of 12 /12
Ronéo 6 - UE5 - cours n°3 Page 1 sur 12 UE5: Génétique Pr. Boileau 28/10/19 de 15h30 à 17h30 Ronéotypeur: Margaux RIOUBLANC Ronéoficheur: Juliette HANQUIER Cours 3: Maladies cardiovasculaires Anévrysmes de laorte thoracique: formes précoces et tardives Le cours na pas changé par rapport à lannée dernière. La professeure a précisé quil ne fallait pas forcément retenir tout les détails mais quil fallait surtout maitriser les arbres généalogiques et comprendre les grandes caractéristiques et les mécanismes généraux du cours: maladie allélique, pénétrante incomplète, haploinsuffisance

Cours 3: Maladies cardiovasculaires Anévrysmes de l aorte ... · Cours 3: Maladies cardiovasculaires Anévrysmes de l’aorte thoracique: formes précoces et tardives Le cours n’a

  • Author
    others

  • View
    1

  • Download
    0

Embed Size (px)

Text of Cours 3: Maladies cardiovasculaires Anévrysmes de l aorte ... · Cours 3: Maladies...

  • Ronéo 6 - UE5 - cours n°3 Page 1 sur 12

    UE5: Génétique

    Pr. Boileau

    28/10/19 de 15h30 à 17h30

    Ronéotypeur: Margaux RIOUBLANC

    Ronéoficheur: Juliette HANQUIER

    Cours 3: Maladies cardiovasculaires

    Anévrysmes de l’aorte thoracique: formes précoces

    et tardives

    Le cours n’a pas changé par rapport à l’année dernière.

    La professeure a précisé qu’il ne fallait pas forcément retenir tout les détails mais qu’il fallait surtout maitriser les

    arbres généalogiques et comprendre les grandes caractéristiques et les mécanismes généraux du cours: maladie

    allélique, pénétrante incomplète, haploinsuffisance …

  • Ronéo 6 - UE5 - cours n°3 Page 2 sur 12

    PLAN

    I - Introduction

    II - Formes familiales syndromiques de TAAD

    A. Syndrome d’Ehlers Danlos

    B. Syndrome de Marfan (MFS)

    C. Syndrome de Loeys-Dietz (LDS)

    D. Aortic Osteoarthritis syndrome (AOS)

    III - Formes familiales non syndromiques de TAAD

    IV - Formes sporadiques

  • Ronéo 6 - UE5 - cours n°3 Page 3 sur 12

    I - Introduction

    Il existe 2 types d’anévrismes aortiques qui représentent des maladies complètement différentes:

    1. Abdominal Lié principalement à l’athérome

    2. Thoracique —> TAAD = Thoracic Aortic Aneurysm and Dissection

    Causé par la fragilité de la paroi de l’aorte (constitutionnel)

    Histologie

    La paroi de l’aorte thoracique a un aspect particulier: le tissu malade concerné est la

    média. Elle est composée de plus d’une 50aine de lames élastiques disposées les unes sur

    les autres. Parmi ces lames élastiques on retrouve des cellules musculaires lisses appelées

    cellules rameuses. Ces caractéristiques confèrent à la paroi de l’aorte thoracique des

    propriétés mécaniques particulièrement importantes.

    Les anévrismes de l’aorte thoracique ont des origines moléculaires variées mais ont la

    même signature histologique unique. L’altération de la paroi peut être mise en évidence

    par coloration histologique:

    - Orcéine: colore les lames élastiques en marron, permet de mettre en évidence la

    désorganisation des lames élastiques lors

    d’un anévrisme aortique thoracique —>

    l’aorte ne peut donc plus remplir sa

    fonction mécanique normale

    - Bleu acian: met en évidence les

    mucopolysaccharides —> reflet de la

    dégradation de la matrice et de l’apoptose

    cellulaire

    Les principales complications de l’anévrisme aortique sont appelées: rupture d’anévrisme ou dissection

    aortique. Il existe toute une classification des dissections aortiques: la classification de Stanford qui décrit

    notamment la dissection de type A (touche l’aorte ascendante) et de type B (touche l’aorte descendante).

