacte. Si ça en intéresse certains, vous pouvez la contacter pour passer à son labo à Saint Louis et voir comment on fait un typage CMH) pour ce cours. Les diapos n’ont pas changé par rapport à l’année dernière, le cours est identique. Rappel des modalités de l’épreuve des partiels, envoyé par mail par Pr Moins-Teisserenc : Les modalités d'évaluation consisteront en 40 questions à réponses simple ou multiple sur 40 minutes. Donc uniquement des QCM/QCS et pas de QR! Les questions couvriront tout le programme. Toutes les questions d'examen porteront uniquement sur ce que vous avez en ligne sur Moodle. Donc pas de piège.

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Tables des matières

Introduction 3

I. Approche génétique du CMH 3

A - Localisation 3

1. La classe I 3

2. La classe II 3

3. La classe III 3

B - Caractéristiques 4

C - Nomenclature du système HLA 4

II. Approche structurale du CMH 5

A - Classe I et classe II au niveau protéique 5

B - Présentation antigénique 5

C - Reconnaissance de molécules de classe I et II par les lymphocytes T (LT) 6

D - Les molécules du CMH, cibles de nombreux pathogènes 7

III. Les fonctions du CMH 7

A - La réponse immunitaire adaptative : reconnaître et éliminer le non-soi 7

1. Motifs peptidiques et motifs d’ancrage 7

2. L’apprêtement antigénique 8

B - La sélection thymique 9

C - Immunosurveillance par les NK 10

D - Situation allogénique : greffes d’organes et de moelle 10

1. Immunologie des greffes 10

2. Greffes et réponse allogénique 11

3. Greffes de moelle 11

4. HLA et maladies 11

Conclusion 11

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Introduction

Le complexe majeur d’histocompatibilité (CMH) est aussi appelé système HLA en anglais. On entend beaucoup plus la notion de HLA que de CMH de nos jours. Ce système régit l’acceptation ou le rejet d’un organe ou d’une cellule du non-soi, c’est le déterminant principal, en plus des groupes sanguins. On a découvert chez la souris un système polymorphe, le système H2, qui permettait à certaines souris d’accepter ou non une greffe de peau selon que les souris donneuses et receveuses étaient de même fond génétique ou non (donneur et receveur de même fond génétique = acceptation de la greffe; fond génétique différent = rejet de la greffe). Le système H2 est l’homologue du système HLA de l’homme chez la souris. Chez l’Homme, cette histoire de compatibilité fonctionne de la même façon. Le système HLA a été découvert par Jean Dausset, un français qui travaillait à Saint Louis, en 1958 (récompensé par un prix Nobel pour sa découverte). Il décrit le système HLA (Human Leukocyte Antigen) comme une marque d’identité biologique. Comment ? : Il s’est rendu compte que quand on met en contact des sérums de patients avec des globules blancs de donneurs différents, on aperçoit dans certains cas des agglutinations et dans d’autres non en fonction de la compatibilité. Le système HLA a un rôle dans l’immunité adaptative et dans l’immunité innée.

I. Approche génétique du CMH

A - Localisation On va s’intéresser au chromosome 6 car c’est sur lui que se situe le locus du gène du système HLA (on parle de système car on a affaire à un ensemble de gènes).

1. La classe I

Vers le télomère, on retrouve un ensemble de gènes qui ont été regroupés sous la classification classe I. On y retrouve des antigènes de HLA qui sont à retenir car ils sont importants en transplantation (on les séquence et amplifie en premier chez tout patient qui a besoin d’une transplantation/greffe) : il s’agit des gènes HLA-A, HLA-B et HLA-C. À noter qu’ils sont très polymorphes.

2. La classe II

Le loci est proche du centromère. Il comporte des gènes importants pour la compatibilité en transplantation : les gènes HLA-DR, HLA-DQ et HLA-DP.

3. La classe III

Les gènes de la classe III sont situés dans une zone intermédiaire entre la classe I et la classe II. On y retrouve des gènes qui n’ont pas d’intérêt direct dans la transplantation d’organe mais qui ont un rôle dans l’immunité : ils codent pour certaines protéines du complément ou encore pour des protéines de choc thermiques.