    Anévrismes de l’aorte thoracique (TAAD)

    Il existe 2 classifications:

    - les formes familiales (20%): composante héréditaire forte, âge de survenue précoce, à transmission majoritairement autosomique dominante:dont

  • Ronéo 6 - UE5 - cours n°3 Page 4 sur 12

    Anévrismes de l’aorte thoracique (TAAD)

    Il existe 2 classifications:

    - les formes familiales (20%): composante héréditaire forte, âge de survenue précoce, à transmission majoritairement autosomique dominante:dont EDS vasculaire (ce qui nous intéresse ici) 2. coll 5 —> EDS classique

    Pour qu’un maladie touche autant de territoires, on a nécessairement une protéine qui

    s’exprime dans beaucoup d’endroits et qui a un tropisme (spécificité d’expression)

    vasculaire: l’anomalie retrouvée est une mutation dans gène qui code pour la chaîne

    alpha 1 du collagène de type III: le gène COL3A1, ce qui induit un défaut de formation

    de collagènes fibrillaires (aspect caractéristique de triple hélice=trimère).

    • 70% des mutations = mutations faux-sens, substitution des glycines dans le motif de base du collagène (Gly-X-Y) par un autre acide aminé

    • 30 % des mutations = erreurs d’épissage (perte de fonction)

    B. Syndrome de Marfan (MFS)

    Point histoire

    • « Marfans célèbres » : Paganini (violoniste) et Rachmaninov (pianiste)

    —> on pense qu’ils étaient « Marfans »

    et que le fait d’avoir la maladie leur a

    conféré une hyperlaxité (facilité à

    écarter les mains) et de grandes mains

    longues —> on pense que c’est ce qui

    leur conférait une grande virtuosité

    • Marfan, professeur et chef de service à

    Necker d’un service infectieux

    (tuberculeux), décrit en 1986 un

    amincissement des os longs et un

    phénotype squelettique =

    dolichosténomélie , forme de mains en

    patte d’araignée (doigts longs et fins =

    arachnodactylie), signes du pouce et

    du poignet

  • Ronéo 6 - UE5 - cours n°3 Page 5 sur 12

    Généralités

    • Maladie relativement fréquente (1/3000 à 1/5000), touche les hommes et les femmes

    • Transmission autosomique dominante, quelques rares cas récessifs, pénétrance variable selon l’âge (rares cas de pénétrante incomplète chez l’adulte)

    • Taux important de cas sporadiques

    • Grande variabilité inter et intra familiale (la maladie ne s’exprime pas de la même manière entre les individus atteints d’une même famille)

    Comme tout syndrome, il existe une multiplicité de signes cliniques et rares sont les individus qui présentent

    toutes les atteintes d’un syndrome. Des nosologies (=étude des maladies pour les classifier) ont donc été créées

    afin de dresser un cadre dans lequel s’inscrit le diagnostic du Marfan.

    Première nosologie:

    Berlin 1987 et

    Gand 1 1996

    7 «systèmes » possiblement atteints: il fallait retrouver des signes dans au moins 3

    systèmes —> 2 signes majeurs dans 2 systèmes différents + 1 signe mineur dans un 3ème

    système

    1. Aorte: dilatation 2. Oeil: myopie sévère peut causer une luxation du cristallin (à surveiller car risque que le

    cristallin tombe dans la chambre antérieure de l’oeil ce qui peut conduire à la cécité)

    3. Squelette et 4. peau: scoliose, déformations anormales, vergetures en positions anormales (dos,

    épaule …)

    5. Ectasie durale: élargissement du sac dural 6. Poumon: pneumothorax spontané 7. Famille: Aspect héréditaire de la maladie

    Deuxième

    nosologie:

    Gand 2 2010

    (dernier système en

    date)

    4 « systèmes » possiblement atteints

    1. Atteinte aortique 2. Atteinte oculaire 3. Score systémique: regroupe poumons, peau, squelette, SNC, ligaments 4. Mutation dans un gène responsable du Marfan (ex: gène codant pour la fibrilline)

    Désormais : au moins aorte + œil ou mutation ou score systémique élevé (>/= 7points)

    Formes particulières de MFS:

    1. Mosaïcisme

    somatique

    • Syndrome de Marfan: maladie avec fort taux de néomuoations —> risque important de mosaïcisme somatique = état dans lequel 2 ou plusieurs populations de cellules avec des

    génotypes différents coexistent dans un même organisme

    • ex: une patiente avec une différence de taille entre son hémicorps droit et son hémicorps gauche —> des biopsies cutanées de ses 2 hémicorps révèlent grossièrement la présence

    d’un Marfan à droite et rien à gauche

  • Ronéo 6 - UE5 - cours n°3 Page 6 sur 12

    2. Marfan neonatal

    • Forme particulière de la maladie très rare: essentiellement des cas sporadiques (de Novo), touche les filles ou les garçons

    • Dès la naissance: phénotype exacerbé: arachnodactylie (mains, pieds), contractures, plissage de la peau + insuffisance VALVULAIRE (cardiaque ) —> forte létalité

    • Corrélation phénotype/génotype: mutations faux-sens dans les exons 24 à 32 sont responsables de cette maladie grave: le Marfan néo-natal (+ les formes sévères de MFS

    chez l’adulte)

    3. MFS

    homozygote

    Autosomique dominante Autosomique récessive

    - 2 allèles mutés (l’enfant a hérité des mutations de ses 2 parents Marfans:

    maternelle et paternelle)

    - hétérozygote composite

    —> forme GRAVE du syndrome de

    Marfan (différent de néonatal)

    - Marfan grave ++, mort précoce - Consanguinité - ex de famille consanguine turque ou les

    parents n’ont rien et qui ont eu des enfants

    marfans

    L’étude tardive des parents montre quelques

    signes de la maladie de Marfan, il semblerait qu’il ne s’agisse pas d’une authentique

    transmission récessive mais plus d'un allèle

    hypomorphe (mutation effet faible); il faut 2

    allèles hypomorphes pour que la maladie

    s’exprime.

    MFS= une

    fibrillinopathie

    On a longtemps pensé que la maladie de Marfan était causée par le collagène. Or, le

    composant anormal dans le Marfan est le composant majeur du réseau micro-fibrillaire

    de la MEC du tissu conjonctif = la fibrilline

    Rôles de la

    fibrilline: • Glycoprotéine ubiquitaire de 350 kD, résistante, élasticité

    • Riche en cystéine +++

    • Codée par le gène FBN1 (65 exons, répétitions de domaines EGF +++)

    • Polymérisation de ce monomère de fibrilline pour former des colliers de perles composant la microfibrille

    • Les microfibrilles sont composées de nombreux modules qui ont des homologies avec des protéines: facteur de croissance de

    EGF, protéines qui lient TGF beta …

  • Ronéo 6 - UE5 - cours n°3 Page 7 sur 12

    MFS= une

    fibrillinopathie

    Mutations Les mutations les plus fréquentes responsables de la maladie de

    Marfan sont retrouvées dans le gène FBN1, majoritairement des

    mutations faux sens dans les domaines homologues à l’EGF (47

    EGF-like), domaines très conservés, surtout les acides-aminés qui

    permettent de lier le calcium. Dans la fibrilline, on a 6 résidus

    cystéine qui établissent 3 ponts disulfures: substitution de

    Cystéine retrouvée ++ dans le MFS. En effet, la disparition d’une

    cystéine entraine la suppression d’un pont disulfure ce qui

    désorganise complètement la molécule. Il s’agit donc de

    modification faux-sens: effet dominant négatif.

    Il existe d’autres mutations dans le gène FBN1 que les mutations

    faux-sens dans le MFS:

    • Délétions

    • Mutations non-sens

    • Altérations du cadre de lecture, anomalies d’épissage —> Apparition d’un codon stop prématuré: haploinsuffisance

    Maldies alléliques

    Allèles différents de

    la fibrilline mutée

    qui donnent des

    maladies différentes

    Il existe d’autres maladies résultant de mutations du gène FBN1

    qui sont très diverses:

    • Syndrome de Marfan

    • Marfan Néonatal

    • Ectopie familiale

    • Forme familiale d’anévrysme de l’aorte (TAAD)

    • Atteintes squelettiques isolées

    • Syndrome marfanoïde-progéroïde (vieillisement accéléré)

    • Syndrome de Shprintzen-Goldberg (retards mentaux avec anomalie du dev)

    • Syndrome de Weill-Marchesani (individus de petites tailles)

    • Dysplasie géléophysique (nanisme) —> Rares corrélations génotype/phénotype

    D’une

    fibrinopathie à une

    signalopathie

    La présence de cas de Marfan sans mutation du gène de la fibrilline a fait évoquer la

    présence d’autres gènes dont la mutation est impliquée dans cette maladie. On a alors

    découvert une mutation G—>A de l’exon 6 du gène MFS2 (Marfan2) sur le

    chromosome 3. Cette cassure a lieu au milieu du gène codant pour le récepteur de type 2

    du TGF beta. Cela provoque une anomalie d’épissage.