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B - Caractéristiques

Polygénie : le système HLA est un système polygénique, constitué de plusieurs gènes. Variabilité : degré de différence entre 2 gènes ou molécules = allèles. Nous n’avons pas tous le même système HLA (sinon la transplantation d’organes serait beaucoup plus facile) : différences d’allèle entre les personnes. La variabilité génétique est un support du polymorphisme (mais elle ne le définit pas). Polymorphisme: il se définit par un grand nombre de formes alléliques à chaque locus et surtout, il se définit au sein d’une population. On parle d’un locus polymorphe si on a au moins 2 allèles sur ce locus qui ont une fréquence supérieure à 1%. Transmission en haplotype: Cela signifie qu’il y a une liaison étroite entre les différents gènes HLA. Dû à la transmission aléatoire des chromosomes parentaux, on a une chance sur 4 d’être identique à notre frère/soeur, une chance sur 2 d’être semi-identique et une chance sur 4 d’être totalement différent. Le meilleur donneur pour une greffe de cellules souches serait notre frère/soeur à HLA identique. Cependant, on peut observer des cas de recombinaisons qui sont plutôt rares et qui sont dus au phénomène de cross-over durant la méiose parentale. Codominance : Les deux allèles parentaux de chaque gène du CMH s’expriment, on a une codominance (pas de dominance ni de récessivité).

—> Polymorphisme et polygénie permettent une diversité des molécules du CMH aussi bien au niveau individuel qu’au niveau de la population générale. (en 2017 : plus de 17 000 allèles différents recensés) On considère qu’on a une chance sur un million d’être identique à une autre personne dans le monde. Il faut aussi retenir que la classe I est beaucoup plus polymorphe que la classe II.

C - Nomenclature du système HLA

On peut faire le typage HLA soit en basse résolution soit en haute résolution

HLA-A signifie que le typage a été fait sur le locus A (donc sur un gène de la classe I).

* signifie qu’on amplifie en biologie moléculaire.

24 identifie un groupe d’allèles qui code pour l’antigène HLA-A24. on s’arrête à ce chiffre pour le typage basse résolution.

02 représente un allèle particulier que l’on cherche à typer.

Le 1 met en évidence les allèles qui différent par de petites mutations silencieuses : une base est changée dans le codon mais l’AA résultant est le même.

01/02 montrent les variations au niveau des introns.

L (low) signifie que l’allèle existe mais qu’il n’est plus exprimé à la surface des cellules et N (null) signifie qu’il y a une mutation dans la séquence qui fait que le gène n’est pas exprimé.

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II. Approche structurale du CMH

A - Classe I et classe II au niveau protéique

Les molécules HLA de classe I et de classe II peuvent être considérées comme faisant partie de la famille des immunoglobulines. En effet, elles sont constituées d’une partie constante/fixe et d’une partie variable et possèdent des domaines extracellulaires de 100 AA.

B - Présentation antigénique

Il faut également retenir que la fixation d’un peptide est nécessaire pour une expression stable des molécules HLA à la surface des cellules.

La poche de présentation du peptide

Le repliement des hélices α forme un feuillet β entre les domaines globulaires. On observe alors la formation d’une cavité dans laquelle vont pouvoir se nicher les peptides. Pour les molécules HLA de classe I, la cavité est assez fermée sur les extrémités (car il n’y a qu’une seule chaine lourde qui se replie) ce qui limite la taille des peptides (8-10 AA) qui vont s’y ancrer. En revanche, pour les molécules HLA de classe II, il y a 2 chaînes lourdes qui s’associent et se replient; donc la cavité est moins fermée et peut fixer des peptides plus longs (> 13 AA). A noter que : - Chaque molécule du CMH ne peut présent qu’un seul peptide à la fois. - Mais elle peut présenter de nombreux peptides différents.

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C - Reconnaissance de molécules de classe I et II par les lymphocytes T (LT)

Le récepteur spécifique des lymphocytes T est le TCR. Les récepteurs TCR, tous identiques pour un même lymphocyte T, sont spécifiques d’une molécule HLA combinée au peptide qu’elle présente. Les molécules de la classe I présentent leurs peptides aux lymphocytes TCD8 alors que les molécules de la classe II présentent leurs peptides aux lymphocytes TCD4. (Moyen mnémotechnique de la prof de l’année dernière : 1x8 = 2x4) Les lymphocytes T sont activés par la reconnaissance de l’association d’un peptide antigénique et d’une molécule HLA.

L e s l y m p h o c y t e s B r e c o n n a i s s e n t d e s macromolécules ou des petites substances, solubles ou associées à la surface cellulaire.

En revanche , l e s Lymphocytes T , pa r l’intermédiaire de leur récepteur TCR, ne reconnaissent pas la protéine entière mais seulement les peptides présentés par les molécules spécialisées : le CMH.