    Au départ, on avait une maladie qui était matricielle (fibrilline atteinte); et là c’est la

    cellule musculaire lisse (CML) qui est atteinte : c’est elle qui porte les récepteurs TGF

    beta —> on a donc une mutation qui touche la communication entre la MEC de l’aorte

    et les CML. C’est le récepteur de type 2 de la TGF beta qui est muté = il est absent =

    haploinsuffisance = perte de fonction causant une anomalie de la signalisation TGF beta

    Dans la fibrilline, en dehors de son rôle structural, on trouve des modules homologues au

    TGFBPlike, ce qui permet de réguler la quantité de facteur de croissance disponible.

    Elle est ainsi impliquée dans une voie de signalisation faisant participer le récepteur au

    TGF beta (TGFBR II), qui va se lier au TGF beta 1 et phosphorylation de ce complexe

    —> activation cascade Smad de signalisation intracellulaire (complexe Smad 2-3 lient

    Smad 4 et vont aller dans le noyau) jusqu’aux promoteurs de gènes cibles sensibles à

    l’activité du TGF beta (ex: protéines matricielles). Mécanisme de réparation: matrice

    souffre qui active la CML pour refaire de la protéine extra cellullaire, si on déséquilibre

    ce signal on va avoir une anomalie de la réparation de la MEC.

    —> Lorsque la fibrilline est anormale, le réservoir de TGF beta est anormal: le Marfan

    n’est donc pas seulement dû à une anomalie structurale mais également à une anomalie

    de signalisation. Ce n’est pas uniquement une maladie de la matrice mais aussi une

    maladie de la signalisation matrice-CML.

  • Ronéo 6 - UE5 - cours n°3 Page 8 sur 12

    C. Syndrome de Loeys-Dietz (LDS)

    Caractéristiques

    générales

    Syndrome qui se rapproche cliniquement

    de celui du Marfan chez l’adulte: les

    individus sont dits Marfan classiques (le

    diagnostic différentiel sera donc fait grâce

    à l’étude moléculaire)

    Signes cliniques

    Témoignant

    d’anomalies du

    developpement

    Chez les enfants on retrouve:

    • Hypertélorisme: anomalie d’écartement des yeux

    • Luette bifide

    • Prognathisme, craniosynostose

    • Tortuosité artérielle: bon prédicateur de la gravité de l’atteinte de la maladie

    (dilatation, croissance exagérée?)

    Artère vertébrale LDS. Normale

    Aspects

    moléculaires

    Les formes pédiatriques et de l’adulte ont en commun la finesse de la peau et une atteinte

    squelettique.

    - Mutation à l’origine de LDS est retrouvée dans le gène TGFBR2 ou TGFBR1.

    D. Aortic Osteoarthritis Syndrome (AOS)

    Caractéristiques

    générales

    On retrouve des anomalies squelettiques et cutanées modérées (de même type que celles

    qui ont été décrites pour Marfan) ainsi que des anomalies craniofaciales

    Caractéristiques

    cliniques

    1. Signes cardiovasculaires • Anévrysme de l’aorte thoracique

    • Autres anévrismes artériels: abdominal, splénique, iliaque, mésentérique, rénal, vertébral, pulmonaire,

    cérébrales

    Maladie vasculaire pas que dans l’aorte comme dans EDS

    • Mort subite par dissection ou rupture

    • Tortuosité artérielle

    • Prolapsus de la valve mitrale et régurgitation

    2. Signes articulaires

    Spécifique à AOS • Arthrose d’apparition précoce ++

    • Anomalies des ménisques

    • Ostéochondrite disséquante

    • Dégénérescence des disques intervertébraux

    Aspect moléculaire

    La mutation à l’origine de l’AOS est retrouvée dans le gène SMAD3, impliqué dans la

    signalisation de TGFB. Il s’agit d’une mutation perte de fonction.

  • Ronéo 6 - UE5 - cours n°3 Page 9 sur 12

    Aspect moléculaire

    On se retrouve alors avec un groupe de

    maladies de la signalisation de TGFB,

    avec des présentations syndromiques

    différentes selon l’endroit de l’étape de la

    signalisation touchée.