Phénomène de restriction allogénique (découvert par Zinkernagel & Doherty, prix Nobel 1996):

A gauche : On a ici une molécule du CMH de classe I (on reconnaît la conformation des 3 d o m a i n e s g l o b u l a i r e s + β 2 -microglobuline) qui présente un peptide. En face, on a un LT qui reconnait le peptide par l’intermédiaire du TCR qui aboutit par la suite à une activation lymphocytaire. Dans les deux autres cas, il n’y a pas de reconnaissance car, d’un côté, on a une molécule du CMH d’un donneur (montre bien que le CMH est spécifique à chaque individu) et de l’autre côté, on a un peptide qui n’est pas reconnu par le TCR.

==> Pour que le TCR du lymphocyte T reconnaisse l’ensemble molécule HLA – peptide, il faut que le TCR soit spécifique du peptide ET de l’allèle HLA. C’est le principe de la double reconnaissance. La plupart des mutations touchent en général la poche peptidique.

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D - Les molécules du CMH, cibles de nombreux pathogènes

On rappelle que les LT sont activés par l’association d’un peptide antigénique et d’une molécule du CMH. On a alors une forte pression de sélection sur les pathogènes pour échapper à la réponse immune et contourner une éventuelle destruction par la réponse adaptative.

Exemple : Si la molécule du CMH X est le seul type de molécule du CMH… Si un pathogène arrive à échapper au CMH X, il peut alors toucher tous les individus, la survie de l’individu est menacée et la population est menacée d’extinction. Exemple 2 : Si chaque individu possède deux gènes codant pour deux molécules du CMH X et Y … Si un pathogène arrive à échapper au CMH X (mais présente des séquences qui se lient au CMH Y), il touchera alors les individus homozygotes dont la survie sera menacée. Cependant, les individus homozygotes Y ou hétérozygotes (XY) survivront - cela montre l’importance de la polygénie. En revanche, si le pathogène mute encore et arrive également à échapper au CMH Y, c’est la population entière qui est alors menacée d’extinction.

Le CMH a alors évolué pour contrer les capacités d’évasion des pathogènes : - il existe plus d’une molécule de CMH chez chaque individu - les molécules du CMH sont différentes entre les individus.

—> Les populations ont BESOIN d’exprimer plusieurs variants de chaque type de molécule CMH - Le rythme de réplication des pathogènes est plus rapide que celui de la reproduction humaine. - Pour une période donnée, un pathogène peut muter ses gènes plus fréquemment que l’Homme et peut donc facilement échapper système immunitaire . - Le nombre de gènes codant des molécules du CMH est limité. Pour contrer la flexibilité des pathogènes : - Le CMH a développé des variants de chaque type de molécules du CMH. - Ces variants ne protègent pas nécessairement tous les individus mais protégeront la population de l’extinction.

III. Les fonctions du CMH

A - La réponse immunitaire adaptative : reconnaître et éliminer le non-soi

La réponse immunitaire adaptative sert à reconnaître et éliminer le non soi. - La réponse cellulaire cytotoxique (par les LT CD8) fait intervenir les CMH de classe I et les peptides

anitgéniques. - La réponse cellulaire auxiliaire (par les LT CD4) fait intervenir les CMH de

classe II et les peptides antigéniques.

1. Motifs peptidiques et motifs d’ancrage

Certains peptides s’ancrent plus ou moins dans la poche de liaison en fonction notamment des propriétés physico-chimiques de celle-ci : par exemple, si la poche est hydrophobe, un peptide hydrophobe s’y nichera mieux qu’un autre. Il existe quelques positions critiques notamment les positions 2 et 9. Sur le schéma, on peut notamment voir qu’il y a une grande conservation des acides aminés de P2 et P9.

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Expérience permettant de déterminer la nature des peptides présentés par les allèles HLA : - Purification des molécules du CMH de classe I par chromatographie d’affinité ; - Elution acide des peptides du complexe CMH purifié (HLPC) ; - Séquençage peptidique par spectrométrie de masse / dégradation d’Edman. —> Les acides aminés insérés dans les motifs d’ancrage jouent un rôle dans la spécificité d’ancrage du peptide, et ceux tournés vers le TCR permettent la spécificité du peptide vis-à-vis du TCR.

2. L’apprêtement antigénique

Voie de présentation par les molécules HLA de classe I

Le signal antigénique extérieur (virus par exemple) est internalisé dans la cellule et est pris en charge par le protéasome afin d’être décomposé en peptides. Ces peptides vont être pris en charge par la protéine TAP (locus HLA de classe III) dans le réticulum endoplasmique. L’ARNm de la molécule HLA de classe I est traduit et prend en charge le peptide. L’ensemble formé est ensuite exprimé à la membrane de la cellule en attendant d’être reconnu par des LT circulants.