    Marfan —> anomalie de la fibrilline

    Marfan 2 —> touche TGFB2

    Loeys-Dietz —> touche TGFB2 ou 1

    AOS —> SMAD3

    Pb de l’AOS

    Toutes les branches de

    la famille ne portent pas les mêmes

    mutations de la maladie —> il existe

    donc différentes maladies anévrismales

    - Il existe des sauts complets de génération avec une mauvaise

    pénétrance: sains/porteurs de la

    mutation

    - Il existe aussi une phénocopie: atteints de la maladie mais non-porteurs de la

    mutation

    III -Formes familiales non syndromiques

    Caractéristiques

    générales • Atteinte anévrismale de l’aorte

    • Transmission autosomique dominante, fréquence inconnue, touche hommes et femmes

    • Pénétrance variable selon l’âge

    • Cas authentiques de pénétrante incomplète chez l’adulte

    • Grande variabilité intra et inter-familiale

    Causes

    moléculaires de ces

    maladies

    Dans ces 15% de formes non syndromiques,

    on a une très grande hétérogénéité

    génétique. Au séquencage, on retrouve une

    20aine de gènes portant des mutations qui

    sont responsables de ces formes familiales

    isolées d’anévrismes de l’aorte. Parmi ces

    gènes, certains sont inconnus mais d’autres

    sont retrouvés dans les formes

    syndromiques

    Il existe différents mécanismes:

    1. Matriciel:

    anomalie de

    composante MEC

    • FBN1: mutation cause maladie de la fibrilline

    • MFAPS: protéine constitutive du réseau micro-fibrillaire

    • LOK: crosslinking: attachement des polymères de collagène 3 entre eux

    Des mutations perte de fonction dans ces gènes causent des formes

    familiales d’anévrysmes de l’aorte.

  • Ronéo 6 - UE5 - cours n°3 Page 10 sur 12

    2. Signalopathies

    TGF beta

    Anomalies de la cascade de signalisation par mutation des gènes

    suivants:

    • TGFBR1 et 2

    • SMAD 2 et 3

    • TGFB 2 et 3: le facteur lui-même

    3. Contractilité de

    la CML

    Les cellules musculaires lisses de la paroi de l’aorte sont des

    cellules constituées d’un système actine-myosine performant et

    qui leur offre la possibilité de se contracter. La mutation de ce

    système peut être responsable d’anomalies de type anévrismales.

    • MYH11: code pour la la chaîne lourde de la myosine de type 11, mutation très rare responsable de dilatations associées à une

    persistance du canal artériel, mutation perte de fonction

    • ACTA2: mutation dans actine de type 2 spécifique de CML vasculaire cause des maladies anévrismales aortique

    (persistance du canal aortique, dissection de type B) + maladies

    occlusives des artères coronarienne et cérébrale (mayamoya)

    • MYLK, PRKG1, MAT2A: autres acteurs de la contractilité de la cellule

    4. Gène FOXE3 Les CML de l’aorte ont des origines embryonnaires différentes

    selon la localisation. L’origine est mésodermique pour la base de

    l’aorte et l'aorte descendante (somites) et l’origine est la crête

    neurale pour l’aorte ascendante et transverse.

    FOXE3 est un facteur de différenciation responsable d’un

    gradient responsable d’une migration cellulaire indispensable à

    la colonisation de l’aorte ascendante par les CML différenciées

    au cours du développement.

    Si FOXE3 muté: déficit de la colonisation et anomalies de

    nombre de cellules contenues dans la paroi de l’aorte —>

    mauvaise homéostasie + structure de la paroi

    IV - Formes sporadiques (80%)

    Caractéristiques

    générales • Forme de maladie multifactorielle, polygénique

    • Cas d’agrégation familiale: prévalence dans la famille supérieure à celle retrouvée dans la population générale

    • Maladie associée à plusieurs variants d’ADN fréquents (SNPs) ou modérément rares (CNVs)

    • Il faut des variants de fréquence assez forte dans un environnement et un contexte donné pour que la maladie s’exprime

  • Ronéo 6 - UE5 - cours n°3 Page 11 sur 12

    Etudes

    Pour identifier les gènes qui portent ces variants, on étudie des patients non-apparentés et

    on fait des analyses d’association pangénomiques (GWAS).

    Cela permet de comprendre que certaines mutations très rares permettent à elles-seules

    de déclencher un anévrisme mais en revanche, on retrouve des variants beaucoup plus

    fréquents, qui, à eux-seuls ne suffisent pas à déclencher un anévrisme de l’aorte, mais

    qui nous confèrent un risque plus élevé.

  • Ronéo 6 - UE5 - cours n°3 Page 12 sur 12