Dans le RE : Les HLA de classe I formées dans le RE possèdent des

chaînes α instables qui ne sont pas encore liées à la β2-microglobuline. Elles sont donc stabilisées par des protéines chaperonnes. La β2-microglobuline va ensuite venir se fixer à la molécule mais le complexe est encore instable, d’autres molécules chaperonnes vont donc venir stabiliser la molécule. Lorsqu’un peptide ayant le bon motif vient se fixer à la molécule, il stabilise le complexe et les chaperonnes vont donc partir. Le complexe migre alors dans le Golgi avant de venir se fixer à la membrane plasmique. La prof a très peu détaillé la diapo sur le protéasome : c’est une ensemble constitué de plusieurs sous-unités, certaines catalytiques et d’autres régulatrices.

Caractéristiques de la présentation antigénique - Chaque molécule du CMH ne présente qu’un peptide à la fois. —> Un LT ne répond qu’à un seul complexe CMH/peptide. - Chargement intracellulaire des peptides. —> Les peptides sont issus de différents compartiments cellulaires - Faible affinité et large spécificité. —> Plusieurs peptides peuvent être présentés par une molécule du CMH. - Dissociation lente du complexe CMH/peptide —> Présentation antigénique suffisamment longue pour activer les lymphocytes T. - Peptide nécessaire pour une expression stable —> Pas ou peu de molécules du CMH « vides » à la surface cellulaire. - Les molécules du CMH ne présentent que des peptides. —> Les LT ne répondent qu’à des antigènes protéiques (et non lipidique, nucléiques ou sucres).

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Voie de présentation par les molécules HLA de classe II

Comme dit précédemment, les molécules HLA de classe II présentent des protéines d’origine extra-cellulaires. Elles entrent dans la cellule par endocytose en se fixant à un récepteur de surface, dans des vésicules lysosomiales dont le pH diminue au fur et à mesure et qui contiennent des enzymes qui s’activent uniquement quand le pH est très acide. Après activation de ces enzymes, on assiste à la dégradation protéolytique de l’antigène étranger. Parallèlement, dans le réticulum endoplasmique, la synthèse protéique des molécules de classe II est mise en place. La protéine CLIP masque la cavité pour qu’elle ne soit active que lorsqu’un antigène s’y fixe. La molécule est progressivement transloquée à la membrane en passant par le Golgi jusqu’à sa rencontre avec les vésicules lysosomiales où se situent les peptides antigéniques. La protéine CLIP se retire de la cavité uniquement s’il y a un peptide qui peut s’y fixer à la place. => le tout est ensuite exprimé à la membrane.

B - La sélection thymique

La prof a vraiment très peu détaillé cette diapo car nous avons déjà un cours sur cette notion. Je vous mets donc la diapo et les explications que Moins-Teisserenc a données l’année dernière, étant donné qu’il n’y a aucun changement.

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Le but de la sélection thymique est de générer des lymphocytes T éduqués pour reconnaître le non soi sans se retourner contre le soi. Cette sélection se fait en 2 temps : • La sélection positive : reconnaissance HLA du soi Au niveau du thymus, les LT vont générer des TCR qui peuvent reconnaître n’importe quoi, et qui peuvent donc être potentiellement auto-réactifs. Certaines cellules du cortex du thymus expriment des molécules HLA I et II, et vont interagir avec les LT (qui sont doublement positifs : CD4+ et CD8+). Si le LT a plus d’affinité pour un HLA de classe I, la molécule CD4 va être « down-régulée » et il ne restera qu’un LT CD8 capable de reconnaître des acides aminés au niveau d’un allèle HLA de classe I. (Les LT CD8 réagissent avec les HLA I et CD4 avec les HLA II). Si le lymphocyte a plus d’affinité pour un HLA II, c’est au contraire la molécule CD8 qui va être « down-régulée ». S’il ne reconnaît aucun des 2, il meurt par apoptose. • La sélection négative : reconnaissance des peptides du soi Les lymphocytes T vont ensuite arriver au niveau de la médullaire thymique (medulla), où sont présents de nombreux peptides du soi. S’ils reconnaissent trop de cellules présentant des peptides du soi, ils vont être dégradés (pour éviter qu’ils se retournent contre le soi). A la sortie du thymus, on trouve donc un pool de LT mono-positifs (CD4+ ou CD8+) qui reconnaissent un des allèles HLA de classe I ou II et qui ne reconnaissent pas les peptides du soi. Il existe un système de régulation périphérique faisant intervenir des cytokines si des LT auto-réactifs échappent à la sélection négative.

C - Immunosurveillance par les NK

Les cellules NK sont des cellules dont le but est de lyser les cellules qu’elles rencontrent et qu’elles ne reconnaissent pas. Elles ne s’activent pas si un récepteur membranaire reconnaît le CMH de classe I. Certaines cellules présentent un défaut d’expression des molécules du CMH et sont donc sujettes à des infections virales ou des processus tumoraux.

—> Les NK sont des lymphocytes répondant aux pathogènes intra-cellulaires en tuant les cellules infectées. Ils sont également capables de tuer des cellules tumorales. Ils ont une activité cytotoxique non restreinte par le CMH, bloquée par l’expression des molécules du CMH sur la cible (si une cellule exprime le CMH, il n’aura pas d’activité cytotoxique). En résumé, les NK détectent les cellules n’exprimant pas de CMH de classe I et envoient un signal pour les lyser.

D - Situation allogénique : greffes d’organes et de moelle

1. Immunologie des greffes

Il existe différents types de greffes : - Autogreffe : le donneur et le receveur sont le même individu - Greffe syngénique ou isogreffe: donneur et receveur sont des individus génétiquement identiques

(jumeaux monozygotes) - Allogreffe: donneur et receveur sont des individus génétiquement différents de la même espèce - Xénogreffe: donneur et receveur sont des individus d’espèces animales différentes. (utilisation de valve

porcine pour les remplacements de valve chez l’Homme)

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2. Greffes et réponse allogénique

Lors d’une greffe, on a la confrontation du système immunitaire d’un individu à des tissus ou cellules provenant d’un autre individu de la même espèce : c’est la réponse allogénique. Un problème se pose néanmoins par rapport aux molécules du CMH. En effet, elles sont très polymorphes, on a donc des difficultés à harmoniser les couples donneur/receveur. De plus, la fréquence et l’intensité de la réponse allogénique peuvent poser problème.

3. Greffes de moelle

La greffe de cellules souches hématopoïétiques allogéniques consiste à remplacer le système immunitaire du receveur par celui du donneur et à obtenir un effet anti-tumoral des lymphocytes (T ou NK) du donneur : effet GvL (Graft versus Leukemia), le but étant de rétablir une immunité complète anti- pathogènes et anti-tumorale. On peut rencontrer lors de certaines greffes un problème : la réaction du greffon contre l’hôte (GvH). Les cellules T du donneur deviennent réactives contre les cellules du receveur. Il existe plusieurs solutions :- Supprimer les lymphocytes T du greffon. MAIS, cela entraîne une baisse de la fréquence des GvH mais augmentation des rechutes.- On peut aussi injecter des lymphocytes T spécifiques de la tumeur. Il faut donc identifier des antigènes tumoraux (type tumoral, typage HLA). - ou encore injecter des cellules NK.

4. HLA et maladies

Il existe 2 types de maladies : - les maladies associées à HLA, qui concerne une population ;- les maladies liées à HLA, qui concernent une famille. (moyen mnémotechnique de la prof : une famille c’est lié). Le HLA est alors utilisé comme marqueur génétique.

Certaines molécules HLA sont néanmoins capables de présenter des antigènes qui ne sont pas des antigènes extérieurs; on a alors le risque de développer une maladie auto-immune où la réponse immunitaire est dirigée contre les antigènes du soi. Certains facteurs donnent une prédisposition à en développer comme des gènes de susceptibilité qui peuvent conduire à des dysfonctionnements de la tolérance au soir ou encore des facteurs environnementaux, comme les infections, qui peuvent activer les LT autoréactifs. Les gènes du CMH sont prédisposants pour certaines pathologies auto-immunes.

Conclusion

Complexe: > 200 gènes codant pour des produits très divers…

Majeur: Les produits sont à l’origine de différences allogéniques importantes entre individus de la même espèce.

Histocompatibilité: à l’origine de phénomènes de rejet de greffe entre sujets incompatibles

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Dédicaces

- au trio de choc évidemment

- au bungalove, la famille <3

- à la team des défis préwei qui n’ont jamais abouti

- à la team pub MS/C+ de cet été parce que poireauter pendant 4h tous les jours c’était bien sympa

- aux RM de cette année, meilleure équipe de boulets

- aux P1 doublants de Saint Do qui liront, inchallah, cette ronéo l’année prochaine <3

J’espère que ça vous aura fait plaiz d’avoir une petite ronéo de 12 pages, bon courage les gars !

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